Artículo de Revisión El papel de la microglía en la señalización neuroinflamatoria y la respuesta neuroinmune The role of microglia in the neuroinflammatory signaling and neuroimmune response Quesada-Yamasaki Daniel1,2*, Arce-Soto Edgardo2,3, Ramírez Karol2,4, Fornaguera-Trías Jaime2,5, Mora-Gallegos Andrea2 1Facultad de Microbiología, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. 2Centro de Investigación en Neurociencias, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. 3Facultad de Microbiología, Universidad de Ciencias Médicas. San José, Costa Rica. 4Departamento de Restaurativa, Facultad de Odontología, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. 5Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de Costa Rica. San José, Costa Rica. Recibido: 14 de julio de 2016 Aceptado: 10 de octubre de 2016 Puedes encontrar este artículo en: www.uv.mx/eneurobiologia/vols/2016/16/16.html Resumen La neuroinflamación consiste en un estado reactivo del componente inmune en el sistema nervioso, y se encuentra mediada por efectores celulares, como la microglía y los astrocitos, y efectores moleculares solubles como citoquinas proinflamatorias. Recientemente, se ha investigado en el área de la neuroinmunología el papel del estrés crónico en el aumento de la señalización neuroinflamatoria y sus implicaciones en la alteración del funcionamiento normal del Sistema Nervioso Central (SNC) debido a que provocan una alta respuesta proinflamatoria y una inducción de la proliferación microglial en diversas regiones cerebrales. Además, otro factor que se menciona en la literatura es la relación entre el envejecimiento y microglía, ya que el estudio de dicha señalización neuroinflamatoria ha cobrado relevancia debido a la evidencia de su vinculación con estados patológicos del sistema nervioso como algunas enfermedades neurodegenerativas o alteración de procesos de memoria en el envejecimiento. Se llevó a cabo una revisión sobre el tema, cubriendo aspectos como la caracterización de la respuesta inmune en el SNC, el papel de la microglía como células efectoras de la neuroinflamación, el vínculo existente entre el estrés y el aumento de la señalización neuroinflamatoria y, por último, las evidencias de diferencias en los fenómenos neuroinflamatorios según la edad de los individuos. Con la presente investigación se aclaran algunas concepciones sobre la respuesta inmune en el SNC y se derivan algunas posibles áreas de investigación relacionados con los temas abordados. Palabras clave: Respuesta inmune, Neuroinflamación, Estrés, Microglía, Edad. Abstract Neuroinflammation can be understood as a reactive status of the immune component in the nervous system, which is mediated mainly by microglia and astrocytes, and soluble effectors such as proinflammatory cytokines. Recently in the area of neuroimmunology, research about the role of chronic stress on increasing neuroinflammatory signaling and its implications in altering the normal functioning of the central nervous system (CNS) has been conducted because it can cause an exaggerated proinflammatory response and induce microglial proliferation in various brain regions. In addition, another factor mentioned in literature is the link between aging and microglia, as the study of this neuroinflammatory signaling has gained importance because of the evidence of its connection with pathological states of the nervous system such as certain neurodegenerative diseases or impaired memory in aging. A review on the subject was conducted, covering aspects such as the characterization of the immune response in the CNS, the role of microglia as effector cells of neuroinflammation, the link between stress and increased neuroinflammatory signaling and, finally, evidence of the differences in the neuroinflammatory profile through aging. With this literature review some conceptions on the immune response in the CNS are clarified and some possible research areas derive from the topics discussed. Keywords: Immune response, Neuroinflammation, Stress, Microglia, Age. *Correspondencia: Daniel Quesada-Yamasaki. Centro de Investigación en Neurociencias, Universidad de Costa Rica. Sede “Rodrigo Facio Brenes”, Montes de Oca, San José, Costa Rica. C.P. 2060 San José. Teléfono: +506 2511-8256. Correo electrónico: daniel.quesadayamasaki@ucr.ac.cr Este es un artículo de libre acceso distribuido bajo los términos de la licencia de Creative Commons, (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0), que permite el uso no comercial, distribución y reproducción en algún medio, siempre que la obra original sea debidamente citada. Quesada-Yamasaki et al., 1 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 Contenido: 1. Introducción 2. Métodos 3. Respuesta inmune en el sistema nervioso central 3.1 El sistema nervioso central como sitio inmuno-privilegiado 3.2 Inmunidad en el sistema nervioso central 4. Mecanismos de señalización neuroinflamatoria 5. Estrés y su efecto en el aumento de la señalización neuroinflamatoria 6. Diferencias en el efecto del estrés sobra la señalización neuroinflamatoria según la edad 7. Conclusiones 8. Conflicto de interés 9. Financiamiento 10. Referencias Quesada-Yamasaki et al., 2 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 1. Introducción cuyo enfoque tuviese una orientación marcadamente clínica o terapéutica, debido a El estudio de la respuesta inmune en el Sistema que no correspondían al enfoque de este Nervioso Central (SNC) y, en particular, el papel de trabajo, además se excluyeron los trabajos la microglía en los fenómenos neuroinflamatorios, cuyos resultados presentaran información constituye una línea de investigación relevante en la redundante respecto de la ya incluida en esta actualidad dado su potencial como herramienta revisión con base en artículos previamente para la comprensión de los mecanismos de la publicados. neurodegeneración y sus posibles aplicaciones terapéuticas.1 3. Respuesta inmune en el sistema A continuación se presenta una revisión de nervioso central la literatura destacada sobre el tema con el objetivo de realizar una síntesis de los hallazgos y de las 3.1. El sistema nervioso central como conclusiones más recientes en torno al tema y, a la sitio inmuno-privilegiado vez, proponer orientaciones para futuros esfuerzos en la investigación en neuroinmunología. El abordaje En este apartado se define el enfoque que se del tema inicia con un tratado sobre las abordará en este manuscrito sobre el papel generalidades de la respuesta inmune en el SNC, que tiene la respuesta inmune en el SNC, ya continúa con el proceso neuroinflamatorio que desde la década de 1950 se definieron mediado por la microglía, seguido por los efectos como inmuno-privilegiados sitios como la del estrés en dicho proceso neuroinflamatorio y, retina y el cerebro, además de otros sitios en por último, se expone un apartado sobre las el organismo (por ejemplo, los testículos), con diferencias que existen en el desarrollo de la base en la observación de un menor rechazo neuroinflamación según la edad del individuo. de trasplantes en estas zonas en comparación con otros sitios del organismo.2,3 Se definió 2. Métodos que los sitios inmuno-privilegiados, son aquellos sitios anatómicos que son capaces de Se realizó una búsqueda en las bases de datos tolerar la introducción de antígenos sin iniciar PubMed y ScienceDirect utilizando las una respuesta inmune inflamatoria.4 Sin siguientes palabras clave, tanto en inglés como embargo, la denominación de “privilegiado” se en español: “respuesta inmune en sistema refiere a una ventaja adicional que tiene una nervioso central”, “sistema nervioso central entidad (en este caso una región anatómica) inmunoprivilegiado”, “neuroinflamación y respecto a otras. Es decir, el concepto de microglía”, “estrés y neuroinflamación”, y, por privilegio es algo relativo y no absoluto. De último, “diferencias por edad en esta manera es como debe ser entendida la neuroinflamación”. Posteriormente se llevó a condición del SNC como sitio inmuno- cabo una revisión de los artículos más privilegiado.5 relevantes mostrados en los resultados de El concepto de “inmuno-privilegio” estas búsquedas, publicados entre 1992 y relativo cobra fuerza al revisar la evidencia: se 2016 (con excepción de dos publicaciones a ha demostrado que células inmunes como las que se hace referencia por su relevancia linfocitos pueden ingresar al SNC por histórica) en los idiomas inglés y español. Se diferentes vías: por ejemplo, la entrada al incluyeron artículos de investigación original y líquido cefalorraquídeo a través del plexo de revisión de literatura que permitieran la coroideo o al parénquima cerebral a través comprensión de los principales mecanismos del espacio perivascular.6 Dicha extravasación neuroinflamatorios en los que se encuentra de células inmunes al SNC es mediada por involucrada la microglía a través de un moléculas de adhesión como las de la familia abordaje del tema desde la investigación de las ICAM (Intracellular Adhesion básica con roedores u observacional en seres Molecules, por sus siglas en inglés) y VCAM humanos. Se excluyeron todas aquellas obras (Vascular Cell Adhesion Molecules, por sus Quesada-Yamasaki et al., 3 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 siglas en inglés), las cuales están presentes en apoptosis están la producción de factores que el endotelio de la barrera hematoencefálica.7 activan la apoptosis neuronal, como lo son el Por lo tanto, es posible afirmar que la factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), fas- condición del SNC como sitio inmuno- ligando (FasL), producción de especies privilegiado no debe ser entendida como la reactivas del oxígeno (ROS, Reactive Oxygen ausencia absoluta de una respuesta inmune en Species), glutamato, óxido nítrico (NO), entre dicho sitio, sino como un sistema en el cual se otras.13 Sin embargo, además de su rol en la desarrolla una respuesta inmunológica más muerte celular, se ha encontrado nueva regulada en comparación con otros sitios del evidencia de que la microglía también juega un organismo. Desde esta perspectiva es como papel importante participando en la será abordado el tema de la respuesta inmune promoción de la supervivencia celular, la en el SNC. proliferación y la diferenciación de células neurales en el desarrollo del SNC adulto.14 3.2. Inmunidad en el sistema nervioso Un estudio realizado por Escalante y central colaboradores15 evidencia la participación de la microglía durante la reestructuración A continuación, se describen las ramas innata neuronal después de lesiones axonales y adaptativa de la respuesta inmune en el SNC. motoras periféricas, en donde el número de En el caso del sistema nervioso, la línea celular células microgliales en la médula espinal es llamada “neuroglía” y comprende un grupo incrementa dramáticamente en la fase aguda heterogéneo de células, donde están incluidos del proceso y las neuronas dañadas son los astrocitos, microglía y los rápidamente rodeadas por microglía activada. oligodendrocitos, las cuales dan soporte al En este ambiente inflamatorio, la microglía tejido nervioso y facilitan diversas funciones pasa rápidamente de su estado de reposo con en el SNC.8 morfología ramificada a un fenotipo ameboide La microglía es la población de con prolongaciones escasas y es capaz de macrófagos residente del SNC donde la fagocitar los restos sinápticos.15 infiltración de monocitos y linfocitos Con respecto a la inmunidad periféricos es limitada.9 La microglía deriva del adaptativa, se debe recordar que es aquella saco vitelino y, posteriormente, de las células capaz de reconocer de manera específica madre en la médula ósea, migra al SNC de antígenos provenientes de microorganismos o forma temprana durante el desarrollo y células alteradas, para luego montar una permanece en el SNC como la población respuesta capaz de eliminarlos.16 Las células residente de macrófagos. Estas células se protagonistas de la respuesta inmune encuentran inactivas en el SNC, es decir, son adaptativa son los linfocitos T, que actúan incapaces de realizar funciones efectoras y de como señalizadores, los linfocitos B, como presentación de antígenos hasta que se activan secretoras de inmunoglobulinas o por una lesión o infección.10 Se ha sugerido anticuerpos, y las células presentadoras de que una de las formas por las que ocurre esta antígenos, las cuales activan a los linfocitos T activación es la interacción con las neuronas a y pueden ser: macrófagos, células dendríticas, través del ligando CD200, una glicoproteína linfocitos B y, en el caso del SNC, células de de membrana presente en la neurona, con sus la microglía.16 receptores presentes en la microglía.11 Continuando con la respuesta inmune Una de las funciones más adaptativa en el SNC, se ha demostrado la representativas de la microglía es su actividad presencia de ARNm para la síntesis de IgG, así fagocítica, presentando un rol eficaz en la como de IgG proteica y de los receptores limpieza de restos celulares.12 Además, la FcRn y FcγR en neuronas y microglía del microglía participa en la programación de la sistema nervioso humano.17 Con ello se ha apoptosis en células dañadas.12 Entre sus sugerido que las células del sistema nervioso mecanismos para la producción de la humano también expresan IgG de manera Quesada-Yamasaki et al., 4 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 endógena, la cual puede cumplir una función medio de la inyección de agonistas de TLR, se protectora frente a agentes extraños.17 La IgG traduce en una mayor expresión de citoquinas media la opsonización de patógenos para pro-inflamatorias y quimioquinas (por facilitar la fagocitosis por parte de la microglía, ejemplo, TNFα) además de un aumento en la que reconoce los fragmentos Fc de esta cantidad de moléculas del MHC-II en inmunoglobulina por medio de FcγR, según se membrana, lo cual convierte a la microglía en ha reportado.18 una eficiente célula presentadora de antígenos.20 4. Mecanismos de señalización Otros estímulos bioquímicos que neuroinflamatoria mediados por regulan la actividad de la microglía incluyen: microglía citoquinas proinflamatorias como interleuquina (IL)-2, IL-6, IL-15, interferón La inflamación puede ser entendida como un gamma (IFNγ) y TNFα; citoquinas anti- fenómeno de respuesta del tejido a un daño, inflamatorias como IL-4, IL-10 e IL-13; y otras la cual puede darse de forma aguda o crónica, señales celulares como nucleótidos según el tiempo que tome y el perfil de la (especialmente ATP) y la fractalquina respuesta celular.19 Aunque en la periferia del (CX3CL1).22 organismo la inflamación implica la infiltración Ante la exposición a citoquinas de leucocitos en el tejido dañado, en la proinflamatorias, las células de la microglía se neuroinflamación esto solamente ocurre si se activan y esto se traduce en una serie de da una disrupción de la barrera hemato- procesos: se da la transformación morfológica encefálica (BHE).19 de un estado ramificado inactivo a uno Dicho concepto de neuroinflamación fagocítico activo,23 además de la proliferación abarca la respuesta o el conjunto de y migración hacia los sitios de lesión por respuestas que se da en el SNC ante algún quimiotaxis.24 Dicha activación también daño ocurrido en el tejido.19 Aunque este provoca una liberación de productos por término técnicamente incluye las respuestas parte de la microglía que pueden tener efectos agudas como la gliosis reactiva (activación neurotóxicos dentro de los que se encuentran rápida de células gliales), el enfoque de estudio citoquinas proinflamatorias como IL-1β, de la neuroinflamación en esta revisión se TNFα, IFNγ;22 compuestos oxidantes como orienta principalmente a su relación con el ROS y NO;25 y aminoácidos excitatorios desarrollo de procesos patológicos crónicos como el glutamato.26 del sistema nervioso, por lo que se le da al La liberación prolongada de término una connotación de proceso crónico mediadores proinflamatorios por parte de la y progresivo.19 microglía podría contribuir en el desarrollo de Como se mencionó anteriormente, procesos neurodegenerativos,27 como los que una parte importante de la respuesta se dan en la enfermedad de Alzheimer, de neuroinflamatoria está relacionada con las Parkinson y de Huntington, los cuales se células de la microglía en las cuales se caracterizan por la pérdida neuronal lenta y demostró, mediante un estudio en ratones, la progresiva en ciertas áreas del cerebro como expresión de todas las clases descritas de el hipocampo, el cuerpo estriado, la substantia receptores tipo Toll (TLR).20 Los TLR están nigra pars compacta (SNpc) y la corteza relacionados con la respuesta inmune innata cerebral.28 ya que son capaces de reconocer productos La relación entre los fenómenos microbianos (PAMPs, Pathogen-Associated neuroinflamatorios mediados por la microglía Molecular Patterns) y productos de daño con procesos neurodegenerativos se basa en celular (DAMPs, Damage-Associated que un estado de activación crónica de la Molecular Patterns).21 microglía induce una respuesta excesiva a los Se ha visto que la activación de estos estímulos en comparación con un estado de receptores presentes en la microglía, por activación agudo.29 Se piensa que es por esta Quesada-Yamasaki et al., 5 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 respuesta excesiva de la microglía que la de las enfermedades neurodegenerativas neuroinflamación crónica contribuye a la (Tabla 1).1 pérdida sináptica y de neuronas característica Tabla 1. Principales enfermedades neurodegenerativas cuyos mecanismos se han visto involucrados con la neuroinflamación. Patología Mecanismo neuroinflamatorio asociado Asociada a esta patología está la acumulación de la proteína amiloide beta, la cual produce Alzheimer atracción y activación de la microglía,30 provocando la liberación de citoquinas proinflamatorias, lo cual lleva a pérdida neuronal progresiva.31 La activación de la microglía, el aumento de las citoquinas proinflamatorias32 y la disminución de algunos productos neurotróficos se encuentran relacionados con cambios degenerativos en la SNpc y locus coeruleus, específicamente en las neuronas dopaminérgicas.33 En este Parkinson proceso, se cree que el MHC-II media parte del proceso de neurodegeneración, ya que un incremento en su expresión debido a la activación proinflamatoria de la neuroglía se ha relacionado con una mayor muerte neuronal en dichas regiones.34 La expresión de la huntingtina en la microglía provoca una auto-activación proinflamatoria en estas células, caracterizada por la liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-5, IL-6, TNFα),35 proteínas del complemento, agentes oxidantes y metabolitos neurotóxicos. Con la progresión Huntington de la neurodegeneración, se liberan moléculas endógenas de las células nerviosas, las cuales pueden ser detectadas como DAMPs, induciendo una activación exagerada de la microglía que lleva a la instauración de un círculo vicioso de neurodegeneración, especialmente en el cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen) y la corteza cerebral.36 Muchos de los estudios actuales que terapéuticos: por ejemplo, APOE, IL1RAP, investigan sobre la posible cura para las TREM2, en el caso de la enfermedad de enfermedades neurodegenerativas Alzheimer.1 mencionadas anteriormente, le han prestado Sin embargo, muchos de esos atención a la búsqueda de métodos para estudios de asociación sólo han podido normalizar este fenómeno de reactividad establecer una secuencia blanco, sin poder excesiva en las células de la microglía, sin determinar, en la mayoría de los casos, la inhibir sus funciones elementales o provocar función de las proteínas identificadas e una reducción de la microglía total.1 De involucradas en los diferentes procesos, por hecho, entre los enfoques terapéuticos que se lo que se debe tomar en cuenta esta han desarrollado recientemente para la limitación.38 Tal es el caso de genes como enfermedad de Parkinson se encuentran los TREM2, cuyo abordaje en caso de ser fármacos inhibidores de la enzima utilizado como blanco terapéutico no podría convertidora de angiotensina, ya que la reducirse simplemente a una potenciación o a angiotensina es un activador de la microglía, una inhibición de su actividad, sino que se por lo que uno de los fines de estos fármacos requiere una modulación más específica, lo es inhibir la actividad proinflamatoria de la cual lo vuelve un blanco terapéutico microglía.37 complejo.1 Por otro lado, el progreso alcanzado en estudios de asociación genética ha permitido identificar una serie de genes candidatos que funcionarían como blancos Quesada-Yamasaki et al., 6 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 5. Estrés y su efecto en el aumento de la neuronas en roedores y potenciar la señalización neuroinflamatoria expresión de genes pro-inflamatorios en la corteza frontal y en el hipocampo, lo cual se Para efectos del presente texto, se abordará cree que está mediado por la alteración en el el concepto de estrés desde la perspectiva metabolismo neuronal de a glucosa por parte biológica planteada por Selye en 1950 y de los glucocorticoides.41 retomada por Fink,39 entendiéndolo como “la Diferentes reportes han probado que respuesta inespecífica del organismo ante el estrés también juega un papel importante cualquier demanda”. Esta definición, a pesar en la activación de la microglía. Por ejemplo, de ser muy general, permite comprender el se ha demostrado la elevación tanto de la estrés psicológico o cognitivo, y al mismo proteína de IL-1β como de su ARNm en tiempo facilita el estudio a nivel molecular, diferentes regiones cerebrales luego de la genotípico y fenotípico del estrés y de las exposición de ratas a un agente estresor respuestas al estrés en diferentes especies.40 agudo.42 Posteriormente, se comprobó que La respuesta al estrés se desarrolla en una dicha respuesta de las citoquinas cascada de eventos que involucra al eje proinflamatorias ante el estrés era mediada hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA).39 La por la microglía.43 Además, se reporta que la respuesta inicia con la liberación de repetida exposición al estrés generado por secretagogos de la hormona inmovilización44,45 e inmersión en agua45 adenocorticotropa (ACTH, del inglés induce la activación y proliferación de células Adenocorticotropic Hormone) como la de microglía en hipocampo, núcleo hormona liberadora de corticotropina (CRH, accumbens, materia gris periacueductal y del inglés Corticotropin Releasing Hormone) otras regiones cerebrales en ratas, lo cual se en el núcleo para-ventricular del hipotálamo.40 ha relacionado directamente con una La CRH viaja por la circulación porta- elevación de glucocorticoides.46 hipofisaria y actuando sobre las células En contraste con lo anterior, un adenocorticotropas en la hipófisis anterior, estudio in vitro con la línea celular de promueve la liberación de la ACTH a la microglía BV2 propone que la corticosterona circulación sistémica, la cual actuando sobre la (principal hormona del estrés en roedores), corteza suprarrenal favorece la liberación de por medio de la interacción con el receptor glucocorticoides (como el cortisol en seres de glucocorticoides (Glucocorticoid humanos o la corticosterona en roedores).40 receptor, GR, por sus siglas en inglés) inhibe El estrés, cualquiera que sea, físico o la proliferación de dichas células y además psicológico, induce alteraciones en la tiene un efecto citotóxico.47 Este grupo de respuesta inmune. A menudo la exposición a investigadores plantea que el daño neural un factor estresante puede desencadenar una producto del estrés se debe entonces al respuesta pro-inflamatoria en el cerebro. efecto de los corticosteroides en sí mismo y Estas respuestas están mediadas por una también a la disminución de la función variedad de moléculas inflamatorias, que protectora de la microglía, que es inhibida por incluyen neuropéptidos, citoquinas y los corticosteroides. hormonas entre otras.41 La discrepancia entre esta última La respuesta al estrés afecta a investigación y otras que demuestran el efecto diferentes órganos y sistemas, mayormente al proliferativo de los corticosteroides en la sistema cardiovascular y al SNC. En el SNC de microglía46,48 puede deberse a la utilización de roedores, el estrés crónico causa atrofia una técnica in vitro con una línea celular reversible de las células del hipocampo en el específica,47 lo cual presenta la limitación de curso de semanas y además inicia cambios que no se presentan todas las vías de apoptóticos en el área cortical y del señalización que podrían activar hipocampo.41 Además la exposición al estrés eventualmente la microglía en el SNC, como crónico puede causar pérdida permanente de la señalización que se da por parte de las Quesada-Yamasaki et al., 7 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 neuronas,22 por ejemplo. con consecuencias como la proliferación de El estrés actúa entonces como un estas células, la elevación de su actividad inductor del ambiente neuroinflamatorio, secretora de productos pro-inflamatorios y el principalmente por la vía del eje HPA, cuya aumento de su capacidad como mediador respuesta final es un aumento en la celular en la presentación de antígenos (Figura concentración de glucocorticoides en sangre. 1), lo cual la convierte en un potencial Por lo tanto, la tendencia general es la de activador de procesos neurodegenerativos. concebir el estrés (sobre todo el estrés crónico) como un activador de la microglía Figura 1. Papel de la microglía como efector celular en la neuroinflamación. (1) La microglía inactiva recibe estímulos a través de receptores como los tipo Toll (TLRs) y los receptores de citoquinas, que llevan a su activación. (2) Dicha activación puede verse exacerbada por una sensibilización producto de la acción de glucocorticoides, derivados del estrés crónico, los cuales desencadenan una cascada de señalización intracelular a través del receptor de glucocorticoides (GR) que favorece la transcripción de diferentes productos proinflamatorios. (3) Al ser activada, la microglía prolifera, adquiere una morfología ameboide, expresa una mayor cantidad de moléculas del MHC-II en su superficie (lo que la convierte en una célula presentadora de antígenos más apta) y secreta productos como citoquinas proinflamatorias, agentes oxidantes y aminoácidos excitatorios. (4) El mantenimiento crónico de dicho ambiente neuroinflamatorio puede llevar a pérdida sináptica, daño neuronal e incluso apoptosis de neuronas, entre otras consecuencias. 6. Diferencias en el efecto del estrés sobre la del hipocampo de ratones, que la citoquina señalización neuroinflamatoria según la edad proinflamatoria IL-6 se encuentra elevada en dichas regiones cerebrales de animales El estudio de las diferencias del ambiente envejecidos, en comparación con ratones neuroinflamatorio según la edad ha cobrado jóvenes y adultos.49 Además, en el mismo importancia dada su posible implicación en los estudio se evidenció una tendencia a un mayor fenómenos neurodegenerativos. Por ejemplo, número de microglía en los cultivos celulares se ha detectado por medio de un ELISA de de cerebros de ratones envejecidos, extracto proteico de cerebelo, de la corteza y añadiendo que estas células mostraban una Quesada-Yamasaki et al., 8 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 morfología con más ramificaciones y una En cuanto a los efectos del estrés en mayor reactividad, ya que secretaban más IL- ratas envejecidas, recientemente un grupo de 6 de manera espontánea que las células investigadores demostró utilizando microgliales de los cerebros de ratones microdiálisis, la presencia de niveles mayores neonatos y adultos.49 de corticosterona en el hipocampo de ratas En línea con lo anterior, utilizando envejecidas en comparación con ratas PCR de tiempo real, se han demostrado jóvenes, esto durante la fase de inactividad mayores niveles de expresión de ARNm de (fase de luz en el ciclo luz-oscuridad) de los otras citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL- animales.53 Esta elevación de la corticosterona 1β, IL-12) en el cultivo celular de microglía durante la fase de inactividad fue explicada, en aislada de cerebros de ratones envejecidos, parte, por un incremento en la enzima 11-β pero también de citoquinas anti-inflamatorias hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I (11β- como TGF-1β e IL-10.50 Se cree que dicha HSD 1), la cual se encarga de convertir el activación basal sostenida en la microglía en precursor inactivo de la corticosterona en su edades avanzadas se debe a la acumulación de forma activa.53 daño neuronal producto del envejecimiento, Los niveles elevados de con lo cual se genera un ciclo de corticosterona en el cerebro de ratas retroalimentación positiva ya que los niveles envejecidas tienen implicaciones funcionales, elevados de citoquinas proinflamatorias ya que esta hormona induce una mayor provocan más degeneración del tejido a largo activación del GR en la microglía. De esta plazo.50 manera, las células de la microglía de cerebros Al comparar el efecto de un estímulo de ratas envejecidas se encuentran inmunológico periférico como el sensibilizadas por lo que se da un aumento en lipopolisacárido (LPS), se observó que la la producción de citoquinas proinflamatorias microglía de ratones envejecidos expresa al someterlas a un estímulo inmune, en niveles mayores de IL-1β, IL-10 y TLR en comparación con la microglía de ratas comparación con la microglía de ratones jóvenes.53 adultos.51 Por lo tanto, se plantea la hipótesis Dicho grupo llega a la conclusión de de que existe una sensibilización de la que el envejecimiento se encuentra asociado microglía producto de la edad, que puede con sensibilización de la microglía en el llevar a una respuesta neuroinflamatoria hipocampo (producto de la activación del GR) exagerada. que, al ser activada como consecuencia de un Estos cambios en la microglía de estímulo inmune, desencadena una respuesta animales envejecidos varían según las regiones neuroinflamatoria que puede alterar los cerebrales en estudio. En cerebros de ratones procesos de memoria.53 Aunque estos envejecidos, se demostró una mayor cantidad autores no profundizan en los posibles de marcadores fenotípicos de microglía mecanismos subyacentes a la alteración de los (CD11b, CD11c y CD68) en la sustancia procesos de memoria, se puede sugerir que blanca que en la sustancia gris cerebral,52 esta alteración ocurre debido a procesos siendo esto indicativo de una mayor como daño sináptico, producción de ROS y activación de la microglía en la sustancia disminución en las funciones neurotróficas de blanca. Además se ha observado una mayor la microglía, todos ellos mencionados en la activación de la microglía en la porción caudal literatura como parte de los factores al compararla con la porción rostral del microgliales involucrados en la cerebro, lo cual puede deberse a una neurodegeneración.1 diferencia en la expresión de señales Debido al papel relevante que parece neuronales reguladoras de la microglía como tener la neuroinflamación, en los procesos CD200 y la fractalquina a lo largo del eje neurodegenerativos y a sus posibles rostro-caudal de roedores envejecidos.52 implicaciones terapéuticas, es importante profundizar en el estudio de las diferencias Quesada-Yamasaki et al., 9 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 que existen entre la población microglial de A partir de lo señalado en este cerebros de animales jóvenes, adultos y artículo, se desprende la importancia de envejecidos, abarcando desde la abordar y entender en futuras investigaciones caracterización fenotípica hasta los diferentes los mecanismos involucrados en la perfiles de activación y proliferación en sensibilización de la microglía como respuesta respuesta a condiciones como el estrés agudo al estrés y además describir los procesos o crónico. subyacentes a los cambios que se dan en estas células gliales como producto del 7. Conclusión envejecimiento, todo lo cual parece estar de una manera o de otra asociado con procesos Se han analizado someramente diferentes neuroinflamatorios. aspectos del fenómeno neuroinflamatorio: desde la importancia de concebir el inmuno- 8. Conflicto de interés privilegio del SNC como algo relativo, hasta el papel de la respuesta inmune, siendo la No existen potenciales conflictos de interés microglía el principal efector. El estudio de la para ninguno de los autores en este informe microglía ha revelado una participación científico. importante en los procesos neurodegenerativos a través de la inducción 9. Financiamiento de un ambiente inflamatorio, el cual puede ser potenciado por la exposición al estrés Los autores no han declarado fuente alguna de crónico. financiamiento, aparte de la personal, para este El estrés se ha considerado un factor informe científico. esencial en procesos de respuestas inflamatorias en el SNC y se ha visto que 10. Referencias puede afectar gravemente ciertas funciones a través del eje HPA y por lo tanto en el 1. Wes P, Sayed F, Bard F, Gan L. Targeting aumento de glucocorticoides, lo cual provoca microglia for the treatment of Alzheimer’s una proliferación de microglía en hipocampo, disease. Glia 2016; 64(6): 1-23. núcleo accumbens, entre otros. A su vez, el estudio de la microglía ha revelado una 2. Billingham R, Boswell T. Studies on the participación importante en los procesos problem of corneal homografts. P Roy Soc neurodegenerativos a través de la inducción Lond B Bio 1953; 141(904): 392-406. de un ambiente proinflamatorio, el cual puede ser potenciado por la exposición al estrés 3. Barker C, Billingham R. Immunologically crónico. Estos procesos pueden ser privileged sites. Adv Immunol 1977; 25: 1- importantes principalmente en edades 54. avanzadas (en procesos de envejecimiento normal), ya que al parecer, el aumento de la 4. Hong S, Van Kaer L. Immune Privilege: microglía, de la corticosterona y de algunas Keeping an Eye on Natural Killer T Cells. J citoquinas proinflamatorias, por ejemplo, Exp Med 1999; 190(9): 1197–1200. pueden tener efectos perjudiciales en la salud del individuo al alterar procesos de memoria 5. Galea I, Bechmann I, Perry H. What is o inclusive, llevar al desarrollo de immune privilege (not)? Trends Immunol enfermedades neurodegenerativas como el 2007; 28(1): 12-18. Alzheimer, Parkinson, entre otras. Sin embargo, los procesos relacionados con estas 6. Shrestha R, Millington O, Brewer J, Bushell variables han sido poco estudiados, y por lo T. Is Central Nervous System an Immune- tanto, poco entendidos. Privileged site? Kathmandu Univ Med J 2013; 41(1): 102-107. Quesada-Yamasaki et al., 10 Revista eNeurobiología 7(16):101016, 2016 7. Engelhardt B. Molecular mechanisms 17. Niu N, Zhang J, Guo Y, Zhao Y, Korteweg involved in T cell migration across the C, Gu J. 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