Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado en Especialidades Médicas SEPSIS Y CHOQUE SÉPTICO: Desde su definición hasta su abordaje terapéutico Trabajo final de graduación sometido a la consideración del comité de la Especialidad en Medicina Interna para optar por el grado y título de Especialista en Medicina Interna. Dr. Eddy Francisco Tinoco Mendoza 2021 II AGRADECIMIENTOS Primeramente, le agradezco a Dios por ser el motor principal en mi vida, por acompañarme y permitirme confiarle mis anhelos con la certeza de que estos se materializarán. Les agradezco a mis padres porque desde muy pequeño me enseñaron el significado de perseverar y luchar por nuestros sueños, a mi esposa quien me ha brindado su apoyo incondicional durante este largo camino. Le agradezco especialmente al Dr. Fernando Morales González quien más allá de ser mi tutor en este proyecto ha sido un compañero que me incentiva a buscar la excelencia. III DEDICATORIA Dedico este trabajo a mi madre Guadalupe Mendoza Valle, quien con su amor y comprensión y palabras de ánimo me motivaron a seguir adelante. “Este trabajo final de graduación fue aceptado por la Subcomisión de la Especialidad en Medicina Interna del Programa de Posgrado en Especialidades Médicas de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Especialista en Medicina Interna.” Dra. Lydiana Ávila de Benedict Directora de Posgrado en Especialidades Médicas Especialista en Medicina Interna, Dr. Fernando Morales González Profesor Guía Especialista en Medicina Interna. Dr. Juvel Quintanilla Gallo Lector Especialista en Medicina Interna. Dr. Daniel Murillo Castro Coordinador Nacional del Posgrado en Medicina Interna Eddy Francisco Tinoco Mendoza Sustentante IV TABLA DE CONTENIDOS INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 1 CAPÍTULO I: DEFINICIONES DE SEPSIS Y CHOQUE SÉPTICO ................................ 3 1.1 Sepsis-1: ....................................................................................................................... 3 1.2 Sepsis-2: ....................................................................................................................... 4 1.3 Sepsis-3: ....................................................................................................................... 7 CAPÍTULO II: EPIDEMIOLOGÍA ..................................................................................... 13 2.1 Incidencia: .................................................................................................................. 13 2.2 Prevalencia: ................................................................................................................ 14 2.3 Mortalidad: ................................................................................................................. 14 2.4 Factores de riesgo: ...................................................................................................... 15 2.4.5 Susceptibilidad genética: ......................................................................................... 16 CAPÍTULO III: ETIOLOGÍA .............................................................................................. 18 3.1 Sepsis de origen bacteriano: ....................................................................................... 18 3.2 Sepsis de origen fúngico: ............................................................................................ 20 3.3 Sepsis de origen viral: ................................................................................................ 22 3.4 Sitios frecuentes de infección: .................................................................................... 23 CAPÍTULO IV: FISIOPATOLOGÍA .................................................................................. 24 4.1 Reconocimiento y activación del sistema inmune:..................................................... 24 4.2 Activación del complemento: ..................................................................................... 26 V 4.3 Activación de la cascada de coagulación y células endoteliales: ............................... 27 4.4 El papel de las plaquetas:............................................................................................ 28 4.5 Disfunción endotelial: ................................................................................................ 28 4.6 Supresión inmune, agotamiento de linfocitos y apoptosis: ........................................ 28 4.7 Disfunción orgánica:................................................................................................... 29 4.8 Mecanismo neural: ..................................................................................................... 30 4.9 Respuesta humoral: .................................................................................................... 30 4.10 Disfunción miocárdica:............................................................................................. 31 4.11 Insuficiencia Suprarrenal: ......................................................................................... 33 CAPÍTULO V: ABORDAJE DIAGNÓSTICO ................................................................... 35 5.1 Generalidades: ............................................................................................................ 35 5.2 Manifestaciones clínicas: ............................................................................................ 36 5.2 Generalidades de laboratorio: ..................................................................................... 38 5.2.1 Hemograma en sepsis: ........................................................................................ 38 5.2.2 La importancia de los hemocultivos: .................................................................. 39 5.3 Estudios de imagen: .................................................................................................... 39 5.4 Biomarcadores en sepsis:............................................................................................ 40 5.4.1 Procalcitonina: .................................................................................................... 40 5.4.2 Proteína C reactiva (PCR): ................................................................................. 42 5.4.3 Presepsina: .......................................................................................................... 43 VI 5.5 Diagnósticos diferenciales: ......................................................................................... 44 CAPÍTULO VI: ABORDAJE TERAPÉUTICO .................................................................. 46 6.1 Estudios pioneros en el abordaje inicial de sepsis: ..................................................... 46 6.2 Reconocimiento inicial: .............................................................................................. 49 6.2.1 Medidas iniciales: ................................................................................................... 49 6.3 Tratamiento con antimicrobianos: .................................................................................. 51 6.3.1 Principales cambios farmacocinéticos en pacientes críticamente enfermos: ..... 51 6.3.2 Antibióticos de amplio espectro: ......................................................................... 52 6.3.3 Des escalonamiento:............................................................................................ 53 6.3.4 Consideración de antifúngicos: ........................................................................... 55 6.4 Monitoreo: .................................................................................................................. 57 6.4.1 Hemodinámico: ................................................................................................... 57 6.4.2 Perfusión: ............................................................................................................ 58 6.5 Reanimación con fluidos: ........................................................................................... 58 6.5.1 Lactato como guía de la reanimación: ................................................................ 59 6.6 Control de la fuente: ................................................................................................... 60 6.7 Restauración de la presión arterial: ............................................................................ 61 6.7.1 Norepinefrina como vasopresor de primera línea: ............................................. 62 6.7.2 Agregando un segundo vasopresor: .................................................................... 63 6.8 Transfusión de hemoderivados: .................................................................................. 66 VII 6.9 Esteroides: .................................................................................................................. 66 6.10 Nutrición: .................................................................................................................. 68 CAPÍTULO VII: PRONÓSTICO ......................................................................................... 70 7.1 SOFA (Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment): ................................ 70 7.2 APACHE (Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation): ............................... 71 7.3 SAPS (Simplified Acute Physiologic Score): ............................................................ 72 VIII ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). ....................... 4 Tabla 2. Criterios diagnósticos de sepsis-2............................................................................ 6 Tabla 3. Sequential (Sepsis – related) Organ Failure Assessment (SOFA) score. ................ 9 Tabla 4. Criterios Quick Sepsis – related Organ Failure Assessment score (qSOFA) .......... 9 Tabla 5. Cambios en las definiciones de sepsis. .................................................................. 12 Tabla 6. Principales factores de riesgo para desarrollar sepsis ............................................ 17 Tabla 7. Bacterias más frecuentes adquiridas en la comunidad y nosocomiales................. 20 Tabla 8. Resumen de patógenos más frecuentemente asociados a mortalidad en sepsis .... 22 Tabla 9. Sitios frecuentes de infección en pacientes con sepsis .......................................... 23 Tabla 10. Principales manifestaciones clínicas en sepsis por sistemas ............................... 37 Tabla 11. Valores de corte de procalcitonina ...................................................................... 42 Tabla 12. Principales diagnósticos diferenciales. ................................................................ 45 Tabla 13. Características hemodinámicas de pacientes incluidos en los ensayos clínicos controlados ........................................................................................................................... 48 Tabla 14. Recomendaciones de SSC de manejo inicial (en la primera hora). ..................... 50 Tabla 15. Recomendaciones sobre uso de antibióticos empíricos en situaciones especiales .............................................................................................................................................. 53 Tabla 16. Antimicrobianos de amplio espectro de uso común en sepsis............................. 54 Tabla 17. Principales factores de riesgo para candidemia ................................................... 56 Tabla 18. Recomendación de antifúngicos en pacientes sépticos con candidemia ............. 56 Tabla 19. Principales vasopresores y sus efectos asociados ................................................ 65 Tabla 20. Dosis recomendadas de vasopresores .................................................................. 65 IX Tabla 21. Recomendaciones actuales de uso de esteroides en pacientes con sepsis ........... 67 Tabla 22. Recomendaciones nutricionales en pacientes con sepsis .................................... 69 1 INTRODUCCÓN El término “sepsis” se origina del griego antiguo y significa la descomposición animal o vegetal en presencia de bacteria (1). La primera aparición de la palabra sepsis en contexto médico ocurrió hace aproximadamente 2700 años en los poemas de Homero en donde la palabra sepsis deriva de “sepo” que significa putrefacción, también se encuentra en las escrituras del filósofo Hipócrates cerca del año 400 A.C en su Corpus Hippocraticum. Aristóteles, Plutarco y Galeno usaron la palabra sepsis en el mismo sentido que lo hizo Hipócrates (2). Desde entonces la definición de la palabra ha sufrido variaciones, pero la esencia en sí es la misma. En 1972, Lewis Thomas introdujo el concepto de que la respuesta del sistema inmune frente a los microorganismos durante una infección puede ser tan fuerte que se convierta en nociva para nosotros mismos (3) A pesar de los avances en el entendimiento de la fisiopatología de la sepsis, esta enfermedad continúa siendo un gran problema de salud mundial. En el año 2017 la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce y declara la sepsis como problema global de salud (4). La carga global de este síndrome se desconoce, pero se estima que es de aproximadamente 31 millones de episodios con 5 millones de muertes anuales (5). La sepsis deja como resultado numerosas muertes en pacientes hospitalizados, se estima que una vez que esté presente tiene una mortalidad de 30-50% (6). Más de uno de cada cinco pacientes que logran sobrevivir a un episodio agudo de sepsis tiene un riesgo 2 aumentado de muerte en el año siguiente, no explicado por su condición de salud previa al episodio (7). La severidad de la sepsis puede variar desde un grado leve de disfunción hasta un compromiso circulatorio (choque séptico). Este desenlace puede ser modificado si se realiza un diagnóstico temprano y si se llevan a cabo las medidas terapéuticas necesarias. Este síndrome es muy frecuente en el ámbito de urgencias, salas de hospitalización y cuidado crítico, donde la atención inicial juega un papel importante en la estabilización y sobrevida de los pacientes. Los altos costos de atención, morbilidad, mortalidad y altas tasas de discapacidad que afectan de manera grave a los pacientes con sepsis, hacen que su conocimiento sea fundamental para detección temprana, sin embargo, esto aún representa todo reto para los médicos que se ven involucrados en su atención. Debido a esto se realiza esta revisión bibliográfica que trata de recopilar los artículos más relevantes sobre sepsis, así como las actualizaciones que se han realizado en su definición, conocimiento de fisiopatología y medidas terapéuticas. 3 CAPÍTULO I: DEFINICIONES DE SEPSIS Y CHOQUE SÉPTICO Durante años se ha intentado dar una definición clara de sepsis con el fin de tener su reconocimiento temprano y así brindar tratamiento, sin embargo, la heterogeneidad de los pacientes que sufren sepsis ha hecho difícil su definición. A continuación, se muestra la evolución de las definiciones de sepsis. 1.1 Sepsis-1: En 1991 en la Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians (ACCP) y Society of Critical Care Medicine (SCCM) se dio la primera definición de consenso de sepsis con la idea de tener estandarizada la terminología para evitar confusión entre médicos. A continuación se muestran las definiciones (8). • Infección: Fenómeno microbiano caracterizado por respuesta inflamatoria en respuesta presencia de un microorganismo o la invasión de tejido normalmente estéril por dichos microorganismos. • Bacteriemia: Presencia de bacterias viables en el torrente sanguíneo. • Respuesta inflamatoria sistémica (SIRS): Respuesta generada a una variedad de daños severos al organismo que se manifiestan por dos más de los criterios mencionados en la tabla 1. • Sepsis: Es la respuesta sistémica a la infección manifestada por la presencia de 2 o más criterios del Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica. 4 • Sepsis Severa: se definía como sepsis asociada con disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión (lo cual podía incluir acidosis láctica, oliguria, alteración del estado mental). • Choque séptico: se definía como sepsis con hipotensión a pesar de adecuada reanimación con fluidos y asociado a anormalidades de perfusión (oliguria, acidosis láctica y alteración del estado mental). Tabla 1. Criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Dos o más de los siguientes criterios Temperatura: > 38 o < 36 °C Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones por minuto o PCO2 < a 32 mmHg Conteo de Leucocitos > 12000 / mm3 o < 4000 / mm3 o > 10% de formas inmaduras Nota: Fuente: Adaptado de Bone et al. (8) 1.2 Sepsis-2: A pesar de contar ya con una definición muchos médicos clínicos pensaban que la definición propuesta por ACCP no era lo suficientemente clara. Una conferencia conformada por un grupo de expertos que tomó lugar en Washington D.C en diciembre del 2001 que incluyó 29 países participantes cuyo propósito fue el de mejorar la definición de sepsis de 1992 en términos de exactitud y confiabilidad para ser usada como herramienta diagnóstica, es así como nace sepsis 2(9). 5 Las conclusiones de la conferencia fueron: • Las definiciones de sepsis, sepsis severa y choque séptico del año 1992 deberían mantenerse, este consenso expandió la lista de criterios diagnósticos, aumentando parámetros generales, parámetros hemodinámicos, parámetros inflamatorios y parámetros de perfusión tisular, pero no sugirió cambios en las definiciones por ausencia de evidencia. • El SRIS permanece como herramienta útil, sin embargo, para efectos de diagnóstico de sepsis es muy sensible pero poco específico. • La definición de sepsis deber ser reevaluada en futuro a medida que aumenta el conocimiento inmunológico y bioquímico de este síndrome. 6 Tabla 2. Criterios diagnósticos de sepsis-2. Parámetros Generales - Fiebre: temperatura > 38 °C - Hipotermia: temperatura < 36 °C - Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto o > 2 DS del valor normal para la edad - Frecuencia respiratoria > 30 respiraciones por minuto - Alteración del estado mental - Edemas o balance de líquidos positivo > 20 ml/kg/24 horas - Hiperglucemia > 110 mg/dl en ausencia de Diabetes Mellitus Inflamatorios - Leucocitosis > 12000/mm3 - Leucopenia < 4000/mm3 - Más de 10% de formas inmaduras - Niveles de Proteína C Reactiva > de 2 DS del valor superior normal - Procalcitonina > de 2 DS del valor superior normal Hemodinámicos - Hipotensión: Presión Arterial Sistólica (PAS) < 90 mmHg, Presión Arterial Media (PAM) < 70 mmHg, disminución de PAS > 40 mmHg en adultos - Saturación de O2 venoso central > 70% - Índice cardiaco menor a 3.5 Lmin Disfunción orgánica - Hipoxemia arterial: PaO2/FiO2 < 300 - Oliguria aguda: Gasto urinario < 0,5 ml/kg/ hora - Incremento de creatinina: > 0,5 mg /dl - Anormalidades de coagulación: INR >1,5 o TPTa >60 s - Íleo - Trombocitopenia: conteo de plaquetas < 100.000 - Hiperbilirrubinemia: Bilirrubina total > 4 mg/dl Perfusión tisular - Hiperlactatemia >3 mmol/l - Llenado capilar disminuido Nota: Fuente: Adaptado de Levy et al. (9) 7 1.3 Sepsis-3: Para el año 2013 se reconoce la necesidad de reexaminar la definición y la necesidad de nuevos criterios y características medibles e identificables en pacientes en los que se identifiquen elementos de sepsis. El concepto original de sepsis utilizando SRIS se enfoca solo en el exceso de inflamación y puede presentarse en pacientes sin infección demostrable. Varias causas no infecciosas pueden desencadenar un síndrome clínico análogo a sepsis entre los que se incluyen trauma, pancreatitis y enfermedades autoinmunes (10). Es por este motivo que se crea un grupo de consenso entre la SCCM y The European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) que se reunió entre enero del 2014 y enero del 2015 para abordar la modificación de la definición de sepsis de 2001, basándose en la mayor comprensión de los cambios inducidos por la sepsis a nivel de función de órganos, biología celular, bioquímica, inmunología y circulación. El consenso define "sepsis" como "una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección" Esta nueva definición implica una respuesta no homeostática del huésped a la infección e incluye el concepto de disfunción orgánica, lo cual implica severidad, necesidad de diagnóstico y manejo precoz y convierte de manera redundante el término "sepsis severa" (11). El consenso define "choque séptico" como "una subcategoría de la sepsis en la que las alteraciones circulatorias y del metabolismo celular son lo suficientemente profundas como para aumentar considerablemente la mortalidad”. El paciente con choque séptico puede ser reconocido por la necesidad de vasopresores para mantener la presión arterial 8 media (PAM) > 65mmHg y niveles de lactato sérico > 2mmol/l (>18mg/dl) en ausencia de hipovolemia (11). El Grupo consenso propuso puntuación SOFA (Sequential Organ Failure Assessment, por sus siglas en inglés), que incluye una serie de criterios clínicos, de laboratorio que ya habían sido previamente publicados 1996. Se recomendó emplear un cambio en la puntuación SOFA inicial de 2 puntos o más para representar la disfunción orgánica. Un puntaje de SOFA más elevado se relaciona con mayor mortalidad, un puntaje de 11 o más correlaciona con una mortalidad del 80% (12). y pacientes con un puntaje de 2 o más se asocia con mortalidad del 10% (13). La escala de SOFA no está diseñada para guiar terapia o manejo del paciente séptico, sino como herramienta para caracterizar al paciente con sepsis. Una de las limitaciones de la escala de SOFA es la necesidad de obtener resultados de laboratorio para poder calcular la escala, de esa limitación nace la necesidad de una variante de esta escala que solo incluya parámetros clínicos que sean rápidos de calcular, de esta necesidad nace la escala resumida de SOFA, el qSOFA (Quick Sepsis – related Organ Failure Assessment score), al igual que el SOFA se recomienda una puntuación inicial de 2 o más puntos. 9 Tabla 3. Sequential (Sepsis – related) Organ Failure Assessment (SOFA) score. Puntuación Sistema 0 1 2 3 4 Respiración PaO2/Fi O2 > 400 <400 <300 <200 <100 (mmHg) coagulación Plaquetas x 103 >150 <150 < 100 <50 <20 /μL Hepático Bilirrubina 1.2 – <1.2 2.0 – 5.9 6.0 – 11.9 > 12.0 mg/dL 1.9 Dopamina 5.1 – Dopamina <5 Dopamina > 15 mcg/Kg o mcg/Kg o 15mcg/Kg > 70 < 70 Epinefrina ≤ Cardiovascular Dobutamina Epinefrina > 0.1 mmHg mmHg 0.1mcg/Kg ó (cualquier Norepinefrina > Norepinefrina ≤ dosis) 0.1mcg/Kg 0.1mcg/kg Sistema nervioso central Escala de coma 13 – 15 10 – 12 6 – 9 < 6 Glasgow 14 Renal Creatinina en 1.2 – < 1.2 2.0 – 3.4 3.5 – 4.9 > 5.0 mg/dL 1.9 Gasto urinario < 500 < 200 Nota: Adaptado de Vincent et al. (10) Tabla 4. Criterios Quick Sepsis – related Organ Failure Assessment score (qSOFA). Criterio Alteración del estado mental: Escala de coma Glasgow < 15 Presión arterial sistólica < 100. mmHg Frecuencia respiratoria > 22/ minuto Nota: Fuente: Adaptado de Singer et al. (11) 10 Seymour et al. describen que dentro de las Unidades de Cuidado Intensivo (UCI) la validez predictiva de la mortalidad hospitalaria de la puntuación SOFA fue significativamente mejor que los criterios de SIRS y la puntación del qSOFA en pacientes internados en una UCI. Se concluye que en pacientes fuera de la UCI, la validez predictiva de la puntuación qSOFA para la mortalidad hospitalaria fue estadísticamente mayor que los criterios de SIRS y la puntuación SOFA (13). Es importante entender que SOFA ni qSOFA fueron creadas para ser la única herramienta para el diagnóstico de sepsis. Si no se cumplen los dos criterios de ambas escalas esto no descarta la presencia de un proceso infeccioso, si la sospecha clínica es alta el médico clínico debe continuar realizando los estudios en busca de identificación de un proceso séptico, ya que esta como se ha mencionado antes confiere una gran mortalidad. Los pacientes hospitalizados con deterioro por sospecha de infección tienen mayor riesgo de mortalidad hospitalaria si cumplen los criterios de choque séptico Sepsis-3 que los criterios de choque séptico basados en SIRS. Por lo tanto, el uso de los criterios Sepsis-3 puede ser preferible en el pronóstico y la disposición de estos pacientes que son críticamente enfermos (14). Sin embargo, si este se asocia a hipotensión que no resuelve con fluidoterapia permite identificar paciente con choque séptico más que si se utilizara por separado el criterio de hipotensión e hiperlactatemia (11). 11 Ilustración 1. Resumen de la definición de sepsis-3. 12 Las definiciones han sufrido cambios de acuerdo con la necesidad de definir estos pacientes, es muy probable que conforme se tengan más herramientas diagnósticas surja una necesidad de actualizar o cambiar las definiciones. En la siguiente tabla se resumen las principales diferencias y cambios entre las definiciones. Tabla 5. Cambios en las definiciones de sepsis. Antes y Síndrome Definición después Anterior a Sepsis SRIS como respuesta a la infección sepsis 3 Sepsis SRIS en respuesta a la infección más disfunción orgánica. severa Choque Hipotensión asociada a sepsis (definida por SRIS) A pesar séptico de reanimación con fluidos. Posterior a Sepsis Criterios de SOFA > 2 en respuesta a infección. sepsis 3 Sepsis Se eliminó de la definición. severa Sepsis con hipotensión sin respuesta a reanimación con Choque fluidos y necesidad de vasopresores para mantener PAM > séptico 65mmHg y niveles de lactato > 2 mmol/l. Nota: Fuente: Adaptado de Varon et al. (15) 13 CAPÍTULO II: EPIDEMIOLOGÍA 2.1 Incidencia: En el estudio epidemiológico de Martin, en el que se revisó el comportamiento de las hospitalizaciones en Estados Unidos en un lapso de 22 años, se identificó que de 750 millones de hospitalizaciones, 10.319.418 correspondieron a sepsis, con un incremento en el número de casos de sepsis de 82.7 por 100 mil habitantes en 1979 a 240.4 casos por 100 mil habitantes en 2000 (16). La incidencia ha aumentado en las últimas dos décadas debido a un aumento en la edad de la población, aumento en la incidencia de patologías crónicas, terapia inmunosupresora, trasplante de órganos y procedimientos invasivos que se realizaban con menor frecuencia en décadas atrás. A pesar de mantener una incidencia con tendencia al aumento la fatalidad de los casos ha disminuido gracias a los avances sobre el soporte en pacientes críticos. En Inglaterra y Gales un estudio epidemiológico de Padkin y colaboradores determinó que la incidencia anual es de 51 casos por cada 100 mil habitantes (17). En la mayoría de los estudios epidemiológicos de gran escala se notan diferencias en la incidencia de sepsis, esto no se debe a la metodología o diseño de estos estudios, sino por riesgos específicos poblacionales y polimorfismos genéticos que influyen en la susceptibilidad de contraer sepsis, como se mencionó antes la heterogeneidad del paciente con sepsis. A pesar de la importancia de la sepsis en el contexto de su significado como enfermedad y problema de salud pública mundial, en Costa Rica no hay estudios 14 epidemiológicos a gran escala que permitan conocer su incidencia y prevalencia con exactitud. 2.2 Prevalencia: Es difícil de estimar, ya que la mayoría de los estudios ha sido realizada en unidades de cuidados intensivos, sin embargo, no todos los pacientes hospitalizados que sufren sepsis están internados en este tipo unidad. Un estudio retrospectivo de 409 hospitales en Estados Unidos llevado a cabo entre 2009 y 2014 reportó una prevalencia de 6% en pacientes hospitalizados (18) . 2.3 Mortalidad: La mortalidad depende de la magnitud de disfunción orgánica, es difícil estimar la mortalidad real debido a las variaciones en la definición de sepsis, pero en términos generales y con la bibliografía que se cuenta hasta la fecha, se puede estimar la mortalidad entre 20- 50% (19) (20). Las muertes por sepsis están en relación estrecha con las comorbilidades asociadas y un adecuado control de estas es necesario para obtener una reducción en la mortalidad (21). El manejo médico subóptimo de la sepsis como es retraso en el inicio de los antibióticos y control inadecuado de la fuente se ha encontrado en el 22% de las muertes asociadas por sepsis (22). Kumar et al. Demostró que por cada hora de retraso en el inicio de antibióticos en pacientes con choque séptico se incrementa un 7.6% la mortalidad (23). Esto demuestra la importancia de su manejo rápido adecuado y efectivo para lograr reducir estas cifras de mortalidad. 15 2.4 Factores de riesgo: Los factores de riesgo están determinados por la susceptibilidad que tenga una persona a contraer un proceso infeccioso y la predisposición de sufrir daño orgánico como consecuencia de dicha infección. A continuación, se abordan los principales factores de riesgo. 2.4.1 Edad: Existe una relación directa entre la edad y la incidencia de sepsis y choque séptico con un aumento de la misma en pacientes adultos mayores, es decir mayores a 65 años (24). Un estudio estadounidense observacional realizado de 1979 a 2002 concluye, que la incidencia en la población adulta mayor (> 65 años) es desproporcionadamente alta en comparación con pacientes más jóvenes y se considera que la edad es un factor de riesgo independiente para predecir mortalidad, también determinó que esta población es más propensa a sufrir infecciones por bacterias Gram negativo en asociación con neumonía (25). Las bacterias que más se asocian a la edad son Escherichia coli en el caso de adultos mayores y Staphylococcus aureus en pacientes jóvenes (26). 2.4.2 Raza: La incidencia es mayor en personas de raza negra, la mayor prevalencia de enfermedad renal y de diabetes mellitus en esta población puede contribuir a este hallazgo (27). 16 2.4.3 Género: Los hombres tienen más riesgo de contraer sepsis con respecto a la mujeres, esto se debe principalmente a que los hombres tienden a tener mayor prevalencia de padecimientos crónicos esto se suma a la protección contra cambios inflamatorios que tienen las mujeres (24),(25). 2.4.4 Comorbilidades: Más del 50% de pacientes que presentan sepsis tiene al menos una comorbilidad (24). Ananne et al. En un estudio epidemiológico determinaron las comorbilidades que se asocian más frecuentemente a sepsis son inmunodeficiencia adquirida, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, malignidades hematológicas, cáncer y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (28). 2.4.5 Susceptibilidad genética: Se ha evidenciado la susceptibilidad genética de algunos individuos a desarrollar infección; estos individuos con un tratamiento similar no evolucionan de igual forma, desencadenándose una sepsis bacteriana grave y choque séptico. El polimorfismo en los genes que codifican por el factor de necrosis tumoral -α (TNF-α) las interlucinas-1 (IL-1), IL-6, IL-10, el factor soluble CD-14, los receptores similares a Toll y el inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno estaría asociado con el desarrollo de sepsis grave y choque séptico, en particular las mutaciones TNF-α 308 G/A, PAI-1 4G/4G, IL-6 174 G/C (29). La identificación de las variantes genéticas como factor de riesgo de sepsis podría ser el objetivo de futuras estrategias terapéuticas (30). 17 Tabla 6. Principales factores de riesgo para desarrollar sepsis. Factor de riesgo Condición asociada Edad Menores de 2 años Mayores de 55 años Diabetes mellitus Neoplasias Síndrome de inmunodeficiencia adquirida Enfermedades crónicas Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Hepatopatía crónica evolucionada Enfermedad renal crónica Insuficiencia cardiaca Obesidad Trasplante Quimioterapia Inmunidad disminuida Radioterapia Uso de medicamentos inmunosupresores Malnutrición Uso de catéteres o intubación Ruptura de barreras naturales Cirugía Trauma Susceptibilidad genética Polimorfismos genéticos Nota: Fuente: Mayr et al. (27) (31) 18 CAPÍTULO III: ETIOLOGÍA La sepsis se puede originar de cualquier microorganismo que tenga la capacidad de infectar el cuerpo humano. Las formas de presentación clínica varían ampliamente y esto depende del sitio de infección, así como la capacidad del sistema inmune de responder a dicha infección. El proceso infeccioso puede originarse tanto de una infección adquirida en la comunidad como en el ámbito intrahospitalario. Es de vital importancia entender que la sepsis puede ser ocasionada por bacterias, hongos, y virus y que estas se relacionan con diferentes grupos de pacientes y comorbilidades. Es por esta razón que se deben conocer cuáles poblaciones son las que están en mayor riesgo de contraer sepsis, así como cuáles son los sitios más frecuentes de infección y los microorganismos que los infectan. 3.1 Sepsis de origen bacteriano: Son la causa más frecuente de sepsis, 62% de los pacientes tienen hemocultivos positivos por bacteria Gram negativo y 46% por bacterias Gram positivos (31). Pueden existir infecciones polimicrobianas; los pulmones son el sitio más frecuente de colonización, sin embargo, las infecciones del tracto gastrointestinal, urinario y sepsis de tejidos blandos son focos de infección importante para el desarrollo de sepsis. 3.1.1 Mecanismo general de la sepsis bacteriana: Las tóxinas de superficie bacteriana como lipopolisacárido (LPS) u otros patógenos secretados por las bacterias que se asocian con patrones de reconocimiento molecular (PAMPs) estimulan receptores tipo Toll (TLRs) en la superficie celular del huésped con lo que se genera una señalización intracelular que inicia una cascada proinflamatoria con reclutamiento de células inflamatorias al sitio de infección, estos cambios ocasionan daño 19 orgánico, coagulopatía entre otras características generadas por la sepsis. (Véase más adelante en fisiopatología). 3.1.2 Sepsis bacteriana adquirida en la comunidad versus sepsis bacteriana nosocomial: Como se mencionó previamente la sepsis puede ser contraída en la comunidad o intrahospitalariamente, teniendo la última el doble de mortalidad con 19% con respecto al 8% de la adquirida en la comunidad (32). Los microorganismos que se asocian con cada una también son diferentes. En el caso de sepsis nosocomial los microorganismos tienen a ser oportunistas y generalmente son resistentes a los antibióticos de primera línea que se utilizan para tratarlos, usualmente son polimicrobianos con predominio de bacterias Gram negativo. Dentro de los patógenos multirresistente nosocomiales encontramos especie de pseudomona sp. Gram negativos como E. coli, Klebsiella y Enterobacter. Entre los Gram positivos tenemos especies de estafilococos (33). Es importante entender que, si bien es cierto, las infecciones bacterianas son las más frecuentes asociadas con sepsis, no es infrecuente que en paciente con inmunosupresión puedan coexistir con infecciones por hongos y virus, algo para tener en cuenta cuando no se obtiene respuesta terapéutica cuando tratamos adecuadamente una infección bacteriana. 20 Tabla 7. Bacterias más frecuentes adquiridas en la comunidad y nosocomiales. Lugar en dónde se Foco Infeccioso Germen asociado adquirió Desconocido BGN Adquirida en la Urinario BGN aerobios Biliar BGN aerobios y enterococos comunidad Intraabdominal BGN anaerobios Sin foco infeccioso y sin sospecha de BGN, incluida pseudomona catéter infectado aeruginosa Sin foco infeccioso y con posibilidad Staphylococcus spp. / BGN Nosocomial de catéter infectado Flora mixta anaerobia/ BGN Posibilidad Foco intraabdominal anaerobios Nota: Fuente: Mayr et al. (31) 3.2 Sepsis de origen fúngico: Los hongos pueden ser parte de la flora normal del cuerpo, sin embargo, en su forma invasiva pueden producir sepsis con una alta mortalidad de 40 a 60%, este porcentaje es mucho más alto en comparación con el 30% de mortalidad a causa de sepsis bacteriana (34). Esta alta mortalidad, probablemente se deba al mecanismo y modo de adquirirla. Los hongos que más se asocian a sepsis fúngica son las especies de Cándida en un 17% y Aspergillus 2-3%, estas pueden producir infiltrados pulmonares en pacientes con patologías pulmonares preexistentes como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva, al igual en pacientes VIH positivos que son más propensos a enfermedades fúngicas como cryptococcus (31). 21 La sepsis fúngica es desencadenada por toxinas y bioproductos del hongo que desencadenan una reacción inflamatoria con activación de diferentes vías que incluso pueden contribuir a un estado de inmunosupresión que puede estar relacionado parcialmente a la alta mortalidad. Además, la sepsis por hongos es casi exclusiva en pacientes con cuidados de la salud, ya sea asociado a tratamiento antibiótico reciente o adquirida a nivel intrahospitalario. Las especies de Cándida son los hongos que se asocian más frecuentemente a sepsis fúngica. Se creó un puntaje basado en los factores de riesgo para desarrollar candidemia; La escala de riesgo conocida como “Candida score” construida a partir de pacientes ingresados ≥ 7 días en la UCI, asigna 2 puntos al desarrollo de una sepsis grave y un punto a cada uno de los siguientes criterios: ingreso en la UCI tras cirugía abdominal, empleo de nutrición parenteral total o colonización multifocal por Candida spp. En la serie estudiada, los pacientes con una puntuación superior a 2,5 tenían una probabilidad de sufrir candidemia 7,5 veces superior al resto (35). En caso de candidemia, un retraso en el comienzo del tratamiento antifúngico de más de 24 h desde el inicio de la clínica se asocia con un aumento significativo de la mortalidad, sobre todo si el paciente sufre un shock séptico. La identificación de Cándida spp. en un hemocultivo, a menudo requiere 48- 72 horas de estudio en el laboratorio, de modo que el inicio temprano de tratamiento antifúngico es siempre una decisión empírica (36). 22 Tabla 8. Resumen de patógenos más frecuentemente asociados a mortalidad en sepsis. Tipo de bacteria Frecuencia (%) Gramnegativo 62.2 Especies de Pseudomonas 19.9 Escherichia coli 16.0 Especies de Klebsiella 12.7 Especies de Acinetobacter 8.8 Enterobacter 7.0 Grampositivo 46.8 Staphylococcus aureus 20.5 MRSA 10.2 Enterococcus 10.9 S. epidermidis 10.8 S. pneumoniae 4.1 Anaerobios 4.5 Hongos Especies de Candida 17.0 Aspergillus 1.4 Nota: Fuente: Adaptado de Vincent et al. (19) 3.3 Sepsis de origen viral: Las infecciones virales severas pueden ser muy similares y ser confundidas con sepsis de origen bacteriano, a pesar de que la respuesta del huésped es diferente hacia un virus que hacia una bacteria. En algunos casos se desencadenan mecanismos proinflamatorios comunes que pueden producir síntomas y complicaciones indistinguibles una de otra, sin embargo, la respuesta antiviral principal es iniciada por la activación del interferón (IFN) mientras que la respuesta del huésped antibacteriana son principalmente las señales intracelulares que provocan reclutamiento de células inflamatorias. Otra gran 23 diferencia es la respuesta a los antibióticos, dado que los microorganismos virales no responden a ellos y normalmente su tratamiento es de soporte. La sepsis de origen viral es poco común en la población general (37). El virus más frecuentemente asociado a sepsis es el virus respiratorio sincitial en poblaciones vulnerables (38). 3.4 Sitios frecuentes de infección: Las infecciones del tracto respiratorio, particularmente la neumonía son el sitio más frecuente de infección, asocian alta mortalidad, en el caso de los hombres estos son más propensos a desarrollar neumonía especialmente sin son alcohólicos, en cambios las mujeres son más propensas a desarrollar infecciones del tracto genitourinario. En la tabla 8 se describen los sitios más frecuentes de infección por sexo y mortalidad. Tabla 9. Sitios frecuentes de infección en pacientes con sepsis Frecuencia (%) Mortalidad (%) Sitio de infección Hombres Mujeres Hombres Mujeres Pulmonar 41.8 35.8 22.0 22.0 Torrente sanguíneo 21.0 20.0 33.5 34.9 (Bacteriemia) Tracto genitourinario 10.3 18.0 8.6 7.8 Abdomen 8.6 8.1 9.8 10.6 Relacionado a dispositivos 1.2 1.0 9.5 9.5 Heridas y tejidos blandos 9.0 7.5 9.4 11.7 Sistema nervioso central 0.7 0.5 17.3 17.5 Válvulas cardiacas (endocarditis) 0.9 8.6 23.8 28.1 Nota: Basado en Mayr et al. (31) 24 CAPÍTULO IV: FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología es compleja, involucra múltiples aspectos que incluyen la interacción entre el patógeno que ocasiona el proceso infeccioso y la respuesta del huésped a dicha infección. El reconocimiento de estos patógenos resulta en una activación celular que es fundamental para el control del proceso infeccioso, paradójicamente esta respuesta inflamatoria es el sustrato para los cambios fisiopatológicos en la sepsis. A continuación, se abordan los principales mecanismos fisiopatológicos involucrados en la sepsis. 4.1 Reconocimiento y activación del sistema inmune: La sepsis se relaciona con una fuerte activación del sistema inmune innato, el cual es mediado por la activación de PRRs (por sus siglas en inglés, Pattern Recognition Receptor), DAMPs y PAMPs, esto puede explicar las similitudes que tienen la inflamación generada por patógenos de la que es generada por daños de origen no infeccioso. Entre las citoquinas proinflamatorias involucradas en la fisiopatología de la sepsis se incluyen el TNF, interleucina1β (IL-1β), IL-12 y IL-18. La disfunción orgánica y el colapso del sistema cardiovascular probablemente sean consecuencia de un exceso de esta respuesta inflamatoria (39). El evento inicial es el reconocimiento de la infección mediante PRR, estos receptores están presentes en las células que participan en el sistema inmune innato, identifican moléculas asociadas con patógenos microbianos dando inicio así a la respuesta inmune. 25 Los PRR ayudan a reconocer PAMPs, y también reconocen señales endógenas de daño celular mediante patrones moleculares a daño (DAMPs, por sus siglas en inglés danger- associated molecular patterns). Los PRR son capaces de reconocer restos celulares del huésped como consecuencia del daño celular. La activación de los PRR por DAMP y/o PAMP inicia la producción de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios entre los cuales se incluyen múltiples citoquinas como FNT e interleucinas IL-1 e IL-6. Estas citoquinas son capaces de regular la muerte celular de tejidos inflamados, modificar la permeabilidad endotelial y reclutan células al sitio de inflamación, así como la capacidad de producir reactantes de fase aguda (40). Entre los PRR encontramos los receptores TLR, los cuales presentan una localización celular específica y reconocen determinados PAMP. La interacción entre los TLR y sus respectivos ligandos activa vías de señalización que inducen la respuesta inflamatoria (41). Este proceso requiere de múltiples moléculas adaptadoras intracelulares tales como TIRAP y MyD88, las cuales se asocian al dominio citoplasmático de la proteína TLR e inducen la disociación del complejo IKKαβ para liberar el factor de transcripción NF- κB; este factor se transloca al núcleo e induce la transcripción de los genes que codifican citocinas proinflamatorias (41). El lipopolisacárido (LPS) es el componente mayoritario de la pared celular de las bacterias gramnegativas, mientras que el peptidoglicano (PGN) es el principal componente de la pared celular de las bacterias grampositivas; estos PAMP son reconocidos a través del TLR4 y del TLR2 respectivamente (41). La proteína HMGB1 es una proteína no histona que modifica el plegamiento del ADN; esta puede ser liberada pasivamente al medio extracelular por células necróticas o de manera 26 activa por los monocitos y los macrófagos activado. La HMGB1 induce la activación del TLR2 y del TLR412, promoviendo aún más la producción de citocinas proinflamatorias en monocitos. Adicionalmente, se ha demostrado que los cristales de urato monosódico (producto de degradación de las purinas) inducen la producción de IL-1β a través del inflamosoma NLRP3 y que además actúan en sinergia con el LPS para activar el TLR4, promoviendo aún más la producción de IL-1β. Ilustración 2: Producción de citocinas proinflamatorias a través de la activación (PRR). Nota: Fuente: Tomado de Kumar et al. (41) 4.2 Activación del complemento: Inicia con la activación de pequeños fragmentos conocidos como anafilotoxinas particularmente C3a y C5a las cuales tiene potentes efectos proinflamatorios que incluyen 27 reclutamiento y activación de leucocitos, células endoteliales y plaquetas. Esta activación es componente esencial en la protección que provee el sistema inmune, pero como se mencionó en otros apartados, el exceso de esta lleva a daño tisular con disfunción orgánica (42). Las anafilotoxinas también pueden formarse por la acción de la calicreína, la elastasa, la trombina y la plasmina, que pueden fraccionar a C3 y C5. Durante la sepsis, el complemento es uno de los principales mediadores del daño tisular (36). 4.3 Activación de la cascada de coagulación y células endoteliales: La activación de la cascada de la coagulación, y sobre todo de los factores Va y VIIIa, conduce a la formación de trombina, que convierte fibrinógeno en fibrina. La fibrina se adhiere a las plaquetas formando trombos en la microvasculatura. Los trombos aumentan la injuria por liberación de mediadores y por la obstrucción microvascular, que causa isquemia distal e hipoxia tisular. Las consecuencias clínicas de esto son la presencia de coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico (43). La coagulopatía por sepsis se puede ver en el 50-70% de los pacientes, 35% de ellos cumplirán criterios de coagulación intravascular diseminada, la mayoría también presentara trombocitopenia, esta ocurre en los primeros 4 días de la presentación de la sepsis (44). La severidad del proceso infeccioso se correlaciona con esta disminución del conteo plaquetario (45). En un 15-20% pueden ser detectable anormalidades en la coagulación como lo son prolongación del TP y TPT, en un 90% se pueden detectar bajos niveles de anticoagulantes fisiológicos como antitrombina y proteína C (46). 28 4.4 El papel de las plaquetas: La prevención de hemorragias y de mantenimiento de la integridad vascular depende de las plaquetas, las cuales se adhieren a sitios vasculares que han sufrido daño, un bajo conteo plaquetario se asocia con mayor mortalidad en pacientes con sepsis (47). Con el exceso de inflamación que ocurre en sepsis genera trombos oclusivos en los lechos vasculares de los capilares. 4.5 Disfunción endotelial: Este es un fenómeno clave en la patogénesis de la sepsis, en condiciones homeostáticas la función de barrera del endotelio se mantiene gracias al citoesqueleto celular de glucocálix, así como moléculas de adhesión intercelular y proteínas de soporte (48). En respuesta a infección local los leucocitos y las plaquetas se adhieren a la superficie endotelial, en caso de inflamación exagerada este proceso contribuye a su fallo como barrera. La trombina y la metaloproteinasa 1 (MMP1) han sido implicadas en la disfunción de barrera y estos efectos son mediados por activación de PAR1 (49). La pérdida de esta barrea lleva a fuga intravascular con pérdida de proteínas y plasma hacia el espacio extravascular generando edema tisular con disminución de la perfusión microvascular. 4.6 Supresión inmune, agotamiento de linfocitos y apoptosis: 29 La sepsis se ha asociado con la supresión del sistema inmune la cual está caracterizada por el agotamiento de los linfocitos, así como la reprogramación de las células presentadoras de antígeno. La sepsis se asocia con depleción de células CD4+, CD8+, células B y células dendríticas como resultado de un proceso apoptótico no dilucidado del todo aún. Se desconoce si este efecto es un epifenómeno o un papel mayor en la fisiopatología de la sepsis. Por otra parte, las células presentadoras de antígeno presentan una disminución de la expresión de HLA-DR, por lo que, tanto los monocitos como los macrófagos son incapaces de secretar citocinas proinflamatorias una vez se presente el estímulo, esto se conoce como inmuno-parálisis, las células dendríticas también tienen expresión disminuida de HLA-DR (50). 4.7 Disfunción orgánica: La inflamación como tal, produce disfunción vascular endotelial, acompañado de muerte celular y pérdida de la integridad de las barreras. Esto a su vez, perpetúa la inflamación por los mecanismos mencionados que reconocen el daño celular. La pérdida de barreras conlleva al aumento del edema subcutáneo y cavitario. La activación de la coagulación a nivel micro circulatorio aumenta la hipoxemia tisular, la cual a su vez es agravada por la hipotensión arterial y la disminución de la capacidad de deformación de los glóbulos rojos, por último, la injuria celular y el estrés oxidativo llevan a disfunción mitocondrial, con disminución del uso celular de oxígeno, llevando a muerte celular, con exposición del ADN mitocondrial y de sus péptidos de formilo, atrayendo más neutrófilos al tejido y perpetuando el daño tisular (51). 30 4.8 Mecanismo neural: Es conocido también como el reflejo neuro inflamatorio, coordinado por el impulso aferente del nervio vago, el cual, al llegar al tallo cerebral, emite un impulso eferente que estimula al nervio esplácnico a nivel del plexo celiaco, concluyendo en la liberación de norepinefrina y de acetil colina por una serie de células T CD4+ a nivel del bazo. El acetil colina, llega a los receptores α7-colinérgicos de los macrófagos y suprimen la producción de citoquinas proinflamatorias secretadas por los macrófagos (52). En estudios realizados a pacientes que sobrevivieron al choque séptico, pero requirieron más tiempo en cuidados intensivos, se demostró que los mismos cursaban con inmunosupresión traducida en la disminución de la expresión del receptor HLA-DR en la línea mieloide (51). 4.9 Respuesta humoral: El sistema de respuesta humoral no solo se encarga de activación celular, sino de la liberación de radicales libres, proteasas y metabolitos de ácido araquidónico, los cuales aumentan la respuesta inflamatoria. El exceso de óxido nítrico y las prostaglandinas que son liberadas por el endotelio, aumentan el estrés oxidativo y producen pérdida de las resistencias vasculares, lo que genera los primeros cambios hemodinámicos (53). La hipoxemia, la hipoperfusión y el estrés oxidativo resulta en la conversión de la xantino deshidrogenasa (encima involucrada en el proceso del ATP en el metabolismo de las purinas) en xantino oxidasa. Esta última enzima, desvía el metabolismo de las xantinas hacia la producción de especies de superóxido. La gran cantidad de ácido nítrico y de especies de 31 superóxido genera daños a nivel de la estructura de ADN celular, de la membrana y citocromos mitocondriales, llevando a una disfunción del metabolismo aerobio mitocondrial (54). Ilustración 3. Resumen de la fisiopatología del choque séptico Nota: Tomado de K. Kim et al.(53) 4.10 Disfunción miocárdica: La depresión cardiaca que ocurre durante la sepsis probablemente sea de origen multifactorial. Sin embargo, es importante destacar los mecanismos individuales que la ocasionan. 32 4.10.1 Cambios en la microcirculación: Se presenta desbalance entre el aporte y consumo de oxígeno y la relación del volumen intravascular y la capacitancia vascular, que está relacionada a una deficiencia absoluta y relativa de volumen. La respuesta inflamatoria sistémica afecta el intersticio miocárdico el cual presenta infiltración por polimorfonucleares, eventos que se manifiestan como alteraciones en la relajación y disfunción diastólica. La microcirculación está comprometida por edema de las células endoteliales y por depósitos de fibrina y plaquetas. El óxido nítrico sintetizado en exceso interfiere con la contracción isométrica. El flujo sanguíneo coronario se mantiene y puede aumentar conforme se acentúa el estado hiperdinámico. La hipertensión pulmonar secundaria a oclusión y disfunción de la microcirculación condiciona dilatación y disfunción ventricular derecha (55). 4.10.2 Cambios metabólicos: Hay acúmulo intramiocítico de lípidos y glucógeno, que se acentúa en no sobrevivientes. Se incrementa la extracción de lactato y menor consumo de glucosa, cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres. Se presentan cambios estructurales en las mitocondrias de los cardiomiocitos y funcionalmente la cadena respiratoria se ve afectada, con la consecuente disminución en la síntesis de ATP, evento que se amplifica por la sobreexpresión de proteínas des acopladoras. El DNA mitocondrial es susceptible a lesión inducida por endotoxinas y estrés oxidativo. La hipoxia celular y la disoxia (disfunción mitocondrial) favorecen la depleción energética del cardiomiocito y predisponen a la muerte celular cuando se 33 incrementan los requerimientos metabólicos, lo que reduce aún más la reserva de ATP y fosfocreatina (56). 4.10.3 Cambios inflamatorios: La depresión miocárdica inducida por endotoxinas es mediada por la activación de la inmunidad innata a través del complejo Receptor Toll-4/CD14. El mecanismo final es la producción de citocinas que inducen disfunción contráctil miocárdica. La inmunoabsorción de factor de necrosis tumoral e interleucina 1-beta, revierten la actividad depresora de la endotoxina en el modelo murino de sepsis. En estrecha relación con el efecto de las citocinas está el del óxido nítrico, el cual deprime la oxigenación mitocondrial y el tono vascular, además de amplificar la síntesis de citocinas. El óxido nítrico tiene el potencial de interactuar con radicales libres, sobre todo peroxinitrito, efecto que acentúa el efecto depresor miocárdico (57). 4.11 Insuficiencia Suprarrenal: Las interleucinas 1 y 6 son activadores hipotalámicos que aumentan la liberación de la hormona liberadora de corticotropina, lo que aumenta la secreción de cortisol; el TNF- α. es inductor de la secreción de hormona adrenocorticótropa, pero deteriora la liberación de la hormona adrenocorticótropa inducida por la hormona liberadora de corticotropina, lo que conlleva a la insuficiencia suprarrenal relativa. También, se habla que durante la sepsis se produce un estado hipercatabólico en el que se produce un consumo acelerado de todas las reservas energéticas del organismo. Inicialmente aumenta el uso de los lípidos almacenados 34 para la síntesis de esteroides, pero una vez que disminuye la cantidad de estos, disminuye la síntesis de esteroides hasta llegar a una consecuente insuficiencia suprarrenal (58). 35 CAPÍTULO V: ABORDAJE DIAGNÓSTICO 5.1 Generalidades: La sepsis tiene grados variables en su forma de presentación, muchas veces se desconoce la fuente de infección o no es aparente sino hasta que los signos y síntomas son obvios. Se debe tener en cuenta que fisiopatológicamente puede haber fenómenos inflamatorios que puedan dar manifestaciones clínicas similares a sepsis sin que haya infección demostrable como se menciona antes en esta revisión. Dichas condiciones deben ser parte del diagnóstico diferencial, entre ellas tenemos tromboembolismo pulmonar agudo, infarto agudo al miocardio, pancreatitis aguda, crisis adrenal, ingesta etílica aguda (59). No hay un estándar de oro para el diagnóstico de sepsis, debido a las múltiples presentaciones que podría tener en la respuesta de los pacientes a la misma y el contexto clínico. Siendo esta patología tan de alta mortalidad, un reconocimiento temprano y una sospecha clínica alta, de la mano con una anamnesis, examen físico, laboratorios e imágenes médicas, son de importancia para establecer el diagnóstico (60). La sepsis debe ser sospechada en casos como: síntomas de bacteriemia (fiebre, hipotensión, escalofríos, taquipnea, entre otros), hipotermia e hipotensión de causa desconocida, alteración del estado de conciencia (particularmente en ancianos), alteración del conteo de leucocitos ya sea leucocitosis o leucopenia, acidosis metabólica no explicada, fallo respiratorio, lesión renal aguda o daño hepático agudo; en especial en población inmunocomprometida (61). 36 La escala qSOFA es una herramienta que se utiliza a la cama del paciente sin mayores parámetros de laboratorio como signo de alarma de pacientes que podrían ameritar admisión a una unidad de cuidado intensivo o un manejo más enfocado a sepsis. En cuanto a lo práctico, un aumento de la escala qSOFA ≥2 de su basal es lo que utilizó sepsis-3 para definir sepsis; aunque conceptualmente es una disfunción orgánica que es producida por una respuesta des regulada por parte del huésped (62). 5.2 Manifestaciones clínicas: Las manifestaciones clínicas y la forma de presentación dependen del sitio de infección, así como los órganos que están sufriendo falla. Estas manifestaciones pueden tener una presentación aguda y aparatosa hasta ser sutiles. La fiebre es el síntoma más común que se presenta en la sepsis, sin embargo su ausencia no descarta la presencia de un proceso infeccioso (61). Condiciones como ser adulto mayor, paciente con inmunosupresión o ingesta etílica aguda pueden no presentarse con fiebre (63). En adultos mayores, la alteración del estado de consciente puede ser la única manifestación (64). La piel y sus anexos se pueden ver afectados por múltiples causas, entre ellas, las infecciones son frecuentes y pueden ser de origen bacteriano, fúngico, viral o parasitario; y se manifiestan de manera localizada, diseminada o sistémica. Esta última puede afectar la vida de los pacientes cuando se presenta en forma de sepsis en personas con alguna enfermedad asociada, como diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, reacciones 37 medicamentosas o alguna otra que comprometa su sistema inmunológico y favorezca su aparición (65). Estas manifestaciones van a depender de la bacteria que las ocasione y el mecanismo fisiopatológico que las genere, que va desde daño local producido por toxina bacteriana hasta activación del complemento e inflamación (66). Las manifestaciones clínicas que se presentan en la sepsis no son específicas, pero orientan hacia el origen del proceso infeccioso. En la siguiente tabla se resumen. Tabla 10. Principales manifestaciones clínicas en sepsis por sistemas. Sistema Manifestación clínica Cardiaco Taquicardia, hipotensión, llenado capilar lento y aparición de un nuevo soplo. Constitucional Fiebre, malestar general, mialgias, diaforesis y anorexia. Dermatológico Equimosis o petequias, en ocasiones lesiones bullosas eritematosas y purulentas. Brote cutáneo con eritema asociado. Gastrointestinal Dolor y distensión abdominal, diarrea, vómitos. Genitourinario Disuria, piuria, hematuria, dolor costovertebral Musculoesquelético Mialgia, debilidad muscular, edema. Neurológico Cefalea, alteración del estado de conciencia, convulsiones. Pulmonar TRS: Odinofagia, disfagia TRI: Tos, disnea, dolor pleurítico, taquipnea hiperventilación Nota: Fuente: Adaptado de Harris et al. (61) TRS: Tracto respiratorios superior, TRI: tracto respiratorio inferior. 38 5.2 Generalidades de laboratorio: Al momento de sospecha clínica se deben tener laboratorios completos que incluyan hemograma completo, coagulación, bioquímica, biomarcadores, gases arteriales con el fin de determinar trastornos de ácido base, estos son comunes en sepsis y son secundarios a hipoperfusión tisular (lacto acidosis) y fallo renal (67). Como se mencionó antes tanto pulmón y tracto genitourinario son focos frecuentes de sepsis lo que justifica la toma de cultivo de secreción bronquial y orina. Si hay presencia de diarrea se debe tomar panel de sepsis en heces, y si la sospecha es alta de infección en sistema nervioso central se debe tomar muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) (68). 5.2.1 Hemograma en sepsis: Ha sido un componente integral desde la primera definición de sepsis y sus componentes con parte del SRIS. Una ventaja es que es un estudio rutinario en los pacientes hospitalizados lo que hace que al momento de valorar un paciente con sepsis ya se cuente con uno. • Glóbulos blancos: Los pacientes con sepsis pueden presentar ya sea leucocitosis o leucopenia, en este último caso se debe determinar el número absoluto de neutrófilos con el fin de identificar la presencia de neutropenia y la clasificación de la misma ya que los pacientes neutropénicos son pacientes con riegos de sepsis (69). Con respecto a la desviación a la izquierda es importante entender que se presenta al menos un día después de la infección clínica (69). 39 • Bandemia: Tiene baja sensibilidad para infección, pero alta especificidad (85% con el valor de corte de 10%), otras causas de bandemia incluyen cirugía, hemorragia, necrosis tisular. (70). • Relación neutrófilos – linfocitos (RNL): El estrés fisiológico da como resultado un aumento en el número de neutrófilo y un descenso en el de linfocitos, no solo se eleva en inflamación sino en cualquier forma de estrés fisiológico. La sepsis ocasiona apoptosis de linfocitos ocasionando un aumento de RNL. Valores normales son entre 1-3 y valores superiores denotan estrés fisiológico que puede ocurrir en sepsis (71). Un valor de corte mayor a 10 tiene una sensibilidad de 81% y una especificidad de 36% (62). El RNL es superior al conteo absoluto de glóbulos blancos (72). • Plaquetas: Presente en el 40% de pacientes con sepsis, sin embargo no es específico y es un hallazgo frecuente en pacientes críticos (69). 5.2.2 La importancia de los hemocultivos: Es de vital importancia tomar hemocultivos de sangre periférica, si el paciente cuenta con un catéter venoso central (CVC) se deben tomar cultivos de este catéter. Se deben tomar mínimo 2 frascos de hemocultivos con muestras de sangre de 10cc para cada botella, una para aerobios y otra para anaerobios. Se ha demostrado que existe una relación directa entre el volumen de muestra sanguínea y el crecimiento bacteriano por lo que es importante obtener los 10cc de muestra. (73). 5.3 Estudios de imagen: Estos al igual que los laboratorios buscan identificar el foco infeccioso, los cuales incluyen radiografía de tórax y simple de abdomen. Si la sospecha es una endocarditis 40 infecciosa un ecocardiograma. Si hay semiología de derrame pleural se puede realizar un ultrasonido de tórax y tomografía axial computarizada de tórax. Como se discutirá más adelante el tratamiento empírico no se debe de retrasar en espera de resultados de laboratorios ya que este se asocia con mayor mortalidad, a excepción de los cultivos sanguíneos que si deben ser tomados antes de iniciar la cobertura antibiótica. 5.4 Biomarcadores en sepsis: Un biomarcador se define como una característica objetiva, medible que sirve como un indicador de un proceso biológico normal, patológico o farmacológico en respuesta a una medida terapéutica, Facilitan el diagnóstico temprano, ayudan a identificar pacientes con alto riesgo, permiten monitorizar respuesta (74). 5.4.1 Procalcitonina: La procalcitonina (PCT) corresponde a un grupo de proteínas relacionadas con el gen calcitonina (CGRP) I y II, que son catalogadas como precursores de calcitonina: es una proteína de 116 aminoácidos, con peso molecular de 113kDa. Después de la transcripción del gen CALC-1, el ARN mensajero codifica una proteína de 16 kD y 141 aminoácidos llamada preprocalcitonina, la cual comprende una secuencia de señalización que al ser separada de la molécula en el retículo endoplásmico da origen a la procalcitonina. La PCT es precursora de tres moléculas distinta: Calcitonina (32 aminoácidos), katacalcina (21 aminoácidos) y amino procalcitonina (57) aminoácidos. Estas moléculas son resultado de un proceso proteolítico intracelular, llevado a cabo por la enzima prohormona convertasa en las células C de la tiroides en condiciones metabólicas normales. Estas moléculas se encuentran en las células neuroendocrinas de pulmón y páncreas (75). 41 Se degrada por proteasa específicas y tiene una vida media de 25-30 horas. No ha establecido una vía específica de eliminación, su concentración se ve alterada por insuficiencia renal. El principal estímulo para su liberación es la presencia de endotoxina, exotoxina y citocinas inflamatorias, su niveles se elevan después de 4 horas de recibir el estímulo y alcanzan su pico máximo a las 12 horas (75). Su sensibilidad es de 77% y su especificidad es de 79% (76) . Al tener una vida media corta permite monitorizar la respuesta de los antibióticos, si después de 72 horas no se logra un descenso del 80% sobre el valora basal de PCT esto se asocia con mayor mortalidad relacionado a sepsis (77). El uso de procalcitonina ha sido ampliamente estudiado como herramienta diagnóstica en infecciones del tracto respiratorio inferior, sin embargo, existe una gran heterogeneidad en los estudios que hace que no se recomiende su uso solo para diagnosticar infección del tracto respiratorio inferior, sino en conjunto con otras herramientas diagnósticas. (78). 42 Tabla 11. Valores de corte de procalcitonina. Infección bacteriana sistémica PCT < 0.5 ng/ml Probabilidad baja de infección sistémica o infección local. Bajo riesgo de progresión a choque séptico PCT entre 0.5-2 ng/ml Probabilidad intermedia de infección sistémica, monitoreo en 24 horas. PCT entre 2-10 ng/ml Probabilidad alta de infección sistema PCT > 10 ng/ml Probabilidad alta de infección sistémica con probabilidad alta de choque séptico Infección de tracto respiratorio inferior PCT < 0.1 Normal PCT 0.1 – 0.25 Probabilidad baja No iniciar antibióticos PCT 0.25 – 0.5 Probabilidad alta Valorar inicio de antibióticos PCT 0,5 – 10 Probabilidad muy Iniciar antibióticos alta Nota: Fuente: Adaptado de Rowland et al. (78) No hay consenso internacional sobre estos valores de corte. No correlaciona bien con la escala de SOFA y a pesar de ser un buen biomarcador de sepsis, la escala de SOFA es superior en la predicción de sepsis (79). Su desempeño diagnóstico es más elevado cuando se usa en combinación con otros marcadores y este rendimiento aumenta cuando se usan los criterios de sepsis-3 (80). 5.4.2 Proteína C reactiva (PCR): Es un reactante de fase aguda producido por el hígado, pero puede ser sintetizado también en los macrófagos. Se eleva en condiciones de inflamación de cualquier causa, así como en daño tisular. La infección bacteria es otra de las causas de su elevación y lo hace rápidamente. El principal mediador que estimula su producción es la interleucina 6 pero otras 43 citoquinas como interleucina 1 y factor de necrosis tumoral alfa también lo producen. Su vida media es de aproximadamente 19 horas con lo cual es una herramienta útil para monitorizar respuesta inflamatoria y respuesta al tratamiento antibiótico, sus concentraciones plasmáticas reflejan la magnitud de la inflamación y su sensibilidad varía entre 67.6 y 93.4% y una especificidad de 61.3 % y 86.3%, cuando se combina con T 38.2°C su especificidad se puede incrementar casi un 100% (81). Dada las variaciones en su sensibilidad y especificidad hacen difícil su empleo como único marcador en diagnóstico de sepsis (82). En personas sanas su valor normal es de 0.8 a 3 mg/L, su pico máximo lo alcanza a las 48 horas y sus concentraciones se mantienen constantes, lo cual lo hace un buen marcador de respuesta terapéutica ya que sus concentraciones disminuyen a medida que se corrige el fenómeno inflamatorio y/o infeccioso (83). 5.4.3 Presepsina: La presepsina (PSEP) subtipo soluble de CD14, es una glucoproteína de la superficie celular multifuncional, que existe ya sea en un glicosilfosfatidilinositol (GPI) - anclada a la membrana, o en una forma soluble (sCD14). CD14 se expresa en la superficie de diversas células, incluyendo monocitos, macrófagos, neutrófilos, condrocitos, células B, células dendríticas, fibroblastos gingivales, queratinocitos humanos, y líneas de células epiteliales intestinales. CD14 es un receptor específico de alta afinidad para los LPS y LBP y puede modular la apoptosis desencadenada por LPS y, además, CD14 está implicado en el reconocimiento de una gama de productos antibacterianos, incluyendo peptidoglicanos, el componente principal células pared de bacterias Grampositivas. Tras la unión del complejo LBP, CD14 activa el receptor de tipo Toll 4 - cascada proinflamatoria de señalización 44 específica, iniciando así la reacción inflamatoria del huésped frente a agentes infecciosos. El complejo LPS-LBP-CD14 se libera en la circulación por acción de CD14 de la membrana celular produciendo CD14 soluble (sCD14) (84). El valor de corte de 600 ng/L ha sido reportado para la discriminación de sepsis bacteriana y no bacteriana por presepsina con sensibilidad y especificidad de 87,8% y 81,4%, respectivamente. Utilizando un punto de corte de 600 ng/L, los niveles de presepsina no son significativamente diferentes entre los pacientes con infecciones bacterianas Gram-positivas y Gram-negativas y también entre los grupos hemocultivo positivo y negativo (85). Existe abundante literatura acerca de biomarcadores utilizados en sepsis, sin embargo, siguen siendo aún inespecíficos ya que pueden elevarse por una cirugía mayor y trauma, quemaduras, shock cardiogénico o pacientes con inmunoterapia (86). 5.5 Diagnósticos diferenciales: Existen condiciones clínicas que tienen signos y síntomas similares a sepsis que cumplen criterio de SRIS, y en etapas iniciales no es fácil su diferenciación (87). En la siguiente tabla se resumen los principales diagnósticos diferenciales. 45 Tabla 12. Principales diagnósticos diferenciales. Condición clínica Diagnóstico Abordaje Pancreatitis SRIS se debe a liberación de Identificar la causa, enzimas pancreáticas. Su estratificación de riesgo diagnóstico requiere 2 de las usando APACHE, BISAP u siguientes condiciones: otro criterio, control del 1. Dolor abdominal dolor y fluidoterapia. 2. Lipasa < 3 veces el valor normal 3. Estudio de imagen consistente con pancreatitis Embolismo pulmonar Dolor pleurítico, disnea, Estratificación de riesgo y taquipnea. 20% presentan manejo de acuerdo con este. leucocitosis, pero rara vez mayor a 20000/mm3. Entre 14-57% presentan fiebre mayor a 38°C. Isquemia intestinal Dolor abdominal que no Anticoagulación, empeora con la palpación vasodilatadores, valoración (desproporcionado). por cirugía. Mortalidad de 80% sin tratamiento. Glóbulos blancos y lactato usualmente elevados. Hipovolemia Hipotensión, taquicardia, Determinar la causa, ortostatismo. fluidoterapia. Cetoacidosis diabética Hipotensión, taquicardia, Determinar causa, ortostatismo. fluidoterapia, insulina, Diagnóstico requiere monitoreo de la calemia. hiperglicemia, cetosis y acidosis. Insuficiencia adrenal Dolor abdominal, náuseas, Medición de cortisol vómitos, diarrea, hipotensión Fluidoterapia con solución que no responde a fluidos ni glucosada. vasopresores. Esteroides a dosis de estrés Hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia e hipercalcemia. Nota: Fuente: Adaptado de Long B et al. (87). APACHE: Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation BISAP: Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis 46 CAPÍTULO VI: ABORDAJE TERAPÉUTICO 6.1 Estudios pioneros en el abordaje inicial de sepsis: El uso de la terapia meta-dirigida temprana (EGDT) para la gerencia de la sepsis y del choque séptico presentada en 2001, marcó el comienzo de una nueva era de la terapia apuntada de la sepsia. Después de su publicación, varios estudios adicionales ayudaron a validar el enfoque protocolizado para el manejo de la sepsis, lo que finalmente llevó a su incorporación en las pautas de la Campaña de Sepsis Sobreviviente. Desde entonces, sin embargo, se han realizado un trío de grandes ensayos controlados aleatorios multicéntricos para evaluar la eficacia de la EGDT en comparación con la atención habitual y han demostrado que la adherencia estricta a la totalidad del protocolo original de EGDT es innecesaria para mejorar los resultados (88). En el año 2001 fue publicado por Rivers et al. un protocolo de manejo para sepsis grave y choque séptico llamado terapia temprana dirigida por metas, en donde pacientes que cumplían criterios de SRIS y presiones arteriales sistólicas < 90 mmHg a pesar de un bolo de 20 cc/kg de cristaloides o lactato > 4 mmol/L, fueron aleatorizados a un grupo de manejo estándar versus terapia dirigida por metas hemodinámicas y de saturación venosa central de oxígeno (SVcO2) durante las primeras 6 h. El protocolo de terapia temprana dirigida por metas incluía la inserción de un catéter venoso central y la medición continua de presión venosa central (PVC) y SVcO2; en los pacientes que no lograban presión arterial media (PAM) > 65 mmHg luego del bolo de cristaloides, se iniciaba vasopresores, y a quienes tenían SVcO2 < 70% se les transfundían 2 unidades de glóbulos rojos para obtener hematocrito del 30%. El estudio concluye el tratamiento temprano basado en objetivos terapéuticos 47 específicos para PVC, PA media y Sv O2 central disminuye la mortalidad de los enfermos con sepsis grave o choque séptico (89). Tres grandes estudios en Australia, Reino Unido y Estados Unidos publicados entre 2014 y 2015 han sembrado la duda sobre los pilares del protocolo de terapia temprana guiada por objetivos o metas (EGDT) para el tratamiento de la sepsis. EL primero de estos estudios, el ProCESS enlisto 1341 pacientes, de quienes 439 fueron asignados aleatoriamente a EGDT protocolo-basado, 446 a la terapia estándar protocolo-basada, y 456 al cuidado generalmente. Las estrategias de la resucitación diferenciaron perceptiblemente con respecto a la supervisión de la presión venosa central y del oxígeno y al uso de líquidos intravenosos, de vasopresores, de inotrópicos, y de transfusiones de sangre. A los 60 días, hubo 92 muertes en el grupo de EGDT basado en el protocolo (21,0%), 81 en el grupo de terapia estándar basado en el protocolo (18,2%) y 86 en el grupo de atención habitual (18,9%). Las conclusiones fueron que no hubo diferencias significativas en la mortalidad a 90 días, la mortalidad a 1 año o la necesidad de soporte de órganos (90). En el estudio ARISE 1.600 pacientes fueron aleatorizados a 2 estrategias de tratamiento: una de terapia guiada por metas donde fue obligatoria la medición de PVC y SVcO2, otra de cuidado usual donde las decisiones de manejo en las primeras 6 h eran tomadas por el equipo médico tratante sin colocación de catéter venoso central. Fue llevado a cabo en 51 hospitales urbanos y rurales de Australia, Nueva Zelanda, Finlandia, Hong Kong e Irlanda. El estudio no demostró diferencias significativas en la mortalidad a 90 días entre 48 los 2 grupos, tampoco en la mortalidad intrahospitalaria a 28 días, terapia de soporte de órganos ni longitud de la estancia hospitalaria (91). En el 2015 el estudio ProMISE, realizado en 56 hospitales de Inglaterra, con hallazgos similares a los obtenidos en los estudios ProCESS y ARISE. Fueron asignados 1.260 pacientes a un grupo de terapia dirigida por metas o de cuidado usual, este último sin medición de presión venosa ni SVcO2. El primer grupo recibió mayor cantidad de líquidos intravenosos, vasoactivos, transfusión de glóbulos rojos e inotrópicos, así como más días de soporte cardiovascular avanzado y estancia más larga en la unidad de cuidados intensivos; sin embargo, no hubo diferencia significativa en la mortalidad a 90 días (92). Tabla 13. Características hemodinámicas de pacientes incluidos en los ensayos clínicos controlados. Ensayo Lactato > 4 SVcO2 Lactato Mortalidad clínico mmol/L (%) (%) (mmol/L) hospitalaria EGDT 79-80 48,6-49,2 6,9-7,7 30,5-46,5 ProCESS 59-60,7 71 4,8-5 18,2-21 ARISE 46,3-46,5 72,7 4,2-4,4 14,5-15,7 ProMISE 63,7-65,4 70,1 5,1-5,2 24-25 Nota: Fuente: Adaptado de las referencias 89-92. ARISE: Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation trial; EGDT: Early goal-directed therapy trial; ProCESS: Protocolised Care for Early Septic Shock trial; ProMISE: Protocolised Management in Sepsis trial. Las tasas de mortalidad en los grupos de cuidado usual en los estudios ProCESS, ARISE Y ProMISE fueron más bajas que las observadas en el grupo control del estudio de Rivers, lo cual, probablemente refleje el avance en los cuidados intensivos con respecto a los años noventa, así como el impacto de la campaña para sobrevivir a la sepsis y el inicio precoz de antibiótico. 49 6.2 Reconocimiento inicial: El reconocimiento temprano de la sepsis y el estado de choque séptico es de vital importancia para brindar manejo oportuno. Este reconocimiento debe hacerse antes de que el paciente ingrese a una UCI ya que el retraso compromete gravemente el pronóstico de estos pacientes. El reconocimiento requiere una evaluación sistemática de las funciones de diversos aparatos y sistemas, muchas de estas evaluaciones pueden realizarse con la simple evaluación clínica (Ej. signos vitales, nivel de conciencia), mientras que otras requieren estudios de laboratorio (Ej. hemograma, PFR, coagulación). La alteración de cualquiera de estos sistemas como resultado a la respuesta inflamatoria sistémica del paciente frente a un proceso infeccioso determina un riesgo de morbi-mortalidad significativamente más elevado (93). El reconocimiento del choque séptico usualmente se ve asociado a hipotensión, sin embargo, este concepto no es del todo acertado ya que en la mayoría de los pacientes la hipoperfusión tisular precede a la hipotensión, muchas veces esta no se manifiesta o lo hace tardíamente debido a la respuesta hiperadrenérgica del paciente (94). 6.2.1 Medidas iniciales: En las guías de sobreviviendo a la sepsis y choque séptico en 2008 se incorporó que la reanimación de volumen debía realizarse en las primeras 6 horas y el manejo de la sepsis en un periodo no mayor a 24 horas. En el año 2012 se modificó la reanimación de fluidos en las primeras 6 horas en dos ramas, siendo la primera ¨Reanimación en sepsis severa en 3 horas¨ y ¨Manejo de choque séptico a las 6 horas¨ los cuales tienen todas las metas terapéuticas. En 2018 se combinaron ambas ramas para ser incluidas como recomendaciones de manejo 50 inicial en la primera (94). Sin embargo, hay controversia al respecto de estas recomendaciones como se mencionó en el apartado anterior. Tabla 14. Recomendaciones de SSC de manejo inicial (en la primera hora). Recomendación 1. Gases arteriales: Medición de lactato. 2. Hemocultivos previos al inicio de antibioticoterapia. 3. Inicio de cobertura antibiótica empírica en un periodo menor a 3 horas desde la presentación clínica. 4. En presencia de hipotensión: a. Reanimación con fluidos a 30mL/Kg. b. Si no hay respuesta a reanimación con fluidos, iniciar vasopresores para mantener una PAM meta ≥ 65 mmHg. 5. Si el paciente persiste hipotenso (presión arterial media menor a 65mmHg) o el lactato inicial estaba mayor a 4 mmol/L, hay que volver a evaluar el estado volumétrico y la perfusión a los tejidos. a. Enfocar el examen físico a signos vitales, cardiopulmonar, llenado capilar, pulso y valoración de la piel. b. Al menos 2 se los siguientes: • Presión venosa central (meta mayor a 8mmHg) • Saturación venosa central (meta mayor a 70%) • Evaluar la respuesta a fluidos al elevar los miembros inferiores o posterior a fluidoterapia Nota: Fuente: Singer et al. (11) 51 6.3 Tratamiento con antimicrobianos: 6.3.1 Principales cambios farmacocinéticos en pacientes críticamente enfermos: En los pacientes con sepsis, trauma, hipoalbuminemia, nutrición parenteral, líquidos endovenosos, insuficiencia cardiaca, quemados o con acumulación compartimental de líquidos, se ha descrito un aumento en los volúmenes de distribución de los medicamentos. En pacientes con fases tardías de quemaduras, leucemia aguda y la fase hiperdinámica de la sepsis se ha reportado aumento en la depuración de medicamentos. En contraposición, en pacientes con insuficiencia renal y los mayores de 75 años se ha encontrado disminución de la depuración de medicamentos (95). Hasta en 54% de los pacientes críticamente enfermos se ha encontrado disfunción hepática, asociada a factores como hipotermia, sepsis e hipotensión, lo cual puede causar disminución de la depuración de los medicamentos eliminados por esta vía, debido a disminución en la actividad enzimática hepatocelular, disminución del flujo sanguíneo y/o biliar (96). Las variaciones que ocurren en el líquido extracelular y/o en la función renal o hepática son los mecanismos fisiopatológicos más frecuentes y relevantes que pueden afectar la disposición de los medicamentos en los pacientes críticamente enfermos (97). Los antimicrobianos hidrofílicos β-lactámicos, aminoglucósidos y glucopéptidos) al igual que los moderadamente lipofílicos (ciprofloxacina, gatifloxacina y levofloxacina) conllevan el mayor riesgo de presentar fluctuaciones diarias en las concentraciones 52 plasmáticas que pueden requerir ajustes de dosis. De hecho, los fármacos hidrofílicos exhiben un volumen de distribución limitado al espacio extracelular y sus concentraciones plasmáticas e intersticiales pueden disminuir notablemente con la formación de tercer espacio. La presencia de un estado edematoso, independiente del mecanismo fisiopatológico subyacente, juega un papel importante dado que altera la distribución de los fármacos; por lo tanto, se debe considerar el uso de mayores dosis para la mayoría de los antimicrobianos hidrofílicos en busca de asegurar concentraciones terapéuticas adecuadas (98). 6.3.2 Antibióticos de amplio espectro: El inicio temprano de antimicrobianos es fundamental en el manejo y su retraso conlleva a tasas de mortalidad significativamente más elevadas (99). La cobertura con antimicrobianos debe ser realizada en la primera hora previo a tomas de cultivos y no está justificado el retraso en su inicio (100). Se deben iniciar antibióticos de amplio espectro tratando de cubrir los patógenos más frecuentes, así como el sitio de infección. Se deben administrar las dosis apropiadas ya que su eficacia depende de las concentraciones del antibiótico en sangre para estar por encima de la MIC de un determinado patógeno (100). Doble cobertura para Gram negativos debe ser considerada si la sospecha clínica es alta. Si la sospecha es de sepsis nosocomial debe incluir cobertura frente a gérmenes nosocomiales como Pseudomona, Acinetobacter y Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) (101). Bacterias gram negativas en particular Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli pueden producir beta lactamasas de espectro extendido (BLEE) deben ser consideradas si hay historia que apoye la presencia de estos patógenos. 53 6.3.3 Des escalonamiento: Los antibióticos no son inocuos, su uso prolongado se asocia con gérmenes multirresistentes, infección por Clostridium difficile (102). Es una práctica clínica aceptada iniciar con cobertura empírica de amplio espectro y una vez que se obtengan resultados de cultivos iniciar el proceso de des escalonamiento de acuerdo con PSA (Prueba de sensibilidad antimicrobiana) obtenida de los cultivos. Una duración de 7 a 10 días o menos suele ser suficiente para la mayoría de las infecciones, sin embargo, puede ser necesario más de este tiempo en casos como pacientes inmunocomprometidos, bacteremia por SARM, endocarditis infecciosa e infecciones fúngicas (103). Tabla 15. Recomendaciones sobre uso de antibióticos empíricos en situaciones especiales. Foco de infección antibiótico Foco desconocido Vancomicina + levofloxacina o piperacilina / tazobactam o meropenem Infección intraabdominal piperacilina / tazobactam o meropenem o cefepima + metronidazol Meningitis Vancomicina + ceftriaxona Neutropenia con infección piperacilina / tazobactam o meropenem Infección pulmonar Sin riesgo de pseudomona - Ceftriaxona + azitromicina Con riesgo de pseudomona piperacilina / tazobactam o meropenem Tejidos blandos Vancomicina o linezolid + piperacilina / tazobactam o meropenem Infección en tracto genitourinario Sin riesgo de resistencia - Ceftriaxona + fluorquinolona Con riesgo de resistencia - piperacilina / tazobactam - Levofloxacina + gentamicina Meropenem + vancomicina Nota: Fuente: Strich, JR et al. (104) 54 Tabla 16. Antimicrobianos de amplio espectro de uso común en sepsis. Antimicrobiano Dosis Velocidad de infusión Ajuste de dosis de acuerdo con AEC Bacterias Gram negativo incluyendo pseudomona Piperacilina / 4.5g IV q6h Inicial: 30 minutos < 40 ml/min tazobactam Dosis subsecuentes: 30 minutos a 4 horas Ceftazidima 2g IV q8h Inicial: 3 a 5 minutos < 50 ml/min Dosis subsecuentes: 30 minutos a 4 horas Cefepime 2g IV q8h Inicial: 3 a 5 minutos <60 ml/min Dosis subsecuentes: 30 minutos a 4 horas Meropenem 1–2g IV q8h Inicial: 3 a 5 minutos <50 ml/min Dosis subsecuentes: 30 minutos a 3 horas Ciprofloxacino 400 mg IV q8h infusión en 60 minutos <50 ml/min Levofloxacino* 750 mg IV q24h Dosis menores a 500mg <50 ml/min infusión en 60 minutos Dosis de 750mg infusión en 90 minutos Bacterias Gram positivo incluyendo MRSA Vancomicina 15 to 20 mg/kg IV Infusión en 60 minutos, <90 ml/min con q8–12h por cada 500mg más allá monitoreo de de dosis de 1g se deben niveles de agregar 30 minuto a la vancomicina Infusión Linezolid 600 mg IV/PO q12h Infusión en 30 a 120 No requiere ajuste minutos Ceftaroline 600 mg IV q12h Infusión en 60 minutos <50 ml/min Antifúngicos Micafungica 100 mg IV q24h Infusión en 60 minutos No requiere ajuste Caspofungina 70mg IV dosis Infusión en 60 minutos No requiere ajuste carga, posteriormente 50mg IV cada día Nota: Fuente: Strich, JR et al. (104). AEC: aclaramiento endógeno de creatinina. * Infusiones rápidas se asocian con hipotensión. 55 6.3.4 Consideración de antifúngicos: Las especies de Candida siguen siendo los hongos más frecuentemente aislados en pacientes de la UCI con sepsis grave o choque séptico. La terapia antihongos retrasada en estos pacientes es un factor de riesgo reconocido para la mortalidad. Sin embargo, la diagnosis de la candidiasis invasor sigue siendo difícil y se retrasa con frecuencia. Se han propuesto puntuaciones clínicas para evaluar el riesgo de desarrollo de candidiasis invasiva o candidemia. Las herramientas de laboratorio para el diagnóstico precoz son decepcionantes o aún están en desarrollo. Los triazoles, los polienos, y los equinocandinas son las drogas dominantes usadas para tratar candidiasis invasora en pacientes de ICU con eficacia similar, pero tolerabilidad muy variable. La incidencia cada vez mayor de tensiones fluconazole- resistentes y susceptible-dosis dependientes y el perfil de seguridad de agentes antihongos se deben tener en cuenta al seleccionar la terapia empírica (105). El choque séptico representa una complicación seria que ocurre entre el 6% y el 30% de todos los pacientes hospitalizados; El choque séptico de la candida representa un desafío para los clínicos debido a la ausencia de factores de riesgo específicos. El tratamiento antimicótico eficaz temprano, preferiblemente con equinocandinas con un control de fuente adecuado, representa el mejor enfoque para mejorar la supervivencia de los pacientes con shock séptico debido a Candida (106). Los antifúngicos deben ser considerados en pacientes con riegos, en la siguiente tabla se mencionan los principales. 56 Tabla 17. Principales factores de riesgo para candidemia. Generales Edad > 65 años Hospitalización prolongada Uso previo de antibióticos Comorbilidades Cirrosis hepática Enfermedad renal crónica Hemodiálisis o hemofiltración Diabetes mellitus 2 Desnutrición Neoplasia hematológica Condiciones predisponentes Pancreatitis aguda necrotizante Estancia prolongada en UCI Nutrición parenteral total Procedimientos invasivos Catéter urinario, CVC Terapia Terapia inmunosupresora y/ esteroides Nota: Fuente: Basseti et al. (106). CVC: Catéter venoso central. Tabla 18. Recomendación de antifúngicos en pacientes sépticos con candidemia. Recomendación Droga Primera línea Anidulafungina Caspofungina Micafungina Segunda línea Fluconazole L- AMB Voriconazol Otros Anfotericina B Nota: Fuente: Basseti et al. (106). L-AMB: Anfotericina liposomal. 57 6.4 Monitoreo: 6.4.1 Hemodinámico: El monitoreo es parte esencial en el manejo de paciente en choque séptico y debe incluir la presión arterial invasiva, trazo electrocardiográfico y oximetría de pulso además de monitoreo de la perfusión sistémica. Es bien conocido que la expansión con volumen es la primera línea de tratamiento en paciente con choque séptico. No obstante, se ha demostrado que aproximadamente un 50% tienen un incremento del gasto cardíaco luego de una expansión de volumen (rama ascendente de la curva de Frank - Starling) y se les denomina respondedores o dependientes de precarga. Este reconocimiento es importante ya que en fases tempranas una reanimación insuficiente determina mayor hipoperfusión tisular y disfunción multiorgánica. De igual manera una reanimación excesiva tiene como consecuencia acumulación de líquido en el LEC (liquido extracelular) a nivel pulmonar y gastrointestinal lo que puede generar disfunción respiratoria, gastrointestinal y aumento en la presión intraabdominal (107). La medición del gasto cardíaco también se emplea durante la reanimación de paciente con choque séptico severo. Para su determinación se utiliza termo dilución a partir de un catéter en la arteria pulmonar (catéter de Swan- Ganz), sin embargo, hasta la fecha no hay estudios que demuestren que la medición del gasto cardíaco tenga impacto sobre el pronóstico. Muchas unidades de cuidado crítico en el mundo utilizan la ecocardiografía como método de elección para la determinación de la contractilidad miocárdica y gasto cardíaco (108). 58 6.4.2 Perfusión: En la evaluación inicial se debe priorizar la perfusión periférica y la medición del lactato, una vez que el paciente sea trasladado a una UCI se complementará con gasto urinario y SVCO2. La reanimación con fluidos debe mantenerse idealmente hasta la normalización de estos parámetros. Hay condiciones que pueden contribuir a la no normalización de estos parámetros a pesar de reanimación adecuada, tales como LRA oligúrica o hiperlactatemia secundaria a hipermetabolismo, es por esta razón ya no se recomienda su uso (100). La reanimación dirigida a la perfusión periférica puede resultar en una menor mortalidad y una resolución más rápida de la disfunción de los órganos en comparación con una estrategia de reanimación dirigida al lactato (109). 6.5 Reanimación con fluidos: El estado de sepsis se está asociado con vasodilatación, fuga capilar, disminución en el volumen circulante efectivo todo esto lleva a hipoperfusión tisular y disfunción orgánica y la meta es restaurar el volumen intravascular. Como se mencionó previamente la recomendación de SSC es iniciar la reanimación con cristaloides a 30mL/kg dentro de las primeras 3 horas (ver apartado de medidas iniciales). Sin embargo, hay evidencia que apoya que una reanimación sostenida con volumen podría ser perjudicial (110). 59 Teniendo esto en cuenta podemos dividir la reanimación en 4 fases (111) 1) Rescate: Durante la primera hora administrar de 1 a 2L de cristaloides. 2) Optimización: En esta fase se valora si es necesario continuar la reanimación con volumen o si esta pudiera ser perjudicial, como lo es el caso de pacientes con limitada reserva cardiopulmonar. 3) Estabilización: Periodo entre las 24 y 48 horas de haber iniciado el choque séptico. La meta en esta fase es obtener balances hídricos neutros. 4) Des escalonamiento: Esta fase comprende la resolución del estado de choque, la meta es suspender el aporte de fluidos. La reanimación inicial debería ser con cristaloides y no hay evidencia convincente que demuestre la superioridad de otras alternativas. Se ha observado un beneficio mínimo en soluciones que contengan albumina y la recomendación es que se utilicen cuando se han administrado volúmenes considerables de cristaloides (112). En pacientes con sepsis grave, el reemplazo de albúmina además de cristaloides, en comparación con los cristaloides solos, no mejoró la tasa de supervivencia a los 28 y 90 días (113). 6.5.1 Lactato como guía de la reanimación: La evidencia del uso de lactato como predictor de sepsis ha ido en aumento. Las guías de CSS establecen un aumento en las tasas de mortalidad con lactato mayor a 4mmol/L. Es útil a la hora de diferenciar pacientes que tienen hipoperfusión tisular en ausencia de hipotensión. Un estudio multicéntrico demostró que pacientes quienes lograron normalizar los niveles de lactato tuvieron mejor pronóstico que los que no lograron la normalización. (114). 60 6.6 Control de la fuente: Es un paso importante y fundamental en el manejo del choque séptico, ya que a pesar de medidas adecuadas de reanimación, si no se logra control del foco infeccioso en un periodo no menor de 12 horas, conllevará a empeoramiento de la falla multiorgánica (100). El control del foco infeccioso incluye 4 elementos (115): 1) Drenaje: convierte una infección de un espacio cerrado en una fistula que cerrará espontáneamente. 2) Debridación: El tejido isquémico o desvitalizado es una fuente potencial de crecimiento bacteriano, los productos de células muertas proveen nutrientes para las bacterias. 3) Retiro de un dispositivo: Se basa en la eliminación del biofilm bacteriano, las bacterias con la capacidad de hacer este biofilm se adhieren a catéteres urinarios, tubos endotraqueales, CVC. Este biofilm protege a las bacterias de los antibióticos, de ahí la importancia de su retiro. 4) Reconstrucción definitiva de tejido dañado. Un análisis observacional prospectivo determinó que a pesar de mayor gravedad y peor cumplimiento de los paquetes de reanimación, la mortalidad fue menor en los pacientes sépticos sometidos a control de la fuente que en los que no lo hicieron (116). 61 6.7 Restauración de la presión arterial: La hipoperfusión tisular e hipotensión persistente a pesar de reanimación adecuada son causadas por pérdida del tono simpático lo que conlleva a vasodilatación, además de desregulación neuro hormonal, depresión miocárdica y disfunción mitocondrial. La recomendación es tener PAM ≥ 65mmHg. Una meta mayor para paciente con hipertensión crónica entre 80 y 85mmHg podría ser beneficioso (117). Pacientes con disfunción sistólica o ERC pueden tolerar metas menos estrictas. Estas metas son recomendaciones iniciales y las mismas deben ser individualizadas de acuerdo con la evolución del paciente y valoración de la perfusión (gasto urinario, lactato, etc.) Los niveles del PAM de 70 mmHg o más arriba no aparecen ser asociados a supervivencia mejorada en choque séptico. La elevación de la PAM >70 mmHg aumentando dosificaciones del vasopresor puede aumentar mortalidad (118). Sin embargo, debido a la autorregulación renal perturbada, los pacientes que experimentan insulto renal hipotensión-inducido pueden necesitar niveles más altos de PAM que el nivel recomendado de 65 mmHg para evitar la progresión de la escasez aguda del riñón. La PAM cerca de 72 a 82 mmHg podría ser necesario evitar la escasez aguda del riñón en pacientes con choque séptico y la debilitación renal inicial de la función (119). 62 6.7.1 Norepinefrina como vasopresor de primera línea: La decisión del vasopresor inicial y la titulación de este debe tomar en cuenta los efectos adversos como arritmias, eventos cardíacos e isquemia. La norepinefrina (NE) es un agonista potente de los receptores α-adrenérgicos, y tiene relativamente poca acción en los receptores β2-adrenérgicos. La norepinefrina incrementa las presiones sistólica y diastólica y, por lo general, la presión diferencial. Se incrementa la resistencia vascular renal, esplácnica, hepática y del músculo estriado. Ha demostrado beneficio en la sobrevida con un número menor de efectos adversos por lo que sigue siendo recomendado como vasopresor de primera línea (120). La experiencia clínica sugiere fuertemente que puede aumentar la PAM sin deteriorar el gasto cardíaco ni las funciones orgánicas. En general, la droga aumenta el gasto cardíaco entre 10 a 20%, y el volumen sistólico en 10 a 15%. (121). La literatura apoya el inicio temprano de NE con el fin de evitar hipotensión prolongada el cual es un factor independiente de mortalidad (122). Una presión diastólica baja es un indicador de que un paciente con choque séptico necesita NE urgente, si bien es cierto que la recomendación de PAM es de 65mmHg paciente con historia de hipertensión arterial crónica probablemente necesiten una meta más elevada (123). No está bien definido la dosis máxima de NE ni la velocidad en su aumento, pero dosis superiores a 1mcg/kg/min se relacionó con eventos adversos como daño miocárdico y agravar la inmuno parálisis inducida por sepsis (124). 63 6.7.2 Agregando un segundo vasopresor: Cuando se mantienen cifras tensionales por debajo de la meta a pesar de dosis altas de norepinefrina se debe considerar adicionar un segundo vasopresor. • Vasopresina: es un péptido sintetizado en la parte posterior del hipotálamo y secretado por la hipófisis anterior, durante la hipotensión su secreción aumenta considerablemente. La vasopresina actúa a través de 3 diferentes receptores de proteína G denominados V1a, V1b y V. El choque séptico involucra una deficiencia relativa de vasopresina, sin embargo, un estudio aleatorizado controlado que comparó norepinefrina más vasopresina versus norepinefrina como monoterapia fallo en demostrar incremento en la sobrevida o reducción de la falla renal; sin embargo, aún es preferido como adyuvante de primera línea (125). • Epinefrina: Se trata de un potente agonista no selectivo de los receptores alfa y beta. Ayuda a mantener la presión arterial aumentando el gasto cardiaco y vasoconstricción arterial, sus efectos son dependiente de dosis, a dosis de 0.1 μg/kg/min predominan los efectos beta como aumento en la contractilidad cardiaca y frecuencia cardiaca a dosis más altas predominan los efectos alfa cuyo efecto es principalmente vasoconstricción (126). Al considerar los efectos hemodinámicos globales, la epinefrina es tan efectiva como la norepinefrina-dobutamina. Sin embargo, la epinefrina se asocia a una acidosis láctica transitoria, a un ritmo cardíaco y a una arritmia más altos, y a una perfusión gástrica inadecuada de la mucosa (127). 64 • Dopamina: Es el precursor natural de la norepinefrina y la epinefrina, tiene diferentes efectos a diferentes dosis, a dosis menores de 5 μg kg/min los receptores dopaminérgicos son activados dando como resultado vasodilatación en los lechos mesentéricos y renales a dosis de 5-10 μg/kg/min los efectos β1 adrenérgicos son los que predomina aumentando la contractilidad y frecuencia cardiaca. A dosis mayores a 10 microgramos/kg/min predominan los efectos α1 adrenérgicos con lo que se logra vasoconstricción arterial y aumento en la presión sanguínea (128). Parece efectiva en aumentar la presión arterial media (PAM) en pacientes que permanecen hipotensos, pese a una expansión óptima de volumen. Este aumento de PAM está asociado a un aumento del gasto cardíaco. Debido a que para lograr aumentar la PAM se debe pasar necesariamente por una estimulación cardíaca, y que la droga sólo ejerce efectos vasoconstrictores en altas dosis asociadas inevitablemente a taquicardia. Esta tendencia a inducir arritmias hace que su uso no se recomiende (121). Un estudio logró demostrar que la administración de dopamina se asocia con una mayor mortalidad y una mayor incidencia de eventos arrítmicos en comparación con la administración de norepinefrina (129). 65 Tabla 19. Principales vasopresores y sus efectos asociados. Agente Receptor Efecto principal Efecto secundario Norepinefrina α1, β1 ↑ Tono venoso y arterial - Arritmia ↑ Precarga y contractilidad cardiaca Isquemia periférica Epinefrina α1, β1, ↑ Precarga y contractilidad Taquicardia β2 ↑ Tono venoso y arterial Taquiarritmia ↑ Frecuencia cardiaca Isquemia periférica Aumento del consumo de oxígeno miocárdico Acidosis láctica e hiperglicemia Vasopresina V1a ↑ Tono venoso, arterial y agregación Arritmia V2 plaquetaria cardiaca V1b ↑ retención de agua y liberación de factores Isquemia de la coagulación periférica ↑secreción de insulina y el estímulo del eje cortico tropo Dopamina α1, β1 ↑ Contractilidad y frecuencia cardiaca Taquicardia D1, D2 ↑ Tono venoso y arterial Taquiarritmia ↑ vasodilatación mesentérica y renal Nota: Fuente: Shi et al.(120) Tabla 20. Dosis recomendadas de vasopresores. Fármaco Dosis inicial Dosis máxima Norepinefrina 0.01mcg/kg/min 1mcg/kg/min Dopamina 2mcg/kg/min 20mcg/kg/min Epinefrina 0.01mcg/kg/min 0.10mcg/kg/min Dobutamina 2mcg/kg/min 20mcg/kg/min Nota: Fuente: adaptado de Overgaard et al. (130) 66 6.8 Transfusión de hemoderivados: Pacientes con sepsis deberían recibir transfusión de GRE cuando la hemoglobina descienda por debajo de 7g/dl (131). Pacientes con cardiopatía o hipoxia severa es razonable transfundirlos con hemoglobinas más elevadas. Entre los pacientes con choque séptico, la mortalidad a los 90 días y las tasas de eventos isquémicos y el uso de soporte vital fueron similares entre los asignados a la transfusión de sangre a un umbral de hemoglobina más alto (9g/dl) y los asignados a la transfusión de sangre en un umbral más bajo (132). En el caso de las plaquetas el límite de transfusión es de menor a 5000/L independientemente del riesgo de sangrado, en caso de paciente tenga riesgo de sangrado se recomienda transfusión cuando el conteo de plaquetas este entre 5000/L y 20,000/L (133) 6.9 Esteroides: Es un tema controversial. Existe evidencia clara que justifique su uso rutinario en pacientes con choque séptico pero no en sepsis (134). Está bien establecido que dosis de hidrocortisona entre 200 a 300 mg/días administrados en infusión o cada 50mg 6 horas aumentan la reactividad vascular y permiten disminuir los requerimientos de vasopresores, la duración es de 7 días pero se debe titular esta dosis si le necesidad de vasopresores va en descenso (135). 67 La hidrocortisona se debe comenzar dentro de los primeros 12 h después del inicio del choque, en los pacientes sometidos a ventilación mecánica una infusión continua de hidrocortisona no dio lugar a una mortalidad más baja a los 90 días que el placebo, en cambio la hidrocortisona administrada por el bolo intermitente fue asociada a una revocación más alta del choque en el día 7 comparado con una infusión continua (136). Comparado con la terapia convencional de la insulina, la terapia intensiva de la insulina no mejoró mortalidad en el hospital entre los pacientes que fueron tratados con la hidrocortisona para el choque séptico. La adición de fludrocortisona oral no dio lugar a una mejoría estadísticamente significativa en la mortalidad hospitalaria (137). En los adultos con choque séptico tratados con corticosteroides en dosis bajas, la mortalidad a corto y largo plazo no se ve afectada, los eventos adversos aumentan, pero la duración del shock, la ventilación mecánica y la estancia en la UCI se reducen (138). La evidencia no es concluyente en términos de mortalidad y es incierto si la disminuyen en un intervalo de 60 días a un años después del evento (139). Tabla 21. Recomendaciones actuales de uso de esteroides en pacientes con sepsis. Sociedad Sepsis Choque séptico Surviving Sepsis” for SCCM En contra A favor, si hipotensión refractaria y no and ESICM, 20167 respuesta a fluidos CIRCI guidelines for SCCM En contra A favor si no hay respuesta a fluidoterapia and ESICM, 2018 con dosis moderadas de vasopresor CAEP, 2008 En contra A favor si no hay respuesta a vasopresores y fluidoterapia NICE, 2017 No se No se menciona menciona JSICM, 20181 En contra A favor si no hay respuesta a vasopresores y fluidoterapia Nota: Fuente: Lamontagne et al. (134) 68 6.10 Nutrición: La sepsis se caracteriza por ser un estado catabólico con balance nitrogenado negativo. El paciente crítico puede presentar dismotilidad gástrica e íleo, lo que complica la nutrición enteral y pueden exponer a los pacientes en choque séptico a broncoaspiración e isquemia intestinal (140). La nutrición parenteral se asocia a mayor riesgo de procesos infecciosos y disfunción hepática (141). La nutrición enteral temprana ha demostrado mejorar el balance nitrogenado, preserva la mucosa intestinal y se asocia con una estancia hospitalaria menor. Se recomienda iniciar a 10-20cc/hora vigilando si hay síntomas gastrointestinales o cambios en la exploración abdominal (140). El residuo gástrico es frecuente en pacientes con sepsis y choque séptico, se considera alto si es mayor a 200cc en 24 horas y es indicación para usar procinéticos como la metoclopramida. Residuos mayores a 500cc en 24 horas son indicación de detener la nutrición enteral (142). Existen estudios comparativos entre nutrición enteral versus nutrición parenteral total, sin embargo, la evidencia no es concluyente a favor de ninguno de las dos, en pacientes en choque séptico con altas dosis de vasopresores y fluidoterapia no se recomienda el uso de nutrición enteral por riesgo de isquemia mesentérica en estos pacientes se puede considerar nutrición parenteral total sino hay contraindicación. Contraindicaciones para nutrición ya sea enteral o parenteral son, hipoxemia y acidosis no controlada (143). En términos de mortalidad no ha habido cambios con respecto al tipo de nutrición (144). . 69 En la siguiente tabla se mencionan las recomendaciones nutricionales. Tabla 22. Recomendaciones nutricionales en pacientes con sepsis. Nutriente Dosis recomendada Necesidades calóricas Determinada por calorimetría indirecta Proteínas 0.8 - 1.3 g/kg/día Lípidos 0.7 - 1.5 g/kg/día Glucosa 1-1.5 g/kg/día Fluidos 1ml/kg/día Nota: Fuente: Da Waele et al. (143) 70 CAPÍTULO VII: PRONÓSTICO Existen herramientas que ayudan a establecer el pronóstico en pacientes con sepsis y/o choque séptico, tomando en cuenta variables como edad, comorbilidades, funcionalidad, factores de riesgo, estudios de laboratorios y gabinete obtenidos, estado hemodinámico, etc. Cuando se refieren a pronóstico, su objetivo principal es calcular la mortalidad intrahospitalaria y la sobrevida a corto plazo del paciente. También, es importante recalcar que a la hora en que se elaboraron estas herramientas, la población tomada en cuenta fueron pacientes admitidos en unidades de cuidado intensivo; sin embargo, estas herramientas también se pueden aplicar a pacientes con choque séptico, debido a que son pacientes críticamente enfermos. Las herramientas más utilizadas se describen a continuación: 7.1 SOFA (Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment): El puntaje SOFA se diseñó inicialmente para evaluar secuencialmente la gravedad de la disfunción orgánica en pacientes con enfermedad grave por sepsis. El instrumento SOFA original se obtuvo de una cohorte de 1449 pacientes ingresados en 40 unidades de cuidado intensivo en 16 países (145) . SOFA utiliza mediciones simples de la función de los órganos principales para calcular una puntuación de gravedad. Las puntuaciones se calculan 24 horas después de la admisión a la UCI y posterior a eso cada 48 horas. Se emplean valoraciones de la situación 71 de seis órganos o sistemas, y de algunos esquemas de tratamiento. Cada uno de los órganos es puntuado de 0 a 4. La puntuación es la suma de todas las evaluaciones aisladas de los órganos. Una puntuación diferente de cero y menor de 3 se evalúa como disfunción orgánica, mientras que puntuaciones superiores indican fallo orgánico (146). Un incremento de la puntuación SOFA durante las primeras 48 horas tras el ingreso, predice una mortalidad superior al 49%, independientemente de la puntuación inicial. En SOFA mayores de 15 puntos, la mortalidad esperada es mayor del 90%. Pacientes con SOFA mayor o igual a 2 puntos, uso de vasopresores, lactato mayor a 18 mg/dl a pesar de adecuada fluido terapia, tienen una mortalidad de 40% (146). 7.2 APACHE (Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation): Es el sistema cuantitativo de gravedad más utilizado en Estados Unidos, existen 4 versiones. La última versión (APACHE IV) fue introducida en el 2006 donde se utilizaron datos de más de 110 000 pacientes de 104 unidades de cuidado intensivo en los Estados Unidos, esta versión utiliza 142 variables derivadas de los peores valores de las 24 horas iniciales de ingreso en la unidad de cuidados intensivos, dentro de estas variables se encuentra edad, comorbilidades crónicas de salud, duración previa de la estadía, estado del ventilador, terapia trombolítica para pacientes con infarto agudo de miocardio, emergencia quirúrgica, fuente de ingreso y diagnóstico de ingreso en UCI. El puntaje de severidad resultante se ingresa en una ecuación de regresión logística generada por computadora, que predice la mortalidad intrahospitalaria y, en algunos casos, la duración de la estadía. Las variables requeridas difieren entre las versiones, pero generalmente incluyen factores como la edad, el 72 diagnóstico, la ubicación del tratamiento previo y numerosas variables agudas fisiológicas y de salud crónica. Respecto a las versiones anteriores, la cuarta versión es más precisa a la hora de calcular la mortalidad y también ayuda a predecir la duración de estancia en UCI, sin embargo, es más compleja su aplicación y no toma en cuenta pacientes que se encuentren fuera de UCI (147). 7.3 SAPS (Simplified Acute Physiologic Score): Se utiliza de forma más frecuente en Europa que en Estados Unidos. Es una escala que se considera una forma simplificada del APACHE. Existen tres versiones de SAPS, la última versión fue introducida en el 2005, se tomaron datos de 16 784 pacientes que fueron ingresados consecutivamente a 303 unidades de cuidado intensivo de 35 países diferentes. Esta escala no es específica para una enfermedad, pero si toma en cuenta otras variables que las demás escalas no contemplan (VIH, neoplasia metastásica o neoplasia hematológica). Esta escala utiliza 20 variables los datos recolectados en la primera hora posterior al ingreso para realizar generar predicción de la mortalidad intrahospitalaria (5). Esta escala es más sencilla a la hora de aplicación y a pesar de que se diseñó basado en pacientes de UCI se puede aplicar en pacientes fuera de UCI a diferencia de la escala APACHE IV; sin embargo, no estima la estancia hospitalaria en UCI (148). Respecto a lo que es pronóstico a largo plazo, posterior al egreso hospitalario se ha visto un mayor riesgo de mortalidad de hasta 20% que se mantiene hasta por los dos años siguientes; y un mayor riesgo de sepsis recurrente y de reingreso hospitalario de hasta 10% (149). 73 Los diagnósticos más comunes asociados a los reingresos en los siguientes 90 días incluyeron insuficiencia cardíaca, neumonía, lesión renal aguda, insuficiencia respiratoria, exacerbaciones agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica e infecciones del tracto urinario (149). 74 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Geroulanos S, Douka ET. Historical perspective of the word “sepsis”. Intensive Care Med. 27 de noviembre de 2006;32(12):2077-2077. 2. Funk DJ, Parrillo JE, Kumar A. Sepsis and Septic Shock: A History. Crit Care Clin. enero de 2009;25(1):83-101. 3. Thomas L. Germs. N Engl J Med. 14 de septiembre de 1972; 287(11):553-5. 4. Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, Machado FR, Schachter RD, Finfer S. 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