Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR – HSJD Año 2013 Vol 3 No VII Rev Cl EMed UCR www.revistaclinicahsjd.ucr.ac.cr 30 julio 2013 9 TEMA 8-2013: ADMINISTRACIÓN DE ANTIBIÓTICOS Hospital San Juan de Dios, San José, Costa Rica. Fundado en 1845 Recibido: 20/05/2013 Aceptado: 17/07/2013 Mary Yesenia Brenes Madrigal1 José Francisco Navarro Coto2 Manuel Antonio Villalobos Zúñiga3 Andrea Ledezma Cabezas4 1Médico General Universidad de Costa Rica. CCSS. Correo electrónico: ybm1215@gmail.com 2Médico General Asistente Infectología. Unidad de Prevención y Control de Infecciones Intrahospitalarias. Hospital San Juan de Dios. Maestría en Ciencias Morfológicas. Universidad de Costa Rica. Correo electrónico: frannava@gmail.com 3Médico Especialista en Medicina Interna e Infectología. Asistente del Servicio de Infectología. Hospital San Juan de Dios. CCCS. Correo electrónico: manuel701@gmail.com 4Enfermera Profesional. Recuperación Anestésica. Hospital San Juan de Dios. CCSS. RESUMEN La rápida aparición de cepas bacterianas resisten- tes a los antibióticos comúnmente usados es un tema de preocupación para los centros de salud de todo el mundo. Las repercusiones de esta situación son muy amplias, por lo que a través del tiempo diferentes instituciones han estudiado la manera de establecer estrategias válidas para controlar y mejorar la situación actual. La administración de antibióticos es una de las estrategias utilizadas para fomentar el uso racional de estos medicamentos y así disminuir su impacto en la resistencia. El método de cuantificación y análisis del consumo de antibiótico recomendado por la Organización Mundial de la Salud, es el sistema Anatomical Therapeutic Chemical/Defined Daily Dose y puede representar una solución práctica al problema, siendo éste un primer paso en el camino para poner en marcha un plan de administración de antibióticos y así poder medir sus resultados. PALABRAS CLAVE Dosis Diaria Definida. Administración de Antibióticos. Resistencia. ABSTRACT The rapid emergence of bacterial strains resistant to commonly used antibiotics is a concern for health centers around the world. The implications of this growing condition are broad, so that over time different institutions have studied how to establish valid strategies to control and improve the current situation. The ISSN 2215-2741 Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR – HSJD Año 2013 Vol 3 No VII Rev Cl EMed UCR www.revistaclinicahsjd.ucr.ac.cr 30 julio 2013 10 Antimicrobial Stewardship is one of the strategies used to promote the rational use of these drugs and to reduce their impact on the resistance. The method of quantification and analysis of antibiotic consumption recommended by the World Health Organization, is the Anatomical Therapeutic Chemical/Defined Daily Dose system; it may represent a practical solution to the problem, by being a first step on the road to implement a plan for antibiotics stewardship, so that one can measure its results. KEY WORDS Defined Daily Doses. Antibiotics Administration. Resistance. Introducción Con la aparición de cepas bacterianas resistentes al arsenal terapéutico actual, se ha tenido que trazar nuevas estrategias para contrarrestar este crecimiento y a la vez brindar la mejor opción al paciente con algún tipo de infección(1)..     Existe una creciente preocupación sobre la cali- dad de la prescripción de antibióticos en la medi- cina hospitalaria, así como en la comunidad. En la literatura se puede encontrar informes que del 30 al 50% de las prescripciones se realizan de manera inapropiada y/o incorrecta(2), en sitios específicos estas cifras pueden variar y llegar a ser mayores, por ejemplo, poco más del 60% de los antibióticos prescritos en infecciones de vía respiratoria superior se dan de manera equivoca- da(3,4). El uso de antibióticos se correlaciona claramente con el aumento de la resistencia bacteriana y también el aumento de la morbilidad y mortali- dad relacionada con infecciones, lo que resulta en estancias hospitalarias prolongadas y mayores costos(3,4). Del año 1935 al 2003 catorce nuevas clases de antibióticos fueron presentadas(5). Sin embargo, paralelamente a estas nuevas opciones de trata- miento, la resistencia a los antibióticos también se incrementó. En el 2003, unidades de cuidado intensivo (UCI) norteamericanas reportaron a los Centros de Control y Prevención de Enfermeda- des (CDC) que cerca del 60% de los Staphyloco- ccus aureus aislados fueron meticilino- resistentes. Adicionalmente, se ha documentado un incremento substancial en la tasa de Klebsie- lla resistentes a cefalosporinas de tercera genera- ción, así como Klebsiella pneumoniae producto- ra de β-lactamasas de espectro extendido, su- mándose a estas cifras la aparición cada vez más común en todo el mundo, de Enterococcus sp. resistentes a vancomicina(4,5). Inicialmente se usó la nominación de este hecho como control de antibióticos o restricción, ambas con una connotación negativa; luego se utilizó manejo racional de los antibióticos pero ésta era un poco ambigua, por lo que finalmente se acuñó el término en inglés “Antibiotic Stewardship” que refleja una administración adecuada de los antibióticos como política de los centros que prestan atención en salud(5). Con respecto a la enfermedad asociada a Clostri- dium difficile (EACD), es importante recordar que es la causa de diarrea nosocomial más fre- cuente en los países industrializados(4,7,8). Objeti- vamente, se puede dilucidar cómo el consumo de antibióticos va de la mano con el aumento en las tasa de EACD. Una forma de verificar este con- sumo a través del tiempo y relacionarlo con brotes y epidemias, es la utilización de la Dosis Diaria Definida (DDD)(7,9,10). Parte de un ade- cuado programa de Administración de Antibió- ticos (AA) es el conocimiento del consumo de estos medicamentos y el comportamiento de las EACD. DISCUSIÓN Existen múltiples reportes en la literatura mun- dial que demuestran el crecimiento en las cepas resistentes a distintos antibióticos. Tseng et al. en su estudio realizado en UCI en Taiwán reporta- ron que durante el 2012, el 76% de los Staphylo- coccus aureus fueron resistentes a la vancomici- na; Enterococcus sp. resistentes a la vancomi- cina correspondieron al 20%, Acinetobacter baumanii resistente a meropenem o imipenem fue de 70.1%; Pseudomonas aeruginosa resisten- te a carbapenémicos de 19%; Enterobacteria- ceae resistente a carbapenémicos de 5%; Esche- richia coli resistente a carbapenémicos de 2.2% y Klebsiella pneumoniae resistente a carbape- némicos de 8.7%(11). Los mecanismos de resistencia son múltiples y la transmisión de los mismos es muy variada, pero el punto en común radica en la preocupación por Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR – HSJD Año 2013 Vol 3 No VII Rev Cl EMed UCR www.revistaclinicahsjd.ucr.ac.cr 30 julio 2013 11 la velocidad a la que están surgiendo cepas bac- terianas resistentes y los comportamientos hu- manos que favorecen el rápido desarrollo de la resistencia(11). La intuición, modelos matemáti- cos y observaciones empíricas predicen y aportan pruebas de que la velocidad a la que la resisten- cia se desarrollará en una comunidad o en el hospital, está directamente relacionada con la magnitud del uso de los antibióticos, por lo que no es por casualidad que la frecuencia de bacterias resistentes en los países es proporcional a las tasas relativas del uso de estos fármacos(12). Cada prescripción de antibióticos tiene conse- cuencias ambientales y ecológicas, pero la des- ventaja de los antibióticos va mucho más allá del desarrollo de la resistencia como ya se ha men- cionado con Staphylococcus aureus y C. difficile, es decir, el hecho de no hacer uso racional de los medicamentos no sólo fomenta la resistencia a los antibióticos, sino que también aumenta su propagación. Este último punto es crucial para el control de las infecciones asociadas al cuidado de la salud (IACS), donde se sabe que las políti- cas tradicionales de control no han sido tan exi- tosas como se hubiera esperado(6). Muchas guías proponen profilaxis antibiótica prolongada, sobre todo por el número cada vez mayor de pacientes inmunodeprimidos, donde a menudo estos usos se justifican basados en evi- dencia razonable. Sin embargo, en muchas otras ocasiones, la prescripción es definida y hecha inadecuadamente por el “por si acaso” o sobre la base de una pobre evaluación clínica o un diag- nóstico erróneo. Las políticas actuales para acor- tar la duración de la estancia y reducir los costos también fomentan el uso empírico de los antibió- ticos y que muchas veces de manera innecesaria son antibióticos de amplio espectro, con un efec- to de presión selectiva negativo sobre la ecolo- gía(6). La terapia de combinación se utiliza a menudo por un número de razones, buenas y malas, in- cluyendo medicamentos de espectro ampliado para aportar a la creciente resistencia antibiótica, completando así el círculo vicioso de la terapia empírica. Es así como al prescribir antibióticos con un espectro mayor al necesario, se afectan otros microorganismos que en ese momento no están ocasionando patología y ocurre una selec- ción de cepas con algún grado de resistencia, lo que dificultará su tratamiento posterior si éste se requiere. Este fenómeno se conoce como presión selectiva(6). Las dosis excesivas y el amplio espectro de los antibióticos pueden parecer justificable para el paciente individual cuando se ve el caso aisla- damente, pero el uso de éstos, a diferencia de cualquier otra droga, no debe considerarse aisla- damente, ya que el uso inadecuado de los anti- bióticos compromete el uso futuro de otros anti- bióticos, lo cual no ocurre con los demás medi- camentos(6,12). Los programas de AA han demostrado tener impacto disminuyendo la resistencia, los costos de salud y los eventos adversos relacionados al uso de fármacos. Se ha reportado éxitos de hasta de un 30% de disminución en los costos de anti- bióticos(4,8,11). Dicha iniciativa debe involucrar especialistas de distintas áreas: infectólogos, microbiólogos, farmacéuticos y salubristas públicos. Entre los años de 1994 a 2004, hasta un 80% de los hospi- tales europeos había escrito protocolos de anti- bioticoterapia profiláctica y curativa(3). En regiones de alta prevalencia de resistencia a antimicrobianos, como Singapur, se estableció en el 2006 la Red de Vigilancia de Resistencia a Antibióticos de Singapur. Se registró en este país un incremento en la utilización de todos los anti- bióticos monitorizados, excluyendo fluorquino- lonas, de un promedio de 233.12 DDD/1000 camas/día en el 2006 a 254.38 DDD/1000 ca- mas/días en el 2010. De forma paralela a este incremento en la utilización de antibióticos, los costos aumentaron en este mismo período, de 9.9 a 16.7 millones de dólares americanos(13). Slain et al. demostraron como implementando su programa de AA, lograron disminuir el consumo de ciprofloxacina intravenosa y ceftazidime en una UCI de 148 y 62.5 DDD/1000 camas/día a 40 y 24.5 respectivamente, durante 2004 a 2007(14). Hajime Takeuchi confirmó en su estudio tres grandes puntos(15): • Es posible reducir el nivel de bacterias no sensibles mediante el uso juicioso de los antibióticos para el tratamiento dia- rio. Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR – HSJD Año 2013 Vol 3 No VII Rev Cl EMed UCR www.revistaclinicahsjd.ucr.ac.cr 30 julio 2013 12 • Gérmenes como H. influenzae y S. pneumoniae no sensibles se convirtieron en bacterias susceptibles a diferentes velocidades cuando se redujo el uso de antibióticos y • En el estudio de la utilización de anti- bióticos convertidos en DDD, la dismi- nución más significativa se confirmó para cefalosporinas, mientras que la disminución en el uso de los macrólidos fue aproximadamente tres cuartas par- tes. El abuso en la prescripción de antibióticos no sólo es un problema en cuanto a resistencia, sino que también aumenta los costos de atención en salud, aumenta la probabilidad de reacciones adversas (algunas de ellas graves) e interacciones medicamentosas(4,11). La AA debe tener como objetivos mejorar la calidad de la atención en todo nivel, disminuyen- do efectos no deseados, reduciendo la estancia hospitalaria y por ende los costos; para ello los expertos deben hacer recomendaciones puntuales respecto a elección del mejor antibiótico, durante el tiempo adecuado y a la dosis óptima, para todos los escenarios clínicos posibles. Es importante conocer que los programas de AA tienen tres etapas: Diseño, Implementación y Evaluación de la eficacia. El método de cuantifi- cación y análisis del consumo de antibiótico recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), es el sistema Anatomical Thera- peutic Chemical/Defined Daily Dose (ATC/DDD)(9). Anatomía Química Terapéutica (ATC) y Dosis Diaria Definida (DDD) El sistema de clasificación ATC divide los medi- camentos en diferentes grupos de acuerdo con el órgano o sistema donde actúan, así como sus características químicas y terapéuticas(16). La definición básica de la DDD es “la DDD es la dosis de mantenimiento promedio por día su- puesta para un medicamento, utilizado princi- palmente en adultos” según se logra extraer de la página de la OMS, sede Noruega(17). El análisis fármaco-epidemiológico del consumo de medicamentos medido en términos cuantitati- vos, puede ayudar a determinar qué grupo de medicamentos, en este caso antibióticos, se consume en mayor o menor cantidad a la oportu- na(18). Este método permite comparar el consumo de antibióticos a través del tiempo, entre institu- ciones o servicios de una misma institución, solventando las diferencias de precio, disponibi- lidad y otras desigualdades para un mismo medi- camento. El valor preestablecido de DDD para cada antibiótico fue definido por el centro cola- borador de la OMS, en metodología estadística de los medicamentos en Oslo, Noruega(16,17,19) y tiene la característica de que puede ser utilizado por cualquier centro de salud en cualquier parte del mundo(16,18-20). Con la información del consumo de antibióticos suministrada por Farmacia, así como el porcenta- je de ocupación y el número de camas provistos por Estadística, los medicamentos pueden com- pararse utilizando las unidades de: • Número de DDD/1.000 habitantes por día, para el consumo de antimicrobianos en la población ambulatoria. • Número de DDD/100 camas por día (100 camas/día), para el uso hospitala- rio. Se puede utilizar, también 1000 camas/día para población hospitalizada, lo importante es mantener y especificar el denominador utilizado. Utilizando ambos sistemas, el ATC y el DDD, se logra estandarizar la monitorización de cualquier medicamento y de esta manera comparar niveles y comportamiento de consumo entre institucio- nes de cualquier parte del mundo. La DDD no refleja necesariamente la dosis diaria recomendada o prescrita (PDD). Sin embargo, la DDD es ampliamente utilizada para los estudios de fármaco-epidemiología y fármaco-economía, en un entorno en el que está implicado el consu- mo de una DDD por día, por ejemplo, para com- parar los costos, analizar el cumplimiento, calcu- lar la prevalencia de enfermedades o para evaluar la idoneidad del suministro de drogas(21). Así, con la información adecuada se puede anali- zar e interpretar la realidad farmacológica hospi- talaria, igualmente como la de la población ads- crita, pero que no requiere internamiento. Mi- chaels et al. lograron demostrar la eficacia y sostenibilidad de un programa de AA, exponien- do reducciones en la utilización de antimicrobia- nos a través de un sistema de DDD apoyado por Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR – HSJD Año 2013 Vol 3 No VII Rev Cl EMed UCR www.revistaclinicahsjd.ucr.ac.cr 30 julio 2013 13 el servicio de farmacia(22); es decir, una “optimi- zación” de las DDD de un centro de salud puede ser un indicador de eficacia de un buen programa de AA. Otra recomendación de la OMS es la utilización de la calculadora ABC Calc para presentar in- formes sobre consumo de antibióticos, la cual se puede descargar gratuitamente de la dirección www.escmid.org/research_projects/study_groups /antibiotic_policies/abc_calc/ (23). Educación Es llamativo resaltar, a manera de ejemplo, como sólo un oncólogo puede prescribir y administrar drogas para el tratamiento del cáncer, pero la mayoría de los médicos puede indicar agentes antibacterianos; un componente fundamental de un adecuado programa de AA es la educación. Dentro de este proceso, no sólo participa el mé- dico tratante, sino también el farmacéutico, la enfermera, el microbiólogo y va dirigido tanto al personal hospitalario como a pacientes y familia- res(8,14). Entre las intervenciones del programa de AA destacan: educación a todo el personal, restric- ción de algunos medicamentos y uso previo aprobación por los expertos (usualmente infectó- logos), métodos de retroalimentación, rotación de antibióticos en algunos casos y todo basado en una sólida base de datos y un buen sistema de información(5,8). Las normas se pueden cambiar en respuesta a una serie de factores que colectivamente se cen- tran en la mejora del entorno general; tener una norma tiene un propósito importante en el cuida- do de la salud. Las normas dar lugar a múltiples equilibrios en las interacciones clínicas; la exis- tencia de una norma (en la jerga médica, la nor- ma se denomina “atención estándar”) simplifica el proceso de llegar a una solución focal única y a su vez mejora la calidad en la atención del paciente(12). Pre-autorización El segundo componente fundamental es la pre- autorización. En este caso, un miembro del equi- po será el encargado de administrar los antibióti- cos restringidos. Idealmente, todo esquema debe- rá ser justificado y en dado el caso, se brindarán otras alternativas. Dentro de este apartado se incluye la optimización de las dosis según fun- ción renal, volumen de distribución y concentra- ción inhibitoria mínima de los patógenos, entre otros(8). Costos Como se mencionó anteriormente, la resistencia bacteriana a los antibióticos incrementa los cos- tos en la atención de la salud, principalmente en lo relacionado al tratamiento y la estancia hospi- talaria. El enfoque ATC/DDD podría representar una estrategia costo-efectiva para monitorear los patrones de prescripción de medicamentos, a partir de un enfoque y una perspectiva epidemio- lógica. De manera que puede resultar útil a los investigadores en los estudios de utilización de medicamentos, así como a las autoridades de salud para la vigilancia y la regulación(24). CONCLUSIONES Sin lugar a dudas, los índices elevados y el cre- cimiento de la resistencia bacteriana son un pro- blema de salud pública. No obstante, un método de análisis eficiente, con un equipo capaz y com- prometido en llevarlo a cabo, solventaría el pro- blema en gran medida y resultaría en un recurso invaluable a la hora de la toma decisiones y ela- boración de políticas institucionales y guberna- mentales. Implementar un programa de AA debe ser una prioridad para todos los centros de salud en la actualidad, donde la prevención de la resistencia sea una meta de todos los trabajadores; si esto no ocurre y propiciado por la apatía (o incapacidad quizá) de la industria farmacéutica de crear nue- vas drogas contra los gérmenes resistentes, re- gresaremos a los tiempos en que las infecciones van a ocupar nuevamente la primera causa de muerte en todos los grupos poblacionales. Se debe recordar que los antibióticos son un recurso agotable. El cumplimiento DDD debe ser una necesidad en todos los entornos clínicos para reducir y elimi- nar los riesgos relacionados con la medicación y superar los resultados clínicos adversos para cada fármaco usado con una indicación específica y selectiva. Revista Clínica de la Escuela de Medicina UCR – HSJD Año 2013 Vol 3 No VII Rev Cl EMed UCR www.revistaclinicahsjd.ucr.ac.cr 30 julio 2013 14 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gyssens I. Antibiotic policy. 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