Rev Costarr Salud Pública 2009; 18: 10 - 14 N.° 1 - Enero-Julio 2009 Original Breve Distribución Espacial de Spatial Distribution la Enfermedad Charcot- of the Charcot-Marie- Marie-Tooth en Costa Tooth Disease in Costa Rica, 1990-2003 Rica,1990-2003 Roger E. Bonilla1 y Alejandro Leal 2 1 Centro Centroamericano de Población, Universidad de Costa Rica. rebonill@ccp.ucr.ac.cr 2 Escuela de Biología y Programa de Investigación en Neurociencias, Universidad de Costa Rica. alejandro.leal@ucr.ac.cr Recibido 10 Noviembre 2008/Revisado 14 Febrero 2009/Aprobado 05 mayo 2009 RESUMEN ABSTRACT Objetivo: Evaluar la distribución espacial como indicador Objective: To evaluate the spatial distribution of Charcot- de la incidencia de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Marie-Tooth disease as indicator of incidence in Costa Rica por los egresos hospitalarios reportados en Costa Rica between 1990-2003. entre el período 1990-2003. Methods: A spatial statistical scan was performed for the Métodos: Se aplicó un rastreo estadístico espacial de la CMT incidence. We evaluated the statistical significance of incidencia de la enfermedad y se evaluó la significancia high rate clusters. estadística de los conglomerados con excesos de casos. Results: The excess of observed cases of the disease Resultados: El exceso de casos observados de la in the area of Naranjo was statistically significant (56 vs. enfermedad en la zona de Naranjo fue estadísticamente 26.3 p <0.05). Other regions showing significant excess of significativo (56 versus 26.3 p < 0.05). Otras regiones en cases of CMT are: Tibás (33 vs. 13.5), Alajuela Centro (20 donde se presenta exceso significativo de casos de CMT, vs. 6), Turrialba Centro (16 vs. 4.5), Golfito (18 vs. 5.6) and son: Tibás (33 versus 13.5), Alajuela Centro (20 versus 6), Puntarenas Centro (9 vs. 1.5). Turrialba centro (16 versus 4.5), Golfito (18 versus 5.6) y Discussion: Spatial statistical scan is proposed as a tool Puntarenas centro (9 versus 1.5). in the decision making process in order to reduce the Discusión: Se propone este rastreo estadístico espacial incidence of the disease and respond appropriately to those como herramienta en el proceso de toma de decisiones para affected by CMT and their families. The method identifies disminuir la incidencia de la enfermtedad, así como atender clusters where it is necessary to focus efforts in evaluating adecuadamente a los afectados por CMT y sus familias, the incidence of the disease. pues el método identificó regiones críticas o conglomerados (clusters) en donde es necesario dirigir los esfuerzos para la evaluación de la incidencia de la enfermedad. PALABRAS CLAVE: KEY WORDS: Distribución Espacial de la Población, Enfermedad de Spatial distribution, Charcot-Marie-Tooth Disease, incidence. Charcot-Marie-Tooth, incidencia. (fuente: DeCS, BIREME). (source: MeSH, NLM). 10 Rev Costarr Salud Pública 2009, Vol. 18, N.° 1 Bonilla R, et al. Para evitar la expansión de enfermedades o con afectación tanto de la mielina como del transmisibles se requieren políticas axón, tipo intermedio (5-8).de salud pública basadas en datos de En Costa Rica se ha podido realizar la incidencia confiables, que permitan medir el caracterización genética en varios genes efecto de dichas políticas a través del tiempo. candidatos para un cierto número de familias, Para medir esta incidencia, tradicionalmente, identificando incluso mutaciones desconocidas se realiza un análisis comparativo de las tasas y un locus nuevo de la enfermedad. estandarizadas entre regiones, sin embargo, Sin embargo, existe una carencia de este tipo de comparaciones es deficiente por informaciónen cuanto a incidencia y distribución tres razones. En primer lugar, la incidencia de de esta enfermedad en el territorio nacional. una enfermedad puede estar determinada por El presente estudio tiene como objetivo la elementos espaciales (geografía) que hacen que realización de un rastreo estadístico espacial, análisis comparativo univariado sea limitado. En mediante el uso de datos digitalizados de segundo lugar, en tal comparación, las fronteras egresos hospitalarios, para el análisis de la espaciales de un área geográfica están definidas incidencia de la enfermedad de Charcot-Marie- con base en un conjunto de casos observados, Tooth en el territorio costarricense. generando un sesgo de preselección en el análisis estadístico. Finalmente, las fronteras espaciales MATERIALES Y METODOS muchas veces son arbitrarias, definidas a partir Rastreo estadístico espacial. de criterios político-administrativos, que tienen Un rastreo estadístico espacial se usará para poco que ver con eventos epidemiológicos. estimar la incidencia de la enfermedad de CMT en Un conglomerado (1) es una región geográfica Costa Rica en el período 1990-2003. El método en donde el número de casos reportados de está ampliamente explicado (2) y consiste en una enfermedad (indicador de la incidencia) es crear una especie de ventana cilíndrica con significativamente mayor a los casos esperados. una base circular correspondiente a un área La idea es evaluar la incidencia en dichos geográfica. La base está centrada alrededor conglomerados críticos. Se propone el uso de muchos posibles centroides ubicados en del rastreo estadístico espacial (2,3) para el toda el área de estudio. El radio del centroide análisis de la incidencia de las enfermedades varía continuamente de tamaño. La ventana en el espacio, en este caso, de una neuropatía se mueve en el tiempo, de tal forma que para periférica hereditaria. cada ubicación de la ventana, se incluye un área geográfica posible. De esta forma, se genera Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en un número infinito de ventanas cilíndricas de Costa Rica diferente tamaño que se cruzan entre sí y que La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) cubren toda el área de estudio. Cada cilindro es una neuropatía sensorial y motora hereditaria refleja un posible conglomerado. con una incidencia, reconocida en varias partes Se asume que los casos (9) tienen una del mundo, de 1 en 2 500 individuos (4). distribución de Poisson. El modelo probabilístico Los síntomas ocurren en la edad adulta discreto se ajusta más cuando el número de avanzada e incluyen principalmente una pérdida casos comparado con la población en riesgo de la movilidad y del control motor de los es muy pequeño, lo que genera probabilidades músculos distales, así como deformidades en las de baja ocurrencia (riesgo). Suponiendo riesgo extremidades, al estar afectados los nervios del constante en el tiempo (hipótesis nula), se sistema periférico, ya sea en su capa de mielina, contrasta dicha suposición con que el riesgo en el tipo desmielinizante de la enfermedad es diferente dentro y fuera de al menos uno de (CMT-tipo I),en el axón mismo del nervio, en los cilindros (hipótesis alternativa). Para cada el tipo axonal de la enfermedad (CMT-tipo II), cilindro, el número de casos de la enfermedad Rev Costarr Salud Pública 2009, Vol. 18, N.° 1 11 Distribución Espacial de la Enfermedad Charcot-Marie-Tooth en Costa Rica, 1990-2003 dentro y fuera del cilindro es contabilizado junto Tabla 1. Análisis Geográfico de la Incidencia de la con el número esperado de casos estimado enfermedad de Charcot-Marie-Tooth usando Análisis según el modelo, reflejando la población en Espacial: Costa Rica 1990-2003 Inciden- Log-radio riesgo. Con base a estos números, se calcula la Casos Conglomerados cia máxima (100 mil verosi- P a verosimilitud dentro de cada cilindro. El cilindro Observados Esperados hab. militu con la máxima verosimilitud y que contiene más Más probable: Zona 56 26.3 2.1 13.6 0.00 casos de lo esperado se denomina conglomerado de Naranjo Secundario: Tibás 33 13.5 2.5 10.4 0.01 más probable (2). Secundario: Ala- 20 6.0 3.3 10.2 0.01 La significancia del aumento de casos juela Centro observados por encima del número esperado es Secundario: Tur-rialba Centro 16 4.5 3.6 9.0 0.04 evaluada con simulaciones de Monte Carlo al Secundario: Golfito 1t8 5.6 3.2 8.8 0.04 nivel de significancia del 5%. Secundario: Puntar- 9 1.5 6.0 8.7 0.05 Aplicación en la distribución de la enfermedad enas Centroa Charcot-Marie-Tooth en Costa Rica. Valor-p simulado, calculado con 9999 simulaciones de Monte Los casos de CMT para cada distrito y la Carlo. estimación de población para cada distrito y Figura 1. Conglomerados (clusters) significativos de año fueron obtenidos de la base de datos de Incidencia de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth los egresos hospitalarios y población del Centro usando Análisis Espacial: Costa Rica 1990-2003. Centroamericano de Población (9,10), así como El segundo conglomerado en nivel de importancia las coordenadas geográficas del centroide poblacional del distrito (2). Para cada egreso hospitalario, se obtuvo el año y el distrito de residencia y se seleccionaron los casos de CMT según la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas relacionados con la Salud, Novena y Décima Revisión [CIE09 y CIE-10] códigos 356.1 y G60.0. Los cálculos fueron realizados con el programa SaTScan versión 3.0.5. (3). En una Pentium PC de 2.80 GHz, el programa tomó cerca de 5 minutos para realizar 9999 simulaciones de Monte Carlo. RESULTADOS De 1990 al 2003 se reportaron 518 casos de CMT. La incidencia de hospitalizaciones a nivel nacional en el período 1990-2003 fue de 1 caso por cada 100 mil habitantes. es Tibás con 33 casos reportados en el período En esta investigación, el conglomerado más en donde 13.5 son los casos esperados. Al probable está ubicado en la zona de Naranjo 5%, el conglomerado es significativo. Este (Tabla 1 y Figura 1). Este conglomerado es conglomerado comprende las siguientes estadísticamente significativo (p < 0.05). En la comunidades: San Juan, Cinco Esquinas, zona de Naranjo se reportan 56 casos de CMT Llorente, León XIII y alrededores. en el período, cuando lo esperado era de 26.3 El tercer conglomerado es Alajuela Centro. Esta casos. La zona de Naranjo incluye comunidades zona reporta 20 casos, en donde 6.0 son los como Naranjo, Palmares, Grecia y alrededores. esperados. El conglomerado es significativo al 12 Rev Costarr Salud Pública 2009, Vol. 18, N.° 1 Bonilla R, et al. 5% (p <0.05). Dentro de esta zona se incluyen niveles más bajos que el del distrito. la ciudad de Alajuela y alrededores. Las tasas de incidencia no fueron estandarizadas Turrialba Centro, Golfito y Puntarenas Centro por características demográficas como el sexo ó (Tabla 1) son otros tres conglomerados la edad. Tampoco se incorporó un componente significativos (p<0.05). Los casos observados estacional. Esto se hizo porque según el de CMT son 16, 18 y 9 respectivamente y 4.5, conocimiento que se tiene de la enfermedad 5.6 y 1.5 son los valores esperados. de CMT, al ser un desorden hereditario, no se espera que este asociado con características DISCUSION demográficas. Los datos muestran que la incidencia de la Es necesario realizar más investigaciones para enfermedad CMT no es un proceso al azar, si no determinar qué variables al nivel de distritos que más bien está localizado en determinadas podría estar asociadas a las tasas de incidencia regiones geográficas. En el estudio, se de CMT (endogeneidad). identificó un conglomerado principal y cinco conglomerados secundarios en donde los casos Aportes de la investigación de la enfermedad de CMT son superiores a los Este trabajo contribuye a presentar evidencia casos esperados. que el rastreo estadístico espacial es una herramienta útil en el proceso de toma de Limitaciones del estudio decisiones. El método complementa los análisis En este estudio, la incidencia es estimada estadísticos tradicionales para decidir en qué con los egresos hospitalarios relacionados regiones críticas o conglomerados (clusters) con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. merece priorizar los esfuerzos para el estudio No obstante, una mayoría de los pacientes de la enfermedad de CMT en Costa Rica. En con CMT nunca son hospitalizados. Además, futuros estudios se podría intentar identificar podrían darse casos de diagnóstico erróneo: subconglomerados de alta incidencia en las tanto afectados con CMT que no se les clasifica regiones con mayor número de casos, así como así, como supuestos afectados con CMT que otros factores relacionados con la incidencia de se diagnostican con otra enfermedad. Por esta enfermedad hereditaria. estas razones, los datos aquí presentados son indicativos de qué partes del país tienen AGRADECIMIENTOS abundancia de casos, pero no es un dato de Los autores quieren agradecer al Centro incidencia de la enfermedad de Charcot-Marie- Centroamericano de Población (CCP) por Tooth exacto. el apoyo tecnológico suministrado y a la Otro elemento que podría restar validez a los Vicerrectoría de Investigación de la Universidad resultados obtenidos es que la cantidad de casos de Costa Rica (proyecto 111-A4-334), así como de CMT encontradas en la zona de Naranjo al CONICIT (FV-049-07) por su apoyo en la puede deberse al tamaño del conglomerado. El presente investigación. A Andrés E. Sáenz por área geográfica es de dicho conglomerado es leer y comentar el manuscrito. de aproximadamente 1,200 km. Este problema surge debido a que la información de la incidencia BIBLIOGRAFIA de la enfermedad de CMT está disponible por 1. Kulldorff M, Athas W, Feuer E, Miller B, Key unidades geográficas administrativas (distritos) C. Evaluating Cluster Alarms: A Space-Time y no por unidades más pequeñas (segmentos Scan Statistic and Brain Cancer in Los Alamos, o viviendas). Esto provoca que haya una New Mexico. American Journal of Public Health probabilidad muy alta de que los conglomerados 1998; 88:1377-1380. significativos al 5% sean grandes, sin embargo 2. Kulldorff M. A spatial scan statistic. no es posible desagregar la base de datos a Communications in Statistics: Theory and Rev Costarr Salud Pública 2009, Vol. 18, N.° 1 13 Distribución Espacial de la Enfermedad Charcot-Marie-Tooth en Costa Rica, 1990-2003 Methods 1997; 26:1481-1496. 3. Kulldorff M. Information Management Services Inc. SaTScan v. 3.0.5: Software for the Spatial and Space-Time Scan Statistics. Bethesda, Maryland: National Cancer Institute 2002. USA. 4. Reilly M, Hanna M. Genetic Neuromuscular Disease. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: ii12. 5. Leal A, Morera B, Del Valle G, Heuss D, Kayser C, Berghoff M et al. A second locus for an axonal form of autosomal recessive Charcot-Marie- Tooth disease maps to chromosome 198q3.3. Am J Hum Genet 2001; 68:269–274. 6. Leal A, Berghoff C, Berghoff M, Del Valle G, Contreras C, Montoya O et al. Charcot-Marie- Tooth disease: a novel Tyr145Ser mutation in the myelin protein zero (MPZ, P0) gene causes different phenotypes in homozygous and heterozygous carriers within one family. Neurogenetics 2003; 4(4):191-197. 7. Leal A. Genetics of Hereditary Motor and Sensory Neuropathy and the Costa Rican Contribution. Rev Biol Trop 2004; 52(3):475-483. 8. Krajewski KM, Lewis RA, Fuerst DR, Turansky C, Hinderer SR, Gerbern J, Kamholz J, Shy ME. Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot– Marie–Tooth disease type 1A. Brain 2000; 123(7): 1516-1527. Egresos Hospitalarios de Costa Rica. Disponible en: http://censos.ccp.ucr.ac.cr. Consultado Agosto del 2007. 9. Egresos Hospitalarios de Costa Rica. Disponible en: http://censos.ccp.ucr.ac.cr. Consultado Agosto del 2007. 10. Proyecciones Distritales de la Población de Costa Rica. Disponible en: http://censos.ccp. ucr.ac.cr. Consultado Agosto del 2007. 14 Rev Costarr Salud Pública 2009, Vol. 18, N.° 1