Vol. 30 (1), Marzo 2013. ISSN 1409-0015 Medicina Legal de Costa Rica. REVISIoN BIBLIogRAFÍCA EFECToS ADVERSoS oCULARES DE FÁRMACoS SISTéMICoS Gabriel Rodríguez Vargas* Resumen El 4.3% de las reacciones adversas a medicamentos de uso sistémico se presentan como trastornos oculares. Aunque el síndrome del ojo seco es el efecto adverso más común y probablemente el más benigno, los fármacos de uso sistémico pueden provocar trastornos oculares graves e irreversibles. Este artículo presenta una revisión de los fármacos más relevantes capaces de producir trastornos oculares. Palabras clave Toxicidad ocular, Efecto adverso ocular, fármacos sistémicos Abstract 4.3% of all adverse reactions to drugs are ocular disorders. Although the dry-eye syndrome is the most comun and probably the most benign, systemic use drugs can produce serious and irreversible eye disorders. This article presents an overview of the most relevant drugs that can cause disorders in the eye. Key words Ocular toxicity, Adverse reactions in the eye, systemic drugs. * Médico, Profesor del Departamento de Anatomía Humana y del Departamento de Farmacología y Toxicología de la Universidad de Costa Rica. Correspondencia rvgabo@gmail.com Recibido para publicación: 15 de enero de 2013. Aceptado: 04 de febrero de 2013 © 2013. Asociación Costarricense de Medicina Forense - ASOCOMEFO. 117 Medicina Legal de Costa Rica. Vol. 30 (1), Marzo 2013. ISSN 1409-0015 Introducción Antiarrítmicos El Sistema de Reporte de Boletas Amarillas de Hasta un 40% de los pacientes que utilizan Reacciones Adversas a Medicamentos de la UK Amiodarona refieren ver anillos o halos de colores Medicines and Healthcare Products Regulatory’s (usualmente verde-azulados) al observar una Agency (MHRA) demostró que el 4,3% de las luz directamente y el 70-100% de los pacientes boletas realizadas entre el año 1964 y el 2004 desarrolla microdepósitos corneales bilaterales. se referían a trastornos oculares [1]. De hecho, Estos cambios empiezan a aparecen desde las dos cualquier fármaco en cualquiera de sus formas semanas de tratamiento y se cree que se deben de presentación es capaz de causar un efecto a la formación de complejos con los fosfolípidos adverso para el ojo, esto se favorece debido al celulares, que no pueden ser metabolizados alto flujo sanguíneo que posee siendo un órgano por las fosfolipasas lisosomales, por lo que se relativamente pequeño [2,3]. depositan en las capas superficiales de la córnea [10, 11]. También, la Amiodarona se ha asociado Afortunadamente, la mayor parte de los efectos con pérdida de pestañas y con opacidades adversos oculares (EAO) inducidos por los subcapsulares anteriores del cristalino, pequeñas fármacos de uso sistémico son reversibles si se y amarillentas, que no producen cambios visuales detectan a tiempo, siendo el más frecuente el [6]. Debido a que todos los efectos adversos síndrome del ojo seco [4, 5]. Sin embargo, si no anteriores no representan ninguna alteración se detectan a tiempo, los efectos tóxicos pueden visual para el paciente, la aparición de alguno progresar y causar al ojo daños irreversibles que de estos no es indicación para la suspensión del en muchas ocasiones disminuyen la agudeza y/o fármaco [5]. la calidad visual [6,7]. La única indicación oftalmológica para considerar Existen factores que aumentan la probabilidad de la suspensión de Amiodarona es que existe que aparezcan efectos adversos secundarios al una incidencia de 1,79% de neuropatía óptica uso de fármacos sistémicos, como lo son: el uso de en pacientes que la utilizan comparado con el un fármaco por periodos de tiempo prolongados, 0,3% de la población general mayor de 50 años la naturaleza química del fármaco, la polifarmacia, [12]. La causa de la neuropatía óptica es poco la edad del paciente y la dosis utilizada [8]. No clara pero se sospecha que se debe a depósitos obstante, muchas de estas reacciones adversas lipídicos producidos por el fármaco a nivel de pueden asociar un componente genético de fondo los axones del nervio óptico que deterioran el y no responder a lo anterior, como en los casos flujo axoplásmico normal [11]. Por lo tanto, se de pacientes con predisposición a elevación recomienda una valoración oftalmológica de base súbita de la presión intraocular secundaria al uso del paciente (previo al inicio del fármaco), visitas de esteroides tópicos, lo cual conlleva un riesgo de seguimiento y la suspensión del fármaco ante aumentado de glaucoma de ángulo abierto. [9]. la sospecha de esta patología que usualmente se manifiesta como una pérdida de la visión bilateral La determinación clara de causalidad de un lentamente progresiva [4]. proceso patológico a nivel ocular no es sencilla, ya que los procesos de envejecimiento normal, Por otra parte, el uso de Digitálicos se asocia a así como las enfermedades subyacentes que EAO cuando se encuentra en rangos tóxicos en el los pacientes posean pueden confundir al clínico 11% al 25% de los pacientes, que se manifiestan cuando verdaderamente se encuentre ante la como alteraciones en la visión del espectro de presencia de un efecto adverso a un fármaco. color amarillo-azul y es reversible al disminuir los Por lo tanto, se requiere de alta sospecha clínica niveles de digitálicos a rangos normales[5]. por parte del personal de salud, una detallada revisión a la historia terapéutica del paciente y conocimiento del potencial de los fármacos para provocar EAO [3]. 118 © 2013. Asociación Costarricense de Medicina Forense - ASOCOMEFO. Vol. 30 (1), Marzo 2013. ISSN 1409-0015 Medicina Legal de Costa Rica. Antiepilépticos eritematoso sistémico y otras enfermedades inflamatorias y dermatológicas. La toxicidad Topiramato se ha asociado, al igual que otros ocular, que es dosis dependiente, provoca en los medicamentos que contienen sulfas, a miopía pacientes escotomas paracentrales bilaterales transitoria de hasta 8,75 dioptrías, sin que exista que se manifiestan en el fondo de ojo como un mecanismo claro; además, ha sido asociado “maculopatía en ojo de buey” y es poco probable a casos de glaucoma agudo de ángulo cerrado, la recuperación completa luego de suspender usualmente bilateral, que suelen ocurrir en las el fármaco [19]. dos primeras semanas de tratamiento [13]. Se ha determinado que esto ocurre debido a presencia Los factores de riesgo para toxicidad son: dosis > de edema en el cuerpo ciliar, lo cual desplaza el iris 3.5mg/kg del peso ideal del paciente, personas hacia anterior, bloqueando el flujo normal de humor obesas o extremadamente delgadas, adultos acuoso. Es debido a esto que la realización de una mayores, hepatópatas o con insuficiencia renal iridotomía y el uso de mióticos (terapia de elección crónica y usar Cloroquina en lugar de Hidroxiclo- en el manejo de glaucoma agudo de ángulo roquina, ya que la segunda no cruza la barrera cerrado) no suele ser beneficioso en el manejo hemato-retiniana [5]. La Asociación Americana de estos casos [5]. En su lugar, deben utilizarse de Oftalmología recomienda que los pacientes ciclopéjicos para retraer el proceso ciliar y mover se sometan a revisiones periódicas para la de- el diafragma iris-cristalino hacia posterior, lo cual tección temprana de la toxicidad de acuerdo a liberará el bloqueo al flujo, así como supresores los factores de riesgo que presenten y a cuánto de la formación de humor acuoso y descontinuar tiempo lleven tomando el fármaco [20]. el uso de Topiramato tan pronto sea posible [14]. Más de un tercio de los pacientes que toman Vi- Corticoesteroides gabatrina desarrollan una disminución concéntri- ca del campo visual que es bilateral, simétrica, Los pacientes pueden ser divididos en 3 irreversible y usualmente asintomática hasta grupos de acuerdo a la elevación de la presión etapas tardías del uso del fármaco [15]. La Vi- intraocular (PIO) que presenten con el uso de gabatrina es un inhibidor irreversible de la enzi- corticoesteroides; un 5% de la población es ma GABA-aminotransferasa [16]. Por lo tanto, altamente respondedora y presenta una PIO al la Vigabatrina inhibe el metabolismo del GABA, exponerse a corticoesteroides, un tercio de la que es un importante neurotransmisor inhibitorio población es moderadamente respondedora y en las células bipolares y algunas células ama- casi dos tercios de la población no responden crinas, a nivel de la retina, y se ha comprobado al uso de corticoesteroides. La elevación de la que la Vigabatrina es capaz de cruzar la barrera PIO predispone a la aparición de glaucoma de hemato-retineana y alcanzar estas células [17, 4]. ángulo abierto secundario a esteroides y es más No está clara, sin embargo, la razón por la que un probable que ocurra con períodos de exposición exceso de GABA produce una constricción en el prolongados a corticoesteroides de alta potencia campo visual, pero aún así, los pacientes que uti- y en pacientes altamente respondedores o con lizan este fármaco deben de tener controles de su historia familiar de glaucoma. Todas las formas campo visual con regularidad y valorar el riesgo/ de administración de esteroides pueden elevar beneficio individualizado de la continuación del la PIO, sin embargo el riesgo es mayor con el tratamiento si el paciente presenta este EAO [18]. uso de colirios oculares. Inclusive pacientes altamente respondedores elevan la PIO un 40% menos con el esteroide de uso sistémico Antimaláricos al compararlo con el de uso tópico [21]. Otro efecto adverso frecuente es la aparición de La Cloroquina y la Hidroxicloroquina, aparte de cataratas subcapsulares posteriores que suelen su uso para la malaria, son actualmente utilizados ser bilaterales e irreversibles pero que raramente para el tratamiento de artritis reumatoide, lupus causan alteraciones a la visión [1]. © 2013. Asociación Costarricense de Medicina Forense - ASOCOMEFO. 119 Medicina Legal de Costa Rica. Vol. 30 (1), Marzo 2013. ISSN 1409-0015 Etambutol e isoniacida favorece la aparición de complicaciones como la ruptura de la cápsula posterior del cristalino Ambos fármacos siguen siendo terapias altamente con pérdida de vítreo hasta en un 14,8% de las validadas contra el Mycobacterium tuberculosis cirugías. El SIFI tiende a mejorar descontinuando y poseen acciones sinérgicas al utilizarse en el fármaco previo a una cirugía ocular, pero no conjunto. El Etambutol provoca neuritis óptica desaparece totalmente; la hipótesis propuesta bilateral en el 50% de los pacientes que toman es que el bloqueo prolongado del receptor dosis de 60-100mg/kg/día, en 5-6% a 25mg/kg/día α-adrenérgico en el músculo dilatador del iris y <1% con dosis ≤15mg/kg/día. La misma suele produce la atrofia del mismo [5]. ocurrir luego de 2-8 meses de tratamiento y se manifiesta con disminución de la agudeza visual, Todos los bloqueadores β-adrenérgicos que se utili- escotomas centrales y/o cambios en la visión a zan de manera sistémica son capaces de disminuir color; es importante mencionar al paciente que la PIO y de causar un síndrome de ojo seco al dis- estos cambios pueden ser irreversibles. minuir la secreción de la capa acuosa lagrimal [3]. El mecanismo fisiopatológico no es claro, pero se sabe que el Etambutol es un quelante del cobre Inhibidores selectivos de la cox-2 en las células ganglionares de la retina, pudiendo disminuir la concentración de cobre a nivel Los inhibidores selectivos de la COX-2 incluyen mitocondrial, lo cual provocaría un desacople en Rofecoxib, Celecoxib, Valdecoxib, Lumaricoxib, la cadena respiratoria que disminuye la cantidad Nimesulida y Etodolaco. Existe una asociación de energía disponible para el transporte axonal entre el uso de estos fármacos y la aparición [22]. La Isoniacida por otra parte, también se de visión borrosa y conjuntivitis. Cuatro de ha asociado a neuritis óptica, pero es complejo estos seis fármacos pertenecen al grupo de las diferenciarla con la que produce el Etambutol; no sulfonamidas, el cual es conocido por causar obstante, es menos frecuente, menos severa y visión borrosa debido a una miopía transitoria, usualmente reversible [6]. probablemente secundaria a edema del cristalino y del cuerpo ciliar, que lleva a un espasmo en la acomodación y desplazamiento anterior Fármacos del sistema nervioso autónomo del diafragma iris-cristalino. La conjuntivitis se puede explicar debido a que es posible que Todos los fármacos que posean propiedades estos fármacos sean secretados en las lágrimas anticolinérgicas (antidepresivos tricíclicos, el y produzcan una inflamación transitoria. La bromuro de ipatropio inhalado, antipsicóticos tipo descontinuación del fármaco lleva a la resolución fenotiazidas y antiespasmódicos, por ejemplo) de los síntomas en todos los casos sin secuelas son capaces de dilatar la pupila y precipitar en menos de 72 horas [4, 24]. un glaucoma agudo de ángulo cerrado en los pacientes que poseen predisposición a esta patología por poseer un ángulo de la cámara Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 anterior estrecho [1-2, 23]. Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 como Los bloqueadores adrenérgicos α1-selectivos Sildenafil, Tadalafil y Vardenafil, utilizados para utilizados para mejorar el flujo urinario al relajar la disfunción eréctil poseen capacidad de inhibir el cuello vesical y el músculo liso prostático, además la fosfodiesterasa-6 que se encuentra como la Tamsulosina, Terazosina y Doxasocina, en los conos y bastones, y es un auxiliar de se han asociado con el Síndrome de Iris Flácido la transducción de las señales. El EAO más Intraoperatorio (SIFI), que se caracteriza por común descrito es un tinte azulado en la visión una constricción pupilar progresiva en un iris o el nublamiento de la visión con sensibilidad a flácido que tiene una tendencia a prolapsar por la luz. Estos síntomas son dosis dependientes, las incisiones hechas durante la cirugía, lo cual con una incidencia del 3% a dosis ≤50mg, 11% 120 © 2013. Asociación Costarricense de Medicina Forense - ASOCOMEFO. Vol. 30 (1), Marzo 2013. ISSN 1409-0015 Medicina Legal de Costa Rica. a dosis mayores de 100mg y casi 50% luego de Bibliografía los 200mg. Los síntomas suelen aparecer a la hora de iniciar el fármaco y desaparecen en las [1] Cox AR. Drug-induced ophthalmic adverse próximas 3 a 4 horas [25]. reactions. Adverse Drug Reaction bulletin 2006; 241: 923-926. Retinoides [2] Eckerson U, Meinke K, Meinke C, Hockwin O. 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Ocular los constituyentes lipídicos de las granulaciones adverse effects associated with systemic aracnoideas, lo que alteraría los mecanismos de medications: Recognition and management. transporte disminuyendo la taza de reabsorción Drugs 2007; 67 (1): 75-93. del líquido cefalorraquídeo [26]. Es por esta razón que se recomienda que cualquier paciente en [5] Blomquist P. Ocular complications of systemic tratamiento con retinoides cuente con revisiones medications. Am J Med Sci 2011; 342(1):62-69. oftalmológicas: cada 6 meses para la búsqueda de papiledema e hipertensión endocraneana [6] Fraunfelder FT, Fraunfelder FW. Drug- asintomática; y ante cualquier cefalea o visión induced ocular side effects. 5th ed. Boston borrosa sin causa aparente [4]. (MA): Butterworth-Heinemann, 2001. La isotretinoina se secreta en las lágrimas, lo cual [7] Chiou GCY. Ocular Toxicology. 2nd ed. Philadel- lleva a disfunción de las glándulas de Meibomio. phia (PA): Taylor & Francis, 1999: 43-86, 225-354. Los síntomas frecuentes son molestias con los lentes de contacto, ojo seco, blefaroconjuntivitis [8] Edgar DF, Gilmartin B. Ocular adverse y cambios transitorios en la refracción. Debe reactions to systemic medication. Ophtalmic evitarse la asociación de Vitamina A con Physiol Opt 1997;15(10): 558-567. tetraciclinas ya que potencian todos los efectos adversos ya descritos. [9] Becker B. Intraocular pressure response to topical corticosteroids. Invest Ophthalmol 1965; 4: 198-205. Medicina natural [10] Flach AJ, Dulan BJ. Amiodarone- induced Existen reportes de que el Gingko biloba produce au- opacities: an 8-year follow-up study. Archives mento en los tiempos de coagulación y existen repor- of Ophthalmology 1990;108: 1668-1669 tes de hifema espontáneo y hemorragias retinianas secundarias [4]. La manzanilla (Matricaria chamomi- [11] Mäntyjärvi M, Tuppurainen K, Ikäheimo K. lla), presenta fuertes evidencias de aparición de con- Ocular side effects of amiodarone. Surv juntivitis severa cuando se utiliza de manera tópica Ophthalmol 1998; 42: 360-366. en bolsas para té para tratar la inflamación a nivel ocular, debido a sensibilidad de pacientes a algunos [12] Feiner LA, Younge BR, Kazmier FJ, et al. alérgenos que contiene la hierba, por lo que esta Optic neuropathy and amiodarone therapy. práctica común no debe ser recomendada [27]. Mayo Clin Proc 1987; 62: 702-717. © 2013. Asociación Costarricense de Medicina Forense - ASOCOMEFO. 121 Medicina Legal de Costa Rica. Vol. 30 (1), Marzo 2013. ISSN 1409-0015 [13] Rhee DJ, Goldberg MJ, Parrish RK. Bilateral by the American Academy of Ophthalmology. angle-closure glaucoma and ciliary body Ophthalmology 2002; 109: 1377-1382. swelling from topiramate. Arch Ophthalmol 2001;119: 1721-1723 [21] Razeghinejad MR, Myers JS, Katz J. Iatroge- nic Glaucoma Secondary to Medications. The [14] Fraunfelder FW, Fraunfelder FT. 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