Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado en Especialidades Médicas: Ginecología y Obstetricia. FACTORES ANGIOGÉNICOS COMO PREDICTORES EN EL DIAGNÓSTICO DE RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO: UN METANÁLISIS Y REVISIÓN SISTEMÁTICA. Sustentantes: Dra. Isabella Cordero Moreno. Dra. Marcela Víquez Víquez. Tutor: Dr. Rodrigo Azofeifa Soto. Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica Noviembre, 2024. 2 FACTORES ANGIOGÉNICOS COMO PREDICTORES EN EL DIAGNÓSTICO DE RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO: UN METANÁLISIS Y REVISIÓN SISTEMÁTICA Cordero-Moreno, Isabella (1); Víquez-Víquez, Marcela (2) (1) Médico residente de Ginecología y Obstetricia, Universidad de Costa Rica, Hospital San Juan de Dios. (2) Médico residente de Ginecología y Obstetricia, Universidad de Costa Rica, Hospital San Juan de Dios. Palabras claves: Restricción del crecimiento intrauterino, factores angiogénicos, tirosina kinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1), el factor de crecimiento placentario, SFLT1, FCP, RCIU, PlGF, disfunción placentaria, cohorte prospectivo. 3 AGRADECIMIENTO: Agradecemos a Dios, a nuestras familias y amigos que nos han acompañado durante este proceso. Además, a los asistentes que se han tomado la tarea de enseñarnos, a nuestras pacientes que nos han permitido aprender de ellas, a Romano que nos ayudó con parte de los requisitos, a Stefan Verlohren por investigar sobre factores angiogénicos, a Pongo y Morgana. 4 5 Índice general Agradecimiento……………………………………………………………………………3 Resumen…………………………………………………………………………………..6 Abstract……………………………………………………………………………………7 1. Introducción……………………………………………………………………….8 2. Objetivos…………………………………………………………………………..11 3. Materiales y métodos…………………………………………………….12 3.1. Criterios de elegibilidad……………………………………………………12 3.2. Fuentes de información y búsqueda………………………………………12 3.3. Selección de estudios………………………………………………………12 3.4. Recolección de datos……………………………………………………….14 3.5. Procesamiento de datos…………………………………………………….14 3.6. Calidad de estudios incluidos y riesgo de sesgo…………………………..15 4. Resultados………………………………………………………………………….16 5. Discusión……………………………………………………………………………20 6. Limitaciones………………………………………………………………………..23 7. Recomendaciones…………………………………………………………………23 8. Conclusiones……………………………………………………………………….24 9. Conflictos de interés……………………………………………………………….25 10. Bibliografía………………………………………………………………………….26 Índice de figuras Figura 1…………………………………………………………………………………13 Figura 2..……………………………………………………………………………….18 Figura 3..……………………………………………………………………………….19 6 RESUMEN Introducción: El estudio de los factores angiogénicos es un campo en el que se ha realizado mayor investigación durante los últimos años. Esto es así debido a la importancia que se ha encontrado en la participación de estos biomarcadores de función placentaria: la tirosina kinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) y el factor de crecimiento placentario (FCP o PlGF). Se ha visto que en embarazos que presentan una placentación anormal, dichos marcadores se alteran. Esto se ve relacionado con el riesgo de presentar a futuro diversas patologías, tales como preeclampsia y restricción de crecimiento intrauterino. Hoy en día a nivel internacional y nacional se toman muestras de factores angiogénicos en ciertas pacientes en las que se sospecha podrían presentar patología obstétrica de causa placentaria. Por tanto, el objetivo es encontrar la población que podría estar en riesgo de presentar un efecto adverso en el embarazo causado por estas enfermedades y así tomar las precauciones necesarias, además de realizar un diagnóstico y manejo tempranos. El objetivo de este metaanálisis es encontrar la relación entre la alteración de la relación sFlt-1/PlGF y el riesgo de presentar como efecto adverso del embarazo una restricción de crecimiento intrauterino. Resultados: Según el análisis de los distintos estudios seleccionados, la especificidad, la cual se demostró que corresponde 97%, lo cual tiene una relación significativa con la relación sFlt-1/PlGF y por tanto, es de utilidad para encontrar pacientes libres de enfermedad. Por el contrario, la sensibilidad, cuyo valor determinado fue de 35%, no tiene esta correlación, por lo que no se debe realizar un diagnóstico de restricción de crecimiento intrauterino en caso de presentar un resultado alterado. Conclusiones: Se concluye que la normalidad de la sFlt-1/PlGF descarta de forma confiable una patología placentaria de fondo en una paciente embarazada, en este estudio realizado se refiere específicamente a la restricción de crecimiento intrauterino. 7 ABSTRACT Introduction: The study of angiogenic factors is a field in which more research has been developed during recent years, due to the importance in the involvement of two placental function biomarkers: soluble fms-type tyrosine kinase (sFlt-1) and placental growth factor (PlGF). It has been observed in the context of a patient with abnormal placentation that these biomarkers are altered which relates with the risk of developing a variety of pathologies in the future, such as preeclampsia and intrauterine growth restriction. Currently at international and national standards, angiogenic factors should be sampled in certain patients with suspected obstetric pathologies secondary to a placental malfunction and therefore, the objective is to find the population that could be at risk of developing an adverse pregnancy outcome caused by these diseases and thus, take the necessary precautions, in addition to make an early diagnosis and management. The purpose of this meta-analysis is to determine the relationship between the alteration of the sFlt-1/PlGF ratio and the risk of presenting intrauterine growth restriction as an adverse pregnancy outcome. Results: According to the analysis of the selected studies for this meta-analysis, specificity was of 97%, having a significant relationship with the sFlt-1/PIGF ratio and therefore, it is useful to find disease-free patients. On the contrary, sensitivity was of 35%, which was not significant. Therefore, a diagnosis of intrauterine growth restriction should not be made if an altered result is obtained. Conclusions: It is concluded that a normal sFlt-1/PlGF ratio reliably rules out an underlying placental pathology in pregnant patients, in the context of intrauterine growth restriction. 8 INTRODUCCIÓN Los recién nacidos con bajo peso al nacer tienen mayor riesgo de mortalidad y morbilidad perinatal en el periodo neonatal y por el resto de sus vidas (1). Son más propensos a presentar infecciones neonatales, depresión respiratoria postnatal, ictericia, policitemia, hipoglicemia e hipotermia. Además, tienen más riesgo de trastornos del neurodesarrollo y un pobre crecimiento lineal (2). Diferentes estudios han demostrado que los productos pequeños para la edad gestacional (PEG) tienen más riesgo de morbilidad después en la vida. Están más propensos a desarrollar resistencia a la insulina, obesidad, dislipidemia e hipertensión en la adultez (2). Esto es así debido a alteraciones en la modulación genética y la programación intrauterina de productos restringidos (2). Los recién nacidos con bajo peso al nacer son el resultado de la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), el cual afecta del 5 al 10% de los embarazos, representa la segunda causa de mortalidad perinatal y es responsable de alrededor del 30% de las muertes fetales intrauterinas (1). A nivel nacional, según el último reporte del INEC, para el año 2022 se registraron 317 óbitos, de los cuales 64.1% se registraron con peso inadecuado al nacer (3). Por ello, la restricción del crecimiento fetal constituye una patología para nada despreciable que produce desenlaces adversos en la mortalidad y morbilidad fetal y neonatal. La restricción del crecimiento fetal es una condición en la cual el feto no alcanza su potencial de desenvolvimiento intrínseco como resultado de un compromiso en la función placentaria (1, 4). Un feto es considerado pequeño para edad gestacional cuando su biometría cae por debajo de un umbral pre-establecido para su edad gestacional (5). La definición más común de PEG es un peso fetal estimado (PFE) inferior al percentil 10; sin embargo, se debe hacer distinción entre un feto pequeño para edad gestacional que puede ser sano y uno con un peso menor al percentil 10 que esté restringido (5). Para esto se han utilizado diferentes métodos, entre ellos evaluar la velocidad de crecimiento fetal, el uso de tablas de crecimiento personalizadas, la evaluación del Doppler fetal y placentario (5). Actualmente, la restricción del crecimiento intrauterino se clasifica de manera cronológica, según el tiempo de instauración, debido a que tiene mayor aplicación clínica desde el punto de vista fisiopatológico e involucra el pronóstico del feto, haciendo más claro el manejo (1). Se han establecido diferentes conductas patológicas en fetos restringidos antes y después de las 32 semanas (1). Aquellos con restricción temprana (antes de las 32 semanas) tienen alteraciones significativas en la implantación de la placenta, lo cual generalmente lleva a un aumento en la resistencia de la arteria uterina y un mayor riesgo de desarrollar preeclampsia (1,4). El riesgo de hipoxia fetal es mayor y se necesita que el feto se adapte cardiovascularmente, por lo que estos productos tienen más tolerancia a menores niveles de oxígeno y mayor grado de hipoxemia (1). Entre los mecanismos compensatorios que utilizan estos fetos se encuentra la redirección del flujo sanguíneo a órganos vitales, aspecto que puede identificarse con el Doppler y se puede reflejar en una restricción del crecimiento asimétrica (4). La resistencia en los vasos sanguíneos del cerebro, corazón y glándulas adrenales disminuye, mientras que la resistencia vascular a los riñones, pulmones, 9 intestinos, piel y hueso aumenta. Este proceso de redistribución de flujo se evidencia con una disminución de la resistencia vascular en la arteria cerebral media y un aumento de la resistencia en la arteria umbilical y es conocido como el “efecto preservador de la circulación cerebral” (4). Por otro lado, en la restricción tardía (después de las 32 semanas), existen deficiencias placentarias leves que llevan a hipoxia leve y que requieren poca adaptación cardiovascular de parte del feto; sin embargo, la tolerancia a la hipoxia es menor (1). Se cree que el aporte nutricional al feto ha sido suficiente hasta el momento de la noxa que produce la restricción; por ello, el mejor marcador de insuficiencia placentaria - el tamaño fetal - puede no ser anormal y pasarse por alto productos restringidos (4). A continuación, se muestra una tabla que describe el diagnóstico de restricción según la edad gestacional según el último consenso (5): Cuadro 1. Definiciones basadas en el consenso internacional Delphi de restricción de crecimiento fetal temprana y tardía, en ausencia de anomalías congénitas (5). RCIU temprana (< 32 semanas, en ausencia de anomalías congénitas) RCIU tardía (> 32 semanas, en ausencia de anomalías congénitas) CA / PFE < p3 o Ausencia de flujo al final de la diástole en la arteria umbilical CA / PFE < p3 o: o al menos 2 de los 3 siguientes: CA / PFE < p10 en asociación a - IP arterias uterinas > p95 y/o - IP arteria umbilical > p95 - CA / PFE < p10 - CA / PFE Cruzando más de dos cuartiles - ICP < p5 o IP arteria umbilical > p95 *CA: circunferencia abdominal, PFE: peso fetal estimado, IP: índice de pulsatibilidad, ICP: índice cerebro placentario. Debido a las implicaciones que tiene esta patología, se han establecido diferentes estrategias para su tamizaje (1, 4, 5). Entre ellas se encuentra la medición del fondo uterino según la edad gestacional, la medición ultrasonográfica, el doppler de las arterias uterinas y las arterias umbilicales. Sin embargo, en estudios previos, incluyendo el estudio IRIS, el ultrasonido de rutina en el tercer trimestre sí aumentó la detección de productos pequeños para edad gestacional, sin embargo, no redujo los resultados perinatales adversos (6), de ahí que otras estrategias para la predicción de la restricción del crecimiento intrauterino se han utilizado. Entre ellas se encuentran la proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A), biomarcadores de la función placentaria como la tirosina kinasa-1 soluble tipo fms (sFlt-1) y el factor de crecimiento placentario (FCP o PlGF) (1, 5). El PlGF es un factor proangiogénico expresado en la placenta y estimula la acción del factor de crecimiento endotelial-A (VEGF-A), esencial para el desarrollo vascular de la placenta. La concentración del PlGF aumenta al inicio del embarazo hace pico a la mitad de la gestación y disminuye gradualmente hasta el término. Niveles bajos de PlGF se asocian a trastornos hipertensivos como preeclampsia y a otros signos de síndrome de insuficiencia placentaria como restricción del crecimiento fetal (4, 7). El sFlt-1 es un factor antiangiogénico 10 que se libera por tejido placentario hipóxico a la circulación materna, aspecto que incrementa la presión sanguínea de la madre y la velocidad de flujo sanguíneo del espacio intervelloso a través de la vasoconstricción periférica. Esta proteína se une al PlGF y lo inhibe (4, 7). Los niveles elevados de sFlt-1 y los niveles disminuidos de PlGF resultan en un aumento de la relación sFlt-1/PlGF. En ese sentido, tal relación es una herramienta que se ha considerado puede ser de utilidad en trastornos placentarios como preeclampsia, restricción del crecimiento y óbito (4,7). La relación sFLT-1/FCP se ha reportado elevada en embarazos con restricción del crecimiento intrauterino, particularmente en casos de RCIU temprano o RCIU severo (7). En una revisión sistemática realizada por Lim et al, la relación sFLT-1/FCP predijo de manera similar al FCP resultados adversos en el embarazo, incluyendo RCIU (8). Además, en un estudio observacional realizado por Herraiz et al, se demostró la utilidad de la implementación clínica de la relación sFLT-1/FCP a las 24 - 28 semanas de edad gestacional en mujeres con embarazos de alto riesgo por insuficiencia placentaria. En este se evidenció que el valor predictivo positivo de la relación sFLT-1/FCP > 38 y > 85, era de un 55% y 73.3% respectivamente para preeclampsia y RCIU (9). 11 OBJETIVO GENERAL: Evaluar el rendimiento que presenta la medición de la relación de sFlt-1/FCP como predictor para el diagnóstico de restricción de crecimiento intrauterino. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: ● Determinar la sensibilidad de la relación de sFlt-1/FCP para diagnosticar fetos que presentan restricción de crecimiento intrauterino. ● Determinar la especificidad de la relación de sFlt-1/FCP para valorar restricción de crecimiento intrauterino. 12 MATERIALES Y MÉTODOS: El metaanálisis y la revisión sistemática bibliográfica se realiza de acuerdo con los lineamientos sugeridos por “The PRISMA Statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions”. El presente estudio no se encuentra disponible ni registrado para el acceso al público. Criterios de elegibilidad Se incluyeron estudios clínicos cuantitativos con diseño de cohorte prospectivo que analizan la relación entre la restricción de crecimiento intrauterino y la relación sFlt-1/FCP, publicados desde el 2014 hasta el 2024. Estos estudios debían incluir en sus criterios de selección respectivos pacientes con embarazos únicos. Se excluyeron estudios observacionales, artículos de revisión y reportes de casos, además de estudios que no fueran en inglés. Cabe destacar que la escogencia de estudios de cohorte prospectivo se realizó debido a la ausencia de trabajos randomizados aleatorios controlados sobre el tema hasta el momento. Fuentes de información y búsqueda Se realizó una indagación sistemática exhaustiva en PubMed, EMBASE, Medline, así como bases de datos de indexación de estudios internacionales. Se utilizaron las palabras en conjunto “FGR”, “angiogenic factors”, “PLGF”, “SGA”, “placental growth factor”, “soluble fms- like tyrosine kinase-1”. Se incluyeron aquellos estudios publicados desde el 01 de enero del 2014 al 01 de enero del 2024 en inglés. Se encontraron un total de 398 artículos. Selección de estudios Se revisan posteriormente los títulos y resúmenes de los estudios encontrados bajo los criterios de búsqueda seleccionados. Se excluyeron aquellas publicaciones que no incluyeran las palabras clave en el título o en resumen, las que posean un diseño de estudio diferente al de cohorte prospectivo, las que estuvieran en idiomas diferentes al inglés, las que no tuvieran estudios en humanos, además los estudios que estuviesen duplicados. Posteriormente, se excluyeron los que al revisarlos no proporcionaron los resultados necesarios, los que no fueron posible extraer sus datos, los que no utilizaran la relación sFlt- 1/FCP sérica para valorar la predicción de la restricción del crecimiento intrauterino o combinaban dos resultados como Preeclampsia y Restricción del Crecimiento Intrauterino en el mismo desenlace. Al final se obtuvo una selección de 4 artículos, que incluyeron una población global de 4928 pacientes. Uno de ellos, el de Kienast del 2015, se analizó en dos grupos separados según la edad gestacional de la población del estudio, un grupo de pacientes de 18 a 25 13 semanas de edad gestacional y otro grupo de pacientes de 28 a 32 semanas de edad gestacional. Figura 1. Diagrama de flujo. Algoritmo de selección de estudios. Fuente: elaboración propia de acuerdo con “The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews". BMJ. 2021 Mar 29:372:n71” 14 Recolección de datos Se revisaron detalladamente un total de 42 artículos, de los cuales se excluyeron 38, esto debido a que presentaban un diseño de estudio no compatible con la selección de datos, no proporcionaban los datos necesarios para el resultado del estudio, estudios en los que no era posible extraer los datos para el análisis estadístico, estudios que incluyen embarazos gemelares y los que se obtenía el resultado del desenlace de restricción de crecimiento intrauterino combinado con el de preeclampsia y no como dato aislado. En los 4 estudios seleccionados, se encontró una metodología uniforme de tipo cohorte prospectivo con reporte de edades de cada paciente mayor a los 16 años, con embarazos únicos, a las cuales se les midió la relación de sFlt-1/FCP y se evaluó la relación con presentar restricción de crecimiento intrauterino en sus fetos. Se elaboró una tabla comparativa de los estudios por medio de Microsoft Excel, con datos extraídos de los 4 estudios seleccionados (uno de ellos se dividió con las pacientes respecto a la edad gestacional que presentaban al momento de la evaluación) y se compararon el total de pacientes que presentaron alteración de la relación sFlt-1/FCP y las que tuvieran la misma dentro de parámetros normales. Posteriormente del grupo que presentaba alteración de la prueba de laboratorio, se distinguieron grupos en los cuales se encontraba asociada la presencia de restricción de crecimiento fetal intrauterino en el feto en comparación a los que no lo presentaron. Procesamiento de datos Una vez revisadas las publicaciones seleccionadas para el metanálisis, se tabularon los resultados en Microsoft Excel. Para el análisis de los mismos se evaluó la heterogeneidad entre los estudios incluidos en el metaanálisis por medio de la estimación del I2. La evaluación de la heterogeneidad se llevó a cabo para la valoración en general como prueba diagnóstica de los factores angiogénicos para la restricción del crecimiento intrauterino, así como para la evaluación por separado para la sensibilidad y especificidad. Posterior a la evaluación de la heterogeneidad entre los estudios, la evaluación del mejor modelo a ser utilizado fue determinado por medio de una prueba de máxima verosimilitud comparando entre los modelos de efectos aleatorios y un modelo fijo. Una vez definido el mejor modelo de estimación general, se estimó la determinación individual para cada estudio y en general de la sensibilidad y especificidad, con el respectivo intervalo de confianza al 95% (IC 95%). Para las estimaciones en conjunto la sensibilidad y especificidad fueron probadas para la precisión de estas en relación con el valor de referencia de 0,5. 15 Finalmente, la estimación de la curva de ROC resumen (SROC: Summary Receiver Operating Characteristics) fue estimada con la inclusión de las estimaciones observadas, la estimación puntual resumen, las respectivas regiones de confianza y predicción. Todos los análisis fueron desarrollados por medio de STATA 15.1 (Stata Corp. Texas, USA. 2019) y se definió como estadísticamente significativo un valor de punto crítico de 0,05. Calidad de estudios incluidos y riesgos de sesgo: Los estudios seleccionados son de tipo de cohorte prospectivo donde se valora la relación de sFlt-1/FCP con la presencia de restricción de crecimiento fetal intrauterino. Se reportaron poblaciones de estudio entre 40 y 3981 pacientes, tanto casos como controles, con edades mayores a 16 años, con características uniformes sin presentar otras patologías crónicas o relacionadas al embarazo (por ejemplo, diabetes, enfermedades reumatológicas, embarazo múltiple, feto con cromosomopatías). Respecto a los riesgos de sesgo, cabe destacar que siempre existe el riesgo del error humano en un análisis estadístico. Además, pese a que la búsqueda realizada para esta investigación fue exhaustiva, se ve limitada ante la ausencia de estudios aleatorios randomizados controlados y a la heterogeneidad de los estudios seleccionados. Esto se suma al sesgo de publicación que puede tener cada estudio como tal, al generarse una amplia variabilidad en la predicción de los factores angiogénicos como prueba para el diagnóstico de restricción del crecimiento intrauterino fetal. Por otro lado, también es importante el sesgo de idioma, debido a que no se estudiaron artículos que se encontraban escritos en algún idioma distinto al inglés o español y por tanto; se pudo haber perdido información valiosa de estas otras fuentes. 16 RESULTADOS: Un total de 4 estudios fueron evaluados con un tamaño según número de pacientes estudiados entre 40 pacientes para Kienast, 2015 hasta 3981 para Gaccioli, 2008. Cuadro 2. Características de los estudios utilizados en la revisión de este meta- análisis. Autor Año Método Participantes Resultados para la relación sFLT1/FCP alterada en presencia de RCIU Griffin 2015 Diseño de cohorte prospectivo Total de pacientes = 592 mujeres Criterios de inclusión: - !"#$%$&'(')*'+,-& - Embarazo único - Embarazo entre 24.0 - 36.6 semanas - Pacientes referidas por sospecha de PEG por: - Medida de 2 cm menos en la altura uterina esperada para EG - Medición menor al p10 en el PFE Criterios de exclusión: - Embarazadas con PFE < p10 ya confirmado - Embarazos con anomalías fetales mayores (que afectarán viabilidad o calidad de vida del feto o que requieran intervención) - Embarazos con ruptura prematura de membranas Sensibilidad de 37% Especificidad de 89% Gaccioli 2018 Diseño de cohorte prospectivo Total de pacientes = 3981 mujeres Criterio de inclusión: - Embarazo único Criterios de exclusión: - Mujeres con partos previos después de las 24 semanas de EG. Sensibilidad de 38% Especificidad de 99% Kienast 2015 Diseño de cohorte prospectivo Total de pacientes = 346 mujeres Criterio de inclusión: - Embarazo único captado en el segundo trimestre, con EG entre 18 - 25 semanas, con seguimiento hasta el periodo postparto. Criterios de exclusión: - Embarazos con anomalías Sensibilidad para embarazos de 18 - 25 semanas de EG: 88% Especificidad para embarazo de 18 - 25 semanas de EG: 53% 17 congénitas mayores - Embarazos con alteración del doppler de las arterias uterinas documentado previamente Sensibilidad para embarazos de 28 - 32 semanas de EG: 70% Especificidad para embarazos de 28 - 32 semanas de EG: 75% Furuta 2016 Diseño de cohorte prospectivo Total de pacientes = 183 Criterios de inclusión: - Embarazos únicos en mujeres conocidas sanas - Pacientes que tuvieron hijos sanos sin alteraciones cromosómicas después de las 36 semanas - Criterios de exclusión: - Pacientes con síndrome antifosfolípido - Pacientes con enfermedad tiroidea - Pacientes con diabetes gestacional o diabetes pre-existente - Pacientes con hipertensión crónica, hipertensión gestacional y preeclampsia. - Embarazos con anomalías fetales mayores - Embarazos con resultados perinatales desconocidos Sensibilidad de: 0.7% Especificidad de 100% *PEG: pequeño para edad gestacional, EG: edad gestacional. La evaluación de la heterogeneidad entre los estudios demostró un I2 de 34.4% en general, 86.4 % para la sensibilidad y de 21.4% para la especificidad, con lo que se evidencia una mayor heterogeneidad para la sensibilidad que para la especificidad. Cuadro 3. Evaluación de la heterogeneidad entre estudios en estimado general,sensibilidad y especificidad evaluados para precisión diagnóstica de factores angiogénicos para la restricción del crecimiento intrauterino. σ2 I2 General 1,78 34,4 Sensibilidad 1,90 86,4 Especificidad 5,89 21,4 La comparación entre un modelo ajustado por efectos aleatorios (random-effects) y un modelo fijo (fixed-effect) evidenció por medio de una prueba de razón de verosimilitud contar con diferencias significativas (p<0.01), razón por la que el modelo ajustado de efectos aleatorios fue definido como un mejor modelo de ajuste de los datos. La determinación de la sensibilidad para cada uno de los estudios de forma individual evidenció una proporción de 0,37 (IC 95%:0,26-0,46) para el estudio de Griffin, 2015; 0,38 (IC 95%:0,20-0,59) en el estudio de Gaccioli, 2008; 0,88 (IC 95%:0,69-0,97) para el estudio de Kienast, 2015-1; 0,70 (IC 95%:0,49-0,88) en el estudio de Kienast, 2015-2 y de 0,07 (IC 18 95%:0,04-0,12) para el estudio de Furuta, 2016. La determinación de la sensibilidad conjunta con inclusión de todos los estudios seleccionados fue de 35% (IC 95%:0,12-0,69). Con respecto a la especificidad según cada uno de los estudios se evidenció que de forma individual fue de 0.89 (IC 95%:0,86-0,91) para Griffin, 2015; con una determinación de 0,99 (IC 95%: 0,99-0,99) para Gaccioli, 2008; 0,53 (IC 95%:0,27-0,79) para Kienast, 2015-1; 0,75 (IC 95%:0,51-0,91) según Kienast, 2015-2 y de 1,00 (IC 95%:0,96-1,00) con los datos de la publicación de Furuta, 2016. El estimado de la especificidad conjunta contemplando la totalidad en los estudios fue de 97% (IC 95%:0,73-1,00). Figura 2. Forest-plot de metaanálisis de la precisión diagnóstica de factores angiogénicos para la restricción del crecimiento intrauterino. Ante la determinación de la agudeza de la prueba en su determinación de la sensibilidad y especificidad, la media de la sensibilidad en relación con 0,5 como valor de referencia para no contar con una correlación significativa para la probabilidad del resultado positivo de restricción del crecimiento intrauterino contó con un valor p no significativo (p=0,39), aunque, para la especificidad, sí demostró diferencia significativa en relación con el valor de referencia (p=0,01). Esto representa que, para la especificidad, los factores angiogénicos contaron con una asociación significativa con la probabilidad del resultado estudiado y con una correlación positiva. La evaluación del rendimiento global de factores angiogénicos como prueba diagnóstica de la restricción del crecimiento intrauterino, mostró una estimación puntual resumen con reducidos valores de la tasa de falsos positivos, por con siguiente elevada especificidad con una reducida sensibilidad. Niveles más elevados de sensibilidad evidencian un incremento en la tasa de falsos positivos y variabilidad considerable en las regiones de confianza y predicción de la prueba diagnóstica. 19 Figura 3. SROC plot de metaanálisis de la precisión diagnóstica de factores angiogénicos para la restricción del crecimiento intrauterino. Respecto a la figura número 3 y la región de confianza y su relación con la predicción de los factores angiogénicos como método diagnóstico en la restricción del crecimiento intrauterino, el rango de variabilidad para ambos indicadores contó con variabilidad amplia, por lo que se puede valorar la presencia de valores de alta sensibilidad y baja tasa de falsos positivos; así como también, la presencia de alta sensibilidad y elevadas tasas de falsos positivos. Esta misma combinación, también puede ser valorada para baja sensibilidad y niveles tanto elevados como reducidos en la tasa de falsos positivos. Debido al efecto de presentar una variabilidad considerable en la sensibilidad y la tasa de falsos positivos de los indicadores de factores angiogénicos como método diagnóstico, se demuestra el amplio rango de los resultados publicados y el reducido número de publicaciones con criterios de elegibilidad para el estudio. 20 DISCUSIÓN: La insuficiencia placentaria es la principal causa de restricción del crecimiento intrauterino y de preeclampsia, ambas entidades con fisiopatología común e importante superposición clínica. La patogenia y etiología de la disfunción placentaria no se ha dilucidado por completo, aunque se considera que es el desequilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos los que desempeñan un rol crítico en el desarrollo de la misma (7) (10). La hipoxia placentaria y el estrés oxidativo provocan una producción excesiva de SFLT-1 y una reducción en las concentraciones de VEGF y FCP (7) (10). Estudios previos como el de Kuhnel y el de Vogtmann identificaron que en ratones, niveles elevados de SFLT- 1 humano generaban alteraciones vasculares en las placentas murinas, produciendo fetos restringidos, demostrando que los niveles de sFlt-1 elevados no causan únicamente disfunción endotelial materna, sino también pueden alterar el desarrollo de la placenta (11) (12). Múltiples estudios previos han estudiado de manera exhaustiva el valor predictivo de la relación sFlt-1/FCP en preeclampsia y los resultados adversos asociados a esta (10). No obstante, no existe hasta el momento la misma cantidad de estudios que analicen la habilidad predictiva de los factores angiogénicos en restricción del crecimiento intrauterino y debido a que ambas entidades tienen la misma fisiopatología, encontrar estudios que analicen la restricción del crecimiento intrauterino como un único resultado es difícil. En un estudio realizado por Andrikos, las mediciones ultrasonográficas de la circunferencia abdominal fetal y el fémur (parámetros utilizados para determinar la restricción de crecimiento fetal) tuvieron una fuerte correlación con el radio sFlt-1/FCP. Además, se demostró que una relación sFlt-1/FCP aumentada no solo está asociada con los parámetros Doppler maternos, sino también con los fetales y en consecuencia, con el bienestar fetal. En este estudio la relación sFlt-1/FCP alterada se correlacionó de manera significativa con el índice cerebro-placentario (ICP), el cual tiene concordancia importante con los resultados perinatales (10). Según los datos obtenidos del análisis estadístico realizado a los diversos estudios seleccionados en este metanálisis, se pueden realizar distintas aseveraciones respecto a los factores angiogénicos y su relación con la restricción de crecimiento intrauterino. El objetivo del Chi Cuadrado en este análisis, se trata de valorar qué tan homogéneas son entre sí las poblaciones seleccionadas de los distintos estudios, contemplando variables individuales que presentan cada una de ellas e indicando así si estas se relacionan con el resultado obtenido o si son factores independientes. Mientras más alto sea el valor de I2 mayor heterogeneidad presentan los estudios y por tanto puede haber un mayor sesgo entre los resultados. Para el presente estudio el I2 general fue de un 34.4%, el cual no es despreciable. En cuanto al objetivo planteado para este estudio, se planteó valorar la prueba de factores angiogénicos como predictora de diagnóstico de restricción de crecimiento intrauterino durante el embarazo. 21 Según lo obtenido del presente metanálisis, el resultado de la relación sFlt-1/FCP muestra una correlación positiva con respecto a la especificidad del estudio; esto quiere decir que tiene la capacidad de distinguir a aquellas pacientes que no presentan restricción de crecimiento intrauterino (sanas) de las que sí la tienen y por tanto, identifica como no enferma a la persona que en efecto no presenta la enfermedad. Por ende, si se obtiene un resultado negativo o normal de la relación de factores angiogénicos, implica que la embarazada no tiene una restricción de crecimiento intrauterino. Respecto a la sensibilidad, no se encontró un valor estadísticamente significativo para afirmar que en caso de que la relación sFlt-1/FCP se encuentre alterada, se pueda diagnosticar una restricción de crecimiento intrauterino. Esto se acompaña entonces de una disminución de tasa de falsos positivos. Por consiguiente, se puede inferir que una relación de factores angiogénicos negativa descarta restricción del crecimiento intrauterino. Sin embargo, una relación positiva no implica que pueda diagnosticarse de forma definitiva una restricción de crecimiento intrauterino. Como se había descrito, actualmente no se cuenta con ensayos aleatorios controlados sobre restricción de crecimiento intrauterino y factores angiogénicos; la mayoría de los estudios son de cohorte prospectivo o de casos y controles. Lo cual explica el porqué no se cuentan con múltiples meta-análisis en la literatura que evalúen este resultado. Cabe destacar que tampoco hay estudios a nivel local ni nacional. Lo cual constituye tanto una necesidad a nivel clínico como una ventana de oportunidad para la investigación. Pese a la búsqueda exhaustiva y de acuerdo a lo explicado previamente, se encontraron únicamente dos meta-análisis realizados sobre factores angiogénicos y restricción de crecimiento intrauterino, uno de ellos publicado por Chen et al en 2022 y otro por Hendrix et al en 2019. Sin embargo, el de Hendrix et al analiza como resultado preeclampsia y déficit de crecimiento fetal como resultado combinado. Los hallazgos de la presente investigación son comparables con el meta-análisis realizado por Chen et al. En el cual se identificó que para un valor de corte mayor a 33 en la relación sFlt-1/FCP existía una sensibilidad del 63% (IC 95% = 0.54 - 0.71) y una especificidad mayor, de 84% (IC 95% = 0.83 - 0.85) para identificar productos con restricción del crecimiento intrauterino como resultado primario único (excluyendo preeclampsia) (13). Esto es similar a los hallazgos de nuestro trabajo, donde la sensibilidad fue de 35% y la especificidad también fue mayor, correspondiendo a 97%. Cabe destacar que, en el metanálisis de Chen et al, la capacidad predictiva de un valor de corte mayor en la relación sFlt-1/FCP, utilizando 85 en vez de 33, para el resultado combinado de RCIU y PE tenía mayor sensibilidad 82% y mayor especificidad 92% (13). No obstante, se debe tener presente que la relación de factores angiogénicos refleja el grado de disfunción placentaria y no es capaz de diferenciar entre las diferentes presentaciones clínicas (RCIU vs PE). En otro metanálisis realizado por Hendrix et al., el tamizaje con biomarcadores para productos pequeños para edad gestacional demostró hallazgos comparables con nuestro estudio. Hendrix et al documentaron que los factores angiogénicos tenían una capacidad 22 predictiva moderada, con una sensibilidad de 55% y una especificidad de 89% para la relación sFlt-1/FCP (14). Sin embargo, es importante destacar que, en dicha revisión sistemática, no se pudo analizar la relación de los biomarcadores con RCIU como resultado único (es decir, sin preeclampsia) debido a información limitada y heterogeneidad de los estudios. El uso de múltiples parámetros (entre ellos: clínica y hallazgos ultrasonográficos) se cree que puede aumentar la especificidad y la sensibilidad del tamizaje con factores angiogénicos, debido a que cada marcador refleja una vía diferente ligada a la enfermedad (14). Por ejemplo, el Doppler alterado de la arteria uterina refleja una invasión trofoblástica inadecuada de la placenta y las concentraciones anormales de sFlt-1 y FCP reflejan alteración de la actividad de los trofoblastos, siendo ambos mecanismos responsables del desarrollo de RCIU (14). Por consiguiente, con la información existente y debido a su alta especificidad se debe considerar la relación sFlt-1/FCP como una herramienta para descartar insuficiencia placentaria. Es importante destacar que los factores angiogénicos son de gran utilidad siempre y cuando se utilicen de manera adecuada. La mayoría de estudios y el análisis estadístico de los mismos que existen en la actualidad indican que esta prueba ayuda a descartar la presencia de una enfermedad de fondo secundaria a una patología placentaria. Sin embargo, su alteración o positividad no implica un diagnóstico de enfermedades tales como preeclampsia o restricción de crecimiento intrauterino, ya que no necesariamente las pacientes lo presentarán. Es trascendental insistir en la importancia de la clínica y análisis integral de la paciente, el hallazgo de los criterios diagnósticos ya establecidos para cada enfermedad; por tanto, se debe tomar una decisión de manejo con base en la totalidad de información obtenida y no únicamente a un hallazgo de resultado anormal de la relación sFlt- 1/FCP. Este corresponde al primer meta-análisis realizado a nivel local y nacional sobre el uso de la relación sFlt-1/FCP para predecir el diagnóstico de restricción de crecimiento intrauterino. Los resultados obtenidos son similares comparativamente con el meta-análisis realizado por Chen et al en 2022, donde se documentó una sensibilidad de 63%, y una especificidad de 84%. Aunque los factores angiogénicos y antiangiogénicos tienen una correlación fisiopatológica importante con la insuficiencia placentaria y su valor predictivo es claro en preeclampsia; aún son necesarios más estudios en cuanto a su utilidad en restricción del crecimiento intrauterino. 23 LIMITACIONES: Las limitaciones de esta revisión sistemática incluyen la falta de ensayos controlados aleatorizados y el hecho de que una proporción considerable de los datos provino de estudios retrospectivos con heterogeneidad metodológica significativa. Además, al excluir la preeclampsia de los términos de búsqueda de esta investigación, es posible que se hayan excluido algunos estudios que incluyeron una cohorte de datos que investigaban los niveles de FCP y RCIU sin preeclampsia concurrente. RECOMENDACIONES: La utilidad de los factores angiogénicos ha tenido un auge significativo durante los últimos años. Actualmente se cuenta con más información y estudios presentes que documentan de forma más detallada sobre su uso en el campo de la obstetricia. Por otro lado, se cuenta con la posibilidad de utilizar esta herramienta en distintos centros de salud en Costa Rica como un apoyo en la evaluación de pacientes con alguna patología obstétrica de fondo o si se sospecha de una insuficiencia placentaria. Pese a que múltiples laboratorios de la Caja Costarricense de Seguro Social cuentan con la prueba de factores angiogénicos y antiangiogénicos y aunque la prueba no es invasiva y consiste únicamente venopunción; hasta el momento no se cuentan con estudios a nivel local ni nacional sobre su uso. Por lo que se debe incentivar y facilitar la realización de investigación en el presente tema. En el contexto de presentarse ante un caso en el que existe duda si pudiese haber alguna patología obstétrica de fondo producto de una insuficiencia placentaria, la muestra de sFlt-1/FCP es útil para descartar estas enfermedades, mas no para diagnosticarlas y tomar decisiones terapéuticas definitivas. 24 CONCLUSIONES: ● El rendimiento de la relación sFlt-1/FCP como predictor para el diagnóstico de restricción de crecimiento intrauterino demostró una estimación reducida en los falsos positivos, con una elevada especificidad pero reducida sensibilidad. ● La sensibilidad de la relación de sFlt-1/FCP para detectar fetos que presentan restricción de crecimiento intrauterino fue de 35%. ● La especificidad de la relación de sFlt-1/FCP para detectar restricción de crecimiento intrauterino fue de 97%. 25 CONFLICTOS DE INTERÉS: En esta investigación no se reportan conflictos de interés por parte de las investigadoras. 26 BIBLIOGRAFÍA: 1. Nardozza, L. M. M., Caetano, A. C. R., Zamarian, A. C. 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