UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO Estudio multicéntrico de caracterización epidemiológica y clínica de los pacientes diagnosticados con epilepsia con seguimiento activo en el 2022 en la consulta externa de los hospitales San Juan de Dios, México y Nacional de Niños. Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Medicina para optar al grado y título de Especialista en Neurología CANDIDATOS: DR. CARLOS MARIO SEQUEIRA QUESADA Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2023 I DEDICATORIA A mi madre Kattia Quesada, mi guía y roca desde el inicio y quien ha sido mi compañera, fuente de consejo, regaño, desahogo, risas, alegrías, llantos y tristezas a lo largo no solo de mi carrera profesional y académica sino en toda mi vida. A María Alexandra, para este momento ya mi esposa, esa nueva fuente de apoyo e inspiración que ilumina mis días y me motiva a ser mejor persona primero, y luego mejor profesional. El estandarte de mi futuro. A mi abuela Miriam Aguirre, mi abuelo que en paz descanse Mario Quesada, y mi tía Arlene Quesada, mi primer modelo de familia y quienes han contribuido en gran manera a ayudarme a formar la persona que hoy en día soy. Al resto de mi familia materna (Mario Quesada, Doris Sequeira, Esteban Quesada, Margarita Marques, Katherine Quesada e Isabella Quesada) por esa fe inquebrantable y acompañamiento constante. A mi padre, Ronald Sequeira que en paz descanse, quien siempre me dijo que a través de mi trabajo como médico ayudaría a muchas personas y profesaría la obra de Dios. Espero estar cumpliendo con lo anterior en mayor o menor medida. II AGRADECIMIENTOS A Dios, puesto que, si bien yo soy malo en agradecerle la mayor parte del tiempo, él siempre es bueno en llenar mi vida de bendiciones. A mi esposa y madre, que en todo este camino de preparación no solo de este proyecto de graduación sino residencia, han tenido que tolerar más información neurológica que lo razonable. A toda mi familia, materna y paterna, por estar siempre ahí. A mis compañeros residentes del Hospital San Juan de Dios, así como los rotantes en servicios de Neurología de otros hospitales, por ayudarme a crecer como médico y persona día a día. A mis compañeros de grupo de guardia del Hospital San Juan de Dios, principalmente José Leonardo Granados, Sofia Angulo, Carolina Espinoza, Minor Coto, Pablo Rojas, Karina Hidalgo, Nery Vallejo, Shahana Stewart, Luis Elizondo, Johel Mondragón entre muchos otros, quienes fueron a lo largo de estos casi 6 años una segunda familia. A los médicos especialistas de los servicios de Medicina Interna, Gastroenterología, Nefrología, Reumatología, Cardiología, Emergencias, Hematología y Cuidados Intensivos, en los cuales tuve la oportunidad de rotar en mis primeros años de residencia. A los servicios de Neurología de los hospitales San Juan de Dios, Calderón Guardia, México, Hospital Nacional de Niños, San Rafael de Alajuela, así como los hospitales Nacional Psiquiátrico y CENARE, de los cuales pude ser parte en los años restantes de formación. A los neurólogos o neuropediatras que me recibieron en dichos servicios o guiado en guardias/clases: Alexander Parajeles, Norbel Román, David Villegas, Mónica Garro, Johana Vásquez, Kenneth Carazo, Francisco Huete, Dennis Chinchilla, Marvin Heyden, José Chang, Álvaro Hernández, Silvia Josephy, Roberto Vargas Howell, Huberth Fernández, Miguel Barboza, Randall Pérez, Ricardo Sánchez Pacheco, Roger Rodríguez, Sixto Bogantes, Laura Hernández, Adriana Ulate, Alfonso Gutiérrez, Mario Gutiérrez, Hernán Fernández, Federico Álvarez, Carlos Oviedo y Priscilla Monterrey. Todos quienes, a lo largo de este tiempo de formación, mediante III su trabajo o tutoría directa han sido fuente de inspiración, ejemplo y enseñanza en miras a poder ser el neurólogo que aspiro ser. A los doctores Laura Serrano, Rafael Matamoros y Luis Gómez, quienes me han enseñado que este camino de la residencia es más llevadero en equipo, de quienes aprendo en cada intercambio y estoy seguro serán excelentes profesionales y personas adonde sea que la vida los lleve. Y a todos y cada uno de los pacientes que he tratado como médico general, médico residente, y aquellos que aceptaron ser parte de este proyecto de investigación. Todo lo hacemos por ellos, y sin ellos nada es posible. IV V VI VII TABLA DE CONTENIDOS Introducción .................................................................................................................................. 1 Introducción .............................................................................................................................. 2 Capítulo I: Marco Teórico ............................................................................................................. 4 Sección I: Clasificación de la epilepsia ...................................................................................... 5 Sección II: Definiciones en función de la epilepsia ................................................................. 19 Sección III: Epileptogénesis: mecanismos, factores de riesgo y fisiopatología ....................... 25 Sección IV: La epilepsia y sus comorbilidades ......................................................................... 35 Sección V: Abordaje farmacológico de la epilepsia ................................................................ 66 Sección VI: Mecanismos y opciones terapéuticas para la epilepsia fármaco-resistente ........ 90 Sección VII: Abordaje de las emergencias de la epilepsia ..................................................... 117 Capítulo II: Protocolo del estudio ............................................................................................ 132 1. Propósito del estudio ........................................................................................................ 133 1.1. Problema de investigación ................................................................................... 133 1.2. Pregunta de investigación .................................................................................... 133 1.3. Población: ............................................................................................................. 134 1.4. Intervención/Comparaciones .............................................................................. 134 1.5. Resultados esperables .......................................................................................... 134 2. Objetivos ....................................................................................................................... 135 2.1. Objetivo general: .................................................................................................. 135 2.2. Objetivos específicos ............................................................................................ 135 3. Características de la población ..................................................................................... 135 3.1. Criterios de inclusión: ........................................................................................... 135 3.2. Criterios de exclusión: .......................................................................................... 136 3.3. Marco muestral y diseño muestral ...................................................................... 136 4. Metodología y diseño de la investigación ..................................................................... 136 5. Diseño y procedimientos .............................................................................................. 137 5.1. Lista de variables .................................................................................................. 137 5.2. Descripción de procedimientos ........................................................................... 146 5.3. Procesamiento de datos: ...................................................................................... 147 6. Evaluación del riesgo/beneficio de la investigación ..................................................... 149 6.1. Evaluación de riesgo ............................................................................................. 149 VIII 6.2. Daños potenciales ................................................................................................ 149 6.3. Beneficios .............................................................................................................. 150 7. Consideraciones estadísticas ........................................................................................ 150 8. Control de calidad ......................................................................................................... 151 8.1. Confidencialidad ................................................................................................... 151 8.2. Mecanismos para garantizar la integridad y veracidad de datos. ...................... 152 8.3. Mención de entes que estarán autorizados para realizar monitoreos y auditorías. 152 9. Consideraciones bioestadísticas .................................................................................. 152 9.1. Aspectos de Bioética: ........................................................................................... 152 Capítulo III: Resultados ............................................................................................................ 155 Capítulo IV: Discusión ............................................................................................................... 182 Capítulo V: Conclusiones y recomendaciones ......................................................................... 196 1. Conclusiones ................................................................................................................. 197 2. Recomendaciones ......................................................................................................... 199 Bibliografía ................................................................................................................................ 201 Anexos ...................................................................................................................................... 220 1. Hoja de Recolección .......................................................................................................... 221 IX RESUMEN Estudio multicéntrico de caracterización epidemiológica y clínica de los pacientes diagnosticados con epilepsia con seguimiento activo en el 2022 en la consulta externa de los hospitales San Juan de Dios, México y Nacional de Niños. Introducción La epilepsia es una condición neurológica sufrida por 10% de la población mundial, caracterizada por un riesgo aumentado a presentar crisis epilépticas, con consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales. Las personas con epilepsia presentan además un riesgo aumentado en comparación con la población general de padecer de diferentes comorbilidades médicas y psiquiátricas, entre ellas depresión, ansiedad, trastornos del sueño, todo lo anterior con impacto en su calidad de vida. Objetivo Evaluar las características sociales, económicas, clínicas y terapéuticas de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento activo en el 2022 en la consulta externa del servicio de Neurología en los hospitales San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños. Metodología Este estudio es multicéntrico transversal, con características retrospectivas (valoración del expediente clínico digital de los participantes) y prospectivas (aplicación de escalas ESS, HADS, ISI y QOLIE-10 vía telefónica o en persona). La población del estudio consiste en personas con diagnóstico de epilepsia adscritos en la consulta externa de Neurología de los hospitales HSJD, HMX y HNN, con seguimiento activo en el 2022. Se realiza prueba de chi cuadrado para comparación de variables entre los tres centros de atención terciaria, y ANOVA para determinar la relación entre puntaje de calidad obtenido en escala QOLIE-10 con años vividos desde diagnóstico, tipo de crisis epiléptica, tipo de epilepsia, frecuencia de crisis epilépticas y evolución/respuesta farmacológica de la epilepsia. X Resultados La muestra cuenta de 418 participantes (223 mujeres y 195 hombres), la mayoría costarricenses (93.8%), con alguna forma de trabajo remunerado (23.7% asalariado, 5% independiente) menor o igual a 29 años de edad (38.3%), solteros (59.1%), sin bachillerato completo (10.6%) y asegurados por el Estado (42.6%). Se obtuvo representación de las 7 provincias, predominantemente habitantes de San José (69.1%). La comorbilidad más frecuente fue discapacidad intelectual (21.3%), el tipo de crisis epiléptica más común fue la de inicio desconocido (45%), de epilepsia la de tipo focal (54.5%) y la etiología desconocida (63.2%). Solo 31.3% tuvo epilepsia fármaco-resistente, con 25.6% de la población sin crisis mensuales, y prescribiéndose más comúnmente lamotrigina como anticrisis (45.9%), con pocos efectos adversos en general (88% sin). La prevalencia de depresión (7.7%), ansiedad (8.6%) y trastornos del sueño (2.2%) fueron menores a la población general; sin embargo, con puntajes en ISI (promedio 10.8, desviación estándar 8.1), ESS (promedio 6.6, desviación estándar 7.5) HADS subescala depresión (promedio 5.0, desviación estándar 5.0) y ansiedad (promedio 7.0, desviación estándar 5.5) que proyectan a una mayor prevalencia. La calidad de vida según puntaje escala QOLIE-10 (promedio 24.7, desviación estándar 9.1) mostró relación estadísticamente significativa con la frecuencia de crisis (p< 0.001) y la evolución de la enfermedad (p<0.002). Conclusión Los pacientes epilépticos presentan una afección en su calidad de vida. La utilización de escalas de tamizaje para patologías psiquiátricas podría disminuir la brecha de subdiagnóstico actual para estas enfermedades. XI ABSTRACT Multicentric study for epidemiological and clinical characterization of people diagnosed with epilepsy with actively enrolled by 2022 in the outpatient services of hospitals San Juan de Dios, Mexico and Nacional de Niños. Background: This study aims to provide a comprehensive overview of a cohort of 418 epilepsy patients, including demographics, clinical characteristics, comorbidities, medication profiles, and quality of life assessment. Methods: The study included 418 patients, comprising 223 females and 195 males, predominantly nationals (93.8%). Employment status indicated that 23.7% had formal jobs, while 5% were in informal employment. Approximately 38.3% of the participants were under the age of 30, and the majority were single (59.1%). Educational levels showed that 10.6% had incomplete secondary high school education, and 42.6% had insurance coverage provided by the state. Representation was achieved from all seven provinces, with San José being the most prominent (69.1%). Results: Cognitive impairment was the most frequent comorbidity, observed in 21.3% of the patients. The most common type of seizure was of unknown origin (45%), while focal epilepsy accounted for 54.5% of cases. The etiology of epilepsy remained unknown in 63.2% of patients. Only 31.3% of participants were classified as refractory to treatment, and 25.6% reported having no monthly seizures. Among the prescribed medications, lamotrigine was the most common, prescribed to 45.9% of patients, with 88% reporting no adverse effects. Psychiatric Comorbidities: Prevalence of major depression disorders was 7.7%, anxiety disorders 8.6%, and sleep disorders 2.2%. These rates were lower than those reported in the general population. However, assessment scores on the Insomnia Severity Index (ISI), Epworth Sleepiness Scale (ESS), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) for depression, and anxiety subscales indicated a potentially increased prevalence of these conditions. Quality of Life: The quality of life was assessed using the QOLIE-10 score, with an average score of 24.7 (standard deviation 9.1). Statistical analysis revealed significant associations between quality of life and seizure frequency (p<0.001) and the duration of epilepsy (p<0.002). Conclusion: This study provides a detailed profile of epilepsy patients, highlighting demographics, clinical characteristics, comorbidities, medication usage, and quality of life. The findings underscore the need for comprehensive care, including mental health support, in managing epilepsy patients XII LISTA DE TABLAS Y CUADROS Página Tabla 1. Síndromes epilépticos focales 14 Tabla 2. Síndromes de epilepsia generalizada 15 Tabla 3. Encefalopatías epilépticas y del desarrollo 17 Tabla 4. Mecanismos de acción propuestos para los fármacos anticrisis 66 Tabla 5. Espectro de eficacia de fármacos anticrisis 69 Tabla 6. Efectos adversos e interacciones medicamentosas de fármacos anticrisis 71 Tabla 7. Escala de resultados de la cirugía de epilepsia de Engel 110 Tabla 8. Escala de resultados de la cirugía de epilepsia International League Against Epilepsy Classification 110 Tabla 9. Causas posibles según cronicidad de estatus epiléptico 121 Tabla 10. Diseño de estudio y características de población seleccionada 136 Tabla 11. Listado operacional de variables 137 Tabla 12. Cronograma de actividades 148 Tabla 13. Características socioeconómicas de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 158 Tabla 14. Cantón de procedencia de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 160 Tabla 15. Tipo de trastornos psiquiátricos mayores encontrados en pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 163 XIII Página Tabla 16. Tipos de neoplasia encontrados en pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 164 Tabla 17. Otros antecedentes personales patológicos encontrados en pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 164 Tabla 18. Otros antecedentes personales patológicos encontrados en pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 166 Tabla 19. Características de la epilepsia de los pacientes con este diagnóstico en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 168 Tabla 20. Características de la epilepsia de los pacientes con este diagnóstico en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, expresadas por centro hospitalario. 170 Tabla 21. Características del tratamiento de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 172 Tabla 22. Características del tratamiento de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, expresadas por cada centro hospitalario. 173 XIV Página Tabla 23. Frecuencia mensual de crisis epilépticas de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, expresadas por cada centro hospitalario. 174 Tabla 24. Distribución de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según escala modificada de Rankin. 178 Tabla 25. Distribución de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según escala modificada de Rankin, expresado por cada centro hospitalario. 178 Tabla 26. Distribución del índice de severidad de somnolencia, escala de sueño de Epworth, subescala HADS depresión, HADS ansiedad y QOLIE-10 de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 179 Tabla 27. Distribución del QOLIE-10 de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según año de diagnóstico. 180 Tabla 28. Distribución del QOLIE-10 de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según tipo de crisis epiléptica. 180 Tabla 29. Distribución del QOLIE-10 de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del 181 XV Página Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según tipo de epilepsia. Tabla 30. Distribución del QOLIE-10 de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según frecuencia de las crisis epilépticas. 181 Tabla 31. Distribución del QOLIE-10 de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según evolución. 181 LISTA DE FIGURAS Página Figura 1. Diagnóstico Diferencial de Síntomas y Signos Neurológicos Paroxísticos 24 Figura 2. Fórmula para cálculo de muestra 136 Figura 3. Flujograma de reclutamiento de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022. 157 Figura 4. Distribución de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según provincia de procedencia. 160 Figura 5. Distribución de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según antecedentes médicos y comorbilidades. 163 Figura 6. Distribución de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan 175 XVI Página de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según tipo de tratamiento actual. Figura 7. Distribución de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según tipo de tratamiento previo. 176 Figura 8. Distribución de los pacientes con diagnóstico de epilepsia en seguimiento en los Servicios de Neurología del Hospital San Juan de Dios, Hospital México y Hospital Nacional de Niños, durante el 2022, según tipo de tratamiento previo. 177 XVII ABREVIATURAS ABCB1 Miembro 1 de la subfamilia B de casete unidor de ATP ACZ Acetazolamida ASCVD Enfermedad Aterosclerótica Cardiovascular AMPA Ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico AV Atrioventricular AZM Acetazolamida BECTS Epilepsia de puntas centro-temporales benigna BRV Brivaracetam CACNA1a Subunidad 1 alfa de canales de calcio voltaje dependiente CBZ Carbamazepina CCSS Caja Costarricense del Seguro Social CEC Comité de Ética Científico CENDEISSS Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social CLB Clobazam CLZ Clonazepam CONIS Consejo Nacional de Investigación en Salud CPAP Presión Positiva Continua DALY Año de vida ajustado por discapacidad DSM-5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th EDUS Expediente Digital Único en Salud ECV Evento cerebrovascular EFHC1 Proteína 1 conteniendo dominio de mano EF EEG Electroencefalograma EMJ Epilepsia Mioclónica Juvenil ESM Etosuximida ESS Escala de Somnolencia Diurna de Epworth XVIII EZG Ezogabina FB1 Fibrilina 1 FBM Felbamato FDA Food and Drug Administration FFA Fenfluramina FIRES Síndromes epilépticos relacionados a infecciones febriles GABA Ácido gamma-aminobutírico GAD-7 General Anxiety Disordar-7 GBD Global Burden Disease GBP Gabapentina GRIN2A Subunidad 2A del receptor ionotrópico de glutamato HADS Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión HCG Hospital Calderón Guardia HCN1 Neuronas Humanas Corticales 1 HMX Hospital México HNN Hospital Nacional de Niños HSJD Hospital San Juan de Dios IC Intervalo de confianza ICD International Classification of Diseases IL Interleucina ILAE Liga Internacional Contra la Epilepsia ISI Insomnia Severity Index IV Intravenoso LCS Lacosamida LGI1 Glioma inactivo rico en leucina 1 LTG Lamotrigina LRZ Lorazepam LVT Levetiracetam OXC Oxcarbacepina XIX MAV Malformación Arteriovenosa MEG Magnetoencefalografía MRNA Ácido ribonucleico mensajero NMDA N-metil-D-aspartato NORSE Estatus epiléptico refractario de nuevo inicio NREM Non-Rapid Eye Movement NNDI-E Neurological Disorders Depression Inventory of Epilepsy PB Fenobarbital PET Tomografía por Emisión de Positrones PGB Pregabalina PHT Fenitoína PRRT2 Proteína 2 transmembrana rica en prolina PRM Primidona QOLIE Quality of Life Inventory REM Movimientos oculares rápidos RMN Resonancia magnética nuclear RRNA Ácido ribonucleico ribosómico RUF Rufinamida SAF Síndrome Antifosfolipídico SAHOS Síndrome de apnea obstructiva del sueño SCN1a Subunidad alfa tipo 1a del canal de sodio SCN4a Subunidad alfa tipo 4a del canal de sodio SCN5a Subunidad alfa tipo 5a del canal de sodio SCN10a Subunidad alfa tipo 1a del canal de sodio SCN11a Subunidad alfa tipo 1a del canal de sodio SDE Somnolencia diurna excesiva SNC Sistema Nervioso Central SPECT Tomografía Computarizada por emisión de fotón único STP Estiripentol XX SUDEP Muerte Súbita Inesperada en Epilepsia SV2A Glicoproteína 2A vesícula sináptica TDAH Trastorno por déficit de atención con hiperactividad TGB Tiagabina TNF Factor de necrosis tumoral TPM Topiramato VEGF Factor de crecimiento endotelial vascular VGB Vigabatrina VIH Virus de inmunodeficiencia humana VPA Valproato ZNS Zonisamida 1 Introducción 2 Introducción Los desórdenes y patologías neurológicas son la principal causa de discapacidad en personas y la segunda causa general de muerte a nivel mundial. En los últimos 30 años, el número de personas con un compromiso de funcionalidad secundario a enfermedades neurológicas ha aumentado de forma exponencial, particularmente en países con ingresos económicos medios o bajos. Este aumento representa un claro desafío a los sistemas de salud pública a nivel mundial, y se estima que en las próximas décadas esta carga social continúe aumentando. Los gobiernos y figuras políticas se encuentran en una posición de necesidad de rápida toma de decisión para mitigar el riesgo e impacto de estas enfermedades neurológicas, para lo cual se requieren adecuados recursos y datos sobre los cuales basarse, en el marco de un compromiso para ejercicio de acciones y toma de decisiones a nivel individual, gubernamental, organizacional e internacional (Feigin et al., 2019). Las enfermedades neurológicas deben conceptualizarse como multidimensionales, adquiriendo no solo una naturaleza clínica, sino con consecuencias en múltiples otros aspectos en la vida de una persona. Los profesionales de la salud no siempre logran valorar todas las caras de estas entidades. Un neurólogo en su ejercicio clínico normal usualmente trata cada paciente de forma aislada y por una condición o enfermedad en específico, mientras que un profesional en salud pública aborda la neurología en un aspecto más amplio y se enfoca en el registro y monitoreo de estas condiciones, así como otros posibles aspectos relacionados en un nivel más macro, elevándolo tradicionalmente en poblaciones enteras y buscando concomitantemente promover prácticas y conductas que mantengan a las personas saludables. Esto sin tomar en cuenta la posible visión de diferentes profesionales no mencionados en este paradigma, como lo pueden ser aquellos en el ámbito de la nutrición, enfermería, etc. (Aarli et al., 2006). Ambas caras de la moneda de una enfermedad neurológica deberían verse como un continuo, sin embargo, tradicionalmente tienden a separarse la una de la otra en la práctica, y los profesionales en cada uno de los extremos carece de la información generada por el otro. Los pacientes lamentablemente en su día a día no experimentan una dimensión aislada de la enfermedad, sino que deben vivir y sufrir de la totalidad de la misma. El impacto de las enfermedades neurológicas va más allá de la severidad clínica que pudiese propiciar, sino que también conlleva un impacto a nivel social, económico y mental (Aarli et al., 2006). 3 Esta multidimensionalidad es reconocida dentro de la definición misma de epilepsia. Como se amplía en el texto del documento, se concibe la epilepsia como un desorden neurológico crónico que más allá de una predisposición perdurante a crisis epilépticas, presenta consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales. Cualquier y toda persona con cerebro puede presentar en algún momento de la vida una crisis epiléptica, si bien evidentemente existen diversos factores que vuelven más o menos probable dicho desenlace (Aarli et al., 2006). Aspectos como establecer el comportamiento clínico de la epilepsia y las diferentes manifestaciones que esta puede presentar, intentar delimitar los factores de riesgo involucrados en el desarrollo de la enfermedad, delinear las características que comparten las personas diagnosticadas con esta condición en ámbitos sociales y económicos, así como las comorbilidades médicas y psicológicas que pudiesen presentar. Las opciones terapéuticas disponibles en el contexto médico y la respuesta de la enfermedad a las mismas se vuelven de vital importancia para conseguir un manejo integral de una condición médica, no solo en el abordaje individual del neurólogo, sino en un aspecto más amplio incluyendo una eventual toma de decisiones de salud pública (Aarli et al., 2006). Todos estos son puntos que serán explorados y analizados en el siguiente trabajo. La OMS señala como a nivel mundial una escasez de información sobre la globalidad de las enfermedades de índole neurológico prevalece, catalizando subsecuentemente una falta de políticas, programas y recursos gubernamentales para con las mismas. Se deduce, por ende, que, en esta cadena de manejo de patologías neurológicas, el desconocimiento de la situación actual es el primer eslabón defectuoso. El establecer y conocer la masiva carga que ejercen los desórdenes neurológicos en la población viene de la mano con reconocer que servicios y recursos neurológicos a disposición de palear estas condiciones son escasas, especialmente en países en vías de desarrollo pública (Aarli et al., 2006). 4 Capítulo I: Marco Teórico 5 Sección I: Clasificación de la epilepsia Aproximadamente 8% a 10% de la población a nivel mundial experimentará en algún momento una crisis epiléptica, y aproximadamente 1 de cada 26 personas desarrollarán epilepsia a lo largo de su vida, volviendo a esta patología uno de los problemas neurológicos más comunes en la práctica clínica. Un aspecto clave dentro de las investigaciones epidemiológicas es la universalización de términos, esto mediante la definición clara de conceptos (Wirrell, 2022). La epilepsia no es una única entidad, sino un grupo de desórdenes clínicos que comparten la predisposición a crisis epilépticas recurrentes y no provocadas. Además de las crisis epilépticas como tal, se concibe a la epilepsia con comorbilidades cognitivas, psiquiátricas y médicas, así como con consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales (Wirrell, 2022) (Pack, 2019) (Kanner et al., 2016). Desde el 2014 la ILAE propuso una definición práctica, enfocada en el diagnóstico clínico de la epilepsia, concibiendo el diagnóstico a todo aquel paciente que tuviera: 1) por lo menos dos crisis no provocadas o reflejas ocurriendo con una separación de por lo menos 24 horas, 2) una crisis epiléptica no provocada o refleja y una probabilidad de futuras crisis epilépticas similar al riesgo de recurrencia general después de dosis crisis epilépticas, o 3) diagnóstico de un síndrome epiléptico (Wirrell, 2022). Por otro lado, el término de crisis epiléptica hace referencia a episodios paroxísticos y episódicos de actividad eléctrica cerebral anormal, excesiva e hipersincrónica resultando en signos y/o síntomas transitorios visuales, motores, somatosensoriales o de comportamiento (Pack, 2019). Si bien aspectos con los cuales tanto la epilepsia como las crisis epilépticas pueden ser clasificadas serán discutidos en párrafos posteriores, resulta de importancia establecer previo a esto los conceptos de crisis provocada y no provocada. Las crisis provocadas son aquellas debidas a causas identificables. Un subgrupo muy cercano a este resulta el de las crisis de procesos cerebrales agudos, a los cuales se les llama sintomáticas agudas. Estas pueden ser clasificadas junto a las provocadas, sin embargo, ciertos autores recomiendan entenderlas como grupos separados, es relevante remarcar que ninguna de ellas es contemplada dentro la 6 definición de epilepsia. Por otro lado, existen las ya mencionadas crisis no provocadas, las cuales son episodios que ocurren en ausencia de un factor precipitante. Aquellas que se deben a una anormalidad cerebral persistente estática se les llama crisis sintomáticas remotas, y las que se propician por lesiones progresivas son las crisis sintomáticas progresivas. Las crisis no provocadas difieren de las agudas sintomáticas tanto en riesgo de recurrencia como mortalidad, y conceptualmente se deben entender las sintomáticas agudas como diferentes a las sintomáticas remotas (Sequeira et al., 2018). Diferentes sistemas de clasificación para crisis epilépticas y epilepsia han sido usados en la práctica clínica e investigación desde 1970. A lo largo de los años, múltiples revisiones se han implementado, de los cuales la más moderna es la propuesta por la ILAE en el año 2017. Este sistema tiene como meta alcanzar una mejor definición de crisis y epilepsias clasificándolas basado en hallazgos clave de la historia clínica, hallazgos electroencefalográficos, imágenes y genética (Pack, 2019). La clasificación de crisis epilépticas, así como la clasificación de epilepsia han evolucionado a lo largo de los años. Previo a la primera clasificación moderna, realizada por Gastaut en el año 1969, los tipos de epilepsia y crisis no se reconocían ni distinguían entre sí. A pesar de que inicialmente encontró resistencia y rechazo, este sistema ganó notoriedad internacional después de 1970 y su uso se diseminó. En 1981 la ILAE publica otra clasificación de crisis seguida de una propuesta para clasificar la epilepsia, con una revisión subsecuente en 1989 en el que además se introducía el concepto de síndrome epiléptico (Pack, 2019). Para los pacientes, la presencia de un lenguaje universal común en el contexto de un sistema de clasificación único brinda un nombre y diagnóstico conciso, puntual, que mejora el entendimiento y reconocimiento de la enfermedad. Además, se mejora la comunicación entre pacientes, médicos e investigadores. De igual forma, a nivel médico, los clínicos tienen acceso a un lenguaje que les permite mejorar la comunicación con pacientes y colegas, así como poder considerar dentro de este sistema de clasificación información proveniente de nuevas tecnologías a la hora de hacer un diagnóstico, elegir tratamiento y definir pronóstico. Los investigadores se benefician ya que se estandariza la investigación en la presentación de crisis epilépticas y epilepsia, etiologías, así como recursos terapéuticos. Por ejemplo, al estudiarse patrones de incidencia de epilepsia, el utilizar un 7 lenguaje y clasificación único permite la comparación entre múltiples poblaciones y estudios (Pack, 2019). Las crisis epilépticas además pueden y deben ser clasificadas, existiendo diferentes maneras de hacerlo o de contextualizarlas, categorizándose según la nomenclatura propuesta por la ILAE en focales, generalizadas o desconocidas. Las crisis focales se originan dentro de una red neuronal limitada a un solo hemisferio que puede localizarse de forma discreta o estar ampliamente distribuida, mientras que las crisis generalizadas se originan en algún punto dentro del cerebro y rápidamente involucran redes cerebrales bilaterales. Si no se detecta el inicio del evento o el mismo no es claro, se clasifica como crisis de inicio desconocido (Pack, 2019). Desde el año 2010 el término focal reemplazó al concepto de crisis parcial. Clasificaciones previas habían sustituido el término de focal por parcial al considerar que su uso era confuso y presuponía que su inicio se encontraba restringido a una única área cerebral. Sin embargo, actualmente se piensa que el término de crisis focal es más integral y explicativo (Pack, 2019). Las crisis focales se subclasifican tomando en cuenta el nivel de estado de conciencia y si el primer síntoma es prominentemente motor o no motor. Estos primeros síntomas prominentes son importantes a la hora de localizar el sitio de inicio de la crisis o la zona epileptogénica. Dentro de los inicios no motores se enumeran el autonómico, arresto del comportamiento, cognitivo, emocional y sensorial. Los motores incluyen automatismos, crisis atónicas, clónicas, espasmos epilépticos, hipercinéticos, mioclónicos y tónicos. La característica final usada en la clasificación de las crisis epilépticas focales es si el evento permanece focal o evoluciona a una crisis tónico- clónica bilateral. El término de crisis tónico-clónica secundariamente generalizada ya no se utiliza. El estado de alerta utilizado para subdividir las crisis focales se define como el conocimiento y entendimiento de que algo está ocurriendo o existe. Cuando una persona tiene una crisis focal, su nivel de alerta se determina basándose en si la persona sabe quién es y qué está ocurriendo a sus alrededores. No hace referencia a si la persona reconoce o no que está teniendo una crisis epiléptica. También es un concepto separado a la capacidad de respuesta. El awareness puede considerarse un equivalente o sustituto para la conciencia, por otro lado, la alteración del awareness durante una crisis epiléptica probablemente se deba a depresión de los sistemas de alerta subcorticales (Pack, 2019). 8 Los automatismos son actos coordinados, sin propósito, repetitivos que bajo otras circunstancias podrían aparecer normales. Ejemplos pueden ser automatismos orales o manuales, entre los que se resaltan chupeteo de labios y movimientos repetitivos de manos. Las crisis focales atónicas se caracterizan por pérdida de tono en una parte del cuerpo. Las crisis clónicas son movimientos tipo sacudida estereotipados, repetidos y regulares. Clínicamente, los espasmos epilépticos se presentan en niños con flexión de la cadera y flexión o extensión de los brazos, tradicionalmente en salvas. Si los espasmos epilépticos ocurren temprano en la vida, puede llamárseles espasmos infantiles. Las crisis hipercinéticas o con excesivos movimientos musculares pueden tener características clínicas variables, incluyendo pedaleo u otros varios tipos de movimiento. Las crisis mioclónicas focales se presentan con sacudidas las cuales sin embargo discrepan de las clonias al ser irregulares o arrítmicas. Las crisis tónicas presentan aumento de tono, con rigidez de alguna extremidad corporal o el cuello (Pack, 2019). Las crisis autonómicas se presentan con cambios en la frecuencia cardiaca, presión arterial, sudoración, coloración cutánea, piloerección o sensaciones gastrointestinales. El arresto del comportamiento se caracteriza por un cese del movimiento, que debe ser la característica dominante a lo largo de todo el evento y no solo una parte breve de la misma, clínicamente incluye mirada fija y detención del movimiento o del habla. Pacientes con crisis no motoras cognitivas pueden experimentar cambios en el lenguaje, pensamiento o funciones corticales superiores asociadas; ejemplos incluyen deja vu, jamais vu o alucinaciones. Crisis emocionales aparecen con claros cambios emocionales como pesadumbre, miedo, ansiedad, o placer. Crisis focales sensoriales se subdividen de acuerdo a cambios en fenómenos sensoriales, como sabor, olor, audición, visión, dolor, adormecimiento y hormigueo (Pack, 2019). Otro modo de categorizar las crisis focales es basado en el lóbulo cerebral donde está. Aquellas que se originan en el lóbulo frontal representan hasta un 30% de los pacientes con epilepsia focal y son el segundo tipo de más común posterior a las crisis del lóbulo temporal. La mitad de los pacientes tienen pérdida de la conciencia, y pueden provenir de diferentes puntos del lóbulo frontal (a excepción de la corteza rolándica). Características semiológicas incluye que tienden a ocurrir en salvas o brotes, aparece varias veces por día, tiene una corta duración y un periodo corto de confusión postictal. Ataques bizarros con automatismos motores prominentes afectando las extremidades inferiores, automatismos sexuales y vocalizaciones motoras son 9 comunes, y todas las crisis son notoriamente estereotipadas en cada paciente. Crisis clónicas frecuentemente se originan de la convexidad frontal, crisis tónicas del área motora suplementaria y crisis automotoras de la región orbitofrontal. Eventos con agitación motora y características hipermotoras probablemente provengan de las regiones orbitofrontales y frontopolares, contrario a las crisis con automatismos orobucales, señalización y búsqueda, los cuales son más sugestivos de crisis temporales. La mitad de los pacientes pueden desarrollar estados epilépticos. La sintomatología de la corteza motora suplementaria incluye un inicio con extensión tónica abrupta de las extremidades frecuentemente bilateral si bien pudiese ser asimétrico y acompañado de movimientos sin propósito de las extremidades no comprometidas. Típicamente estas ocurren durante el sueño y recurren varias veces por noche; debido a su semiología bizarra, en ocasiones se confunden con crisis funcionales. En ocasiones, cuando el punto de inicio es la corteza motora suplementaria, no hay afectación de la conciencia (Pack, 2019). Las crisis cinguladas tienen semiología variada, cuando se originan de la porción anterior tienen manifestaciones predominantemente motoras, mientras que un inicio anatómicamente posterior desencadena alteraciones del estado de conciencia y automatismos de las porciones distales de las extremidades como manifestación clínica principal. Las crisis orbitofrontales manifiestan fenómenos autonómicos de manera prominente, incluyendo rubor facial, midriasis, emisión de sonidos y automatismos. Estas vocalizaciones pueden consistir en gritos no entendibles o exabruptos ruidosos de palabras u oraciones cortes. Los eventos de la convexidad anterolateral dorsal pueden manifestarse con auras dentro de las cuales se enumeran mareo, sensación epigástrica y en hasta 50% de las personas miedo. En menor porcentaje se pueden presentar arresto del comportamiento y del lenguaje. Un tercio de los pacientes tienen olfato, masticación o tragar. Hay una tendencia a la actividad motora parcial en la forma de movimientos clónicos o tónicos contralaterales al foco de actividad. Otros reportan, en aquellos cuadros que provienen de la corteza dorsolateral, arresto del lenguaje, alucinaciones visuales, ilusiones y pensamiento forzado. Estos pacientes presentan además posturas tónicas asimétricas de las extremidades, así como desviación cefálica y síntomas autonómicos (Pack, 2019). 10 Las crisis con un origen en lóbulo temporal tienen en 40 a 80% de los casos automatismos estereotipados. De hecho, aquellas crisis con automatismos predominantemente orales o manuales, así como algunas otras manifestaciones motoras (excluyendo actividad clónica focal o versiva) son altamente sugestivos de un origen temporal. Sincronía bilateral, un concepto previamente acuñado generalización secundaria, ocurre en aproximadamente 60% de las ocasiones. La recuperación postictal es gradual y procede a varios minutos de confusión, sin embargo, en este lapso la persona es capaz de llevar a cabo comportamientos automáticos, como lo son ponerse de pie, camina o correr, todo esto sin tener memoria o recolección alguna. Intentos físicos para detenerlos solo empeora el comportamiento. Puede haber episodios de violencia en este periodo. En la población pediátrica, crisis focales de lóbulo temporal son marcadas predominantemente por un arresto del comportamiento, automatismos orobucales - hacia los 5 a 6 años inicia la aparición de automatismos manuales- y posturas similares a las de inicio en lóbulo frontal de pacientes adultos (Pack, 2019). Las crisis epilépticas focales que provienen del lóbulo parietal pueden manifestarse con pérdida de conciencia y automatismos, esto último en caso de que la actividad se propague al lóbulo temporal. Propio del lóbulo parietal resulta fenomenología sensorimotora, alucinaciones vestibulares, disfunción del lenguaje en caso de provenir de hemisferio dominante, así como sensaciones epigástricas, alucinaciones visuales, arrestos del comportamiento y ataques de pánico (Pack, 2019). Cuando se originan de lóbulo occipital clínicamente se manifiestan con auras visuales, usualmente de sensaciones elementales como luces chispeantes, ya sean blancas o de colores. Los fenómenos visuales pueden permanecer inmóviles o moverse por todo el campo visual. La ceguera ictal ha sido también reportada. Versión de los ojos contralateral es común, los pacientes pueden reportar una sensación de que los ojos son jalados al lado opuesto inclusive en casos en lo que esta versión no esté presente como tal. Hay reportes en los que se describe un parpadeo rápido y forzado, así como actividad oculoclónica (Wirrell, 2022). Por otro lado, las crisis generalizadas, similar a las focales, se clasifican de acuerdo con sus manifestaciones motoras y no motoras. Aquellas de inicio motor incluyen las clónicas, tónico- clónicas, atónicas y espasmos epilépticos. Las crisis tónico-clónicas generalizadas generalmente 11 duran entre 1 y 3 minutos y resultan en pérdida inmediata de la conciencia. La fase inicial tónica es un aumento de tono en todas las extremidades. El paciente puede emitir un sonido gutural o llanto al inicio, conforme el aire es forzado hacia afuera a través de las cuerdas vocales, se puede morder la lengua en esta misma fase. La fase clónica ocurre justo después de la tónica y se caracteriza por sacudidas rítmicas sostenidas de las extremidades. Puede haber cambios en la coloración facial asociado a problemas en la respiración, también podría ocurrir incontinencia vesical o defecatoria al momento de relajación corporal. Una crisis clónica generalizada se enmarca por sacudidas bilaterales y rítmicas sostenidas, mientras que una crisis tónica presentará únicamente aumento de tono en las extremidades. Las crisis mioclónicas, por otro lado, se asocian con sacudidas irregulares y no necesariamente sincrónicas de partes corporales. Se han descrito crisis mioclónicas-tónicas-clónicas, así como mioclónicas atónicas. Las crisis atónicas son breves y ocurren cuando hay pérdida bilateral de tono muscular; si la persona se encuentra en bipedestación al ocurrir, degenera en una precipitación. Los espasmos epilépticos, por otro lado, son breves, típicamente ocurren en salvas, con flexión de tronco con o sin extensión de extremidades (Pack, 2019). Las crisis generalizadas no motoras se reducen básicamente a crisis de ausencia, las cuales incluyen típicas, atípicas, mioclónicas y mioclonías palpebrales. Ausencias típicas se presentan con un cese repentino de la actividad, en ocasiones con fluttering palpebral, movimientos cefálicos u otros automatismos seguidos de recuperación inmediata. Las atípicas son parecidas a estas, pero con hallazgos disimiles como inicio más lento, recuperación más prolongada y alteraciones en tono muscular más pronunciadas. Una ausencia mioclónica inicia y es seguida rápidamente por sacudidas musculares. Cuando ocurren en párpados se da esto en dicho sitio anatómico, con desviación de la mirada (Pack, 2019). En casos raros, pero no menos importantes, existen pacientes que pueden tener crisis epilépticas y focales simultáneamente. Este subgrupo es más común en algunos de las epilepsias farmacorresistentes de inicio temprano (Wirrell, 2022). Aparte de la clasificación, y siendo un aspecto para tomarse en cuenta a lo largo de todo el abordaje y seguimiento de un paciente, es la determinación de la etiología causal de las crisis 12 epilépticas y epilepsia, lo cual es enfatizado en el nuevo sistema de clasificación. Actualmente el campo de la epilepsia se ha distanciado de los términos usados previamente, en que idiopático hacía referencia a causas genéticas, sintomático a la presencia de un desorden o lesión establecida, y criptogénico a una causa tal vez sospechada pero finalmente desconocida. Se han definido seis categorías en la actualidad, las cuales, si bien no son excluyentes, deben priorizarse según cual sea la más relevante en aspectos de terapéutica. Estas categorías son: estructural, genética, infecciosa, metabólica, inmune y desconocida (Pack, 2019). Una etiología estructural se determina cuando hay una anormalidad estructural visible en estudios de neuroimagen y cuando los signos y síntomas de las crisis, en combinación con la información brindada por el electroencefalograma, sugiere que dicha anormalidad es la causal. En aquellos casos en los que haya discordancia entre la información clínica y los estudios ancilares, se define que la alteración en neuroimágenes no es relevante. Las anormalidades estructurales pueden ser genéticas, adquiridas o ambos, pueden deberse a evento cerebrovascular, trauma, neoplasias, malformaciones del desarrollo cortical e infecciones (Pack, 2019). La etiología genética se determina si existe una mutación genética que derive en crisis epilépticas como uno de los síntomas pivotes del desorden clínico. Las epilepsias genéticas son diversas, y la lista se extiende año con año. Genético no es equivalente a hereditario, ya que, si bien algunas pueden ser pasadas de una generación a otra, la gran mayoría presentan una mutación de nuevo. En algunos casos, no se identifica la mutación genética específica, sin embargo, la presentación clínica, hallazgos electroencefalográficos e historia familiar altamente la sugieren como etiología. Las causas infecciosas se erigen como la más común a nivel mundial. Un punto de distinción clave es que el paciente tenga epilepsia secundaria a una causa infecciosa y no crisis en el contexto de una enfermedad infecciosa aguda. Las etiologías prototípicas incluyen neurocisticercosis, VIH, citomegalovirus y toxoplasmosis cerebral (Pack, 2019). Aquellas con etiología metabólica ocurren secundaria a un desorden conocido o supuesto metabólico dentro del cual las crisis son un síntoma pivotal. Sobreposición con una etiología genética puede ocurrir ya que muchos desórdenes metabólicos tienen de trasfondo una mutación genética. Las etiologías inmunes se reconocen cada vez más comúnmente como 13 causas potenciales de epilepsia. Así como con tras etiologías, las crisis epilépticas deben ser de los síntomas más importantes dentro del desorden inmune en cuestión. En pacientes en los que se define esta etiología, debe considerarse inmunoterapia. Ejemplos de estas condiciones incluyen encefalitis anti NMDA y anti LGI1. La última categoría corresponde a las de causa desconocida, la cual abarca hasta un tercio de los pacientes. Si bien evidentemente debe existir un factor causal, su identificación pue de verse limitada por no contar con los recursos adecuados (Pack, 2019). La epilepsia inmune implica que esta deriva directamente de un desorden inmune subyacente. Un reporte reciente del grupo de trabajo de inflamación y autoinmune de la ILAE distingue la epilepsia inmunomediada de las crisis sintomáticas agudas secundarias a una encefalitis autoinmune, basado en que en este primer grupo se tiene una predisposición para crisis epilépticas que perdura en el tiempo (Wirrell, 2022). Entre más pruebas se realizan y más exhaustiva sea la investigación etiológica, aumenta la probabilidad de encontrar la causa de la epilepsia. Sin embargo, inclusive posterior a diversos estudios, hasta en un tercio de los pacientes no se llega a encontrar causa clara. También se puede presentar el escenario en que las causas detrás de la epilepsia calcen en más de una categoría etiológica; por ello, estos grupos no son mutuamente excluyentes y, por lo contrario, se pueden combinar (Wirrell, 2022). Un síndrome epiléptico, una condición que ya per se otorga la definición de epilepsia a un paciente, es una agrupación característica de hallazgos clínicos y electroencefalográficos, aunado a ciertos hallazgos etiológicos específicos. La clasificación del 2017 definió el término de encefalopatía epiléptica y del desarrollo para describir aquellas epilepsias asociadas con una encefalopatía subyacente, donde tanto la etiología y las crisis epilépticas y descargas epileptiformes contribuyen a la encefalopatía. Aunque este término se puede aplicar a personas de cualquier edad, estas epilepsias tienden a iniciar tempranamente en la vida de las personas. Las encefalopatías epilépticas y del desarrollo pueden ser definidas por un síndrome epiléptico o por etiología. En la mayoría de casos, correlacionan con crisis vitalicias resistentes a la farmacoterapia, grados variables de discapacidad intelectual y otras muchas y variadas comorbilidades médicas y cognitivas (Wirrell, 2022). 14 Síndromes epilépticos Tabla 1. Síndromes Epilépticos Focales (Wirrell, 2022) Síndrome Edad de presentación Tipos de crisis epilépticas EEG interictal Comorbilidades usuales Pronóstico Epilepsia autolimitada neonatal Primer mes de vida Focales clónicas o tónicas que frecuentemente evolucionan a tónico-clónicas bilaterales Usualmente normal Ninguna Remite a los 6 meses sin alteración en el desarrollo Epilepsia autolimitada infantil 3-20 meses Crisis focales con compromiso del awareness o focales clónicas, que pueden evolucionar a tónico clónicas bilaterales Usualmente normal Usualmente ninguna, muy aisladamente con trastornos del movimiento en el contexto de mutaciones en PRRT2 Mayoría remite en edad prescolar con desarrollo normal posterior Epilepsia autolimitada con puntas centrotempor ales 3 a 12 años Crisis focales con disartria, sialorrea y movimientos tónicos o clónicos unilaterales en hemicara inferior, con posible progresión a crisis tónico- clónicas en sueño Descargas de alta amplitud centrotemporal es que empeoran en sueño Ninguna Remisión en los primeros años de adolescencia Epilepsia hipermotora relacionada con el sueño Niñez y adolescencia Crisis focales motoras con características distónicas, tónicas asimétricas o hipercinética, ocurriendo mayoritariamen te durante el sueño Frecuentement e normal, pero durante el sueño puede tener descargas frontales durante el sueño Inusualmente con problemas cognitivos y/o déficit atencional Frecuentem ente tienen buena respuesta a la farmacotera pia, aquellas refractarias pueden ofrecérsele tratamiento quirúrgico Epilepsia mesial temporal con 2 años hasta la edad adulta Crisis con y sin afectación del awareness, con Frecuentement e con enlentecimiento Depresión y problemas de memoria Alta incidencia de epilepsia 15 Síndrome Edad de presentación Tipos de crisis epilépticas EEG interictal Comorbilidades usuales Pronóstico esclerosis de hipocampo hallazgos localizables en el lóbulo temporal mesial (autonómicas, cognitivas, emocionales o síntomas sensitivos). o descargas en derivadas frontotemporal es resistente a la farmacotera pia, pero que puede tener remisión posterior a cirugías resectivas o con termoablaci ón. Epilepsia autolimitada con crisis autonómicas (síndrome de Panayiotopoul os) 2-9 años Crisis autonómicas focales con o sin compromiso del awareness Descargas focales/multifoc ales de alta amplitud que tienden a incrementarse durante el sueño Ninguna Remiten en la niñez Tabla 2. Síndromes de Epilepsia Generalizada (Wirrell, 2022) Síndrome Edad de Presentación Tipos de Crisis Epilépticas EEG interictal Comorbilidades Usuales Pronóstico Epilepsia de Ausencias en la Niñez 3-10 años Ausencias típicas múltiples veces por día Descargas punta-onda generalizadas Problemas de aprendizaje, déficit atencional Dos tercios logran remitir alrededor de los 13 años, si no lo hacen podrían evolucionar epilepsia mioclónica juvenil Epilepsia de Ausencias Juvenil 8-19 años Ausencias típicas, con menor frecuencia que en la niñez, hasta 80% presentan de manera Descargas tipo punta-onda generalizadas Problemas de aprendizaje, déficit atencional Frecuentem ente controlados con la farmacoter apia, si bien la remisión es inusual 16 Síndrome Edad de Presentación Tipos de Crisis Epilépticas EEG interictal Comorbilidades Usuales Pronóstico concomitante crisis tónico clónicas. Epilepsia Mioclónica Juvenil Adolescencia hasta adultos jóvenes Mioclonías, crisis tónico- clónicas y crisis de ausencia Descargas generalizadas tipo polipunta- onda, frecuentemente con activación fótica Depresión, ansiedad, déficit atencional Frecuentem ente controlados con la farmacoter apia, si bien la remisión es inusual Epilepsia con crisis tónico- clónicas generalizadas aisladas Adolescencia hasta adultos jóvenes Crisis tónico- clónicas Descargas generalizadas de punta-onda y polipunta-onda de más de 3Hz Depresión, ansiedad, déficit atencional Frecuentem ente controlados con la farmacoter apia, si bien la remisión es inusual Epilepsia con mioclonías palpebrales 2-14 años Mioclonías palpebrales, crisis de Ausencia típicas y crisis tónico- clónicas generalizadas Polipunta y polipunta-onda lenta de 3 a 6Hz, Frecuentement e catalizadas por cierre palpebral o estimulación fótica Retraso neurocognitivo leve, ansiedad, Depresión, déficit atencional Remisión es posible pero rara, Frecuentem ente resistente a la farmacoter apia Epilepsia de ausencia mioclónicas 2-12 años Mioclonías generalizadas con ausencias. Pueden presentar también crisis tónico- clónicas Descargas tipo punta onda generalizadas de 3Hz Retraso neurocognitivo leve, ansiedad, depresión, déficit atencional Remite en aproximada mente 40% de los casos 17 Tabla 3. Encefalopatías Epilépticas y del Desarrollo (Wirrell, 2022) Síndrome Edad de presentación Tipos de crisis epilépticas EEG interictal Comorbilidades usuales Pronóstico Encefalopatí a epiléptica y del desarrollo temprano infantil Menos de 3 meses Tónicas y/o mioclónicas Enlentecimiento anormal y difuso, con descargas multifocales y/o patrón de brote- supresión Deterioro cognitivo, hipotonía Pobre respuesta a la farmacoter apia Crisis gelásticas con hamartoma hipotalámic o Usualmente en la infancia o los años prescolares Crisis gelásticas Normal Retraso en el desarrollo, problemas del comportamient o. Se puede tener pubertad precoz Pobre respuesta a la farmacoter apia Síndrome de espasmos epilépticos infantiles 1-24 meses Salvas de espasmos epilépticos Enlentecimiento de ritmo dominante severamente anormal, con altas amplitudes, o presentando descargas focales o Multifocales, en un patrón denominado hipsarritmia Discapacidad intelectual severa Epilepsia refractaria a fármacos, puede evolucionar epilepsia focal/multif ocal o a un síndrome de Lennox- Gastaut Síndrome de Dravet 1-20 meses Crisis tónico- clónicas generalizada s o focales, prolongadas, y frecuenteme nte ocurriendo con fiebre Usualmente normal al inicio Inicialmente desarrollo normal, pero posteriormente presentan discapacidad intelectual Pobre respuesta a lo largo de la vida a fármacos Epilepsia con crisis atónico- mioclónicas Edad prescolar Crisis mioclónicas y atónicas, pero también pueden Enlentecimiento de ritmo dominante, con descargas tipo La mayoría de los pacientes al inicio sin afección. En periodos de 60% pueden remitir, pero persistir 18 Síndrome Edad de presentación Tipos de crisis epilépticas EEG interictal Comorbilidades usuales Pronóstico aparecer otros múltiples tipos de crisis epilépticas. punta onda generalizadas. crisis epilépticas frecuentes puede detectarse problemas cognitivos y de atención. con algún compromis o leve de atención o cognitivo. Aquellos que siguen con crisis epilépticas presentan problemas de aprendizaje y atención mucho más severos. Síndrome de Lennox- Gastaut Edades prescolares y escolares. Crisis tónicas predominan, pero pueden aparecer otros múltiples tipos de crisis epilépticas. Enlentecimiento de ritmo de fondo con ondas de gran amplitud, con actividad rápida paroxística en el sueño y descargas punta-onda generalizadas Problemas de comportamient o, discapacidad intelectual frecuentemente severo. Resistentes a la farmacoter apia. Síndrome de Rasmussen Usualmente en la niñez Crisis focales, hemisféricas que aumentan en el tiempo en severidad y frecuencia, pudiendo culminar en una epilepsia parcial continua. Enlentecimiento de ritmo de fondo dominante hemisférico, con descargas interictales. Disfunción hemisférica progresiva, con hemiparesia, déficits campimétricos y trastornos del lenguaje si la afección es en hemisferio dominante. Poca respuesta a los fármacos Encefalopatí a del desarrollo y/o epiléptica con Edad escolar o últimos años prescolares Usualmente focales motoras, con posible evolución a crisis Descargas tipo punta durante el sueño, alcanzando frecuentemente continuidad Regresión en función motora, conductual o cognitiva. Típicament e remite en la adolescenci a, sin embargo, 19 Síndrome Edad de presentación Tipos de crisis epilépticas EEG interictal Comorbilidades usuales Pronóstico activación de punta y onda en el sueño. bilaterales tónico- clónicas. Algunos pacientes pueden presentar otros tipos de crisis. superior al 50% de ondas punta- onda lenta en el sueño. podría persistir dependien do de la etiología. Epilepsias mioclónicas progresivas Cualquier edad Deterioro progresivo de las crisis mioclónicas con el tiempo, frecuenteme nte con la aparición de otros tipos de crisis epilépticas. Empeoramiento progresivo del ritmo dominante electroencefalo gráfico, con enlentecimiento o aumento de descargas epileptiformes. Deterioro cognitivo, con signos cerebelosos progresivos. Deterioro progresivo en el tiempo, con mioclonías refractarias a la farmacoter apia. Una mención particular lo representa el síndrome de epilepsia genética con crisis febriles plus, el cual ocurren la infancia con un patrón de herencia mendeliano autosómico dominante si bien con una penetrancia incompleta, con crisis febriles que persisten superando los 6 años de edad, sufren de crisis focales y generalizadas. A nivel electroencefalográfico presentan un enlentecimiento generalizado o descargas focales en algunos casos, sin embargo, frecuentemente es normal. No tienden a padecer de comorbilidades y usualmente remite con la edad. Lo diferente de este síndrome epiléptico es que dentro de este grupo se clasifica como un síndrome focal y generalizado a la vez (Wirrell, 2022). Sección II: Definiciones en función de la epilepsia Dentro del abordaje de la persona con algún tipo de patología, muchas veces se plantean los conceptos de prevención secundaria, entendida como evitar la recurrencia de un evento si bien ya el mismo aconteció una primera ocasión, y la prevención primaria, englobada en la idea de todas las medidas realizadas para mantener la salud de una persona. Este último concepto viene 20 de la mano con la salud pública. La salud pública es la ciencia y muchas veces el arte de prevenir enfermedades, prolongar la vida y promover estrategias y hábitos en un esfuerzo para optimizar la salud de toda una comunidad, tan amplio o tan estrecho se quiera aplicar este concepto en la cuantificación de sus miembros. El objetivo final, si bien idealista, de esta corriente es alcanzar en las personas un estado completo de bienestar físico, social y mental en las personas, y no solo tener ausencia de enfermedad, representando esta misma la definición planteada por la Organización Mundial de la Salud (Aarli et al., 2006). En este enfoque, usualmente las estadísticas y estudios en salud poblacional se centran en cuantificar el estado de los miembros de una población, un simple conteo de personas y sus patologías tienden a quedarse cortos. La epidemiologia es definida como un método de razonamiento sobre una enfermedad que se ocupa de la inferencia biológica derivada de observaciones de fenómenos de la enfermedad en grupos poblacionales. Conocer sobre la epidemiología de determinada patología es trascendental a la hora de tomar decisiones en el campo de la salud (Aarli et al., 2006). En el espectro de desórdenes neurológicos, más allá de solo saber la cantidad de personas diagnosticadas con una enfermedad por año, la totalidad de miembros de una población que año a año continúan siendo afectados por la misma, o definir únicamente la mortalidad de una enfermedad, puesto que esta puede enmascarar la carga y el nivel de afectación que puede ejercer una enfermedad en los seres humanos que la padecen. Se concibe en este espectro por ende como una enfermedad quizá estadísticamente con baja mortalidad y ligeramente por ende concebida como poco severa, podría condicionar a una gran parte de la población diagnosticada con números años de funcionalidad limitada, incidiendo directamente en la definición trazada de salud. Reconociendo la necesidad de establecer una estrategia para definir carga más allá de la mortalidad, el estudio Global Burden of Disease (GBD), un trabajo llevado a cabo por la Escuela de Salud Pública de Harvard, introdujo una nueva medición: EL DALY (año de vida ajustado por discapacidad), incorporando los conceptos de enfermedades, lesiones y factores de riesgo. Un DALY equivale a 1 año de vida sana perdido debido a discapacidad o morbilidad. Porcentualmente, las enfermedades neurológicas superan a otras entidades como la 21 tuberculosis, infección por virus de inmunodeficiencia humana adquirida, neoplasias malignas, isquemia aguda al miocardio, enfermedades respiratorias o enfermedades del tracto digestivo en DALY (Aarli et al., 2006). La epilepsia es una condición con una distribución mundial en su incidencia. La incidencia anual de crisis no provocadas es de 33-198 por 100000, y la de epilepsia de 23-190 por 100000. A nivel mundial, estos números varían, siendo mayores en países de escasos recursos, superando por ejemplo los 100 por 100000 en América Latina y África. En países en vías de desarrollo, la incidencia de esta enfermedad es mayor que en los industrializados; en los primeros, la banda etaria de mayor afección es de aquellos ubicados en la segunda década de vida, mientras que en los desarrollados se tiene un pico bimodal, con un aumento en la incidencia en personas adultas mayores y en la infancia. Se estima que en todo el planeta un aproximado de 50 millones de personas tienen esta condición, para 2.7-4.1 por 1000. En la prevalencia de esta enfermedad se observan cambios según la edad, sexo y condición socioeconómica de las personas, siendo mayor en el sexo masculino y personas nativas de pacientes en vías de desarrollo. La edad muestra el mismo comportamiento denotado en la incidencia de esta enfermedad (Aarli et al., 2006). Respecto a mortalidad, representación tradicional de la carga de la enfermedad, este mismo estudio indica que 142 mil personas con epilepsia fallecen por año, representando un 0.2% de todas las muertes a nivel mundial. Expresado en término de DALYs, la epilepsia contribuyó con un 0.5% de la carga total de enfermedad global; 7 millones de DALYs. 90% de la carga mundial de la epilepsia se centra en países en vías de desarrollo. El azote de la epilepsia se ha enmarcado como mayor en países de bajos ingresos económicos, esta proporción de DALYs no solo es considerable en este momento, sino que se proyecta que para el 2030 habrá aumentado su número absoluto (Aarli et al., 2006). La mayor carga de la epilepsia observada en estas regiones, si bien de origen multicausal, tiene como uno de sus principales contribuyentes la diferencia entre el número de individuos con epilepsia activa y el número de pacientes adecuadamente tratados en un punto del tiempo definido, este concepto se le conoce la brecha terapéutica. Estimados sugieren que hasta un 80% de las personas con epilepsia en países pobres se encuentran inadecuadamente tratados. 22 Múltiples factores encuentran involucrados en este punto, incluyendo más no limitados la poca accesibilidad a la farmacoterapia anticrisis y servicios de salud en general, el desconocimiento de la población sobre la condición e inclusive falta de información del personal de salud teóricamente involucrado en el seguimiento esta enfermedad (Aarli et al., 2006). La carga de la enfermedad, sin embargo, afecta mucho más que meramente la salud física. El estigma que una enfermedad puede acarrear puede en ocasiones tener igual o inclusive mayor peso en el diario vivir de una persona que las consecuencias sobre su bienestar orgánico. El estigma muchas veces se define como un atributo peyorativo que reduce a una persona a una que puede ser denigrada al encontrarse de alguna manera manchada o dañada. Las dimensiones del estigma de una enfermedad abarcan aspectos como qué tan ocultable es una patología para con los demás, cómo evoluciona la condición patología con el tiempo, qué tanta disrupción en las relaciones interpersonales se genera a raíz de la misma, si se afectan o no aspectos estéticos de la persona, el origen y de dónde proviene, ya sea real o percepción, la misma, y los posibles riesgos que se entiendan puedan propiciarse de la misma. En enfermedades como la epilepsia muchas veces el estigma es un condicionante mayor en la funcionalidad y bienestar de la persona que las crisis epilépticas mismas (Aarli et al., 2006). Las crisis epilépticas y la epilepsia presentan una situación compleja en muchos aspectos, iniciando desde el momento en que se diagnostica la enfermedad y hasta el momento de intentar establecer un pronóstico de la misma, puesto que, al existir diferentes tipos de crisis y diversos tipos de epilepsia, resulta impar el intentar homogeneizar bajo un único dato. El diagnóstico de epilepsia no se realiza tomando una fuente exclusiva o utilizando un recurso único como fuente de información. Por el contrario, la epilepsia es un diagnóstico clínico, sustentado en mayor o menor cuantía en información obtenida de diversos lugares: historia clínica (brindada por el paciente mismo y testigos cercanos), las circunstancias en las que ocurren los eventos, examen neurológico, electroencefalograma, pruebas de laboratorio, exámenes y paneles genéticos, así como estudios de neuroimágenes. Si la historia es lo suficientemente característica se puede llegar al diagnóstico de crisis epiléptica sin necesidad de pruebas diagnósticas o de laboratorio. Sin embargo, es frecuente que surjan dudas debido a las similitudes entre este diagnóstico y muchas otras entidades. Se debe mencionar que no existe ninguna prueba, hallazgo clínico o síntoma que por sí mismo de manera confiable pueda 23 discriminar entre una convulsión epiléptica y otro evento paroxístico. Además de esto, el testimonio de un testigo tampoco es infalible debido a que su recolección de los hechos puede ser variable. Para tener un diagnóstico válido, el clínico debe ser también capaz de descartar los diagnósticos diferenciales que podrían desembocar en un cuadro similar (Aarli et al., 2006) (Sequeira et al., 2018) (Manji et al., 2016) (Biller et al., 2011) (Shibasaki et al., 2016). El diagnóstico diferencial es amplio, debido a que múltiples desórdenes paroxísticos pueden imitar una crisis, simulándola en aspectos tales como características fenotípicas, duración, características postictales e inclusive hallazgos electroencefalográficos. Este incluye, más no se limita, a desórdenes del movimiento, parasomnias, crisis funcionales/no epilépticas, isquemias cerebrales transitorias, síncope, entre otros. Las entidades a considerar en el diagnóstico diferencial de síntomas transitorios paroxísticos no serán profundizadas una a una, sin embargo, a modo de generalización, se puede decir que un inicio repentino de disfunción neurológica focal sin aviso sugiere etiología vascular, la progresión lenta de los síntomas durante unos segundos sugiere fenómeno ictal, mientras que aquella progresión a lo largo de minutos u horas hace sospechar en una diátesis migrañosa, pero existen excepciones a estos postulados. Idealmente el diagnóstico de epilepsia debería se realiza por clínicos con cierto nivel de experiencia en el ámbito de la epilepsia, aunque dependiendo del contexto del sistema de salud de cada país, el acceso a neurólogo o epileptólogo podría ser dificultoso, por lo que otros clínicos se ven en la posición de realizar el abordaje diagnóstico. Estimados de diagnóstico erróneo sugieren que un quinto de las personas con epilepsia podría haber sido maldiagnosticados en primer lugar. Revaloración del diagnóstico epilepsia en estudios epidemiológicos arroja hasta un 23% de duda diagnóstica (Sequeira et al., 2018) (Manji et al., 2016) (Biller et al., 2011) (Shibasaki et al., 2016). Los llamados fenómenos no epilépticos son episodios de alteración en el movimiento, la sensación y la experiencia que se distinguen de una crisis epiléptica por su falta de asociación con anormalidades eléctricas ictales. De un modo general, los fenómenos no epilépticos pueden dividirse en dos grandes grupos: entidades fisiológicas y entidades psicogénicas. A su vez, el cajón de entidades fisiológicas es subseparado en patologías neurológicas y no neurológicas. Los 24 eventos psicogénicos son una fuente frecuente de confusión y son fenómenos similares a la crisis, pero faltándole las características clínicas y electrofisiológicas de una crisis verdadera. En centros de atención especializados en epilepsia, hasta 88% de los pacientes con fenómenos no convulsivos son eventualmente diagnosticados con una etiología psicogénica como la explicación de su cuadro. El diagnóstico de estos fenómenos funcionales se realiza basándose en toda la evidencia a disposición, incluyendo historia clínica, examen físico, la descripción y visualización si fuese posible de los eventos paroxísticos, así como los hallazgos (o falta de) en EEG ictal e interictal (Sequeira et al., 2018) (Shibasaki et al., 2016) La aparición de una crisis epiléptica a lo largo de la vida de las personas es un evento relativamente frecuente, calculándose que cerca del 10% de la población tendrá una de ellas. Se estima que 150 000 adultos experimentan anualmente su primera crisis epiléptica y esto tan solo considerando los Estados Unidos. Las crisis epilépticas presentan un problema aún más serio y económicamente costoso. Diferentes estudios y trabajos han abordado este aspecto, y han establecido si bien es cierto 1 de cada 10 personas presentarán crisis epilépticas en algún momento de la vida, el riesgo de recaída en un plazo de 1 año posterior a una primera y única crisis es de 36 a 37%, aumentando a 45% (probabilidad oscila entre 21 y 45%) a los 2 años y manteniéndose en cifras similares a los 5 años. Estos datos se incrementan si el paciente presenta dos crisis no provocadas (Sequeira et al., 2018). Una vez que esto suceda, su riesgo de recidiva se dispara un 73% de tener un tercer episodio y en 76% el de tener un cuarto. Este aumento de recurrencia posterior la segunda crisis es el que se incorpora a la definición dada por la ILAE para justamente fundamentar su concepto. La mayoría de las recaídas ocurren en los primeros 365 días. Establecer la etiología atrás de la convulsión es también importante, puesto que las llamadas crisis sintomáticas (estructurales o metabólicas), si ya han ocurrido dos veces en el paciente, presentan un 87% a los 5 años de ocurrir por tercera vez, esto frente a un 64% en el mismo contexto, pero con epilepsias idiopáticas o criptogénicas (Sequeira et al., 2018). Figura 1: Diagnóstico Diferencial de Síntomas y Signos Neurológicos Paroxísticos. (Sequeira et al., 2018) 25 A pesar de la importancia de los mismos previamente mencionada, los estudios poblacionales sobre epilepsia en Costa Rica no obstante han sido limitados. El trabajo quizá más exhaustivo y a la vez más reciente y actualizado lo constituye el del Hospital Calderón Guardia como proyecto de graduación de los doctores Hernández y Martínez en el 2020. Dicho ensayo, un estudio prospectivo, se propuso evaluar las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes portadores de epilepsia en seguimiento en dicho centro a lo largo de 4 meses. Con una muestra de 314 pacientes, lograron definir que la población de este sitio de adscripción presentaba en un 86% crisis focales; el principal factor de riesgo fue el trauma craneoencefálico y la gran mayoría con respuesta farmacológica adecuada a monoterapia con fármacos anticrisis (Hernández et al., 2020) (Sanabria-Castro 2016) (Chaves-Sell 2001) (Chaves-Sell 1989) (Tian et al.,2020). Sección III: Epileptogénesis: mecanismos, factores de riesgo y fisiopatología En principio, es fundamental entender la fisiopatología de las crisis tanto focales como generalizadas, las crisis focales se generan a partir de actividad localizada en la corteza cerebral, la cual se propaga hacia regiones adyacentes. Reclutando y activando una gran cantidad de neuronas excitatorias locales, se produce una hipersincronización de estímulos excitadores en una gran área de la corteza. Esta actividad se deriva a raíz de una despolarización prolongada de 26 la membrana neuronal, causada por la entrada de calcio extracelular, que dará apertura a canales de sodio dependientes de voltaje. Así, se da la entrada de sodio y por ende la generación de potenciales de acción repetitivos. El mecanismo se basa en una función sináptica defectuosa, tanto como en la reducción de la actividad sináptica inhibidora, como en la potenciación de la actividad sináptica excitatoria, para generar la crisis. (Abou, 2022) (Rao et al., 2022) (Sequeira et al., 2023) Gran parte de los estudios farmacológicos han identificado a los aminoácidos GABA (inhibidores) y glutamato (excitador) como los principales neurotransmisores en la generación de crisis. En estudios farmacológicos en animales experimentales in vivo, los antagonistas del receptor GABAA, o los agonistas de diferentes subtipos de receptores de glutamato (NMDA, AMPA o ácido kainico) desencadenan crisis, mientras que los agentes mediados por GABA, que promueven la inhibición sináptica, suprimen las crisis con diversos mecanismos. También los antagonistas del receptor de glutamato han demostrado inhibir crisis en diversos modelos. (Smith et al., 2019) (Hilal et al., 2015) (Sequeira et al., 2023) Por lo general, el reclutamiento se basa en una serie de mecanismos tanto sinápticos y no sinápticos como 1) Elevación del potasio extracelular, que disminuye la hiperpolarización y causa una despolarización de las neuronas adyacentes; 2) Acumulación de calcio en las terminales presinápticas, que genera libración de neurotransmisores; 3) Activación inducida por despolarización del NMDA de los receptores de aminoácidos excitadores, causando más entrada de calcio y activación neuronal, y 4) Transmisión efápticas, generado cambios en la osmolaridad de tejidos y edema celular (Sequeira et al., 2023). Además de las propiedades intrínsecas de las neuronas, como los canales iónicos regulados por voltaje, estos proporcionan posibles blancos farmacológicos para regular la susceptibilidad a los ataques (Smith et al., 2019) (Sequeira et al., 2023). Por otra parte, las epilepsias secundarias a lesiones clínicas como derrame cerebral, infección, traumatismo u otros factores, se beneficiarían de profilaxis de crisis secundaria por el alto riesgo, pero en la actualidad no se ha identificado ningún antiepiléptico efectivo que altere su desarrollo (Smith et al., 2019) (Sequeira et al., 2023). Sobre todo, el conocimiento acerca de los mecanismos responsables del inicio y de la propagación de la mayoría de las crisis generalizadas es muy básica y demuestra el limitado 27 conocimiento sobre la conexión del cerebro con otros sistemas. Las crisis generalizadas se basan en una descarga recíproca de impulsos del tálamo y de la corteza cerebral (Hilal et al., 2015) (Sequeira et al., 2023). Entre las formas más estudiadas está la crisis de ausencia, caracterizada por la descarga generalizada de espiga y con una frecuencia de 3 por segundo (3 Hz). La generación de estas descargas está determinada por la propiedad intrínseca de las neuronas talámicas, específicamente por la corriente de calcio de bajo umbral (tipo T) (Hilal et al., 2015) (Sequeira et al., 2023). Existen múltiples factores que inciden en el riesgo de desarrollar epilepsia, entre estos se mencionan el antecedente de evento cerebrovascular, procesos infecciosos intracraneales, etilismo, fumado, factores genéticos, traumatismo, metabólicas, según ubicación geográficas, el componente de edad, padecer de otras comorbilidades neuropsiquiátricas, entre otras (Walsh et al., 2017) (Zhang et al., 2014) (Sequeira et al., 2023). Causas genéticas Las causas genéticas aportan una gran diversidad de epilepsias humanas, responsables de formas raras heredadas de manera autosómica dominante o autosómica recesiva. Dentro de las formas más comunes, están la epilepsia mioclónica juvenil (JME, juevenile myoclonic epilepsy), síndrome de Dravet, o epilepsia infantil con crisis de ausencia (CAE, childhood absence epilepsy), que se deben posiblemente por herencia de dos o más genes de susceptibilidad. (Smith et al., 2019) (Hilal et al., 2015) (Sequeira et al., 2023) De hecho, se han identificado mutaciones en más de 70 genes que contribuyen a la epilepsia, muchas de estas en aquellos que codifican para canales iónicos controlados por voltaje o por ligando. Tanto en conductos de cationes y aniones, en conductos activados por acetilcolina y GABA, conductos de liberación de calcio intracelulares (RyR2) activados por calcio. Otras mutaciones afectan las vías de señalización, en los transportadores y proteínas de vesículas simpáticas (Smith et al., 2019) (Hilal et al., 2015) (Sequeira et al., 2023). 28 Factores maternos La eclampsia y la preeclampsia son factores maternos que aumentan significativamente el riesgo de epilepsia en los niños, mujeres con historia de preeclampsia durante el embarazo asocian un riesgo de más de 1,5 veces de que sus recién nacidos presenten epilepsia infantil, este riesgo incrementa a más de nueve veces en los primeros cinco años de vida del niño. Entre más severa es la preeclampsia, mayor es la incidencia de epilepsia infantil (Nahum et al., 2019). Sin embargo, no se observa un aumento de riesgo de presentar este trastorno en edad adulta luego de la manifestación de preeclampsia materna (Walsh et al., 2017) (Sequeira et al., 2023). Entre los factores maternos que se han visto relacionados con el desarrollo de epilepsia neonatal, se encuentra el antecedente de infecciones del tracto urinario durante el embarazo, haber recibido tratamiento antibiótico durante el embarazo e historia de epilepsia materna entre otros. Esto además se ha vinculado con antecedentes de internamiento hospitalario por procesos infecciosos, tal como cistitis, pielonefritis, diarrea o presencia de candidiasis vaginal en el contexto de partos pretérmino. A su vez, no se ha documentado relación existente entre madres con historia de herpes genital, verrugas venéreas o herpes labial y el desarrollo de epilepsia (Walsh et al., 2017) (Sequeira et al., 2023). Factores del recién nacido Aspectos importantes en este aportado son la edad gestacional; se ha visto que a menor edad gestacional existe mayor riesgo de sufrir crisis epiléptica. Recién nacidos con edad gestacional entre las 23 y 31 semanas presentan una tasa de desarrollo de epilepsia mucho mayor a la observada en aquellos con edad gestacional entre las 37 y 42 semanas, durante el primer año de vida es cuando ocurre la mayor cantidad de crisis (Walsh et al., 2017). El riesgo de desarrollar epilepsia a lo largo de la vida en niños prematuros y aquellos que nacieron pequeños para edad gestacional con peso menor al óptimo es ocho veces mayor que en la población en general (Chou et al., 2020). Las crisis neonatales también son por sí mismas un factor de riesgo asociado al desarrollo de epilepsia en la niñez, estas se asocian a su vez con niños que presentaron parálisis cerebral infantil, evento cerebrovascular perinatal, encefalopatía neonatal y leucomalacia periventricular (Chou et al., 2020) (Sequeira et al., 2023) 29 Existe una relación entre una mayor incidencia de epilepsia durante los primeros cinco años de vida y recién nacidos con restricción del crecimiento fetal, en donde se observó que aquellos con peso menor al 75% del óptimo estimado netamente presentaron mayor riesgo de llegar a desarrollar epilepsia, esto ya que en dicha población hay mayor tasa de anormalidades cerebrales, hemorragias intracraneales y asfixia en el nacimiento, lo cual induce a daño neuronal y consecuentemente puede incidir en la epileptogénesis(Walsh et al., 2017) (Sequeira et al., 2023). Otros aspectos que pueden influir en un adecuado desarrollo neurológico del recién nacido prematuro y subsecuentemente con la aparición posterior de epilepsia son un menor perímetro cefálico, un bajo peso al nacer, una edad gestacional temprana, además ser del género masculino, embarazo múltiple, que haya presencia de comorbilidades, o se hayan realizado intervenciones neonatales. Mientras que factores maternos como el nivel de educación, disponibilidad de un seguro de salud, etnia no blanca y ser soltera predisponen a un inadecuado desarrollo neurológico del recién nacido; otros factores relacionados con lo anterior son la administración de corticoides prenatales y el parto vaginal (Chou et al., 2020) (Sequeira et al., 2023). Las infecciones TORCH son patologías congénitas que causan epilepsia en recién nacidos, estos presentan adicionalmente anomalías en el crecimiento, alteración del desarrollo y anormalidades clínicas que contribuyen con el aumento de la morbilidad y mortalidad infantil (Neu et al., 2015), (Jaan et al., 2022). La toxoplasmosis, parte de este grupo de infecciones, es un factor de riesgo para el inicio de epilepsia en el recién nacido (Ngoungou et al., 2015), dicha patología es transmitida de forma transplacentaria durante la presencia de la infección primaria durante el embarazo o 3 meses antes de la concepción, siendo de mayor prevalencia en regiones con climas tropicales, esto conlleva a mayor predisposición de crisis y de epilepsia como tal (Neu et al., 2015) (Sequeira et al., 2023). La enfermedad primaria de toxoplasmosis en la madre también la predispone a epilepsia, donde el parásito intracelular Toxoplasma gondii infecta mediante quistes el tejido cerebral, especialmente neuronas, astrocitos y microglia, creando tejido cicatricial que produce alteración de la anatomía y funcionalidad de la actividad neuronal (Ngoungou et al., 2015) (Sequeira et al., 2023). 30 La sífilis, parte de las infecciones de TORCH que afecta el recién nacido ocurre por la transmisión de espiroquetas a través de la placenta durante el embarazo y puede vincularse en niños que no fueron tratados, con manifestaciones como infarto cerebral, hidrocefalia y meningitis que asocian cambios a nivel del sistema nervioso central que incide en mayor daño de dicho tejido, predisponiendo en mayor medida al desarrollo de epilepsia(Neu et al., 2015),(Lino et al., 2022),(Gómez et al., 2013) (Sequeira et al., 2023). Otro tipo de infección asociado a TORCH es la transmisión e infección de parvovirus B19 que ocurre principalmente por gotículas respiratorias y transmisión prenatal vertical. La infección de parvovirus fetal puede producir en el recién nacido anemia severa, trombocitopenia e inclusive meningoencefalitis, ataxia cerebelosa, y episodios de crisis, asociado a cambios en la actividad cerebral que inciden en mayor probabilidad de epilepsia (Neu et al., 2015) (Barah et al., 2014) (Sequeira et al., 2023). La infección primaria por citomegalovirus es la que asocia mayor riesgo de transmisión transplacentaria. Dentro de las complicaciones relacionadas con la infección de citomegalovirus congénita se observa daño del SNC como calcificaciones intracraneales, ventriculomegalia, vasculopatía lenticuloestriada y microcefalia, que conlleva a retrasos en el desarrollo neurológico, con déficit motores y cognitivos, además de presentar episodios de crisis que pueden conllevar como conjunto al daño de tejido cerebral asociado a una mayor predisposición al desarrollo de epilepsia (Akpan et al., 2022) (La et al., 2017) (Sequeira et al., 2023). Crisis febriles El riesgo de padecer de epilepsia posterior a presentar crisis febriles es de un 2 a 10%, siendo más del doble en comparación con el resto de la población, a su vez se ha descrito que el 15% al 20% de los niños que desarrollaron epilepsia tuvieron en algún momento antecedente de crisis febriles (Walsh et al., 2017) (Lee et al., 2016) (Sequeira et al., 2023). Existen factores que contribuyen a la incidencia de este trastorno tras sufrir crisis febriles, entre ellos la aparición a una edad temprana, crisis febriles complejas, anomalías del desarrollo neurológico, electroencefalograma anormal (asociado a localizaciones de descargas paroxísticas 31 como puntas, ondas agudas y complejos de puntas y ondas) y antecedentes familiares de epilepsia. Crisis febriles complejas que tengan duración prolongada o que se conviertan en estatus epilépticos se asocian con el inicio de epilepsia límbica subsecuente, mientras que la epilepsia del lóbulo temporal se ha asociado a convulsiones febriles focales o prolongadas por daño del hipocampo (Lee et al., 2016) (Sequeira et al., 2023). Antecedentes heredofamiliares Los antecedentes heredofamiliares de epilepsia o de crisis se asocian a un riesgo significativo para el desarrollo de esta enfermedad, tanto de parte materna como paterna (Walsh et al., 2017). Se han descubierto más de 30 mutaciones genéticas asociadas a familias con epilepsia autosómica dominante de alta penetrancia, entre estas se encuentran la alteración de proteínas celulares como canales iónicos, proteínas sinápticas y reguladores transcripcionales (Sequeira et al., 2023). Dichas anomalías genéticas pueden ser de novo, pero también contribuyen las mutaciones recesivas o ligadas al cromosoma X, el número de copias cromosómicas o mosaicismo. Este tipo de contribución genética puede ser la causa principal en ciertos individuos de padecer epilepsia mientras que en otros los puede predisponer al desarrollo de epilepsia focal adquirida como posterior a una lesión traumática de cabeza (Sequeira et al., 2023). Eventos cerebrovasculares En adultos se describe que los eventos cerebrovasculares (ECV) son de los factores externos no genéticos más comunes en el desarrollo de epilepsia (Walsh et al, 2017), en donde el mecanismo fisiopatológico asociado a epilepsia posterior a un ECV se atribuye a la cicatrización del tejido glial que induce cambios persistentes en la excitabilidad neuronal junto con cambios en la membrana, desaferenciación, pérdida neuronal selectiva y brotes colaterales. Se ha determinado que el riesgo de desarrollar epilepsia aumenta en cuatro veces posterior a un ECV, supeditado al daño cortical generado por esta noxa. Por otro lado, la presencia de un evento hemorrágico intracraneal duplica el riesgo existente para futuras crisis (Ferlazzo et al., 2016) (Sequeira et al., 2023). No obstante, en la revisión sistemática realizada por Walsh et al. se indica que, ante un evento cerebrovascular, ya sea de causa isquémica o hemorrágica, se incrementa el riesgo de presentar 32 una crisis por primera vez, pero no así de desarrollar epilepsia como tal, siendo únicamente los eventos isquémicos factor de riesgo para epilepsia cuando la crisis fue de inicio tardío; es decir, cuando ocurrió dos semanas posterior al evento cerebrovascular (Walsh et al., 2017), (Ferreira et al., 2021). Se identificó que los pacientes que desarrollaron epilepsia posterior a un ECV tenían en promedio 59 años, mientras que factores como la trombosis venosa intracraneal, el sangrado intracraneal y un puntaje de escala de NIHSS elevado no se vinculan de manera significativa al desarrollo de epilepsia (Conrad et al., 2013) (Sequeira et al., 2023). Infecciones del sistema nervioso central Las personas que viven en países en vías de desarrollo tienen un riesgo importante de desarrollar epilepsia debido a que geográficamente se encuentran en zonas endémicas de infecciones con alta prevalencia y que se asocian con el desarrollo de este trastorno. Entre las infecciones del sistema nervioso central que presentan un riesgo significativo de inducir epilepsia están la meningitis, la malaria cerebral, la neurocisticercosis, la tuberculosis, el virus de inmunodeficiencia humana, la encefalitis y absceso cerebrales (Walsh et al., 2017) (Zhang et al., 2020) (Sequeira et al., 2023). Se ha identificado que el 46 % de las personas con antecedente de encefalitis por el virus de herpes simple y el 32% de las personas con antecedente de un absceso cerebral han desarrollado un trastorno epileptogénico, siendo estos dos procesos infecciosos los que presentan el mayor riesgo de desarrollar epilepsia secundaria, mientras que en el caso de la meningitis bacteriana se ha visto relacionada en un 2% al 13%, especialmente ante la presencia concomitante de crisis (Larsen et al., 2019) (Sequeira et al., 2023). La encefalitis por herpes simple se caracteriza por presencia de lesiones necrotizantes a nivel frontotemporal mientras que los abscesos cerebrales suelen producir lesiones expansivas focales que provocan injuria en el tejido adyacente, en donde incluso se ha visto que el drenaje de estos puede influir aún más en el daño cortical (Zelano et al., 2020) (Sequeira et al., 2023). Se ha observado que el riesgo de padecer epilepsia posterior a una infección del SNC ocurre principalmente dentro de los primeros años posterior al proceso infeccioso. Entre los factores de riesgo asociados al desarrollo de epilepsia posterior a cuadros de encefalitis/meninigitis, 33 incide la presencia de estatus epilépticos, admisiones a la unidad de cuidados intensivos, crisis sintomáticas tempranas, además de hallazgos electroencefalográficos anormales y lesiones neuroradiológicas (Zelano et al., 2020). Existen comorbilidades asociadas al desarrollo de epilepsia cuando se presenta una infección del sistema nervioso central, entre ellas se encuentra la discapacidad intelectual, tumores cerebrales, eventos cerebrovasculares, trauma y patología psiquiátrica. El daño cortical c