Distrofia Miotónica tipo 1: Fisiopatología y Avances en la Terapia Génica
artículo original
Fecha
2014-12Autor
Morales Montero, Fernando
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Mostrar el registro completo del ítemResumen
La distrofa miotónica tipo 1 (la
enfermedad muscular hereditaria mas
común en el adulto joven) es causada por
una expansión de la tripleta citosina-timinaguanina (CTG), la cual es inestable en las
líneas germinal y somática.
Aunque la fsiopatología de esta
enfermedad no se conoce todavía,
existen tres hipótesis para explicarla: la
haploinsufciencia, la expresión alterada
de genes vecinos y la ganancia de función
del ácido ribonucleico (ARN). Ésta última
hipótesis ha tomado fuerza recientemente y
consiste en que el ARN con la expansión es
retenido en el núcleo, donde forma agregados
ribonucleares, que alteran la función de las
proteínas involucradas en el procesamiento
alternativo del ARN.
Con la función proteica alterada, se
presentan en el paciente las isoformas fetales
de proteínas importantes para la función
muscular y cerebral normal. Por esta razón,
los agregados ribonucleares son posibles
blancos terapéuticos, e incluyen el ARN con
la expansión, el complejo ARN/proteínas del
procesamiento del ARN o solo las proteínas
del procesamiento del ARN.
Algunas de las estrategias enfocadas
en posibles terapéuticas incluyen los
oligonucelótidos antisentido, los ARN deinterferencia y las moléculas pequeñas; todas
ellas buscan la liberación de las proteínas
unidas al ARN que tengan la mutación, con
el fn de que lleven a cabo su función celular
normal.
Varias de estas estrategias han logrado
gran éxito, pues han podido restablecer los
patrones de procesamiento alternativo de
los individuos sanos, el fenotipo muscular
normal y contrarrestar algunos de los
síntomas de esta enfermedad. Con estas
técnicas, a deferencia de hace cinco años, se
puede vislumbrar ahora una esperanza en el
horizonte, para un tratamiento más eficaz y
efectivo contra la distrofa miotónica tipo 1. Type 1 myotonic dystrophy (the most
common form of hereditary muscular
disease in the young adult) is caused by the
expansion of the cytosine-thymine-guanine
(CTG) triplet, which is unstable in the germ
and somatic lines.
Although the pathophysiology of this
disease is unknown, there are three hypotheses
to explain it: a) haploinsuffciency, b)
altered expression of neighbor genes and
c) ribonucleic acid (RNA) gain of function.
This latter hypothesis has gained followers
and refers to a nuclear retention of the RNA
containing the expansion, then RNA forms
“foci” and alters the function of proteins
involved in RNA alternative splicing.
The altered protein function leads in the
patient to the presence of fetal isoforms of
important proteins for normal muscle and
brain function. Thus, the “foci” become
possible therapeutic targets and include
the expanded-RNA, the splicing proteins/
expanded-ARN or just the splicing proteins.
The strategies used to treat the disease
include the antisense oligonucleotides, the
interference RNA and small molecules, all of
them seeking to release the proteins, which
are bound to the expanded RNA, so that
the proteins become able to carry out their
normal function.Some of these strategies have
succeeded by restoring the alternative splicing
patterns seen in healthy individuals, the
normal muscular phenotype and counteract
some of the disease symptoms. These
strategies, unlike 5 years ago, allow us to
see a light in the horizon for a more effcient
and effective treatment for type 1 myotonic
dystrophy.
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