Mutaciones en ATM y su relación con cáncer en pacientes con ataxia telangiectasia y personas heterocigotos basado en el registro del Laboratorio de Biología Molecular del Hospital Nacional de Niños "Dr. Carlos Sáenz Herrera"

Abstract

La ataxia telangiectasia (A-T) es una enfermedad genética rara, de herencia autosómica recesiva, caracterizada por ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasias oculares y cutáneas, inmunodeficiencia variable y marcada predisposición al cáncer. En Costa Rica, estudios previos identificaron cuatro mutaciones fundadoras del gen ATM (CRAT-A, CRAT-B, CRAT-C y CRAT-D) responsables de la mayoría de los casos nacionales. El objetivo de este estudio fue caracterizar genéticamente y clínicamente a los pacientes con A-T y cáncer, para valorar la necesidad de programas de tamizaje y prevención oncológica.

Se incluyeron 42 pacientes con diagnóstico clínico y confirmación molecular mediante la identificación de mutaciones en ATM. Un 11,9% presentó consanguinidad documentada entre los padres, lo que sugiere un riesgo genético compartido subestimado. Un 19 % de las familias reportó otros miembros afectados por A-T, principalmente hermanos (50%), lo que evidencia recurrencia intrafamiliar directa y posibles variantes fundadoras compartidas. Un 33% reportó antecedentes familiares de cáncer, con predominio de cáncer de mama y gástrico (18,75% cada uno). Los familiares más afectados fueron madres y tías, en concordancia con el riesgo oncológico descrito en portadoras heterocigotas del gen ATM.

El alelo CRAT-A fue el más frecuente (51,2%), seguido de CRAT-D (23,8%) y CRAT-C (11,9%), confirmando el efecto fundador previamente descrito en la población costarricense. Más de un 60% de los pacientes portaban al menos un alelo CRAT-A y un tercio eran homocigotos para alguna mutación fundadora. La consanguinidad se asoció significativamente con la homocigosis (OR = 8,39; p = 0,013). Los casos se distribuyeron en todas las provincias, sin evidencia de agrupamientos geográficos definidos, aunque con mayor concentración en San José y Puntarenas. mayor concentración en San José y Puntarenas.

Un 14% de los pacientes presentó cáncer, todos linfomas de células B, sin asociación estadísticamente significativa con los alelos fundadores. Las comorbilidades más frecuentes fueron bajo peso (54,8%), neumopatía crónica (52,4%) e infecciones recurrentes (33,3%). El déficit de IgA se documentó en el 31,4%, mientras que IgG e IgM se mantuvieron normales en la mayoría. Los anticuerpos vacunales fueron adecuados frente a difteria y tétano, pero bajos frente a varicela. La alfa-fetoproteína (AFP) estuvo elevada en un 95% de los pacientes, con tendencia ascendente en el seguimiento.

En conclusión, los hallazgos confirman un fuerte efecto fundador con predominio del alelo CRAT-A, asociación entre consanguinidad y homocigosis, y alta carga de comorbilidad inmunológica y respiratoria. Aunque no se evidenció relación entre los alelos CRAT y el cáncer, la elevada frecuencia de neoplasias familiares refuerza la necesidad de vigilancia oncológica y consejería genética familiar. Se recomienda consolidar un programa nacional de diagnóstico y seguimiento integral para pacientes con A-T en Costa Rica.Ataxia-telangiectasia (A-T) is a rare autosomal recessive genetic disorder characterized by progressive cerebellar ataxia, ocular and cutaneous telangiectasias, variable immunodeficiency, and a marked predisposition to cancer. In Costa Rica, previous studies identified four founder mutations in the ATM gene (CRAT-A, CRAT-B, CRAT-C, and CRAT-D) that account for most national cases. The main objective of this study was to genetically and clinically characterize patients with A-T and cancer, to assess the need for cancer screening and prevention programs in this population.

A total of 42 patients with clinical and molecularly confirmed A-T were included through the identification of pathogenic ATM variants. Documented parental consanguinity was present in 11.9% of patients, suggesting an underestimated shared genetic risk. Nineteen percent of families reported additional affected relatives, mainly siblings (50%), indicating direct intrafamilial recurrence and possible shared founder variants. Thirtythree percent of patients reported a family history of cancer, most frequently breast and gastric cancer (18.75% each). The most affected relatives were mothers and maternal aunts, consistent with the known elevated breast cancer risk in heterozygous ATM carriers.

The CRAT-A allele was the most frequent (51.2%), followed by CRAT-D (23.8%) and CRAT-C (11.9%), confirming the founder effect previously described in Costa Rica. Over 60% of patients carried at least one CRAT-A allele, and one-third were homozygous for a founder mutation. Consanguinity was significantly associated with homozygosity (OR = 8.39; p = 0.013). Cases were distributed throughout all provinces, with no defined geographic clusters, although San José and Puntarenas had the highest concentration.

Cancer was diagnosed in 14% of patients, all corresponding to B-cell lymphomas, with no statistically significant association between tumor development and specific founder alleles. The most frequent comorbidities were low body weight (54.8%), chronic lung disease (52.4%), and recurrent infections (33.3%). IgA deficiency was observed in 31.4% of cases, while IgG and IgM remained within normal ranges in most cases. Vaccine antibody responses were adequate to diphtheria and tetanus but low to varicella. Serum alpha-fetoprotein (AFP) was elevated in 95% of patients, showing an upward trend over time.

In conclusion, the study confirms a strong founder effect in Costa Rican A-T, dominated by the CRAT-A allele, and demonstrates a significant association between consanguinity and homozygosity. Although no relationship was found between founder alleles and cancer, the high rate of familial malignancies reinforces the need for oncologic surveillance and structured genetic counseling. These findings support the establishment of a national program for comprehensive genetic diagnosis and follow-up of A-T in Costa Rica.