UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO Supervivencia libre de progresión y tasa de respuesta clínico- radiológica con bevacizumab adicionado a la quimioterapia en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en los pacientes atendidos en hospitales de la caja costarricense de seguro social en el periodo comprendido de enero 2014 a diciembre 2018 Tesis sometida a consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Oncología Médica para optar al grado y título de Especialista en Oncología Médica Dr. Dionisio Flores Núñez Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2020 DEDICATORIA A Wen por siempre apoyarme a seguir adelante A mi madre y hermanos por confiar en mi ii AGRADECIMIENTOS A la Dra. Diana Zamora por ser mi tutora de tesis, por su entrega y dedicación en la revisión de esta investigación, por su tiempo y recomendaciones para culminar este trabajo de graduación Al Dr. Allan Ramos por orientarme en el tema de investigación, guiarme en la dinámica de la estadística e investigación. Al Dr. Chaves por su apoyo en la lectura y recomendaciones en la investigación. Al Dr. Jiménez por su guía en el proceso de la residencia en oncología médica. Al personal de farmacia y comité de farmacoterapia de cada centro hospitalario por proveerme de los datos para poder realizar esta investigación. A los jefes de archivo clínico por ser responsables, dedicados y ágiles en la obtención de los diferentes expedientes de los pacientes tanto del archivo activo como pasivo para poder hacer realidad este estudio. iii iv Pág. TABLA DE CONTENIDO Dedicatoria ii Agradecimiento iii Hoja de aprobación de tesis iv Lista de figuras vii Lista de tablas x Lista de abreviaturas xii CAPÍTULO I PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 1 1.1 Generalidades 2 1.2 Justificación 4 1.3 Pregunta de Investigación 6 1.4 Objetivos 6 1.4.1 Objetivo General 6 1.4.2 Objetivos Específicos 6 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO 7 2.1 Epidemiología 8 2.2 Factores de Riesgo y Tamizaje 12 v Pág. 2.3 Biología Molecular del Cáncer Colorrectal 13 2.4 Diagnóstico y Presentación Clínica 14 2.5 Estadificación 16 2.6. Manejo 18 CAPÍTULO III MARCO METODOLÓGICO 25 3.1 Población de estudio 26 3.2 Criterios de Inclusión 26 3.3 Criterios de Exclusión 26 3.4 Diseño y Naturaleza de la Investigación 27 3.5 Operacionalización de las Variables 28 3.6 Procesamiento y Análisis de los Datos 30 CAPÍTULO IV RESULTADOS 32 CAPÍTULO V DISCUSIÓN DEL TEMA 51 CAPÍTULO VI CONCLUSIONES Y LIMITACIONES 60 CAPÍTULO VII REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 65 CAPÍTULO VIII ANEXOS 76 vi LISTA DE FIGURAS Pág. Figura N°1 Porcentaje de casos nuevos por cáncer a nivel mundial 2018 8 Figura N°2 Porcentaje de muertes por cáncer a nivel mundial 2018 9 Figura N°3 Incidencia y mortalidad de cáncer de colon a nivel mundial según sexo 10 Figura N°4 Bases moleculares del cáncer colorrectal 13 Figura N°5 Diagrama de distribución del estudio 28 Figura N°6 Distribución según respuesta al tratamiento en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más Bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 42 Figura N°7 Determinación de la supervivencia libre de progresión en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 43 vii Pág. Figura N°8 Determinación de supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión y en primera línea de tratamiento según tipo de terapia, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 43 Figura N°9 Determinación de la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con Bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión según margen de resección tumoral metastásico, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 45 Figura N°10 Determinación de supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión y en primera línea de tratamiento según tipo de quimioterapia, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 46 Figura N°11 Determinación de la supervivencia global en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 47 viii Pág. Figura N°12 Determinación de supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia según tipo de tratamiento utilizado, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 48 Figura N°13 Determinación de supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión según margen de resección tumoral metastásico, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 49 Figura N°14 Determinación de supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión y en primera línea de tratamiento según tipo de quimioterapia, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 50 ix LISTA DE TABLAS Pág. Tabla N°1 TNM de acuerdo al AJCC 8va. Edición 17 Tabla N°2 Distribución según edad, sexo y estado funcional de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 34 Tabla N°3 Distribución según localización y cirugía del tumor primario de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 35 Tabla N°4 Distribución según esquema de quimioterapia utilizada en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 36 x Pág. Tabla N°5 Distribución según grado histológico, profundidad de invasión y número de ganglios en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 37 Tabla N°6 Distribución según estado metastásico, sitio inicial de la metástasis y su potencial quirúrgico en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 39 Tabla N°7 Distribución según metastasectomía y margen de resección en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 40 Tabla N°8 Distribución según escenario de uso de bevacizumab en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018 41 xi LISTA DE ABREVIATURAS ADN Ácido desoxirribonucleico AJCC Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EDUS Expediente Digital Único en Salud FOLFOX Leucovorina, 5-Fluorouracilo, Oxaliplatino FOLFIRI Leucovorina, 5-Fluorouracilo, Irinotecan FOLFOXIRI Leucovorina, 5-Fluorouracilo, Oxaliplatino, Irinotecan G Grado GONO Grupo Oncológico Nord Ovest HORG Grupo de Investigación de Oncología Helénica del Comité Gastrointestinal HR Hazard ratio IARC Agencia Internacional de Investigación en Cáncer IC Intervalo de confianza MSI Inestabilidad de microsatélites R0 Resección quirúrgica completa R1 Margen microscópico positivo luego de una cirugía R2 Margen macroscópico positivo luego de una cirugía RM Resonancia magnética SEER Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales SG Supervivencia global SLP Supervivencia libre de progresión TAC Tomografía axial computarizada TNM Tumor, Nódulo, Metástasis UICC Unión para el Control Internacional del Cáncer VEGF Factor de crecimiento epidémico vascular 5-FU 5-Fluorouracilo xii Autorización para digitalización y comunicación pública de Trabajos Finales de Graduación del Sistema de Estudios de Posgrado en el Repositorio Institucional de la Universidad de Costa Rica. Yo, _________D_io_n_i_s_io_ _F_lo_r_e_s_ N__ú_ñ_e_z_____________, con cédula de identidad _____1_ 1_2_4_6_ _0_6_9_2_______, en mi condici ón de autor del TFG titulado _S_u_p_e_rv_i_v_e_n_c_ia_ _lib_r_e_ d__e_ p_r_o_g_re_s_i_ó_n_ y_ _ta_s_a_ d_e_ _r_e_s_p_u_e_st_a_ c_l_ín_i_c_o_- _ _ra_d_i_ol_ó_g_ic_a_ c_o_n_ b_e_v_a_c_iz_u_m_a_b_ a_d_i_ci_o_n_ad_o_ _a_ la_ _q_u_im_i_o_te_r_ap_i_a_ e_n_ e_l_ t_ra_ta_m__ie_n_to_ _d_e_l c_á_n_c_e_r _c_ol_o_rr_e_c_ta_l _ m_e_ta_s_t_á_si_c_o _e_n_ l_os_ _ p_a_c_ie_n_te_s _ a_t_e_nd_i_d_o_s _e_n_ h_o_s_p_ita_l_e_s _d_e_ l_a _C_a_ja_ _C_o_s_ta_r_ric_e_n_s_e_ d_e_ _S_e_gu_r_o_ S_o_c_ia_l_ e_n_ e_l_ p_e_r_io_d_o_ c_o_m_p_r_e_n_di_d_o_ d_e_ e_n_e_r_o _2_0_1_4_ a_ d_i_ci_e_m_b_r_e _2_0_1_8 Autoriz o a la Universidad de Costa Rica para digitalizar y hacer divulgación pública de forma gratuita de dicho TFG a través del Repositorio Institucional u otro medio electrónico, para ser puesto a disposición del público según lo que establezca el Sistema de Estudios de Posgrado. SI X NO * *En caso de la negativa favor indicar el tiempo de restricción: ________________ año (s). Este Trabajo Final de Graduación será publicado en formato PDF, o en el formato que en el momento se establezca, de tal f orma que el acceso al mismo sea libre, con el fin de permitir la consulta e impresión, pero no su modificación. Manifiesto que mi Trabajo Final de Graduación fue debidamente subido al sistema digital Kerwá y su contenido corresp onde al documento original que sirvió para la obtención de mi título, y que su información no infringe ni violent a ningún derecho a terceros. El TFG además cuenta con el visto bueno de mi Director (a) de Tesis o Tutor (a) y cump lió con lo establecido en la revisión del Formato por parte del Sistema de Estudios de Posgrado. INFOR MACIÓN DEL ESTUDIANTE: Nombre Completo: D i onisio Flores Núñez . Númer A97513 1 1246 0692 o de Carné: Número de cédula: . Correo Electrónico: dio nisiofn@ gmail.c om . Fecha: 01.08.2 020 . Número de teléfono: 8 8 3 0 89 9 9 . Nombre del Director (a) de Tesis o Tutor (a): Dr a. Diana Zamor a Bolaño s . Dionisio Firmado digitalmente por Flores Dionisio Flores Núñez Núñez Fecha: 2020.07.27 11:36:43 -06'00' FIRMA ESTUDIANTE Nota: El presente documento constituye una declaración jurada, cuyos alcances aseguran a la Universidad, que su contenido sea tomado como cierto. Su importancia radica en que permite abreviar procedimientos administrativos, y al mismo tiempo genera una responsabilidad legal para que quien declare contrario a la verdad de lo que manifiesta, puede como consecuencia, enfrentar un proceso penal por delito de perjurio, tipificado en el artículo 318 de nuestro Código Penal. Lo anterior implica que el estudiante se vea forzado a realizar su mayor esfuerzo para que no sólo incluya información veraz en la Licencia de Publicación, sino que también realice diligentemente la gestión de subir el documento correcto en la plataforma digital Kerwá. SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO ESTUDIANTE CAPÍTULO I PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 1 CAPÍTULO I PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 1.1 GENERALIDADES El cáncer de colon es una patología prevalente y letal en la población. El riesgo de desarrollar esta enfermedad es multifactorial e involucra factores ambientales y genéticos. Las tasas de incidencia y mortalidad varían según cada región. De acuerdo con la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) en la última actualización el pasado 12 setiembre de 2018, a nivel mundial el cáncer de colon se ubicaba en el tercer puesto de incidencia correspondiente al 10.2% de la población, y la segunda causa de muerte por cáncer ocupando el 9.2%1. En relación con la distribución mundial del cáncer de colon por sexo, la incidencia acumulada corresponde a un 10.9% del total de tumores malignos diagnosticados en hombres y a un 9.5% de todas las neoplasias diagnosticadas en mujeres (ocupando el tercer y segundo lugar, respectivamente) y en lo referente a mortalidad, el cáncer colorrectal ocasiona el 9% del total de muertes secundarias a cáncer en hombres y el 9.5% en mujeres1 (ocupando la cuarta y tercera causa de muerte por cáncer, respectivamente) En Costa Rica se cuenta con el Plan Nacional para la Prevención y Control del Cáncer como un medio para fortalecer y dirigir los esfuerzos que se realizan en 2 el abordaje integral de la problemática relacionada con esta patología. Sin embargo, el cáncer debe ser un trabajo conjunto con varias entidades públicas y un trabajo coordinado con todo el personal de salud del país con la intención de disminuir la prevalencia, mejorar la calidad de atención y dirigir los esfuerzos para el tratamiento óptimo de los pacientes con esta enfermedad. En nuestro país existen estudios de investigación del cáncer y específicamente del cáncer colorrectal metastásico2,30. El estudio actual trata sobre el impacto del tratamiento con anticuerpos monoclonales adicionado a la quimioterapia en el marco del paciente con cáncer colorrectal metastásico. La combinación de tratamientos oncológicos, incluido el uso de anticuerpos monoclonales como el bevacizumab, ha demostrado mejorar la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión de los pacientes37, a pesar del limitado acceso al tratamiento biológico, como consecuencia del alto costo de la terapia blanco. La resección hepática es la terapia más efectiva para los pacientes con metástasis hepáticas colorrectales confinadas al hígado, con tasas de supervivencia cercanas al 58% a los 5 años47. Varios factores se han utilizado para identificar aquellos pacientes que se benefician más de la resección. Pero esta claro que la combinación de terapia antiangiogénica y quimioterapia mejoran la supervivencia de los pacientes en general36. 3 A la fecha se desconoce la tasa de respuesta que se logra con este tipo de tratamiento. Por lo tanto, el presente estudio pretende describir la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta al tratamiento citotóxico empleado en combinación con bevacizumab, en los pacientes atendidos en los hospitales de la Caja Costarricense de Seguro Social en escenario de terapia de conversión y esquema de tratamiento metastásico. Además este estudio enriquecerá la evidencia médica sobre el uso de este fármaco en pacientes con este tipo de neoplasia. 1.2 JUSTIFICACIÓN El cáncer de colon corresponde a la tercera causa de muerte en mujeres y cuarta en hombres en Costa Rica. Sin embargo, se ha logrado mejorar la supervivencia de los pacientes con esta malignidad como consecuencia de la identificación de factores de riesgo, el mayor acceso a programas de tamizaje, y a la disponibilidad de tratamiento quirúrgico y médico. Toda la evidencia de esta información será desarrollada dentro del marco teórico de la investigación. En nuestro país existen estudios de investigación sobre los distintos tipos de cáncer, en particular del cáncer colorrectal metastásico. El estudio actual concierne a un análisis de datos del tratamiento con un anticuerpo monoclonal (bevacizumab) adicionado a la quimioterapia en el marco del paciente con enfermedad avanzada en los hospitales de la Caja Costarricense de Seguro Social (Hospital México, Hospital Calderón Guardia, Hospital San Juan de Dios, 4 Hospital Max Peralta). El tratamiento con bevacizumab ha demostrado mejorar la supervivencia global y supervivencia libre de progresión de los pacientes30,40, a pesar de que el uso del tratamiento es limitado por ser un medicamento de alto costo para la seguridad social. Es de interés científico conocer el comportamiento clínico de la población costarricense con esta enfermedad y su tratamiento, ya que, con la evidencia estadística obtenida se puede conocer su impacto en la toma de decisiones en cuanto al manejo y seguimiento de ellos. 5 1.3 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Cuál es la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta clínico- radiológica con bevacizumab adicionado a la quimioterapia, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico de los pacientes atendidos en hospitales de la Caja Costarricense de Seguro Social, en el periodo comprendido de enero 2014 a diciembre 2018? 1.4 OBJETIVOS 1.4.1 OBJETIVO GENERAL Describir la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta clínico- radiológica de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia para terapia de conversión y en primera línea de tratamiento en lesiones irresecables, atendidos en los hospitales de la Caja Costarricense de Seguro Social en el periodo comprendido de enero de 2014 a diciembre de 2018. 1.4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS A. Describir las características clínico-patológicas de los pacientes que recibieron el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en el periodo de estudio establecido. B. Establecer el porcentaje de pacientes que lograron llegar a una resección completa de la lesión metastásica con bevacizumab más quimioterapia como terapia de conversión. C. Cuantificar la supervivencia global en la población estudiada. 6 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO 7 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO 2.1 EPIDEMIOLOGÍA El cáncer de colon es una patología prevalente y letal en la población. El riesgo de desarrollar esta enfermedad es multifactorial e involucra factores ambientales y genéticos. Las tasas de incidencia y mortalidad varían según cada región. De acuerdo con la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) en la última actualización en setiembre de 2018, a nivel mundial el cáncer de colon se ubicaba en el tercer puesto de incidencia correspondiente al 10.2% de la población, y la segunda causa de muerte por cáncer ocupando el 9.2%1. (figura n° 1 y n° 2) Figura N° 1 Porcentaje de casos nuevos por cáncer a nivel mundial 2018 Fuente: GLOBOCAN 2018 8 Figura N° 2 Porcentaje de muertes por cáncer a nivel mundial 2018 Fuente: GLOBOCAN 2018 En relación con la distribución mundial del cáncer de colon por sexo (figura n° 3) la incidencia corresponde a un 10.9% del total de tumores malignos diagnosticados en hombres y a un 9.5% de todas las neoplasias diagnosticadas en mujeres (ocupando el tercer y segundo lugar, respectivamente) y en referente a mortalidad, el cáncer colorrectal ocasiona el 9% del total de muertes secundarias a cáncer en hombres y el 9.5% en mujeres (ocupando la cuarta y tercera causa de muerte por cáncer, respectivamente) 9 Figura N° 3 Incidencia y mortalidad de cáncer de colon a nivel mundial según sexo Fuente: GLOBOCAN 2018 La estimación de la incidencia por regiones según GLOBOCAN 2018 los tres lugares con mayores tasas de cáncer de colon son el Sur de Europa, Australia/Nueva Zelanda y el Norte de Europa, mientras que para el cáncer de recto son Europa del Este, Australia/Nueva Zelanda y Este Asiático1. La enfermedad puede considerarse un marcador de desarrollo socioeconómico y en 10 países que experimentan una importante transición de desarrollo, las tasas de incidencia tienden a subir de manera uniforme con el aumento del índice de desarrollo humano16,17. La información estadística en Costa Rica obtenida de la Dirección de Vigilancia de la Salud del Ministerio de Salud al 2015 es la siguiente: incidencia de 12.26 por cada 100 000 mujeres, correspondiente a la quinta posición en incidencia en cáncer, excluyendo a los cánceres de piel. Por otro lado, en hombres la tasa de incidencia es de 8.32 por cada 100 000 varones, ocupando la tercera posición2. En cuanto a mortalidad se refiere, tanto en mujeres como en hombres corresponde a la tercera causa de muerte por cáncer en el país, con tasas de 7.36 decesos por 100 000 mujeres fallecidas y de 7.68 por cada 100 000 varones muertos2. De acuerdo al proyecto de Fortalecimiento de la Atención Integral del Cáncer en la Red, y a datos del Registro Nacional de Tumores y del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos de 2016, los cantones con mayor incidencia de cáncer de colon son Montes de Oca, Belén y San José, mientras que la mortalidad con mayor frecuencia sucede en Tarrazú, Zarcero y Valverde Vega33. 11 2.2 FACTORES DE RIESGO Y TAMIZAJE Un factor de riesgo para el cáncer de colon esporádico es la edad ya que la incidencia se incrementa paulatinamente a partir de los 40 años. Información reciente de la base de datos de Estados Unidos de Vigilancia, Epidemiología e Informe de Resultados Finales (SEER, por sus siglas en inglés) sugiere que la incidencia está aumentando en las personas menores de 50 años mientras que en los adultos mayores tiende a la disminución4,5. Debido a lo anterior, en el 2018, la Sociedad Estadounidense del Cáncer emitió una recomendación “calificada” para comenzar a tamizar a las personas con un riesgo promedio de cáncer de colon a la edad de 45 años6. Las recomendaciones de detección de cáncer de colon son diferentes para familias con síndromes de cáncer de colon hereditario, sobre la base de antecedentes personales o familiares de cáncer colorrectal o adenomas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, así como en aquellos sujetos que han estado expuestos a radiación abdominal7. Dentro de los factores de riesgo que no alteran las recomendaciones de tamizaje se incluyen: la obesidad, diabetes mellitus, el consumo de carne roja y procesada, fumado, alcohol y otros factores menores con cierto grado de controversias7. Por otro lado, algunos estudios demuestran que existe una asociación entre factores protectores y una disminución del riesgo de cáncer colorrectal7. Estos factores incluyen la actividad física regular, componentes 12 dietéticos (como el consumo de fibra, vegetales, frutas y antioxidantes), el uso regular de la aspirina y antiinflamatorios no esteroideos, así como la terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas. 2.3 BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER COLORRECTAL El comportamiento clínico del cáncer colorrectal es consecuencia de múltiples interacciones a nivel molecular. Los desafíos actuales se enfocan en comprender las bases moleculares de la susceptibilidad individual al cáncer colorrectal. Figura N° 4 Bases moleculares del cáncer de colorrectal Fuente: Traducido al español. Markowitz, S. D., Bertagnolli, M. M. (2009). Molecular Basis of Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine, 361(25), 2449-2460. Reproducido con permiso de (citación de referencia científica), Copyright Sociedad Médica de Massachusetts 13 Tal y como se visualiza en la figura N° 4, los eventos que conducen a la iniciación, promoción y progresión del cáncer colorrectal ocurren de manera dinámica e involucran interacciones entre la influencia ambiental y la susceptibilidad individual al cáncer, ya sea por defectos celulares en la línea germinal, o bien, cambios somáticos acumulados en el epitelio colorrectal8. Dentro de los factores moleculares implicados están la inestabilidad genómica que incluye la inestabilidad cromosómica, defectos de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN), metilación aberrante del ADN; inactivación de genes supresores de tumores; activación de mecanismos oncogénicos; mecanismos de factores de crecimiento; entre otros8. Los estudios que permiten entender estos mecanismos proveen herramientas importantes para desarrollar las pruebas genéticas de los factores de alto riesgo, marcadores predictivos para seleccionar pacientes para ciertas terapias farmacológicas y diagnósticos moleculares para la detección no invasiva de cánceres tempranos. 2.4 DIAGNÓSTICO Y PRESENTACIÓN CLÍNICA La presentación clínica de los pacientes con cáncer colorrectal puede manifestarse mediante síntomas y/o signos sospechosos, desde un curso asintomático detectado a través de una rutina de tamizaje o bien, por síntomas graves de una emergencia de obstrucción o perforación intestinal. En la mayoría 14 de los pacientes no se presentan síntomas en las etapas tempranas del cáncer de colon y estos pacientes son diagnosticados como resultado de una prueba de tamizaje9. En un estudio retrospectivo cerca de 29 000 pacientes referidos a una clínica de cirugía colorrectal ambulatoria durante un período de 22 años, 1626 pacientes fueron diagnosticados con cáncer de intestino, e incluyeron síntomas como: cambios en el hábito intestinal 74%, sangrado rectal 51%, masa rectal 24.5%, masa abdominal 12.5%, anemia por deficiencia de hierro 9.6% y dolor abdominal 3.8%10. El diagnóstico puede basarse en sospecha de uno o más síntomas antes descritos o, bien la presentación puede ser asintomática y descubierta por rutina de tamizaje. Una vez que es sospechada, el siguiente paso es realizar una colonoscopía, enema baritado, o colonografía por tomografía computarizada. Sin embargo, la biopsia es requerida para establecer el diagnóstico, y ésta es usualmente obtenida mediante colonoscopía. Histopatológicamente, la mayoría de los cánceres que surgen en el colon y el recto son adenocarcinomas. En el caso de los pólipos malignos documentados por endoscopía se recomienda marcar el sitio del pólipo que se reseca durante la colonoscopía y revisar la histología de la misma con el objetivo de tomar decisiones de seguimiento y/o tratamiento respectivo una vez que se tenga el resultado. 15 2.5 ESTADIFICACIÓN El sistema de estadificación del tumor, nódulo y metástasis (TNM) del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés) y la Unión para el Control Internacional del Cáncer (UICC, por sus siglas en inglés) es el sistema de estadificación para el cáncer colorrectal11,42. Dentro de los estudios para estadificación de los pacientes están: a. tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis el cual evalúa la extensión del tumor, infiltración de estructuras adyacentes o enfermedad metastásica a pulmones, ganglios linfáticos abdominales o torácicos, hígado, cavidad peritoneal y otros órganos. b. resonancia magnética (RM) puede ayudar en la evaluación del diagnóstico de cáncer de recto versus cáncer de colon. c. tomografía de emisión de positrones, la cual no esta indicado de manera rutinaria. Y solo debe utilizarse para evaluar un hallazgo equívoco en una TAC o RM con contraste o en pacientes con contraindicación para la administración del medio de contraste42. 16 En la tabla N° 1 se muestran los criterios de estadificación TNM para el tumor primario de colon, los nódulos linfáticos regionales y las metástasis a distancia. Tabla N° 1 TNM de acuerdo al AJCC 8va edición Tumor primario (T) TX Tumor primario no puede ser evaluado T0 No hay evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ: carcinoma intramucoso T1 Tumor invade la submucosa T2 Tumor invade la muscular propia T3 Tumor invade más allá de la muscular propia a los tejidos pericolorrectales T4a Tumor invade más allá de peritoneo visceral T4b Tumor invade directamente o se adhiere a órganos o estructuras adyacentes Ganglios linfáticos regionales (N) NX Ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados N0 No hay presencia de ganglios linfáticos regionales N1a Un ganglio linfático regional positivo N1b Dos a tres ganglios linfáticos regionales positivos N1c Depósitos de tumor en subserosa, mesenterio o tejidos pericólicos o perirrectales / mesorrectales N2a Cuatro a seis ganglios linfáticos regionales positivos N2b >7 ganglios linfáticos regionales positivos Enfermedad a distancia (M) M0 No evidencia de metástasis a distancia M1a Metástasis a un órgano sin afectación peritoneal M1b Metástasis a dos o más sitios sin afectación peritoneal M1c Metástasis a superficie peritoneal y/o afectación de otros órganos Fuente: AJCC Manual de Estadiaje del Cáncer, Octava Edición, 2017 17 2.6 MANEJO Aproximadamente 80% de los cánceres están localizados en la pared del colon y/o nódulos regionales. La cirugía es la única modalidad curativa para el cáncer de colon localizado. El objetivo de la cirugía en el cáncer invasivo es remover el tumor completamente junto con los ganglios linfáticos del segmento colónico afectado. La cirugía del cáncer de colon no debe ser denegada basándose solo en la edad del paciente. Una valoración geriátrica integral con enfoque oncológico puede ser útil en el abordaje del adulto mayor con cáncer, ya que el tratamiento debe ser individualizado12,13. En cuanto al manejo de los pólipos colónicos (adenomas), éstos pueden extirparse mediante endoscopía (polipectomía), siempre y cuando los márgenes de resección estén libres de enfermedad invasiva. La resección endoscópica es también una alternativa razonable a la cirugía radical para cánceres seleccionados de colon en estadio temprano de riesgo favorable que surgen en un pólipo. Para los pacientes que se han sometido a una resección potencialmente curativa de un cáncer de colon, la quimioterapia postoperatoria (adyuvante) erradica las micrometástasis, reduce la probabilidad de recurrencia de la enfermedad y aumenta las tasas de curación15,43. Los beneficios se han demostrado más 18 claramente en pacientes con enfermedad en estadio III (ganglio positivo). En este contexto se recomienda un tratamiento de seis meses de quimioterapia basado en 5-fluorouracilo o capecitabina y oxaliplatino14,15. El beneficio de la quimioterapia para la enfermedad resecada en estadio II es controvertido y las decisiones de tratamiento deben ser individualizadas50. Aproximadamente el 50-60% de los pacientes que son diagnosticados con cáncer colorrectal desarrollan metástasis18, y de éstos un 80-90% tienen metástasis hepática irresecable19. La enfermedad metastásica puede estar presente desde el diagnóstico (sincrónico) o se puede desarrollar luego del tratamiento locorregional del cáncer colorrectal (metacrónico), siendo el hígado el sitio más frecuente de metástasis. El 20-34% de los pacientes con cáncer colorrectal presentan metástasis hepática sincrónica20. En un estudio retrospectivo de 155 pacientes que fueron sometidos a resección hepática por cáncer colorrectal metastásico, los que poseían metástasis sincrónicas tenían mayor afectación hepática en cuanto al número de lesiones e incluso de los dos lóbulos que aquellos con la metástasis metacrónica31. Es necesario el equipo multidisciplinario para la toma de decisiones del manejo del paciente, en el cual deben participar diferentes profesionales con experiencia en la cirugía hepática, además de oncólogos, radiólogos y otros, con el fin evaluar el estado de resecabilidad de una metástasis. Existen tres escenarios: enfermedad resecable, potencialmente resecable e irresecable. Los criterios 19 para determinar la idoneidad del paciente para la resección de la enfermedad metastásica son las probabilidades de lograr la excisión completa (márgenes quirúrgicos negativos) y mantener una reserva hepática suficiente44,45,46. En cuanto a las lesiones hepáticas potencialmente resecables, se definen como aquellos pacientes que no cuentan con al menos un tercio de reserva hepática total o al menos dos segmentos hepáticos sanos. Para ello, se requiere en ocasiones embolización de la vena porta o hepatectomía en dos etapas para aumentar la reserva funcional hepática o una combinación de ellas (cirugía y ablación)45,46. Y se considera lesiones irresecables del hígado a la enfermedad avanzada no candidata a resección o terapias ablativas45,46. Poultsides et al, publicaron un estudio en el 200947, que valoró el impacto quirúrgico del margen de resección. Incluyó el análisis de varios estudios realizados entre 1991 y 2008 donde un margen de 1 cm se había considerado tradicionalmente necesario para evitar la recurrencia intrahepática local y la supervivencia después de la resección hepática. Sin embargo, estos estudios clínicos determinaron que la probabilidad de recurrencia local es independiente del ancho del margen. Además considerar que la biología del tumor es un predictor de recurrencia hepática en cualquier sitio y peor supervivencia general47. El incumplimiento de la regla de un centímetro ya no puede considerarse una contraindicación para la resección quirúrgica de la metástasis. 20 Para los pacientes con enfermedad potencialmente resecable limitada al hígado, que por involucrar estructuras vitales no puede ser inmediatamente resecado, es cada vez más considerado el uso de quimioterapia preoperatoria en casos seleccionados en un intento de reducir el tamaño de las metástasis y convertirlas en un estado resecable. Por otro lado, existe el escenario de aquellos pacientes que presentan lesiones en hígado de gran tamaño o número, lo cual dificulta una resección completa (R0) por lo que estos pacientes deben ser considerados como irresecables o no candidatos a terapia de conversión32. En el escenario de enfermedad metastásica irresecable en hígado que es candidato potencial a resección de la lesión, en los estudios han utilizado quimioterapia sola y otros en combinación con terapia blanco. Un estudio de Pozzo et al, reportó que la quimioterapia combinada de irinotecan con 5- fluorouracilo (5-FU) y leucovorina produjo que un 32% de los pacientes con lesiones hepáticas metastásicas irresecables fueran sometidos a resección. La mediana del tiempo de progresión en este ensayo fue de 14.3 meses21. Otro estudio fase II del Grupo de Tratamiento del Cáncer del Norte Central (NCCTG, por sus siglas en inglés) incluyó 42 pacientes con enfermedad metastásica irresecable a los cuales se les administró leucovorina, 5- fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX). Los resultados aportaron información sobre una reducción del tumor en 25 pacientes, en tanto que 17 se sometieron a 21 resección quirúrgica después de un periodo promedio de 6 meses de quimioterapia22. Un esquema con 5-FU, leucovorin, oxaliplatino e irinotecan (FOLFOXIRI) fue comparado con 5-FU, leucovorin, irinotecan (FOLFIRI) en dos ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con enfermedad irresecable. En ambos, FOLFOXIRI permite un aumento en las tasas de resección R0 en 6% versus 15%, (p=0.033) en el estudio del Grupo Oncológico Nord Ovest (GONO, por sus siglas en inglés)23 y 4% frente a 10%, (p=0.08) en el estudio del Grupo de Investigación de Oncología Helénica del Comité Gastrointestinal (HORG, por sus siglas en inglés)24. También se ha estudiado el rol del bevacizumab en la enfermedad metastásica irresecable. Este medicamento es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido en contra del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que fue aprobado en febrero de 2004. El bevacizumab se une al VEGF y previene la interacción con sus receptores en la superficie de las células endoteliales34. En una revisión sistemática publicada en el 2017 se incluyeron once estudios con 889 pacientes, de los cuales 877 fueron evaluados clínicamente para tasas de respuesta global. La tasa de respuesta objetiva con el uso de FOLFOXIRI- bevacizumab fue de 69% (intervalo de confianza IC de 95%: 65-72%) Este 22 estudio reportó que la tasa de conversión quirúrgica global fue de 39.1% (IC 95%: 26.9-52.8%) y, la tasa de conversión quirúrgica R0 fue del 28.1% (IC 95%: 18.1-40.8%)25. En un análisis de los ensayos clínicos se demostró que la adición de bevacizumab al 5-FU/leucovorin estuvo asociado con una mediana de supervivencia de 17.9 versus 14.6 meses comparado con aquellos a los que no se utilizada el bevacizumab (p=0.008)26. La combinación de tratamientos oncológicos basados en oxaliplatino más bevacizumab fue asociado con un aumento modesto de 1.4 meses en la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) comparado con el mismo régimen sin bevacizumab, con un cociente de riesgo (Hazard Ratio o HR, por sus siglas en inglés) de 0.83; 97.5% IC: 0.72-0.95; (p=0.0023) En cuanto a la supervivencia global (SG) este estudio no demostró significancia estadística27. Otro de los esquemas que han sido estudiados en el cáncer colorrectal avanzado es la combinación de FOLFIRI y bevacizumab siempre bajo el concepto de tratamiento de primera línea metastásica. Un análisis reciente, que involucra una revisión sistemática para un total de 3502 pacientes, encontró que la combinación obtuvo una tasa de respuesta de 51.4% con una mediana de SLP de 10.8 meses (95% de IC: 8.9-12.8) y una media de SG de 23.7 meses (95% de IC: 18.1-31.6)28. 23 Similarmente, un meta-análisis reciente demostró el beneficio del uso de bevacizumab en el mismo escenario. En este estudio se incluyeron 3060 pacientes para valorar la eficacia del bevacizumab en primera línea de tratamiento de enfermedad metastásica, y se documentó una mejoría en SLP (HR:0.72; IC 95%: 0.66-0.78; p=<0.00001) y en SG (HR: 0.84; IC 95%: 0.77- 0.91; p=<0.00001)29. En Costa Rica, un estudio demostró que las metastasectomías hepáticas y la terapia sistémica mejora la SG en comparación con cirugía sola luego de resección hepática curativa en el cáncer colorrectal metastásico30. En 170 pacientes tratados en el Centro Nacional de Cirugía Hepatobiliar del Hospital México, con metástasis hepáticas, 51 pacientes fueron sometidos a resección hepática con intensión curativa. Luego de un seguimiento de 41.6 meses, la SG fue significativamente mejor para los pacientes tratados con tratamiento sistémico (antes o después de la resección hepática) versus cirugía sola (3 años de SG: 66% versus 41.7%; HR:0.37: IC 95%, 0.15-0.91) No hubo diferencias entre pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante (48.7%), perioperatorio (46.2%), y tratamiento adyuvante (5.1%) El uso de tratamiento sistémico fue asociado significativamente con mejor SG luego de ajuste de variables de confusión (HR:0.23; IC 95%:0.07-0.92; p=0.03). En este estudio solo el 33% de los pacientes recibieron bevacizumab. 24 CAPÍTULO III MARCO METODOLÓGICO 25 CAPÍTULO III MARCO METODOLÓGICO 3.1 POBLACIÓN DE ESTUDIO La población fue definida con base en la lista de pacientes que recibieron bevacizumab y quimioterapia en el contexto de cáncer de colon metastásico en los hospitales de la Caja Costarricense de Seguro Social (Hospital México, Hospital San Juan de Dios, Hospital Calderón Guardia y Hospital Max Peralta) de enero 2014 a diciembre de 2018. 3.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Edad: mayores de 18 años. • Sexo : masculino y femenino. • Características de la enfermedad y paciente: pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia como primera línea o como terapia de conversión. • Tiempo del estudio: enero 2014-diciembre 2018 3.3. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Diagnóstico de un segundo primario a excepción de cáncer de piel no melanoma en el periodo de estudio. 26 3.4. DISEÑO Y NATURALEZA DE LA INVESTIGACIÓN Es un estudio descriptivo y retrospectivo. Por su naturaleza es una investigación de tipo cuantitativo, porque estudia la problemática a través de datos que son susceptibles de medición, a través de los listados de pacientes que recibieron bevacizumab y quimioterapia (independiente del tumor primario) proporcionados por el servicio de farmacia de cada hospital. Se revisaron los expedientes físicos tanto activos como pasivos (éste último se refiere a usuarios fallecidos) proporcionados por el servicio de archivo de cada centro y el expediente digital EDUS (Expediente Digital Único en Salud). Se procedió a realizar un cronograma de trabajo donde fue organizado el tiempo destinado a llenar el cuestionario de hoja de recolección de datos, ver anexo N° 1. Se excluyeron los pacientes que usaron bevacizumab en el escenario de tratamiento de otros tumores que no sea cáncer colorrectal. El total de pacientes fue de 116; de ellos 60 eran portadores de cáncer de ovario, cérvix, glioblastoma, entre otros. Diecisiete expedientes no se encontraron en el archivo activo o pasivo, por lo que, finalmente la muestra fue de 39 pacientes; de este total de pacientes 5 eran del Hospital Max Peralta, 9 del Hospital San Juan de Dios, 11 del Hospital México y 14 del Hospital Calderón Guardia como se muestra en la figura N° 5 27 Figura N° 5 Diagrama de distribución del estudio 3.5 OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES En relación con este apartado se detalla por cada objetivo del estudio, las variables, la definición conceptual y operativa, así como las subvariables y los valores que se le atribuyen a cada uno. Ver anexo N° 2. Las variables utilizadas fueron: 1. Edad 2. Sexo 28 3. ECOG39 (Eastern Cooperative Oncology Group), por sus siglas en inglés. 4. Localización del tumor primario 5. Cirugía del tumor primario 6. Quimioterapia utilizada 7. Grado histológico 8. Estado mutacional 9. Profundidad de la invasión 10. Número de ganglios afectados 11. Estado metastásico 12. Sitio inicial de la metástasis 13. Estado inicial del tumor metastásico 14. Metastasectomía 15. Margen de resección tumoral metastásico 16. Escenario de uso del bevacizumab 17. Logro en terapia de conversión 18. Fecha de inicio del tratamiento 19. Fecha de finalización del tratamiento 20. Motivo de finalización del tratamiento 21. Respuesta al tratamiento 22. Progresión (supervivencia libre de progresión) 23. Muerte (supervivencia global) 29 3.6 PROCESAMIENTO Y ANÁLISIS DE DATOS Para el análisis de datos se estimó para la descripción de las variables cuantitativas la media y el rango como medida de dispersión. Las variables cualitativas se describieron por medio de frecuencias y porcentajes. Dentro de las variables cuantitativas analizadas fueron la edad con la estimación según sexo. Las variables cualitativas analizadas fueron el sexo, la escala ECOG, la localización del tumor, la cirugía del tumor primario, la quimioterapia utilizada, las características histológicas del tumor, las características y manejo de las metástasis así como el uso del bevacizumab en relación con los motivos de finalización del tratamiento y la respuesta. Se definió supervivencia libre de progresión (SLP) como el tiempo en meses desde el inicio del tratamiento con bevacizumab y quimioterapia hasta la manifestación clínico-radiológica de progresión de enfermedad. Se definió supervivencia global (SG) como el tiempo en meses desde el inicio del tratamiento con bevacizumab y quimioterapia hasta la determinación de fallecimiento en el expediente o según verificación en la página web del Registro Civil de Costa Rica en la fecha de la recolección de los datos. Tasa de respuesta: Porcentaje de pacientes cuyo cáncer disminuye de tamaño o desaparece después del tratamiento mediante evaluación clínico-radiológica. 30 Las determinaciones de supervivencia libre de progresión y supervivencia global fueron estimadas según margen de resección tumoral metastásica y esquema de tratamiento, con la respectiva comparación de las curvas por medio de la prueba de log-rank. Todos los análisis fueron desarrollados por medio de Stata 15.1 (Stata Corp, 2019 Texas, USA) y se definió como estadísticamente significativo un punto crítico de 0.05. 31 CAPÍTULO IV RESULTADOS 32 CAPÍTULO IV RESULTADOS En este estudio fueron evaluados un total de 39 casos con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento con lesiones irresecables atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social, de los cuales la edad media al diagnóstico fue de 54.2 (rango: 27-77) años y según sexo fue de 53 (rango: 31- 77) años en el sexo femenino y de 55.5 (rango: 27-70) años para el sexo masculino. La distribución según sexo evidenció que el más frecuente fue el femenino en el 53.8% (21/39) de los casos. En cuanto al estado funcional según la escala ECOG evidenció que el 69.2% (27/39) de los casos presentó un buen estado funcional representado por el 0. Tabla N° 2. 33 Tabla N° 2 Distribución según edad, sexo y estado funcional de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. Características n Media Rango Edad (años) Femenino 21 53.0 31.0-77.0 Masculino 18 55.5 27.0-70.0 General 39 54.2 27.0-77.0 Sexo n % Femenino 21 53.8 Masculino 18 46.2 Escala ECOG n % 0 27 69.2 1 12 30.8 34 En cuanto a la localización del tumor primario fue más frecuente en el recto en el 46.2% (18/39) de los casos y en menor frecuencia en colon izquierdo en el 38.4% (15/39) de los casos. Se documentó cirugía del tumor primario en el 97.4% (38/39) de los casos. Tabla 3. Tabla N° 3 Distribución según localización y cirugía del tumor primario de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. Características del n % tumor primario Localización del tumor primario Recto 18 46.2 Izquierdo 15 38.4 Derecho 6 15.4 Cirugía del tumor primario 38 97.4 La distribución de los casos según la quimioterapia empleada evidenció que el esquema FOLFOX fue el más utilizado en el 59% (23/39) de los casos, seguido de CAPEOX en el 15.4% (6/39) y en menor porcentaje FOLFIRI en el 12.8% (5/39). Tabla N° 4 35 Tabla N° 4 Distribución según esquema de quimioterapia utilizada en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. Quimioterapia n % utilizada FOLFOX 23 59.0 CAPEOX 6 15.4 FOLFIRI 5 12.8 FOLFOXIRI 2 5.1 Otro 3 7.7 FOLFOX (5-fluorouracilo, leucovorin y oxaliplatino), CAPEOX (capecitabina y oxaliplatino), FOLFIRI (5-fluorouracilo e irinotecan), FOLFOXIRI (5-fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecan) La determinación del grado histológico evidenció que los más frecuentes fueron el grado 1 en el 51.3% (20/39) como el más frecuente y grado 2 en el 46.2% (18/39) como segunda categoría más frecuente. Con respecto a la profundidad de la lesión se evidenció que la categoría T3 fue la más frecuente con 58.8% (21/39) y 35.9% (14/39) en la categoría T4. La categorización del número de ganglios comprometidos más frecuente fue la de N1 en el 46.2% (18/39) de los pacientes. Tabla N° 5 36 Tabla N° 5 Distribución según grado histológico, profundidad de invasión y número de ganglios en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. Características n % Histológicas Grado histológico G1 20 51.3 G2 18 46.2 G3 1 2.6 G4 0 0.0 Profundidad de la invasión T1 1 2.6 T2 3 7.7 T3 21 58.8 T4 14 35.9 Número de ganglios N0 5 12.8 N1 18 46.2 N2 14 35.9 G: grado T: tamaño N: nódulos 37 El estado mutacional se determinó en 12 pacientes de los cuales el más frecuente fue la medición por inmunohistoquímica de inestabilidad de microsatélites (MSI, por sus siglas en inglés) en 15% (6/39), donde 5 de ellos tenían estabilidad de microsatélites; 10% (4/39) tenían un resultado del análisis de los genes KRAS/NRAS no mutado; 5% (2/39) BRAF no mutado y no fue analizado la presencia de mutaciones en el 69% (27/39) de los pacientes. En lo que se refiere a las características de la metástasis se evidenció que el escenario metastásico sincrónico fue el más frecuente en el 61.5% (24/39) y el sitio de metástasis más frecuente fue el hígado en el 79.9% (30/39) de los pacientes evaluados. En sesión multidisciplinaria se decidió el potencial quirúrgico de las metástasis y en este estudio se documentó que el 53.8% (21/39) eran lesiones potencialmente resecables y 46.2% (18/39) lesiones irresecables en el 46.2% (18/39) de los casos. Tabla N° 6. 38 Tabla N° 6 Distribución según estado metastásico, sitio inicial de la metástasis y su potencial quirúrgico en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. Características N % Estado metastásico Sincrónico 24 61.5 Metacrónico 15 38.5 Sitio inicial de la metástasis Hígado 24 61.5 Pulmón 6 15.3 Otras localizaciones 9 23 Potencial quirúrgico Potencialmente resecable 21 53.8 Irresecable 18 46.2 39 Con respecto al manejo de las metástasis se evidenció que un 76.2% (16/21) se le practicó metastasectomía, de los cuales 81.3% (13/16) fueron clasificados como R0 y un 18.7% (3/16) como R1. Tabla N° 7 Tabla N° 7 Distribución según metastasectomía y margen de resección en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. Características n % Metastasectomía 16 76.2 Margen de resección R0 13 81.3 R1 3 18.7 En relación al escenario de uso de bevacizumab se evidenció que la terapia de conversión fue utilizada en el 53.8% (21/39). En los 18 casos restantes (46.2%) lo emplearon como esquema de primera línea del tratamiento metastásico irresecable. El logro de la terapia de conversión fue alcanzado en el 76.2% (16/17). Tabla N° 8 40 Tabla N° 8 Distribución según escenario de uso de bevacizumab en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. Escenario de uso de n % bevacizumab Terapia de conversión 21 53.8 Primera línea 18 46.2 Logro en conversión Sí 16 76.2 No 5 23.8 Se documentó finalización del tratamiento con bevacizumab en el 43.6% (17/39) de los pacientes debido al tiempo finito de aprobación del medicamento por los comités de farmacoterapia; en segundo lugar debido a progresión de la enfermedad en 30.8% (12/39); un 7.7% (3/39) por toxicidad o fallecimiento. La respuesta completa al tratamiento fue del 33.3% (13/39); parcial en el 35.9% (14/39) y 20.5% enfermedad estable (8/39) de los casos. Figura N° 6. 41 Figura N° 6 Distribución según respuesta al tratamiento en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. Con respecto a la progresión se documentó en el 74.4% (29/39) y la muerte en el 68.4% (26/39). La supervivencia libre de progresión tuvo una mediana de 12.2 meses (IC95%:8.2-17.2) y a 60 meses fue del 5.7%. Figura N° 7. 42 Figura N° 7 Determinación de supervivencia libre de progresión en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. La estimación de la SLP según grupo de tratamiento, para los pacientes con terapia de conversión presentó una mediana de 12 meses (IC95%:6.0-19.0) y para el grupo de terapia de primera línea fue de 11 meses (IC95%:6.0-16.0), con diferencias significativas en la supervivencia entre ambos grupos (p<0.01). Figura N° 8 43 Figura N° 8 Determinación de supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión y en primera línea de tratamiento según tipo de terapia, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 La estimación de la SLP según el margen de resección tumoral metastásico se evidenció que en los pacientes con resección completa la mediana fue a los 12 meses (IC95%:6.0-18.0) y aquellos con margen microscópico positivo 15 meses (IC95%:no calculable), con diferencias significativas entre grupos (p=0.05). Figura N° 9 44 Figura N° 9 Determinación de la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión según margen de resección tumoral metastásico, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 La supervivencia libre de progresión según tipo de quimioterapia evidenció que la mediana para el tratamiento con FOLFOX fue de 12 (IC95%7.0-17.0) meses, de 9 (IC95% No calculable) meses para los pacientes tratados con FOLFIRI y de 11 (IC95% No calculable) meses para los pacientes tratados con CAPEOX. La comparación de la supervivencia evidenció diferencias significativas entre grupos (p<0.01). Figura N° 10 45 Figura N° 10 Determinación de supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión y en primera línea de tratamiento según tipo de quimioterapia, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 Con respecto a la mortalidad se evidenció que el 69.3% (27/39) de los casos fallecieron. La estimación de la supervivencia global evidenció una mediana de 21 meses (IC95%:18.0-26.0) con una probabilidad de supervivencia al final del periodo de seguimiento de 60 meses de 13.4%. Figura N° 11 46 Probabilidad de supervivencia libre de progresión Figura N° 11 Determinación de la supervivencia global en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con quimioterapia más bevacizumab como terapia de conversión y en primera línea de tratamiento atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social entre el 2014 al 2018. La estimación de la SG según grupo de tratamiento evidenció una mediana de 27 meses (IC95%:No Calculable) para los pacientes con terapia de conversión y para el grupo de terapia de primera línea fue de 18 meses (IC95%:10.0-22.0), con diferencias significativas en la supervivencia entre ambos grupos (p=<0.01). Figura N° 12 47 Figura N° 12 Determinación de supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia según tipo de tratamiento utilizado, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 La estimación de la SG según margen de resección tumoral metastásico evidenció que para el grupo de pacientes con resección completa una mediana de 27 meses (IC95%:No calculable) y para la resección con margen microscópico positivo 37 meses (IC95%:No calculable), sin demostrar diferencias significativas en la supervivencia entre grupos (p=0.76). Figura N° 13 48 Figura N° 13 Determinación de supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión según margen de resección tumoral metastásico, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 Con respecto a la supervivencia global según tipo de quimioterapia evidenció que la mediana para el tratamiento con FOLFOX fue de 21 (IC95%18.0-40.0) meses, de 15 (IC95% no calculable) meses para los pacientes tratados con FOLFIRI y 11 (IC95% No Calculable) meses para los pacientes tratados con CAPEOX. La comparación de la supervivencia global evidenció diferencias significativas entre grupos (p<0.01). Figura N° 14 49 Probabilidad de supervivencia global Figura N° 14 Determinación de supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal metastásico en tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en terapia de conversión y en primera línea de tratamiento según tipo de quimioterapia, atendidos en la Caja Costarricense de Seguro Social. 2014-2018 50 CAPÍTULO V DISCUSIÓN DEL TEMA 51 CAPÍTULO V DISCUSIÓN DE RESULTADOS En cuanto a las características de los pacientes, en este estudio se encontró que la edad media al diagnóstico fue de 54.2 años; 53 años en el sexo femenino y 55.5 años reportado en hombres. En un estudio nacional similar publicado en una revista científica en el 2016, se reporta que la edad promedio de los pacientes fue de 61.7 años30, en un escenario de cáncer colorrectal metastásico con similares características. Según la Sociedad Americana del Cáncer en su última publicación, de 2007 a 2016, las tasas de incidencia disminuyeron un 3.6% anual entre los adultos de 55 años y más, pero aumentaron un 2% anual entre los adultos menores de 55 años35, lo cual sugiere que esta muestra más reciente tenga un comportamiento epidemiológico similar al reportado en otros países. Si bien esta neoplasia es una enfermedad que afecta particularmente a los adultos mayores, se ha descrito una tendencia al aumento de la incidencia en poblaciones a partir de los 50 años, tal y como se registra en Costa Rica según la base de datos del Registro Nacional de Tumores al 202036. En relación con la distribución del sexo de los pacientes del estudio, se reportó un porcentaje muy similar entre ambos géneros con mayor tendencia en las mujeres en un 53.8%. Tanto en la estadística nacional como en los estudios 52 internacionales en relación con la epidemiología del cáncer de colon, se ha descrito de forma consistente que esta malignidad es más prevalente y con mayor representación en el sexo masculino36. Por su parte, la evaluación del estado funcional de los pacientes es imprescindible para la toma de decisiones en cuanto al manejo de la enfermedad en general. Cabe destacar, que prácticamente la mayoría de ellos contaban con un buen estado funcional, que los hacía partícipes del beneficio de una terapia oncológica en el escenario de cáncer colorrectal metastásico, como lo es usual en los estudios clínicos. En cuanto a la localización del tumor primario se reportó mayor número de casos a nivel de recto, muy similar al colon izquierdo, y pocos pacientes con localización del cáncer en colon derecho. En lo que respecta a esta información, la mayoría de los estudios solo hace división de los pacientes en colon o recto como se registra en un estudio similar en el país30, que documentó un porcentaje mayor de tumor primario localizado en el colon; y con estudios internacionales presentando la misma tendencia36. Claro está, que si se realiza una sumatoria de los casos de cáncer de colon derecho e izquierdo del presente estudio, correlaciona con los resultados descritos previamente. 53 Acerca de la variable de la cirugía del tumor primario, prácticamente todos los pacientes estaban operados cuando se recolectaron los datos. En el estudio asiático publicado por Lu et al en el 201636, se reporta un alto porcentaje de pacientes con remoción del tumor en un 81%, sin significancia estadística. Sobre el uso de la terapia citotóxica, el presente estudio en el escenario metastásico en terapia de conversión y primera línea asociado al bevacizumab, el esquema mayormente utilizado fue FOLFOX administrado prácticamente en el 60% de los pacientes. En el estudio costarricense publicado por Quesada et al en el año 2017, con población similar se registró el uso predominantemente de FOLFIRI en 63% de los pacientes a los que se les añadió la terapia antiangiogénica, sin observar una significancia estadística a la hora de la escogencia del régimen a utilizar. En el caso de revisiones científicas a nivel internacional, las investigaciones son muy heterogéneas a la hora de escoger una terapia citotóxica inicial, pues incluyen varios esquemas. El estudio de Yamazaki et al37 concluyó que FOLFIRI vs FOLFOX con bevacizumab no fue inferior en supervivencia libre de progresión. Por esta razón no se puede concluir cuál es el mejor protocolo de quimioterapia combinada con bevacizumab. En referencia a las características histológicas de los pacientes analizados, en su mayoría se consideran tumores de bajo grado como puede entenderse para grado 1 y 2; bien y moderadamente diferenciado, respectivamente. Basados en la clasificación TNM de la AJCC en su octava edición, prácticamente el 95% de 54 los casos tenían tumores mayores a T3 con enfermedad ganglionar en el 82% de ellos. En otros estudios clínicos de relevancia se repite el mismo patrón, con la mayoría de pacientes compartiendo un perfil histológico bien diferenciado, sin traducir una influencia estadísticamente en los pacientes en relación con el tratamiento36. Dentro de las características patológicas de los pacientes, se incluye el estado mutacional, que en la mayoría de los casos estudiados es desconocida y representó el 69% de la muestra. Solo a 6 pacientes de la muestra se logró documentar la presencia o no de inestabilidad de microsatélites. Con respecto a mutaciones en el gen NRAS este fue analizado en 4 pacientes mientras que el BRAF solo hubo dos pacientes y en ambos el resultado fue no presentar la mutación. Todo esto infiere que por la temporalidad del estudio y el bajo número de pacientes con análisis de alteraciones genéticas tumorales durante el período estudiado podría deberse a que no todos los centros hospitalarios cuentan con el análisis de estos parámetros de patología. Por lo que en futuras investigaciones se debería considerar incluir esos datos dentro del análisis de la respuesta al tratamiento y supervivencia. En el área de las características de la metástasis de los pacientes, el 61.5% de la muestra analizada fue reportada con lesiones metastásicas sincrónicas. Debe señalarse, que el sitio de lesión a distancia predominante fue el hígado con un 61.5%, seguido del pulmón en 15.4% y otras localizaciones, ya sea sola o en 55 combinación, como en peritoneo, ovario, hueso y mediastino. Finalmente, en el presente estudio, el potencial quirúrgico de ellas representó un 46.2% lesiones irresecables y en mayor porcentaje 53.8% potencialmente resecables al momento del diagnóstico de la metástasis. En el plano de investigaciones similares que evalúan estas variables, el estudio realizado por la Dra. Quesada y colaboradores30 reportó que el porcentaje de pacientes con lesiones sincrónicas metastásicas a hígado que usaron tratamiento sistémico y cirugía fue de 69.2% con significancia estadística al compararse con el grupo control (cirugía sola). En el estudio de Lu et al36, en el cual utilizaron terapias de combinación (FOLFOX o FOLFIRI) más bevacizumab se reportó un 82% de lesiones irresecables al momento de la valoración inicial de la lesión a distancia, sin que se determinara una significancia estadística al compararse con el grupo de pacientes que solo recibían quimioterapia. En lo concerniente a la lesión a distancia y su resultado quirúrgico un 76.2% de los pacientes fueron sometidos a metastasectomías, con un 81.3% de ellos obteniendo resecciones completas (R0) y un 18.7% márgenes microscópicamente positivos (R1). Si comparamos estos resultados con el estudio de Quesada et al30, el porcentaje de pacientes con resección incompleta fue del 12.8% cuando se utilizaba la terapia combinada, sin significancia estadística. La tasa de resección completa reportada por el grupo de investigadores del Dr. Lu36 fue del 56.3% con una p 0,440. En un meta-análisis realizado en España38 el porcentaje de pacientes con resección completa de la 56 lesión iba de 23% hasta un 90%, dependiendo del tipo de estudio y de la quimioterapia utilizada más bevacizumab. En los estudios descritos los resultados son similares, en los cuales la resección completa es el resultado en la mayoría de los estudios. Con el tema de la variable del uso del bevacizumab, el 53.8% de los pacientes lo usaron con intención de terapia de conversión y un 46.2% en el escenario de primera línea de tratamiento metastásico. De los que utilizaron el antiangiogénico como conversión el 76.2% logro convertirse a una lesión operable. El estudio del grupo asiático36, reportó una tasa de conversión del 51.9% en el grupo de terapia combinada con quimioterapia y bevacizumab sin que fuera estadísticamente significativo. En ambos estudios se evidencia que el uso combinado ha tenido buenos resultados en cuanto a terapia de conversión se refiere. En lo referente a la tasa de respuesta objetiva al tratamiento oncológico en la población general, ésta se reportó en un 69.2% de los pacientes expuestos al tratamiento citotóxico combinado con bevacizumab, en tanto que un 20.5% de los pacientes presentó enfermedad estable. En un meta-análisis español38 la tasa de respuesta en estudios retrospectivos ronda del 51% hasta un 85% de los pacientes. El resultado del presente estudio es similar a los ensayos clínicos internacionales38,48,51. 57 En la variable de supervivencia libre de progresión este estudio describe una mediana de 12.2 meses. El Dr. Lu y colaboradores reportaron en su estudio una SLP de 10.9 meses; en tanto que el meta-análisis del grupo español registró el mismo resultado de 10 a 13.6 meses. A la hora de diferenciar los grupos de tratamiento, el presente estudio determinó con significancia estadística una diferencia entre ambos grupos: aquellos que se sometieron a la terapia de conversión versus el grupo de pacientes con tratamiento de primera línea metastásico (12 vrs 11 meses) muy similar a los estudios retrospectivos de Terrebonne et al38,49, donde claramente aquellos pacientes que se sometían a cirugía luego de terapia de conversión tuvieron mejor supervivencia. Aquellos pacientes que se sometían a cirugía y se evaluaba el margen de resección, en el estudio hubo una diferencia marginal en ambos grupos (R0 vs R1) en cuanto a la supervivencia libre de progresión y sin diferencia en la supervivencia global. Según el estudio de Poultsides et al47, han informado que la probabilidad de recurrencia local es independiente del margen quirúrgico; aunque los cirujanos no deben esforzarse por lograr un margen “mínimo”, una resección limitada de margen negativo en enfermedad metastásica no parece afectar en la supervivencia, el riesgo de recurrencia o el sitio de la misma. La selección del tipo de quimioterapia, en el entorno perioperatorio o en primera línea depende de varios factores, incluido el historial de quimioterapia del paciente, si la enfermedad es sincrónica o metacrónica, las tasas de respuesta y 58 los problemas de seguridad/toxicidad asociados con los regímenes. En el presente estudio, la supervivencia con mayor significancia estadística fue a favor del FOLFOX. Sin embargo, hay que tomar en cuenta que la muestra de los pacientes con otros esquemas fue pequeño. Finalmente, en la variable de supervivencia global de esta investigación se reporta una mediana de 21 meses. En el estudio de la Dra. Quesada et al, la mediana de supervivencia de todos los pacientes fue de 41.8 meses (IC 95%, 39.25-44.3) y para el grupo de tratamiento sistémico el reporte fue de 44.4 meses (IC 95%, 21.1-51.48) En estudios retrospectivos y prospectivos internacionales38 con poblaciones de similares características determinan una mediana de supervivencia entre 21.4 hasta 48.9 meses. La investigación actual cuenta con similares resultados al compararlos con los estudios clínicos. Cuando se hace diferenciación de grupos de tratamiento, sea terapia de conversión o primera línea de tratamiento, los resultados demuestran significancia estadística entre los grupos, donde la terapia de conversión logra mayor supervivencia global en los pacientes38. 59 CAPÍTULO VI CONCLUSIONES Y LIMITACIONES 60 CAPÍTULO VI CONCLUSIONES Y LIMITACIONES El cumplimiento de los objetivos del estudio y todos los resultados obtenidos brindan una base firme en la cual apoyar las siguientes conclusiones: • En cuanto a las características generales de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico hubo mayor incidencia del género femenino con edad promedio en ambos grupos de 54 años con un buen estado funcional. • La mayoría de los tumores se localizaron en el colon más que en recto y prácticamente todos tenían su tumor primario resecado. • El esquema de tratamiento citotóxico adicionado al bevacizumab que se utilizó con mayor frecuencia fue el FOLFOX. • La mayoría de tumores fueron de bajo grado y profundidad T3 con estado ganglionar N1. • Por su parte, en cuanto a las metástasis, la mayoría de los casos presentaban lesiones sincrónicas, siendo el hígado el sitio más afectado, con un porcentaje importante siendo candidatos potenciales a resección quirúrgica de la misma. 61 • La mayoría de los pacientes se sometieron a metastasectomía, las cuales en su mayoría fueron reportadas con márgenes quirúrgicos negativos. • La mayoría de los pacientes que usaron el bevacizumab en el escenario de terapia de conversión de lesión potencialmente resecable se lograron convertir a una lesión operable. • Más de la mitad de los pacientes lograron una tasa de respuesta objetiva cuando se utilizó una terapia combinada de citotóxicos con bevacizumab. • En el análisis de la supervivencia libre de progresión, los pacientes tuvieron una mediana prácticamente de un año, con diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos, con mejor tasa de supervivencia en el grupo de terapia de conversión. • No hubo diferencias en supervivencia en cuanto a los márgenes quirúrgicos de los pacientes que se sometieron a una metastasectomía. • Se requieren más estudios con muestras más grandes para analizar el tipo de quimioterapia a utilizar para conclusiones más robustas en supervivencia. • La supervivencia global llegó a casi los dos años siendo similar a los estudios prospectivos y retrospectivos internacionales plasmados en meta- 62 análisis. La diferencia fue estadísticamente significativa entre ambos grupos, con mayor tasa de supervivencia en el grupo de terapia de conversión. Las principales limitaciones del estudio fueron: • Contar con un periodo de transición entre expediente físico y Expediente Digital Universal en Salud (EDUS), ya que algunos casos contaban con el resumen del paciente en el expediente digital, pero no se contaba con todos los detalles y datos iniciales de la enfermedad debido a extravíos de expedientes en el archivo. • En el Hospital San Juan de Dios algunos expedientes de personas fallecidas fueron desechados del archivo clínico antes del 2018, ya que los expedientes se envían a microfilmar y solo se registra información de hojas de emergencias, pero no datos de consulta externa ni hospitalización. • La pequeña muestra del estudio y el diseño retrospectivo del mismo podría sobrestimar la magnitud de los resultados reportados. El sesgo de selección podría ocurrir como resultado de ser un estudio no aleatorizado en la inclusión de pacientes y en la naturaleza retrospectiva de la información. 63 • No fue posible incorporar el perfil molecular de los tumores dentro del análisis • No todas las clasificaciones de respuesta fueron basadas en criterios de RECIST vigentes. 64 CAPÍTULO VII REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 65 CAPÍTULO VII REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gco.iarc.net (Internet). Cedex, Francia: International Agency for Research on Cancer; 2018 (actualizado 2018), citado el 15 set 2018. Disponible en: http://gco.iarc.fr 2. Ministeriodesalud.go.cr (Internet). San José, Costa Rica: Ministerio de Salud- Registro Nacional de Tumores; 2013 (actualizado 2015), citado el 15 set 2018. 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ECOG 2 Oncology Group paciente paciente en su 1 desempeño en 4. ECOG 3 (ECOG) exclusivamente vida diaria actividades 5. ECOG 4 con cáncer cotidianas y 6. ECOG 5 trabajos ligeros 2 no realiza ningún trabajo, permanece en cama menos del 50% del día 3 encamado más de 50% por la presencia de síntomas 4 encamado el 100% con dependencia todas las actividades básicas 5 fallecido 79 Objetivo Localización del Variable Sitio de origen de Se refiere a la derecho e izquierdo 1. derecho N/A específico 1 tumor primario cualitativa la neoplasia ubicación del y recto 2. izquierdo nominal colónica cáncer de colon 3. recto Objetivo Cirugía del tumor Variable Procedimiento Extirpación del Si 1. Si N/A específico 1 primario cualitativa quirúrgico tumor y el tejido No 2. No nominal realizado para que lo rodea extirpación de durante una una neoplasia operación Objetivo Quimioterapia Variable Quimioterapia Tratamiento para FOLFOX 1. FOLFOX N/A específico 1 cualitativa utilizada en el el cáncer que se FOLFIRI 2. FOLFIRI nominal esquema administra para CAPEOX 3. CAPEOX metastásico controlar la FOLFOXIRI 4. FOLFOXIRI enfermedad Otro 5. Otro metastásica Objetivo Grado histológico Variable Descripción de Especie de Grado 1 bien 1. G1 Colegio específico 1 cualitativa un tumor según puntuación que diferenciado 2. G2 Americano de nominal grado de indica el grado en Grado 2 3. G3 Patólogos diferenciación de que se diferencia moderadamente 4. G4 versión 4.0.1.0 las células la apariencia y diferenciado patrones de Grado 3 crecimiento de las Pobremente células diferenciado Grado 4 Indiferenciado 80 Objetivo Estado Variable Existencia de Presencia de KRAS / NRAS 1. KRAS/NRAS N/A específico 1 mutacional cualitativa mutaciones mutaciones BRAF 2. BRAF nominal específicas en el NRAS, BRAF o Inestabilidad de 3. Inestabilidad de ADN de células y inestabilidad de microsatelites microsatélites tejidos tumorales microsatélites Objetivo Profundidad de Variable Se refiere al Invasión del T1 tumor invade la 1. T1 TNM 8va ed. específico 1 invasión cualitativa tamaño y tumor a través de submucosa 2. T2 nominal extensión del las capas del T2: tumor invade la 3. T3 tumor principal colon muscular propia 4. T4 T3: tumor invade hasta el tejido pericolónico T4: tumor invade peritoneo visceral u órganos adyacentes Objetivo Numero de Variable Se refiere a la Positividad por N1: 1-3 ganglios 1. N0 TNM 8va ed. ganglios cualitativa extensión de cáncer de los linfáticos 2. N1 específico 1 afectados nominal cáncer que se ha ganglios linfáticos comprometidos 3. N2 diseminado a los ganglios linfáticos N2: >4 ganglios regionales linfáticos comprometidos Objetivo Estado Variable Aparición de la Metástasis que se Metacrónico 1. metacrónico N/A metastásico cualitativa metástasis en desarrolla en una Lesiones 2. sincrónico específico 1 nominal relación a la etapa ulterior detectadas aparición del >6 meses primario Metástasis Sincrónico presente al Lesiones mismo tiempo detectadas al que el cáncer diagnóstico o índice <6 meses 81 Objetivo Sitio inicial de Variable Lugar anatómico Órgano Hígado 1. Hígado N/A metástasis cualitativa donde se metastásico específico 1 Pulmón 2. Pulmón nominal presenta una afecto Peritoneo 3. Peritoneo metástasis Otro 4. Otro Objetivo Estado inicial del Variable Posibilidad de Opción quirúrgica Resecable 1. Resecable N/A específico 1 tumor cualitativa resección de de retirar lesiones Irresecable 2. Irresecable metastásico nominal tumor metastásicas del Potencialmente 3.Potencialmente metastásico en hígado resecable resecable hígado Objetivo Metastasectomía Variable Cirugía para Presencia o no y SI 1. Sí N/A específico 1 cualitativa extraer una o fecha de excisión No 2. No nominal más metastasis de metástasis Fecha de cirugía hepática, Fecha de cirugía pulmonar o peritoneal Objetivo Margen de Variable Margen de tejido Existencia de 1. R0 Union for R0 márgenes libres específico 1 resección del cualitativa tumoral alrededor tumor residual 2. R1 International de tumor tumor nominal de un tumor que poscirugía 3. R2 Cáncer Control R1 márgenes metastásico ha sido extirpado “márgenes de microscópicamente quirúrgicamente resección” afectados R2 márgenes macroscópicamente afectados 82 Objetivo Escenario de uso Variable Uso de Se refiere a la Terapia de 1. terapia de general y de bevacizumab cualitativa bevacizumab de utilización del conversión conversión N/A específico 2 nominal acuerdo a la tratamiento en Terapia de primera 2. primaria línea forma de escenario línea metastásica presentación del metastásico de cáncer colorrectal lesiones irresecables y como terapia de conversión Objetivo Logro en terapia Variable Se refiere Resección de la Si 1. SI N/A específico 2 de conversión cualitativa aquellos metastasectomía No 2. No nominal pacientes que de lesiones lograron hacerse irresecables la resección metastásica que inicialmente eran lesiones irresecables con el uso de bevacizumab. Objetivo Fecha de inicio de Variable Tiempo Registro de inicio Fecha de inicio de Fecha de inicio de N/A general y tratamiento cualitativa determinado por del tratamiento tratamiento tratamiento específico 3 discreta el día, el mes y el según perfil de año que se inicia farmacia de cada el bevacizumab hospital Objetivo Fecha de Variable Tiempo Registro del Fecha de Fecha de N/A general y finalización de cualitativa determinado por tiempo de finalización del finalización del específico 3 tratamiento discreta el día, el mes y el finalización del tratamiento tratamiento año que finaliza tratamiento con el bevacizumab bevacizumab según expediente médico físico/digital 83 Objetivo Motivo de Variable Causa específica Interrupción del Progresión 1. Progresión N/A general y finalización del cualitativa de culminación tratamiento por Fallecimiento 2. Fallecimiento tratamiento nominal del tratamiento motivo de Toxicidad 3. Toxicidad específico 3 médico con progresión de la Aprobación 4. Aprobación bevacizumab enfermedad, 5. Otro fallecimiento, toxicidad, falta de continuidad de aprobación por el comité de farmacoterapia Objetivo Respuesta al Variable Resultado final Definición de la Respuesta 1. Completa Clínica y/o general tratamiento cuantitativa del tratamiento respuesta al completa 2. Parcial Radiológica por (primera nominal implementado tratamiento con el Respuesta Parcial 3. Estable RECIST 1.1 respuesta) con anticuerpo uso del Estable 4. Progresión monoclonal anticuerpo Progresión Objetivo Progresión Variable Determinación Manifestación SI 1. SI Clínica y/o general cuantitativa clínica y/o clinicoradiológica No 2. No Radiológica nominal hallazgos de progresión de RECIST 1.1 radiológicos de la enfermedad Fecha de Fecha de presencia de medible. progresión progresión enfermedad progresiva Efecto terminal Determinación de Si 1. SI N/A Objetivo Muerte Variable que resulta de la fallecimiento en el No 2. No específico 3 cuantitativa extinción del expediente o Fecha de muerte nominal proceso según Fecha de muerte homeostático en investigación un ser vivo digital en el registro civil de Costa Rica 84