II • ISSN 0001-6002/2003/45/2/57-61 Acta M6dica Costarricense,©2003 Colegio de Medicos y Cirujanos Originales Erradicacicin de Helicobacter pylori mediante triple terapia (amoxicilina, claritromicina y omeprazole), en pacientes del Hospital Rafael Angel Calder& Guardia Rigoberto Salas-Aguilar,' Rolando Paez-Sdenz,1 Gerardo Avendario-Alvarado,' Alessia Ricardo Barahona-Garcia,1 Lore Lang,' Vanessa Rarnirez,3 Rafaela Sierra,3 Fernando Garcia' Justification y objetivo: H. pylori es un factor importante en el desarrollo de diversos tipos de patologfas gas- tricas como: gastritis cronica, filcera peptica, adenocarcinoma tipo intestinal y linfoma. Erradicar la infecciOn es una importante posibilidad en la terapia de los pacientes con esas patologfas. En el estudio se analizo la utilidad de la triple terapia para erradicar de la infecciOn por H. pylori en pacientes con gastritis cronica y tilcera peptica. Mitodos: Se incluyeron 267 pacientes que atendieron el Servicio de Gastroenterologfa del HCG, entre enero y mayo de 2000. La presencia de H. pylori fue determinada por ureasa rapida, cultivo y antigens fecales especffi- cos. Se determin6 la CIM de algunos aislamientos mediante la prueba de E-test. Los pacientes recibieron triple terapia con amoxicilina (1000 mg bid vo), claritromicina (500 mg bid vo - Claritrobac,) y omeprazole (20 mg bid vo - Proton,), por 10 dias. La erradicacion de la infeccion se defini6 como presencia de H. pylori al principio del tratamiento y un resultado negativo en la prueba de antigenos fecales especificos, entre 30 y 45 dias despues de finalizado el tratamiento. Resultados: De los 267 pacientes que recibieron la triple terapia, 189 (70,8%) la completaron. La erradicacion de la bacteria se confirm6 en 127 (84,7%) de los pacientes que completaron el tratamiento. Treinta y siete (94,9%) de los 39 pacientes con diagnOstico endoscopico de tileera peptica erradicaron la bacteria. La erradicacion fue exi- tosa incluso en pacientes portadores de cepas que mostraron resistencia in vitro a amoxicilina o a claritromicina, aunque en este estudio la presencia de cepas sensibles no predice el exit° del tratamiento en todos los casos. Conclusion: La-triple terapia basada en amoxicilina (1000 mg bid vo), claritromicina (500 mg bid vo - Claritro- bac,) y omeprazole (20 mg bid. vo - Proton,), por 10 dias, erradico la infeccion por H. pylori en el 84,7% de los pacientes que cumplieron el tratamiento, incluyendo a 37 de 39 pacientes (94,9%) con enfermedad tilcero-pep- tica. La triple terapia por 10 dias constituye una opciOn exitosa para erradicar de la infeccion pot H. pylori. Descriptores: Helicobacter pylori, triple terapia, resistencia a antibi6ticos, amoxicilina, claritromicina, omeprazole. Recibido: 11 de diciembre, 2002 Aceptado: 18 de marzo, 2003 Abreviaturas: H. pylori, Helicobacter pylori; HCG, Hospital Rafael Angel Calder6n Guardia; CIM, concentration inhibitoria minima; MALToma, linfoma &hie° derivado de tejido linfoide asociado a mucosa. Servicio de Gastroenterologfa, Hospital Rafael Angel Calderon Guardia, Caja Costarricense de Seguro Social. Centro de Investigacidn en Enfermedades Tropicales, Facultad de Microbiologia, Universidad de Costa Rica. Institute de Investigations en Salud, Universidad de Costa Rica. Correspondencia: Fernando Garcia, PhD. Centro de Investigation en En- fermedades Tropicales, Facultad de Microbiologia, Universidad de Costa Ri- ca, 2060 Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, San Jose, Costa Rica. Correo electrdnico: fgarciatOcariari.ucrac.cr. Direccion actual: INSERM EMI-0334, JUN, 1FR Saint Louis, 27 Rue Juliet- te Dodu, 75010 Paris, Francia. Helicobacter pylori es una bacteria Gram-negativa que habi- ts la mucosa gastrica human, y se estima que aproximada- mente la mitad de la poblacion mundial se encuentra infecta- da por ella L. La infeccion por H. pylori es considerada ac- tualmente como un factor importante en el desarrollo de gas- tritis y enfermedad alcero-peptica 2.3. H. pylori es un agente causal del linfoma gastric° derivado del tejido linfoide aso- ciado a mucosa, denominado como MALToma (de ingles mucosa-associated lymphoid tissue)". Adetnas, se conside- ra que el adenocarcinoma gastric° tipo intestinal es el estado final de una inflamacifon cronica asociada con la infecciOn por H. pylori, especialmente cuando la infecciOn se adquiere en la niiiez 5. 6. Aunque las Olceras pepticas pueden ocurrir 57 luego de la ingestion de drogas antinflamatorias no-esteroi- deas y en otras condiciones clinicas como el sindrome de Ellison-Zollinger, se estima que la mayoria de los casos de til- cera peptica estan asociados a la infection por H. pylori Numerosos estudios en el nivel =Indial han reportado que, en pacientes con enfermedad alcero-peptica asociada a H. pylori, tras la erradicacion de la bacteria por medio de un tratamiento con antibiOticos, se observa una notable mejoria del paciente y se favorece la cicatrizacion de la tilcera 3. En pacientes con MALToma, la erradicaciOn de la bacteria con- duce a una regresidn completa del linfoma 4. Se han propuesto numerosos tratamientos para la erradica- ciOn de H. pylori de la mucosa gastrica, utilizando antibiOti- cos con sales de bismuto o inhibidores de bombas de proto- ns como omeprazole y lansoprazole '." ". Aunque la me- ta es lograr la erradicaciOn de la bacteria en, al menos, el 90% de los pacientes tratados, solamente algunos pocos de los es- quemas terap6uticos propuestos lo han logrado 12. Se trata de 'ncontrar consenso sobre el tratamiento mas eficaz para la erradicaciOn de H. pylori. Diversos estudios realizados en paises europeos indican que la triple terapia, basada en amo- xicilina y claritromicina, acompafiadas de omeprazole o Ian- soprazole, constituye la de elecciOn '3. 14 15. 36. Esta triple tera- pia tambien ha sido recomendada como el tratamiento de election para Rises latinoamericanos 17. Existe consenso res- pecto de pacientes infectados con H. pylori y que presentan alcera duodenal, alcera gastrica, MALToma y resection gas- trica, deben recibir tratamiento de erradicaciOn. Sin embargo, atilt se debate sobre cuales otros pacientes infectados con H. pylori deben recibir tratamiento, particularmente en paises donde la prevalencia es alta, considerando el alto costa del tratamiento. La triple terapia no logra la erradicaciOn en to- dos los pacientes tratados. El fracaso en la erradicacion de H. pylori se puede deber a un abandono del tratamiento por parte de los pacientes, a una pronta reinfecciOn de los pacien- tes tratados con exito, a la existencia de cepas resistentes a los antibieiticos utilizados en los tratamientos, o a una combina- Th ciein de las tres causas anteriores. La tasa de reinfeccion en paises desarrollados parece ser baja, aunque desafortunada- mente no ocurre lo mismo en paises en vias de desarrollo Resulta esencial tener conocimiento sabre los perfiles de sus- ceptibilidad a los antibieiticos utilizados en los diferentes re- gimenes terapeuticos para asegurar su exito. Datos de nues- tros estudios en el Servicio de Gastroenterologia del Hospital Rafael Angel Calderon Guardia, indican que los aislamientos de H. pylori muestran una alta sensibilidad a amoxicilina y claritromicina 19, (Lang et al. en preparacion). En este artfculo se comunica la experiencia con la triple tera- pia en 189 pacientes que atendieron el Servicio de Gastroen- terologia del Hospital Rafael Angel Calderon Guardia de Costa Rica, y que formaban parte de un estudio mas amplio sobre la relation de los tipos de Helicobacter pylori y marca- dores biologicos con las lesiones gastricas. Pacientes: Se incluyeron en este estudio un total de 267 pa- cientes dispdpticos, que acudieron al Servicio de Gastroente- rologia del HCG, de enero a mayo de 2000, a realizarse una gastrocopfa, y que participaron en el estudio "RelaciOn de los tipos de Helicobacter pylori y marcadores biolOgicos con las lesiones gastricas", aprobado por el Comiti de Bioetica del HCG y por el de la Universidad de Costa Rica. Los pacien- tes incluidos en ese estudio firmaron el consentimiento infor- mado y cumplieron con los siguientes criterios de inclusion: edad superior a 18 afios, haber vivido en Costa Rica durante los dos tiltimos ailos, no presentar historia de cirugia gastrica ni de sangrado digestivo, ni haber recibido terapia con anti- bioticos, compuestos de bismuto o anticoagulantes, durante los tres meses anteriores. En estos 267 pacientes se demostro la presencia de H. pylori, mediante la prueba de ureasa rapi- da en una biopsia de antro, conjuntamente con la detection de antigenos especificos de H. pylori en heces de los pacien- tes. En algunos pacientes la presencia de H. pylori fue con- firmada mediante cultivo. Metodos microbiologicos: Para la prueba de ureasa rapida, una biopsia de antro fue depositada. en un vial con 0,3 ml de una solucion de urea al 2% (peso/volumen), conteniendo NaH2PO4 (3,2 mM), Na2HPO4 (7,2 mM), rojo de fenol (0,05%) y azida de sodio (0.02%), pH 6,0. El vial fue incu- bado a 35°C hasta por 24 horas. La aIcalinizacion y consi- guiente cambia de color de la soluciein en ese period() fue considerada como una prueba positiva. Para el cultivo, biop- sias de antro y de cuerpo fueron maceradas e inoculadas en agar Columbia (Oxoid Ltd., Basingstoke, Inglaterra), conic- niendo sangre de caballo al 10% y suplemento Skirrow (Oxoid) y los medios de cultivo fueron incubados en una at- mosfera microaerofilica hasta por 10 dias. Los aislamientos de H. pylori fueron identificados mediante tincidn de Gram y pruebas de oxidasa, catalasa y ureasa. A partir de los macera- dos de las biopsias, tambien se prepararon frotis por aposi- cion que se tifieron por Gram. La presencia de antigenos de H. pylori en las muestras de heces se determin6 mediante la prueba Premier Platinum HpSATM (Meridian Diagnostics, Inc. Cincinnati, Ohio), siguiendo las indicaciones del fabri- cante. Los valores de sensibilidad y especificidad reportados para esta prueba varian, con un intervalo de confianza del 95%, de 73% al 93% y de 89% al 96%, respectivamente, en comparaciOn con la prueba del aliento [urease breath test] 2°. La concentraciOn inhibitoria minima (CIM) fue determinada para 31 aislamientos de igual flamer° de pacientes, mediante la t6cnica de E-test para amoxicilina y claritromicina '9. Tratarniento: El tratamiento consistio de amoxicilina (1000 mg bid vo), claritromicina (500 mg bid vo - Claritrobac,) y omeprazole (20 mg bid vo - Proton,), por 10 dias, el cual fue generosamente donado por Laboratorios Stein S. A., Cartago, Costa Rica, y entregado a 267 pacientes infectados con H. pylori. Los pacientes fueron contactados por via telefOnica al menos dos veces durante el period() de 10 dias, para verificar 58 AMC, Abril-Junio 2003, vol 45 (2) • Erradicacion de Helicobacter pylori/ Salas R et al si cumplfan con el tratamiento. Durante estos contactos se les solicit6 que indicaran voluntariamente si presentaban efectos adversos al tratamiento. Control de erradicacion: Para determinar la erradicacion de H. pylori, se recolectaron muestras de heces inmediatamente antes de iniciar el tratamiento y entre 30 y 45 dfas despues de finalizado. Se considero que se habfa erradicado H. pylori cuando la prueba en la muestra de heces recolectada de 30 a 45 dfas despues de finalizado el tratamiento, fue negativa. Analisis estadistico: Se aplico la prueba de c2 utilizando el programa Epi Info version 6.04, para comparar los resultados de erradicacion entre pacientes con diagnostic° de tlicera peptica y pacientes con diagnostic° de gastritis crdnica. Resultados ' • Un total de 267 pacientes recibieron el tratamiento indicado, aunque solamente el 70,8% (n = 189) presentaron la segunda muestra de heces, de 30 a 45 dias de finalizado el tratamien- to y confirmaron haberlo cumplido, 78 pacientes no entrega- ron la segunda muestra de heces, ni confirmaron haber corn- pletado el tratamiento. En este grupo se incluyen cinco pa- cientes que tuvieron que suspenderlo por haber presentado reacciones alergicas. El grupo de 189 pacientes estaba con- formado por 129 mujeres y 60 hombres, con un promedio de edad de 48 afros. La mayoria de estos pacientes (87,3%) son residentes de la provincia de San Jose, de los cantons Cen- tral, Curridabat, Goicoechea, Montes de Oca, Moravia y Vas- quez de Coronado, mientras que el resto eon de otras provin- cias (9,5%), o no se consign la infor.. ..On sobre su resi- dencia actual (3,1%). De los 189 pacientes, 39 (20,6%) pre- sentaron tilcera peptica, ya sea en antro (n = 10), en duodena (n = 26) o en ambos sitios anat6micos (n = 3), y en 150 pa- cientes se observo gastritis cronica. El 86,8% (n = 164) de los que recibieron la triple terapia, erradicaron H. pylori, considerando como erradicacion la no deteccion de antfgenos especfficos de H. pylori en las heces de los pacientes en un period° de 30 a 45 dfas despues de fi- nalizado el tratamiento. Se logrO la erradicacion de la bacte- ria en 127 (84,7%) de los 150 pacientes que no presentaron hallazgos endoscopicos de tilcera peptica. De los 39 pacien- tes que presentaron un diagnostic° endoscopico de tficera peptica y que completaron la triple terapia, 37 (94,9%) erra- dicaron la bacteria. Sin embargo, las diferencias en los resul- tados entre pacientes con y sin tilcera peptica no son estadis- ticamente significativas (p > 0,1). Se determine el perfil de susceptibilidad a antibioticos me- diante E-test para aislamientos de H. pylon, obtenidos a par- tir de biopsias de antro de 31 de los 189 pacientes que cum- plieron el tratamiento 19, (Lang et al. en preparacion). De es- tos 31 aislamientos, 29 mostraron susceptibilidad in vitro a amoxicilina (CIM 5 0,5 mg/ml) y a claritromicina (CIM < 1 mg/ml). Tres de estos 29 aislamientos fueron obtenidos de pacientes que no lograron erradicar la bacteria con la triple terapia, incluyendo uno con tilcera en antro, aunque los res- tantes 26 pacientes portadores de cepas susceptibles a ambos antibioticos si lograron erradicar H. pylori. Dos de los 31 ais- lamientos analizados mostraron resistencia a uno de los anti- bioticos, utilizados en este estudio. Un aislamiento, recupe- rado de un paciente con tilcera en antro, presento un alto ni- vel de resistencia a amoxicilina (CIM > 256 mg/m1), aunque era susceptible a claritromicina (CIM 0,125 mg/m1). El otro aislamiento present6 susceptibilidad a amoxicilina (CIM 0,047 mg/ml) y resistencia a claritromicina (CIM 32 mg/mI)19, (Lang et al. en preparaciOn). En ambos casos, sin embargo, los pacientes lograron erradicar la bacteria. De los 267 pacientes que recibieron el tratamiento, 185 (69,3%) no reportaron efectos secundarios asociados al trata- miento. Cinco pacientes (1,9%) reportaron que abandonaron el tratamiento por problemas alergicos (reacciones cutaneas tipo urticaria) y 77 pacientes (28.8%) reportaron dolor epi- gastrico ("dolor en la boca del estOmago") (6,0%), sabor amargo (5,6%), malestar estomacal (4,5%), malestar post- tratamiento (3,7%), mareos (3,4%), nauseas (3,0%), diarrea (1,9%) y vomit° (0,9%). Discusion H. pylori es una bacteria que muestra una gran variabilidad genetica y fenotipica, incluyendo su susceptibilidad a los an- tibioticos, lo cual constituye un factor esencial en la defini- cion de un tratamiento que pretenda erradicar la bacteria de la mucosa gastrica. El conocimiento de la susceptibilidad a los antibiOticos de los aislamientos de H. pylon en una region geografica determinada, permitira definir cuales antibioticos tendrfan una mayor eficacia en un esquema terapeutico de erradicacion. Resultados del grupo indican que aislamientos de H. pylori de pacientes del Servicio de Gastroenterologia del HCG muestran un alto nivel de susceptibilidad a amoxi- cilina, claritromicina y tetraciclina, mientras que el 41% de los aislamientos presentan resistencia al metronidazole (19, Lang et al. en preparacion). Esta inforrnacion permite supo- ner, teOricamente, que un esquema terapeutico basado en esos tres antibiOticos, ante los cuales H. pylori muestra una mayor susceptiblidad, tendria una gran eficacia, logrando la erradicacion de la bacteria en un alto porcentaje de los pa- cientes que cumplan el tratamiento. Por otra parte, el alto porcentaje de aislamientos de H. pylon con muestran resis- tencia a metronidazole, sugiere un probable fracaso en la erradicaciOn, cuando este antimicrobiano sea incorporado en terapias de erradicacion. Adicionalmente, los grandes estu- dios multicentricos MACH 1 y MACH 2 realizados en Euro- pa indican que la combinacidn amoxicilina y claritromicina, con un inhibidor de la bomba de protones como omeprazole, muestra la eficacia mas alta en la erradicaciOn de H. pylori 13, 14, 15, 16. Con base en las anteriores consideraciones, se seleccionO una triple terapia constituida por amoxicilina, claritromicina y omeprazole, para ofrecer al grupo de pacientes participantes en el estudio "Relacien de los tipos de Helicobacter pylori y 59 marcadores biolOgicos con las lesiones gastricas" en el Servi- cio de Gastroenterologfa del HCG. En efecto, los altos nive- les de erradicacion observados en este estudio concuerdan con los resultados obtenidos en los estudios que han utiliza- do el mismo esquema de tratamiento '4- '5'16. Las dos principales causas para el fracaso en la erradicacion de H. pylori con la triple terapia, son el incumplimiento por parte de los pacientes en seguir estrictamente el tratamiento y la presencia de cepas resistentes a antibioticos en la mucosa gastrica, o una combinacion de estos dos factores. Determi- nar la susceptibilidad a antibioticos requiere del aislamiento de la bacteria, lo cual es engorroso y costoso, y los resultados obtenidos en las pruebas in vitro no siempre predicen coffee- temente el exit° o el fracas() de la terapia. En este estudio se analizo el perfil de susceptibilidad a amoxicilina y claritromi- cina, en aislamientos obtenidos de 31 pacientes 19 . En 26 de esos 31 pacientes se cultivaron cepas de H. pylori suseepti- ,bles a amoxicilina y a claritromicina y se logr6 la erradica- ciOn de la bacteria con la triple terapia. Sin embargo, en 3 pa- cientes portadores de aislamientos sensibles a los dos antibi6- ticos no se logr6 la erradicacion de H. pylori, mientras que en 2 pacientes portadores de aislamientos resistentes a uno de los dos antibiOticos, sf se logr6 la erradicacion de la bacteria, lo cual indica que en ciertos casos el perfil de susceptibilidad a antibi6ticos no predice el resultado de la terapia de erradi- cacion. Adernas, los datos de este estudio sugieren que la tri- ple terapia con amoxicilina, claritromicina y omeprazole, puede ser eficaz adn en la presencia de bacterias que presen- tan resistencia a uno de los dos antibioticos ic. Un factor por considerar es la probable presencia de dos o mas cepas de H. pylori con diferentes perfiles de susceptibi- lidad a antibioticos, cohabitando la mucosa gastrica de un mismo paciente 21 y que solo el aislamiento, mostrando ma- yor susceptibilidad a los antibioticos, sea recuperado en el cultivo '23 24' a m 27' ". En efecto, se ha reportado la presen- cia de, al menos, dos tipos de cepas de H. pylori genetica- mente distinguibles en algunos de los pacientes que atienden el Servicio de Gastroenterologfa del HCG 31. En Costa Rica se ban evaluado varios tratamientos para la erradicaciOn de H. pylori. En un estudio reportado por Pa- chOn en 1999, con 58 pacientes con tilcera peptica, que aten- dieron un consultorio privado en San Jose, se 'ogre la erradi- each% en el 79% de los pacientes, utilizando un tratamiento con amoxicilina, claritromicina y omeprazole ". A diferencia de la.determinaciOn de la presencia de H. pylori en el presen- te estudio, por medio de deteccion de antigenos en heces, en el estudio de Nell& la presencia de H. pylori fue valorada histolOgicamente. En otro estudio efeCtuado por Torufio en 1999, se report6 la erradicacidn de H. pylori en e169% de 76 pacientes tratados con dos esquemas terapeuticos con amoxi- cilina, metronidazole, famotidina y bismuto, evaluando la presencia de H. pylori mediante cultivo, analisis histologic° y prueba de ureasa ". Sierra y colaboradores evaluaron en 1992 un tratamiento con amoxicilina y subsalicilato de his- muto en pacientes dispepticos, observando la erradicaciOn de H. pylori en el 289% de los pacientes tratados 34_ El mismo grupo de investigadores 'ogre, en 1994, una erradicacion del 10.8%, en pacientes que recibieron un tratamiento con amo- xicilina, metronidazol y subsalicilato de bismuto 35. La evaluacien de tratamientos terapeuticos para la erradica- cidn de H. pylori debe ser realizada mediante estudios dise- fiados con ese fin, es decir, estudios doble ciego de casos y controles con pacientes seleccionados al azar. Dado que el es- tudio no fue disefiado de esa manera, los resultados obtenidos debert ser valorados y aplicados a otras poblaciones con pre- caucidn, aunque hayan sido similares a los obtenidos en otros pafses con la triple terapia. En efecto, la triple terapia con amoxicilina, claritromicina y omeprazole ha demostrado ser el tratamiento que logra la erradicaciOn mas alts entre todos los tratamientos actualmente disponibles '3- '4' 15' 16. Agradecimientos Este estudio fue financiado por el Centro Cultural y de Coo- peracien para America Central de la Embajada de Francia y la Vicerrectoria de InvestigaciOn de la Universidad de Costa Rica. Los autores agradecen a la compaiiIa farmaceutica Laboratorios Stein, S. A., por la donacion de la triple terapia utilizada en este estudio y a A. Collado, J. P. Montes de Oca, E. Segura, C. Solis y A. Valenciano, por su excelente colabo- racier] para este estudio. Abstract Justification and objective: H. pylori has been associated with development of various types of gastric pathology inclu- ding chronic gastritis, peptic disease, intestinal-type adeno- carcinoma and lymphoma. Eradication of this infection is an important recourse in the treament of patients with those pat- hologies. In this study, the triple therapy for the eradication of H. pylori infection was evaluated in a group of chronic gas- tritis and peptic disease patients. Methods: 267 patients attending the Gastroenterology Clinic of HCG from January to May 2000 were included in this study. H. pylori infection was determined by rapid urease test, culture and specific fecal antigen test. MIC was assessed by E-test for some isolates. The triple therapy was amoxici- llin (1000 mg), clarithromycin (500 mg - Claritrobac,) and omeprazole (20 mg - Proton,) given twicely for 10 days. Era- dication was defined as the conversion of a positive specific fecal antigen test at entry to negative test 30-45 days after cessation of therapy. Results: 189 out of 267 patients (70,8%) completed the treat- ment. The eradication of H. pylori infection was achieved in 84,7% patients, including 37 out of 39 (94,9%) patients suf- fering of peptic ulcer disease. Eradication was successful even in patients carrying H. pylori strains which showed re- sistance either to amoxicillin or clarithromycin, although the presence of sensible strains do not predict the success of the therapy. 60 AMC, Abril-Junio 2003, vol 45 (2) Erradicacidn de Helicobacter pylori/ Solos R et al Conclusion: Triple therapy with amoxicillin (1000 mg), cla- rithromycin [Claritrobacd (500 mg) and omeprazole [Pro- ton,] (20 mg) given twicely for 10 days eradicated the H. pylori infection in 84,7% of treated patients, including 37 out of 39 patients suffering peptic ulcer disease. Triple the- rapy for 10 days is a successful option for the erradication of H. pylori infection Referencias 1. Warren JR, Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithe- lium in active chronic gastritis. Lancet 1983 i:1273-1275. 2. Blaser MJ. Helicobacter pylori: microbiology of a 'slow' bacterial in- fection. Trends Microbiol 1993; 1: 255-260. 3. Blaser MJ. 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