UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO ANESTESIA PARA TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA María José Delgado Rodríguez Tutora Dra. Shirley Acuña Chinchilla Lectora Dra. Adriana Gamboa Bastos San José, 2020 ii DEDICATORIA Mi trabajo final de graduación es dedicado a mis padres que siempre me han dado todo su amor, su apoyo y la formación para poder alcanzar mis metas y cumplir mis sueños. AGRADECIMIENTOS A mi esposo, por su amor, gracias por acompañarme en este camino…te amo. Julián: fuiste, eres y serás mi fuerza, mi inspiración para cumplir mis sueños. Amigos, familia y personas especiales: gracias por todo el apoyo incondicional, la felicidad y el amor que siempre me han dado. A mis profesores: por enseñarme con paciencia y dedicación el camino de la anestesia y muy especialmente a mi tutora y lectora de mi trabajo por conducirme en este camino y enseñarme a disfrutar del aprendizaje. A Dios: mi centro de todo, gracias por permitirme hacer lo que me apasiona, siempre mi vida está en tus manos. iii Este trabajo final de graduación fue aceptado por la Comisión de Trabajos Finales de Graduación del Posgrado de Anestesiología y Recuperación de la Universidad de Costa Rica, como requisito para optar el grado y título de Especialista en Anestesiología y Recuperación. ______________________________________________________ Tutora: Dra. Shirley Acuña Chinchilla. Médico especialista en Anestesiología y Recuperación ______________________________________________________ Lectora: Dra. Adriana Gamboa Bastos. Médico especialista en Anestesiología y Recuperación ______________________________________________________ Coordinadora Nacional del Posgrado en Anestesiología y Recuperación Dra. Marielos Morera González Médico especialista en Anestesiología y Recuperación ________________________________________________________ Sustentante: María José Delgado Rodríguez Médico residente en Anestesiología y Recuperación mariajosedelgadorodriguez signature mariajosedelgadorodriguez signature iv TABLA DE CONTENIDO Dedicatoria ............................................................................................................................. ii Agradecimientos .................................................................................................................... ii TABLA DE CONTENIDO ................................................................................................... iv RESUMEN ............................................................................................................................ vi ÍNDICE DE TABLAS ......................................................................................................... vii ÍNDICE DE FIGURAS ....................................................................................................... viii ÍNDICE DE SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS .................................................................. ix CARTA DE APROBACIÓN TUTORA Y LECTORA ....................................................... xi CARTA DE REVISIÓN FILOLÓGICA ............................................................................. xii I. Introducción ............................................................................................................... 1 II. Justificación del tema ................................................................................................. 1 III. Hipótesis .................................................................................................................. 5 IV. Objetivo general ...................................................................................................... 5 V. Objetivos específicos ................................................................................................. 5 VI. marco teórico ........................................................................................................... 6 Capítulo 1. Historia de la FIV ....................................................................................... 6 1.1. En el mundo ........................................................................................................ 6 1.2 FIV en Costa Rica ................................................................................................ 7 Capítulo 2. Consideraciones anatómicas, fisiológicas y fisiopatológicas del aparato reproductor femenino con respecto a las TRA ............................................................. 13 2.1 Anatomía ............................................................................................................ 13 2.2 Fisiología ............................................................................................................ 21 2.3 Fisiopatología de la infertilidad ......................................................................... 22 Capítulo 3. Etapas de la reproducción asistida ............................................................. 32 3.1 Estimulación hormonal ...................................................................................... 33 3.2. Captación de ovocitos ....................................................................................... 36 3.3 Fertilización in vitro ........................................................................................... 37 3.4 Transferencia embrionaria .................................................................................. 38 Capítulo 4. Valoración de la paciente para una técnica de reproducción asistida ....... 41 4.1 Consideraciones médicas por las que se realiza la técnica ................................. 41 4. 2 Aspectos psicológicos de la paciente sometida a técnicas de reproducción asistida. ..................................................................................................................... 41 v 4.3 Valoración preanestésica de la paciente ............................................................. 42 4.4 Eventos adversos en la paciente sometida a técnicas de reproducción asistida . 42 4.5 Complicaciones de la paciente obesa sometida a técnicas de reproducción asistida. ..................................................................................................................... 48 4.6 Conocimiento de las complicaciones obstétricas relacionadas al uso de técnicas de reproducción asistida. .......................................................................................... 51 Capítulo 5. Intervención del anestesiólogo en la aplicación de las técnicas de reproducción asistida .................................................................................................... 53 5.1 Papel que desempeña el anestesiólogo ............................................................... 53 5.2 Efectos de la Anestesia en las técnicas de reproducción asistida ....................... 53 5.3 Monitorización anestésica .................................................................................. 54 5.4 Tipos de anestesia aplicados .............................................................................. 57 5.5 Manejo anestésico en TRA ................................................................................ 61 5.5.2 Medicamentos que deben ser evitados en técnicas de reproducción asistida . 68 Capítulo 6. Manejo de la analgesia en la paciente sometida a técnicas de reproducción asistida .......................................................................................................................... 70 6.1 Evaluación del dolor en la paciente .................................................................... 70 6.2 Medicamentos utilizados en la analgesia durante el empleo de TRA ................ 71 Capítulo 7. Manejo postoperatorio y las complicaciones ............................................ 72 7.1 Complicaciones anestésicas ............................................................................... 72 7.2 Condiciones de egreso de la paciente ................................................................. 73 Capítulo 8. Terapias alternativas utilizadas en técnicas de reproducción asistida ... 75 Conclusiones ............................................................................................................ 79 ANEXO 1. .................................................................................................................... 81 Referencias ................................................................................................................... 87 vi RESUMEN Las técnicas de reproducción asistida son los métodos que facilitan los procesos biológicos naturales que se desarrollan durante la procreación humana. Durante los procedimientos realizados, se requiere del uso de diversas técnicas anestesicas para el mejor desempeño de estas, las cuales tienen repercusiones en las tasas de embarazos, tasas de fertilización, número y calidad de óvulos recolectados, además de la recuperación de la paciente. Por esta razón, el objetivo principal del presente trabajo es brindar recomendaciones con respecto a los diferentes manejos anestésicos en FIV, basado en una revisión bibliográfica de literatura reciente. Actualmente en Costa Rica, se realizan procedimientos de baja y alta complejidad, siendo los de alta complejidad los que requieren del médico anestesiólogo para evitar el dolor y brindar comodidad en el momento de la recaptura ovárica. La sedación consciente es la técnica más utilizada, sin embargo se ha demostrado que dependiendo de las condiciones de la paciente, se podría incluso requerir anestesia general, neuroaxial, regional, local o la utilización de más de un tipo de anestesia. El uso de fármacos cuyos efectos son de corta duración y con mínima penetración folicular, reducen la toxicidad sobre el embrión, por lo que son altamente recomendados. El propofol se describe como una opción segura y como analgésicos, los opioides más comunmente utilizados son alfentanil, fentanil y remifentanil, siendo este último el que se relaciona con mejores resultados a nivel reproductivo. El uso de óxido nitroso, droperidol y metoclopramida no se recomienda y se sugiere evitar la administración de AINES por sus posibles efectos en la implantación del embrión. Por último, es importante recalcar que las técnicas de reproducción asistida han ido evolucionando con el tiempo, por lo que las alternativas anestésicas deben seguir investigándose para así brindar las mejores opciones, cuidando el bienestar y la seguridad de los pacientes. vii ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Fecundidad en Costa Rica ................................................................................. 7 Tabla 2 Causas de Desórdenes de Ovulación ............................................................. 23 Tabla 3. Clasificación de características clínicas, según categoría de SHO ........................ 46 Tabla 4. Factores de Riesgo Predictivos para Desarrollar SHO ............................... 54 viii ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Fotografía de la Unidad de Medicina de Alta Complejidad, 2019 ............ 12 Figura 2. Ilustración de las Etapas de la Fertilización In Vitro. .................................. 32 Figura 3. Ilustración de Recaptación Ovárica a Nivel Transvaginal .......................... 37 Figura 4. Ilustración de Transferencia Embrionaria ..................................................... 39 Figura 5. Ilustración de Transferencia Embrionaria en Cavidad Uterina .................. 40 Figura 6. Ilustración de Recaptación Ovárica a nivel Transabdominal .................... 50 ix ÍNDICE DE SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS Término Abreviatura en español Abreviatura en inglés Ácido desoxirribonucleico ADN Ácido gamma aminobutírico GABA Alanina amino transferasa ALT Antiinflamatorios no esteroideos AINE Artificial Manual Breathing Unit AMBU Aspartato amino transferasa AST Caja Costarricense del Seguro Social CCSS Centímetros cm Comisión Interamericana de Derechos Humanos CIDH Concentración alveolar mínima CAM Cuidado anestésico monitorizado MAC Dióxido de carbono CO2 Electrocardiograma ECG Estradiol E2 Estados Unidos USA Eutectic mixture of local anesthesics EMLA Factor de crecimiento endotelial vascular VEGF Fertilización in vitro FIV Gramos g Hematocrito Hct Horas h Hormona estimulante de la tiroides TSH Hormona foliculoestimulante FSH Hormona gonadotropina coriónica humana HCG Hormona gonadotropina coriónica humana recombinante HCGr Hormona liberadora de gonadotropinas GnRH Hormona luteinizante LH Índice de masa corporal IMC Intravenoso IV Kilogramos Kg Menotropina hMG Metros cuadrados m2 Microgramos µg Miligramos mg Mililitros mL Minutos min x Nanogramos ng Organización Mundial de la Salud OMS Presión positiva continua CPAP Saturación de oxígeno SaO2 Síndrome de hiperestimulación ovárica SHO Síndrome de ovario poliquístico SOP Técnicas de reproducción asistida TRA Ultrasonido US Unidad de Medicina Reproductiva de Alta Complejidad UMRAC Vía oral VO xi CARTA DE APROBACIÓN TUTORA Y LECTORA San José, 03 de setiembre de 2020 Señores (as) Comisión de Trabajos Finales de Graduación Comité de Posgrado en Anestesiología y Recuperación SPPEM SEP UCR Por medio de la presente me dirijo a ustedes con la finalidad de informarles que en calidad de tutora y lectora respectivamente del trabajo “Anestesia para técnicas de reproducción asistida” he revisado y dado correcciones para presentar esta justificación de Trabajo Final de Graduación ante ustedes y someterlo a revisión. Se despide, agradeciendo su atención. ______________________. _____________________. Dra. Shirley Acuña C. Dra. Adriana Gamboa B. Tutora. Lectora. mariajosedelgadorodriguez signature xii CARTA DE REVISIÓN FILOLÓGICA 1 I. INTRODUCCIÓN Las técnicas de reproducción asistida (TRA) son el conjunto de métodos que conducen a facilitar los procesos biológicos naturales que se desarrollan durante la procreación humana (14). Las TRA se pueden clasificar de varias maneras, pero la más habitual es por su complejidad. Así se tienen: - Técnicas de reproducción asistida de baja complejidad: intracorpóreas o in situ. Son todos aquellos métodos en que el proceso de fecundación se efectúa en el interior del aparato reproductor femenino, por ejemplo, la inseminación artificial (14). Habitualmente no requieren anestesia ni analgesia. - Técnicas de reproducción asistida de alta complejidad: también conocidas como extracorpóreas o in vitro. Son todas aquellas modalidades en las que la fecundación ocurre fuera del aparato reproductor femenino, por ejemplo, la fertilización in vitro (FIV). (14) En estas se requiere analgesia y anestesia por la naturaleza del procedimiento. II. JUSTIFICACIÓN DEL TEMA La infertilidad es una enfermedad del sistema reproductivo y constituye, a su vez, un problema de salud pública. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que afecta al 10% de las mujeres en edad reproductiva (definiendo infertilidad como aquellas quienes han tratado infructuosamente de concebir o de llevar un embarazo a término a pesar de estar en una relación estable por un año). La incidencia en hombres es desconocida. En países en desarrollo se calcula que una de cada cuatro parejas está afectada por infertilidad (1). La incidencia de infertilidad en Costa Rica es de 10% aproximadamente (2). La reproducción asistida es el conjunto de técnicas y tratamientos médicos destinados a favorecer el embarazo en personas con infertilidad y habitualmente 2 es un proceso que consta de cuatro etapas: estimulación ovárica, recolección de óvulos, fertilización in vitro y transferencia embrionaria (3). En el año 2000, Costa Rica prohibió la fertilización in vitro (FIV). En 2012, la Corte Interamericana de Derechos Humanos condenó al país por violar los derechos a la vida privada, los derechos reproductivos y los derechos a la integridad personal de sus ciudadanos (4). El 11 de setiembre de 2015, se publicó en La Gaceta el decreto ejecutivo firmado por el presidente de aquel entonces, Luis Guillermo Solís, el cual regula la FIV en Costa Rica (5). En este mismo diario, el 1º de abril de 2016, se publicó en la normativa para establecimientos de salud privados y públicos que realicen la técnica de fertilización in vitro y transferencia embrionaria (6). De inmediato, en el ámbito de atención privada de la salud, surgieron varios centros que empezaron a aplicar FIV. La primera niña concebida in vitro tras la reanudación de la aplicación de la técnica en el país, nació el 8 de marzo de 2017, menos de un año después de la autorización para aplicar FIV. Al 20 de febrero de 2018, tan sólo uno de los centros que efectúa FIV reportó la atención de 291 casos, de los cuales 130 resultaron en embarazos y 65 en nacimientos (7). Dentro de las medidas ordenadas por la CIDH estaba que Costa Rica debía incluir el tratamiento de la infertilidad (así como FIV) en los programas de atención de la salud del Estado. Debido a ello, la CCSS implementó un plan para la atención de la infertilidad bajo dos modalidades: técnicas de baja complejidad (no incluye FIV, principalmente se trata de inseminación artificial) y técnicas de alta complejidad (incluye FIV). El 17 de mayo de 2016 se presentó el protocolo de baja complejidad, el cual se efectuaría en el Hospital México y en el Hospital de las Mujeres Adolfo Carit Eva. Poco después, el 10 de enero 2017, se presentó el protocolo de alta complejidad, el cual contemplaba la llegada de nuevos medicamentos, insumos quirúrgicos y la formación de especialistas fuera del país, quienes trabajarían en un centro especializado construido para ese fin en el Hospital de las Mujeres (8). 3 Finalmente, el 17 de julio de 2019, la CCSS inauguró la Unidad de Medicina Reproductiva de Alta Complejidad en el Hospital de las Mujeres. El anestesiólogo es parte del equipo de reproducción asistida con FIV, pues durante la fase de recolección de óvulos se requiere anestesia, con el fin de aliviar el dolor producido por la punción transvaginal y permitir la inmovilidad de la paciente indispensable para que el encargado de realizar la recolección pueda trabajar cómodamente (9). Los tipos de anestesia que se pueden usar para la aspiración folicular transvaginal y la recolección de óvulos son los tradicionales como la anestesia general, neuraxial, sedación consciente y anestesia local en las paredes vaginales u otros menos tradicionales como la acupuntura (10). Debe de tenerse en cuenta que las técnicas anestésicas y los medicamentos pueden tener impacto en los procedimientos reproductivos asistidos. Estos efectos pueden tener relación con las tasas de embarazo, tasas de fertilización y el número y calidad de los óvulos recolectados. También, tienen impacto en el dolor y la satisfacción de las pacientes con el procedimiento. Algunos estudios relacionan la anestesia general con menores tasas de embarazo. La sedación y la anestesia regional parecen elecciones seguras. La acupuntura puede ser una técnica complementaria para este procedimiento (11). Los agentes anestésicos locales pueden afectar adversamente la fertilización y el desarrollo de los embriones. Los opioides, benzodiacepinas y la ketamina parecen no interferir con la fertilización ni con la implantación del embrión. Los efectos del propofol y del tiopental son controversiales. El óxido nitroso actúa sobre la síntesis de ADN, con afectación a nivel de la reproducción. Los efectos de los agentes volátiles halogenados, se relacionan principalmente, con la dosis y el tiempo de exposición de estos. Los agentes antieméticos, como el droperidol y metroclopramida, inducen hiperprolactinemia causando un deterioro en la maduración folicular y la función del cuerpo lúteo (12). 4 Una revisión sistemática de Cochrane, sobre el alivio del dolor en mujeres sometidas a recolección de óvulos con sedación consciente y analgesia, que incluyó 24 estudios clínicos aleatorizados y 3160 pacientes, no apoyó ningún método particular ni técnica sobre otra en cuanto a proveer sedación consciente efectiva y analgesia para el alivio del dolor durante y después de la recolección de óvulos (13). Es claro que la participación del anestesiólogo en las técnicas para la reproducción asistida de alta complejidad plantea un desafío en este medio, tanto en el ámbito privado como público. Este es el momento para analizar este tema y obtener conclusiones basadas en la evidencia disponible. 5 III. HIPÓTESIS Existen diferencias discernibles con base en los resultados obtenidos mediante el manejo anestésico adecuado utilizado en las diferentes técnicas de reproducción asistida. IV. OBJETIVO GENERAL Efectuar una revisión bibliográfica de la literatura más reciente para brindar recomendaciones con respecto a los diferentes manejos anestésicos en el uso de técnicas de reproducción asistida para las pacientes que serán sometidas a dichos procedimientos en la Unidad de Medicina Reproductiva de Alta Complejidad en el Hospital de las Mujeres. V. OBJETIVOS ESPECÍFICOS a) Determinar el método terapéutico anestésico adecuado para brindar un mejor desarrollo de la técnica de reproducción asistida. b) Conocer de manera amplia los fármacos utilizados y sus efectos adversos en cada procedimiento realizado para conocer sus repercusiones a nivel fetal. c) Brindar un adecuado manejo de la analgesia para cada paciente durante su procedimiento y posterior a la realización de este. d) Analizar el impacto de la técnica anestésica escogida durante el procedimiento para no afectar las posibilidades de fertilización. e) Establecer recomendaciones del manejo anestésico de las pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida en Costa Rica. 6 VI. MARCO TEÓRICO Capítulo 1. Historia de la FIV 1.1. En el mundo La fertilización in vitro es la técnica más utilizada en reproducción asistida en pacientes que no han logrado un embarazo con técnicas de baja complejidad (14). En 1977, una joven pareja conformada por Lesly y John Brown, quienes habían intentado sin éxito alguno por nueve años procrear un hijo, se sometieron a un procedimiento experimental de fertilización in vitro en Inglaterra por un equipo de profesionales conformado por los doctores Robert Edwards, Patrick Steptoe y el Jean Purdy. El 25 de julio de 1978, nació Louise Joy Brown, la primera niña fecundada por medio de una fertilización in vitro, en el Royal Oldham Hospital en Manchester. Este hito de la Medicina, le permitió al doctor Edwards, principal desarrollador de la técnica de FIV hacerse acreedor del Premio Nobel de Medicina en 2010 (10). Desde entonces, más de 5 millones de bebés han nacido gracias a la FIV (9). Actualmente, alrededor del 1% de todos los nacimientos en USA, se desarrollan por medio de técnicas de reproducción asistida, con una tasa de éxito actual de 25-30% (3). Esta técnica también es una forma de esperanza para aquellos pacientes con enfermedades sistémicas severas o que serán sometidos a tratamientos en los que su reproducción puede verse alterada, tener una expectativa reproductiva en el futuro (10). 7 1.2 FIV en Costa Rica En nuestro país, la infertilidad se considera un problema de salud pública. La tasa de fecundidad ha sufrido un franco descenso. En 1997, era de 2,66 hijos por mujer. En 2007, fue de 1,95 y en para 2017, fue de 1,77 hijos por mujer. Esto significa que no se garantiza una pirámide de población estable al estar en menos de 2,1 hijos por mujer (15) (ver tabla 1). Tabla 1. Fecundidad en Costa Rica Fecha Tasa de Natalidad Índice de fecundidad 2018 13,9% 1,75 2016 14,51% 1,79 2014 14,99% 1,82 2012 15,38% 1,85 2010 15,72% 1,89 2008 16,04% 1,92 2006 16,44% 1,98 2004 17,07% 2,07 2002 18,04% 2,20 2000 19,34% 2,36 1998 20,89% 2,56 1996 22,53% 2,76 1994 24,18% 2,94 1992 25,84% 3,11 1990 27,39% 3,26 1988 28,64% 3,37 1986 29,45% 3,44 1984 29,84% 3,48 1982 29,95% 3,52 1980 29,83% 3,58 1978 29,72% 3,65 1976 29,43% 3,74 1974 29,51% 3,90 1972 30,45% 4,18 1970 32,43% 4,60 1968 35,40% 5,15 8 1966 38,79% 5,70 1964 41,97% 6,19 1962 44,44% 6,54 1960 45,90% 6,71 Fuente: Consultado en https://datosmacro.expansion.com/demografia/natalidad/costa-rica, 2 de julio 2020. En Costa Rica se pueden reconocer dos periodos en aplicación de FIV: de 1994 a 2000 y 2019 a la actualidad. El 3 de febrero de 1995 se emitió el Decreto Ejecutivo No. 24029-S por el Ministerio de Salud, en virtud del cual se autorizaba la práctica de la FIV para parejas conyugales y se establecían reglas para regular su ejecución (16). La CCSS no llegó a implementar esta técnica; sin embargo, una entidad privada denominada “Instituto Costarricense de Infertilidad” permitió el nacimiento de alrededor de 15 costarricenses entre 1995 y 2000 (17). El 15 de marzo de 2000, el voto 2000-02306 de la Sala Constitucional de la Corte Suprema de Justicia declaró inconstitucional el Decreto 24029-S” y con eso Costa Rica se convertía en el único país del mundo en que la FIV estaba prohibida (16). Dentro de las razones esgrimidas por la Sala Constitucional para motivar su voto se citan, en primer lugar, la “infracción del principio de reserva legal”, donde se señalaba la implicación de una elevada pérdida de embriones, causados directamente por la manipulación consciente y voluntaria de células reproductoras (16). Al final, la Sala concluyó que el Decreto Ejecutivo resultaba incompatible con el Derecho de la Constitución debido a que existía una falta en la regulación en “el derecho a la vida y a la dignidad del ser humano”, razón por la cual fue declarada inconstitucional (16). En 2001, comienza el camino legal de las parejas que consideraron afectados sus Derechos Humanos debido a la prohibición de la FIV por medio de 9 una denuncia ante la Comisión Interamericana de Derechos Humanos (CIDH). Ellos basaron su reclamo en las violaciones a los artículos 11.2, 17.2 y 24 de la Convención Americana de los Derechos Humanos (16). Paralelamente, el 30 de mayo del 2008, la señora Henchoz interpuso un recurso de inconstitucionalidad contra la sentencia de la Sala Constitucional de 15 de marzo de 2000, el cual fue rechazado (16). Posteriormente, la señora Henchoz interpone una demanda judicial contra la Caja Costarricense del Seguro Social con el objetivo principal de que se le permitiera practicarse la FIV. No obstante, la CCSS expresó la imposibilidad de practicar dicho procedimiento debido a la Sentencia de 15 de marzo de 2000 (16). Mediante la sentencia del 14 de octubre de 2008, por un lado, el Tribunal Superior de lo Contencioso y Civil de Hacienda concluyó que la FIV es un mecanismo de reproducción asistida, la cual no estaba prohibida en Costa Rica. Por otra parte, la Caja Costarricense de Seguro Social apeló la sentencia emitida por el Tribunal Superior y el 7 de mayo de 2009, los magistrados de la Sala Primera de la Corte Suprema de Justicia anularon dicho fallo y declararon sin lugar la demanda (16). El 28 de noviembre de 2012, tras un arduo proceso que incluyó los angustiantes testimonios de parejas que no podían concebir por medios naturales, la CIDH declara al Estado costarricense responsable de vulnerar los artículos previamente descritos y dispuso, entre otras cosas: i) El Estado costarricense debe de tomar las medidas apropiadas para que quedara sin efecto la prohibición de practicar la fecundación in vitro y que las personas con deseos de hacer uso de esta técnica de reproducción asistida la pudieran llevar a cabo sin encontrar ningún impedimento. ii) El Estado es el encargado de regular los aspectos considerados necesarios para su implementación, así como de establecer sistemas de inspección y control de calidad de las instituciones o profesionales calificados que desarrollen este tipo de técnica. Por último se determinó: 10 iii) La Caja Costarricense del Seguro Social debe incluir gradualmente la disponibilidad de la Fecundación in Vitro dentro de sus programas y tratamientos de infertilidad en su atención de salud (16). iv) En el seno de la Asamblea Legislativa se ha discutido el tema bajo diversos expedientes, sin llegar a un consenso para aprobar legislación. Por lo anterior y a que la resolución de la CIDH es de acatamiento obligatorio y vinculante para Costa Rica, el Poder Ejecutivo decidió dar lineamientos mediante el Decreto Ejecutivo No. 39210-MP-S del 10 de setiembre de 2015 publicado en el diario oficial La Gaceta No. 178 del 11 de setiembre de 2015, bajo el título de “Autorización para la realización de la técnica de reproducción asistida de fecundación in vitro y transferencia embrionaria” (18). Unidad de Medicina Reproductiva de Alta Complejidad (UMRAC) de la Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS) Ente encargado de brindar un abordaje especializado para parejas o mujeres solas con infertilidad que ya han cumplido el protocolo de baja complejidad y resultan ser elegibles por criterio médico para ser valoradas en dicho centro. Corresponden a todas aquellas técnicas de reproducción asistida que permiten la fecundación del óvulo en el laboratorio, para luego ser transferido nuevamente a la mujer (8). Desde su apertura en julio del 2019, la Unidad ha realizado múltiples procedimientos, entre los que destacan la estimulación ovárica en 117 parejas, 75 aspiraciones foliculares, 46 transferencias de embriones en fresco y 16 transferencias embrionarias diferidas, con la idea de realizar 175 procedimientos por año, según el director de la UMARAC, Jershell Barrantes (19) (ver figura 1). La UMRAC ha conseguido una tasa de embarazo de 53%, lo cual supera las expectativas y lo posiciona como un centro de alta capacidad y rendimiento. Se han dado de alta 13 parejas, que ya tienen embarazos superiores a las 12 11 semanas y se han evaluado en total 612 casos nuevos y realizado 1854 consultas de seguimiento en esas parejas a febrero 2020 (19). Cada procedimiento realizado dura tres semanas y está precedido por un proceso que incluye al menos, 38 consultas. En el caso de que se logre el embarazo se le brindará seguimiento durante doce semanas por la unidad especializada (8). De forma conmemorativa, el sábado 19 de abril del 2020, a las 8.50 p.m., en el Hospital Nacional de las Mujeres Adolfo Carit Eva, se celebró el nacimiento de la primera bebé in vitro en la Caja Costarricense del Seguro Social, llamada Isabel, con un peso de 2530 gramos y 46 cm de talla, con adecuado desarrollo infantil hasta el día de hoy (19). 12 Figura 1. Fotografía de la Unidad de Medicina de Alta Complejidad, 2019 Fuente: Recuperado de https://semanariouniversidad.com/ultimahora/ccss-inaugura-centro-para- aplicación-de-fertilización-in-vitro/ 13 Capítulo 2. Consideraciones anatómicas, fisiológicas y fisiopatológicas del aparato reproductor femenino con respecto a las TRA 2.1 Anatomía La aplicación de las técnicas de las TRA requiere conocer detalladamente la anatomía del sistema reproductor femenino y las funciones de cada órgano encargado. Al abordar la anatomía del sistema reproductor femenino, se debe iniciar con la descripción de los cuatro tipos básicos de pelvis: ginecoide, androide, antropoide y platipeloide (20). -Ginecoide: pelvis con estrecho superior redondeado, ligeramente ovoide, segmentos posterior y anterior redondeados. Se describe como “pelvis de mujer”. -Androide: presenta un estrecho superior en forma de cuña, un segmento anterior estrecho y el segmento posterior es plano, semejante a la anatomía de la pelvis masculina. -Antropoide: se caracteriza por un estrecho superior largo, angosto y oval, con segmentos anterior y posterior extensos y estrechos. Las paredes laterales tienden a ser rectas con diámetro interespinoso e intertuberoso menor que la pelvis ginecoide. -Platipeloide: este tipo presenta un segmento posterior más amplio y plano, con el estrecho superior ovalado y amplios diámetros interespinoso e intertuberoso. La pelvis puede ser de un único tipo o ser la combinación de características de varios tipos; sin embargo, es imposible que exista una pelvis platipeloide- antropoide o platipeloide-androide (20). Los tipos de pelvis cambian la posición de las diferentes estructuras dentro de sí misma, razón por la cual es importante su conocimiento para proseguir con la descripción de los órganos (20). 14 La anatomía del sistema reproductor femenino se puede dividir en dos partes: genitales externos y genitales internos (20). Los genitales externos son la parte anatómicamente visible desde el exterior y están conformados por los labios mayores, labios menores, monte púbico o monte de Venus y las estructuras glandulares que se abren hacia el interior del vestíbulo vaginal. El vello púbico está distribuido de manera de triángulo invertido y el tipo de vello depende, principalmente de la pigmentación de la mujer. La longitud y el tamaño de las estructuras que forman parte de la vagina dependen tanto del tipo de pelvis que presente la paciente, así como también es posible que cambie la posición de los genitales externos dentro del área perineal (20). Labios mayores Son dos montículos de tejido de forma redonda que se originan en el monte del pubis y llegan hasta el perineo. Son los límites laterales de la vulva y sus medidas varían entre 7 cm – 9 cm de largo y 2 cm – 4 cm de ancho. Los factores que pueden cambiar el tamaño de los labios mayores son la raza, edad, peso, talla, número de embarazos y como se mencionó, el tipo de pelvis. El borde lateral limita con los muslos en su superficie medial, formando un surco profundo. Hacia medial, los labios pueden oponerse entre sí o estar separados por los labios menores en caso de estar protruidos. Tanto hacia anterior como hacia posterior, presenta unas hendiduras llamadas comisuras anterior y posterior (20). La irrigación de los labios mayores proviene de ramas de la arteria pudenda interna y externa, las cuales forman anastomosis extensas en un patrón circular, atravesando la fascia lata, pasando por encima del ligamento redondo y además proyectan una rama hacia el clítoris (20). El drenaje venoso es extenso; se forma un plexo a partir de la vena dorsal del clítoris, las venas de los labios menores, las venas perineales y el plexo hemorroidal inferior. Este plexo drena en la vena pudenda externa para luego, terminar en la vena safena magna (20). 15 La linfa de los labios mayores se divide en drenaje superficial (subcutáneo) y profundo. Los ganglios superficiales drenan en los ganglios inguinales superficiales, los cuales a su vez, drenan en los inguinales profundos para terminar en la cadena iliaca externa. La inervación está dada en la región superior por el nervio hipogástrico e ilioinguinal, la región posterior por el nervio iliaco posterior y la región profunda por el nervio genitofemoral. Además se encuentran las ramas perineales, provenientes del plexo sacro, que inervan la región medial del muslo y los labios mayores (20). Labios menores Estos son dos pliegues de piel dentro de la hendidura vulvar que miden aproximadamente 5 cm de longitud, de 2 cm – 6 cm de ancho y 1 cm de grosor. Inician en la base del clítoris y terminan encima de la comisura posterior. La piel es lisa, pigmentada y sin vello, el color puede variar con la excitación sexual y la pigmentación, así como también la distensión (20). La principal irrigación está brindada por la anastomosis de la arteria perineal superficial y el drenaje venoso es hacia vasos mediales perineales y vaginales, que a su vez drenan en las venas hemorroidales inferiores y clitorídeas. El drenaje linfático es por los ganglios subinguinales superficiales y profundos (20). La inervación proviene de ramas de los nervios de labios mayores y del nervio pudendo, las cuales originan al nervio perineal (20). Clítoris Son pequeños cuerpos cavernosos eréctiles, de aproximadamente 2 cm de longitud. Constan de un cuerpo eréctil, conformado por dos raíces y el glande. Se encuentra en la porción anterior de la vulva (20). La irrigación está dada por la arteria dorsal, rama terminal de la arteria pudenda interna. Brinda una rama dorsal y una profunda. El drenaje venoso consta de un plexo que recorre la superficie anterior y drena en el plexo pudendo. 16 La linfa drena en la cadena de ganglios inguinales superficiales y la inervación se realiza por la rama terminal del nervio pudendo (20). Vestíbulo El vestíbulo es el área entre los labios menores hacia lateral, frenillo de los labios menores hacia posterior y uretra y clítoris hacia anterior. El orificio uretral externo se encuentra a 2 cm detrás del clítoris, caracterizado por ser una zona de abundantes pliegues mucosos; a ambos lados sobre la superficie, están las glándulas parauretrales y periuretrales (20). En las posiciones de las cinco y las siete según las manecillas del reloj, hacia la parte posterior del vestíbulo, se encuentran los orificios de los conductos de las glándulas vestibulares mayores o glándulas de Bartolino (20). La irrigación vestibular está dada por la arteria perineal transversa superficial que anastomosa con un plexo capilar extenso, proveniente de la arteria pudenda y la hemorroidal. Para el drenaje linfático, el vestíbulo presenta un patrón más complejo; sin embargo, a grandes rasgos, drena en las cadenas pudenda y hemorroidal a través del plexo vestibular. La inervación está dada por el plexo sacro a través del nervio perineal (20). Los genitales internos están contenidos dentro de la cavidad pélvica junto con la vejiga, los uréteres y la uretra (20). Vagina Es un conducto hueco de tejido fibroso y muscular de 7 cm – 9 cm de largo que se extiende desde el útero hasta los genitales externos, donde se abre al exterior. Se une al cuello del útero en un ángulo de 45º-90º y su porción anterior es 2 cm más corta que su porción posterior (20). El fondo de saco vaginal, porción circular que rodea el cuello uterino, está compuesto por cuatro estructuras: fondo de saco anterior, uno posterior y dos 17 laterales. En el extremo inferior, atraviesa el diafragma urogenital y está rodeada de los músculos bulbocavernosos, los cuales actúan como esfínter vaginal (20). La vagina limita en su porción anterior con la vejiga, uréteres y uretra, hacia posterior con el peritoneo del saco rectovaginal, descansando así directamente en el recto. El fondo de saco lateral se encuentra por debajo de la raíz del ligamento ancho y se relaciona con la porción anterior del músculo elevador del ano (20). El soporte de la vagina está dado por músculos y cuerpos cavernosos: en la porción inferior, por el músculo elevador del ano o puborrectal y en la parte superior, por los ligamentos transversos del útero (20). La irrigación de la vagina proviene principalmente de la rama vaginal de la arteria uterina, recibiendo también contribución de las hemorroidales media e inferior. El drenaje venoso sigue el curso del aporte arterial. Los ganglios linfáticos drenan en los iliacos externos, en los conductos hipogástricos o en los ganglios inguinales. La inervación proviene tanto de fibras simpáticas como parasimpáticas (20). Útero Este es un órgano muscular con paredes gruesas en forma de pera y su tamaño es variable dependiendo de la edad y los distintos estados fisiológicos. En una mujer adulta nulípara, ronda entre los 7 cm – 8 cm de largo y de 4 cm – 5 cm de ancho en la parte más ancha. En la edad prepuberal, el tamaño es menor y si la mujer ha tenido embarazos, es de mayor tamaño (20). A cada lado está cubierto por el ligamento ancho, trompas uterinas, ligamento redondo y ovárico, arterias y venas uterinas y uréter. Hacia arriba con las trompas uterinas y hacia abajo con la vagina. Se encuentra entre la base de la vejiga y el recto. En sentido anterior se encuentra sobre la superficie superior y posterior de la vejiga, la superficie posterior está cubierta por peritoneo, donde también se encuentra el saco de Douglas o saco rectouterino (20). 18 Está dividido en dos porciones: la porción más grande o el cuerpo está en la parte superior y el cuello (la porción pequeña) está en la parte inferior (20). La dimensión lateral es mayor que la dimensión anteroposterior, dándole al cuerpo su forma aplanada. La superficie anterior es casi plana y la posterior es convexa. El punto de unión con las trompas se denomina fondo y es la región de máxima amplitud (20). El cuello uterino tiene forma cilíndrica y mide entre 2 cm – 4cm de largo; se proyecta al interior de la vagina por medio del orificio externo y su cavidad es fusiforme. El conducto endocervical presenta células secretoras de moco y la zona de unión con el cuello uterino se conoce como zona de transformación (20). Los ligamentos que sostienen el útero son el ligamento uterosacro, transversos del cuello uterino (cardinales, cervicales transversos), redondos y anchos. Los ligamentos uterosacros y cardinales son el principal sostén y se encargan de suspender al útero de las paredes laterales de la pelvis menor. El ligamento redondo permite mantener al útero en su posición sobre la vejiga y el ligamento ancho proporciona sostén indirecto y dinámico junto con el diafragma pélvico (20). La posición y el eje uterino es variable, pero en condiciones normales, el útero forma un ángulo recto con la vagina, descansado su superficie anterior con la superficie superior de la vejiga; mientras que el cuerpo está en una posición más horizontal (20). El itsmo uterino presenta un doblez que coloca el cuello hacia abajo, poniendo al útero en una posición de anteversión o angulación normal, aunque también puede estar angulado hacia atrás (retroversión), no presentar ángulo (posición militar) o estar hacia un lado (lateroversión). La angulación del itsmo se conoce como anteflexión, retroflexión o lateroflexión (20). La irrigación arterial proviene tanto de las uterinas como de la ovárica. Las venas forman un plexo y drenan en la vena uterina. El drenaje linfático involucra 19 diferentes cadenas ganglionares: cadena iliaca externa, sacros laterales, inguinales superficiales y femorales (20). Trompas uterinas También llamadas trompas de Falopio, cuya función es conducir los óvulos hacia el útero. Se extienden desde los ángulos superiores del útero hasta los ovarios. Su curso es casi horizontal y hacia atrás. Cada trompa mide de 7 cm a 12 cm de longitud y se divide en cuatro partes: istmo, ampolla, infundíbulo e intersticio (20). El itsmo es la porción estrecha que conecta con el útero, seguido por el ámpula, la cual es más amplia y tortuosa. La porción terminal es el infundíbulo, en forma de embudo, con numerosas proyecciones o fimbrias hacia el ovario. El intersticio es la porción que se encuentra dentro de la pared uterina (20). La irrigación de las trompas deriva de las arterias ováricas y uterinas, con sus venas acompañantes; el drenaje linfático se dirige hacia los ganglio lumbares (20). La fecundación, llámese la unión entre el esperma y el óvulo, ocurre típicamente 24 h después de la ovulación, se desarrolla comúnmente en el ámpula, ubicada en el tercio externo de la trompa de Falopio, posterior a esto el blastómero se transporta con la ayuda de la mucosa ciliar hacia la cavidad uterina, con un promedio de duración de 3 días. La mórula, llamada así porque se encuentra constituida por 16 blastómeros, entra a la cavidad uterina, donde absorbe líquidos y continúa su división celular (21). Si dicho epitelio ha sido dañado por procesos inflamatorios, generalmente ocasionados como consecuencia de una enfermedad de transmisión sexual o endometriosis, el óvulo fertilizado no será transportado en el tiempo adecuado, por lo que se iniciará la diferenciación placentaria dentro de las trompas uterinas dando como resultado un embarazo ectópico (21). 20 Ovarios Por último, los ovarios son órganos pares de 2.5 cm – 5 cm de largo, 1.5 cm- 3 cm de ancho y 0.7 cm - 1.5 cm de grosor, pesando aproximadamente de 4 g a 8 g. En condiciones normales, su eje largo es casi vertical y el polo inferior se dirige hacia el útero (20). Estos se encuentran suspendidos en las fimbrias de las trompas uterinas en su extremo superior, la superficie lateral limita con la pared pélvica donde se encuentra la fosa ovárica. En el límite posterior está el uréter, arteria y vena uterina, mientras que hacia anterior está la inserción del ligamento ancho en la pelvis (20-21). Su borde anterior se conoce como mesoovárico y el borde posterior es libre. El mesoovario permite que el ovario se mantenga suspendido por el ligamento suspensorio y el ligamento ovárico. El ligamento suspensorio forma la esquina superior del ligamento ancho, permitiendo la suspensión no solo del ovario sino también de la trompa uterina. El ligamento ovárico conecta el polo inferior del ovario con la pared lateral del útero (20). La arteria ovárica brinda la mayor parte de la irrigación sanguínea. La rama derecha por lo general, viene de la aorta abdominal, mientras que la izquierda con frecuencia es rama de la arteria renal izquierda. Las venas forman el plexo pampiniforme y siguen el mismo curso que las arterias. El drenaje linfático se dirige hacia los ganglios lumbares y la inervación está dada por la cadena simpática lumbosacra (20). Dentro del ovario, se encuentran las células foliculares, las cuales son responsables de la producción de estradiol, después de la ovulación; asimismo, el cuerpo lúteo, el cual resulta ser la parte residual del folículo después de la liberación del ovocito, produce progesterona por hasta 14 días, a menos que exista el comienzo de un nuevo embarazo. Por otra parte, las células de Leydig son las encargadas de la producción de testosterona, androstenediona y 21 dehidroepiandrosterona las cuales son fundamentales en el desarrollo reproductivo de la mujer (21). 2.2 Fisiología El factor ovulatorio contempla varias fases: reserva folicular, reserva ovárica, ovulación y defectos en la fase lútea. La reserva folicular empieza al inicio de la gestación, donde las células germinales dan origen a los ovogonios, que al pasar por meiosis forman los ovocitos y se detienen en profase de meiosis I. La mujer cuenta con seis millones de células germinales a las 20 semanas de gestación, las cuales conforme pasa el tiempo se van reduciendo hasta llegar a 500 000 ovocitos en la primera ovulación. Durante todos los años reproductivos, la mujer ovula cerca de 500 ovocitos (20). La reserva ovárica involucra todos los procesos en el descenso de la fecundidad ocasionados por la atresia folicular progresiva durante la cuarta década de vida, principalmente. Asociado a esto, hay una disminución de la calidad de los folículos, teniendo estos mayores anomalías cromosómicas y deleciones en el ADN mitocondrial (20). Esta fase representa la reserva folicular restante en los ovarios y a medida que disminuye, así también va siendo menor la respuesta de los ovarios a las gonadotropinas, requiriendo mayor cantidad de FSH para lograr el crecimiento y maduración folicular. Debe estudiarse en mujeres mayores de 35 años que buscan fertilidad. Se valoran las concentraciones de FSH y estradiol en la fase folicular temprana o en días 2 a 4 del ciclo, para determinar el grado de probabilidad de éxito. Las elevaciones leves de estas hormonas pueden ser precedentes a una disfunción ovulatoria, impidiendo el desarrollo de un embarazo (20). La confirmación de la ovulación se puede realizar por medio de síntomas físicos; sin embargo, se considera más acertado hacer un análisis de progesterona en suero a la mitad de la fase lútea o durante la tercera semana del ciclo. 22 Concentraciones que ronden 3 ng/ml o más son consideradas consistentes con ovulación. Otros métodos menos utilizados, pero igualmente considerados como válidos son la ecografía pélvica para dar seguimiento al desarrollo del folículo, pruebas para detección de picos de LH, biopsia endometrial, cambios en el moco cervical y el menos fiable, la temperatura corporal basal (20). La única manera de tener certeza de la liberación de un ovocito es el embarazo. En caso de presentar oligomenorrea, amenorrea, ciclos menstruales cortos o irregulares; incluso, si no se pudo confirmar la ovulación, se puede valorar el estudio del eje hipotalámico – hipofisiario – ovárico, incluyendo concentraciones séricas de FSH, estradiol, prolactina y TSH (20). El defecto en la fase lútea es un diagnóstico histológico realizado cuando el endometrio tarda tres días o más en comparación al patrón esperado; sin embargo, actualmente sigue en estudio porque se considera un área de mucha controversia. (20) 2.3 Fisiopatología de la infertilidad La infertilidad es un desorden complejo que repercute no solo en el ámbito médico, si no también psicosocial y económico. Estudios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) revelan que un 37% de parejas estudiadas por infertilidad, derivan de causas femeninas. Dentro de las causas más estudiadas y que representan un 81% de los casos (22) se pueden citar: - Desórdenes de la ovulación - Endometriosis - Adherencias pélvicas - Bloqueo u obstrucción en las trompas uterinas - Otras anomalías en las trompas e - Hiperprolactinemia 23 Cabe recalcar que conforme avanza la edad de la mujer, el porcentaje de infertilidad aumenta, siendo un factor importante la reducción en la frecuencia de las relaciones sexuales (22). Ovarios Desórdenes de la ovulación: tanto la oligoovulación como la anovulación resultan en infertilidad ya que el ovocito no está disponible para ser fertilizado cada mes. En el siguiente cuadro, se describen causas de disfunción ovulatoria, las cuales pueden ser tanto primarias como medicamentosas (22) (ver cuadro 2). Tabla 2 Causas de Desórdenes de Ovulación Disfunción primaria hipotálamo hipofisiaria Inmadurez al inicio de la menarca Ejercicio intenso Trastornos de la alimentación Estrés Hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático Hiperprolactinemia Amenorrea por lactancia Adenoma pituitario u otros tumores pituitarios Síndrome de Kallman Tumores, trauma o radiación en áreas hipotálamica o pituitaria Síndrome de Sheehan Síndrome de silla turca vacía Hipofisitis linfocítica Otros desórdenes asociados Síndrome de ovario poliquístico Hipertiroidismo o hipotiroidismo Tumores productores de hormonas Hepatopatía o nefropatía crónica 24 Enfermedad de Cushing Hiperplasia adrenal congénita Síndrome de Turner Síndrome de insensibilidad androgénica Medicamentos Anticonceptivos mixtos Progestinas Antidepresivos Antipsicóticos Corticoesteroides Quimioterapéuticos Fuente: Elaboración propia, a partir del artículo “Causes of female infertility” de la base de datos UpToDate, Kouhong, Hornstein, 2020. La OMS clasifica la anovulación en tres grandes grupos (Kuohung, Hornstein, 2020)(22): -Amenorrea hipotalámica o anovulación hipogonadotrópica hipogonadal: son las pacientes cuyos niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol se encuentran bajos debido a una disminución hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) o por inadecuada respuesta hipofisiaria. -Anovulación normogonadotrópica normoestrogénica: pacientes que secretan cantidades normales de estrógenos y gonadotropinas; sin embargo, los niveles de FSH en fase folicular son subóptimos. Este grupo engloba las pacientes con síndrome de ovario poliquístico. -Anovulación hipergonadotrópica hipoestrogénica: en este grupo encajan los fallos prematuros de ovario (menopausia temprana) o resistencia ovárica. Por aparte, se describe la anovulación por hiperprolactinemia, la cual es causa de una inhibición de la gonadotropina por la prolactina, lo que disminuye la secreción de estrógenos. Se manifiesta con oligomenorrea o amenorrea (22). -Maduración de los ovocitos: la edad es un factor determinante en la fertilidad de las mujeres y su disminución se debe a que conforme avanza la edad, la 25 calidad y cantidad de oocitos es menor. La pérdida de folículos es más acelerada después de los 35 años, aproximadamente. Se ha descrito también que el fumado, la radiación, la quimioterapia o las enfermedades autoinmunes, hacen que el proceso sea más rápido, ya que generan mayor daño al tejido ovárico. La pérdida en la calidad de los oocitos se debe, principalmente a una alteración en la división meiótica (22). Quistes en los ovarios: diversos estudios han demostrado que en muchas ocasiones, la cirugía para remover los quistes resulta más dañina y causa mayor infertilidad que el mismo quiste, especialmente en quistes de menor tamaño (22). Trompas de Falopio y adherencias pélvicas Patología en las trompas, así como las adherencias pélvicas, impiden que tanto los oocitos como el esperma se transporten efectivamente. La causa primaria de infertilidad en esta zona es la enfermedad pélvica inflamatoria, ya sea por Chlamydia o Gonorrhea. Otras condiciones descritas son endometriosis, adherencias por cirugías previas, infecciones en zonas contiguas o cercanas (apendicitis o enfermedad inflamatoria intestinal), tuberculosis pélvica o salpingitis(23, 22). Se ha visto que mujeres con obstrucción distal en las trompas pueden desarrollar hidrosalpinx, lo cual reduce la fertilidad, incluso por métodos como la fertilización in vitro (22, 23). Útero Las principales causas uterinas son debido a disfunciones mecánicas o disminución en la receptividad endometrial (22). -Fibrosis uterina: se describen como tumores de músculo liso de origen monoclonal; sin embargo, se ha visto que al removerlo, la incidencia de infertilidad disminuye (22). 26 -Anomalías uterinas: las anomalías Mullerianas son causa común de abortos recurrentes, asociados principalmente a útero septado. Otras anomalías son pólipos endometriales y sinequias de embarazos (22). -Adherencias uterinas: se presenta en pacientes con amenorrea secundaria, luego de un procedimiento quirúrgico intrauterino, principalmente en uteros grávidos. Incluye sangrado uterino anormal, infertilidad, dismenorrea y abortos recurrentes 23. -Defecto en la fase lútea: se refiere a anomalías en el cuerpo lúteo que resultan más bien que conllevan a una producción inadecuada de progesterona, la cual es necesaria para la implantación en el endometrio (22). -Endometriosis: este puede ser causante de infertilidad por diversos mecanismos, tales como: distorsión anatómica por adherencias, daño en el tejido del ovario y producción de citoquinas y factores de crecimiento que desequilibran el proceso normal de ovulación, fertilización e implantación (22). Cérvix Se ha demostrado que factores como malformaciones congénitas o trauma, incluyendo cirugías, pueden resultar en estenosis cervical, así como la incapacidad de producir moco, lo cual se ve reflejado en disminución de fertilidad femenina (22). Enfermedades autoinmunes Autoanticuerpos: a pesar de que los anticuerpos generados por las enfermedades autoinmunes no están relacionados de manera directa con fertilización ni implantación, se ha visto que las mujeres que las padecen presentan un riesgo aumentado de infertilidad. Un claro ejemplo se presenta en las mujeres con lupus eritematoso sistémico o miastenia gravis, en quienes se presenta con mayor frecuencia falla ovárica prematura (22). 27 Enfermedad celiáca: cuando las pacientes no se tratan este padecimiento, son más propensas a presentar anomalías reproductivas, incluyendo infertilidad, abortos y restricción en el crecimiento intrauterino del feto (22). Genética Estudios de parejas infertiles han demostrado mayor prevalencia en anomalías en el cariotipo, las cuales se describen como mosaisismos, traslocaciones genéticas y trisomías. La causa más común es el síndrome de Turner (45, X) en mujeres y síndrome de Klinefelter (47, XXY) en hombres.(22) Además, existen otros genes que de manera individual causan afecciones en la fecundidad. Dentro de estos se pueden mencionar KAL1 que causa síndrome de Kallman, fallos en los receptores hormonales (GnRH, FSH y LH) y mutaciones en TUBB8 que afectan directamente los oocitos, impidiendo su maduración (22). Aunque se describen muchas causas de infertilidad femenina, actualmente aún existen casos que se reportan en la literatura como “infertilidad inexplicable”, ya que no se encuentra ninguna causa específica, si no que es posible que sea por contribuciones pequeñas de múltiples factores (22). 2.3.1 Causas de infertilidad y opciones de tratamiento Entre las causas más comunes de la esterilidad femenina se incluyen: el factor tubárico, la disfunción ovulatoria inexplicable, reserva ovárica disminuida, endometriosis, factor uterino, factor masculino, otras causas, causa inexplicable, múltiples factores, factores femeninos solamente, así como múltiples factores femeninos y masculinos (8). Sobre la disfunción ovulatoria, la cual es responsable de hasta un 40% de la infertilidad femenina (24). El ciclo menstrual se divide en 3 fases: la fase folicular, en la cual los folículos se desarrollan en respuesta al estímulo de la hormona folículo 28 estimulante (FSH), su duración puede variar. La fase ovulatoria, que se produce en respuesta a la hormona luteinizante (LH), en esta ocurren 3 procesos de suma importancia: la liberación del ovocito del folículo, la progresión del ovocito a través de la meiosis, lo que permite la posible fertilización y el desarrollo del cuerpo lúteo en el folículo recién ovulado. Por último la fase lútea, donde por medio del cuerpo lúteo se produce la progesterona, siendo la responsable de ocasionar cambios en el endometrio para facilitar la implantación del útero, dicha fase tiene una duración establecida de 10 a 14 días, donde en ausencia de embarazo el cuerpo lúteo se reabsorbe. La disfunción ovárica se presenta generalmente en ciclos menstruales irregulares o amenorrea. Su tratamiento apunta al tratamiento de la causa subyacente de la anovulación, por lo que el uso de agentes de inducción de la ovulación como citrato de clomifeno, las gonodatropinas y el letrozol se utilizan en estos casos (24). En la reserva ovárica disminuida, es muy importante conocer que las mujeres nacen con un número determinado de ovocitos, el cual es de aproximadamente 7 millones; su número máximo sucede a los 7 meses de gestación fetal y con el crecimiento; el número disminuye con la edad hasta convertirse en cero respectivamente en la menopausia. Se ha demostrado que la reserva ovárica baja se correlaciona con una disminución de la fertilidad a nivel generalizado con bajas tasas de embarazo, disminución en las tasas de nacimientos con inducción de la ovulación y de las tasas de embarazo con fertilización in vitro (24). Otra causa de infertilidad es la insuficiencia ovárica prematura también conocida actualmente como insuficiencia ovárica primaria y se basa en la ausencia de ovocitos viables en el ovario. Existen muchas patologías que se asocian a dicha patología como la enfermedad de Addison, tiroiditis autoinmune y premutación del cromosoma X frágil. Es importante resaltar que en la quimioterapia, especialmente cuando se utilizan agentes alquilantes y radiación pélvica presentan una elevada asociación con esta causa de infertilidad femenina (24). 29 El envejecimiento reproductivo traduce una disminución en el número y la calidad de los ovocitos en los ovarios asociados a la edad. Se ha demostrado en mujeres mayores de 40 años, una tasa más elevada de anomalías a nivel del huso mitótico, anomalías cromátidas simples y aneuploidías en embriones preimplantados (24). El síndrome de ovario poliquístico, conocido como (SOP), es la endocrinopatía más frecuente en las mujeres, con una incidencia de 4% a 6% en mujeres con edad reproductiva, aunque presenta una prevalencia de 10% (25). Los criterios Rotterdam publicados en el 2003. para realizar el diagnóstico de SOP, son los siguientes: 1) Oligo-ovulación o anovulación. 2) Evidencia clínica y/o bioquímica de hiperandrogenismo como hirsutismo, acné, calvicie de patrón masculino o evaluación de exámenes de laboratorio que demuestren niveles de testosterona elevados o presencia de testosterona libre. 3) Presencia de ovarios poliquísticos comprobados por ecografía. Es importante reconocer que la presencia de ovario poliquístico no es exclusivo de SOP, además de la exclusión de otras causas o condiciones con presentaciones clínicas similares, necesarias para hacer el diagnóstico (25). Las pacientes que presentan dicho síndrome tienen factores de riesgo para enfermedad cardiaca como: la obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes, hiperandrogenismo y la presencia de síndrome metabólico. Para las mujeres con síndrome de ovario poliquístico que desean tener un embarazo, existen varios tratamientos médicos y quirúrgicos disponibles, la pérdida de peso es importante no solo para la mejoría en la ovulación, sino también para reducir los riesgos de la mujer y el feto durante el embarazo, una disminución del 7% de su peso corporal resulta en una disminución significativa de la testosterona (24). El citrato de clomífeno es el medicamento de primera línea para el tratamiento de la anovulación (24). Aproximadamente, entre un 75% y 80% de las 30 mujeres ovulan en respuesta a este medicamento, con una probabilidad de embarazo reportado entre un 40% a 50% hasta los 6 meses, y 70%-75% con 6 a 9 meses de tratamiento. Sus efectos secundarios incluyen cambios de humor y un aumento en el riesgo de embarazo gemelar de un 10% y de embarazo triple en 0,5%(24). Otro medicamento que también se utiliza es la metformina, el cual trabaja como un agente sensibilizante a la insulina, donde los estudios han demostrado un aumento en la tasa de ovulación con metformina, se usa de forma complementaria en el tratamiento de los diferentes subgrupos de mujeres con problemas de infertilidad (25). La terapia con gonodatropina coriónica dirigida a la inducción de la ovulación, presenta tasas de embarazo de 22% de éxito. Sin embargo, el riesgo de embarazo múltiple es alto y las tasas clínicas de embarazo con fertilización in vitro y transferencia de embriones son muy similares (26). La perforación ovárica es un tratamiento quirúrgico, el cual consiste en realizar múltiples perforaciones en los ovarios por medio de laparoscopía, ya sea con el uso de electrocauterio o láser. Se realizan de 3 a 10 agujeros por ovario, en mujeres que son resistentes al citrato de clomífero con tasas de ovulación entre un 75% y 80% ya descritas (24). La endometriosis se define como la presencia de glándulas endometriales y estroma por fuera del útero, siendo los lugares más comunes, las zonas dentro de la pelvis como los ligamentos úterosacros, vejiga y los ovarios. Algunas veces en casos de mayor severidad, se ve comprometida toda la cavidad abdominal (27). Su síntoma principal es la dismenorrea y no se correlacionan la gravedad de los síntomas con el alcance de la enfermedad. Su diagnóstico puede resultar difícil y requerir la intervención quirúrgica para su diagnóstico definitivo. Existe una asociación entre la endometriosis y la infertilidad, pero aún es controvertida. La evidencia se apoya en que, entre un 30% y 50% de las 31 mujeres con endometriosis presentan infertilidad y su prevalencia en mujeres infértiles es de un 48%. Recientemente se ha sugerido que los trastornos en la función endometrial están presentes en mujeres con endometriosis, lo cual puede afectar la implantación. Su tratamiento implica opciones quirúrgicas para diagnosticar y reducir la presencia de endometriosis, como la ablación laparoscópica que se ha relacionado con una pequeña mejoría en la natalidad. Las tasas de embarazo con FIV en general, son similares en los casos con endometriosis con enfermedad tubárica o infertilidad inexplicada (27). La infertilidad inexplicada afecta hasta un 30% de las parejas con infertilidad, dicho diagnóstico se realiza después de que la evaluación básica no indica la causa de la infertilidad (24). En resumen, las principales causas de la infertilidad femenina en su mayoría son relacionadas a la reserva ovárica y a la edad, problemas ovulatorios, enfermedades tubáricas y factores relacionados a la pelvis, dichos tratamientos pueden ser planificados de manera tal, que puedan abarcar las diferentes patologías asociadas y tener resultados exitosos en las tasas de embarazos. 32 Capítulo 3. Etapas de la reproducción asistida Sobre las etapas de la reproducción asistida y de la manera como se desarrollan ampliamente, existe una serie de pasos que deben desarrollarse de forma ordenada para lograr el éxito del procedimiento (12) (ver figura 2). Es importante enfatizar que de todas las etapas de reproducción asistida, la captura ovárica requiere la participación de un anestesiólogo durante el procedimiento, debido a que se necesita sedoanalgesia, inmovilidad de la paciente y manejo del dolor posterior al procedimiento. Figura 2. Ilustración de las Etapas de la Fertilización In Vitro. Fuente: https://www.shutterstock.com/es/search/3d Recaptura ovárica Preparación del esperma Transferencia embrionaria Embarazo 33 3.1 Estimulación hormonal La estimulación hormonal trata de obtener una respuesta suprafisiológica, donde su objetivo principal es el aumento en el número de ovocitos aspirados para fertilizar y como resultado un aumento en el número de embriones disponibles a seleccionar para la transferencia, lo cual favorece las tasas de embarazo (8). Se desarrolla mediante la inducción de la supresión de la glándula pituitaria por medio de gonodatropinas, con esto se previene la formación de un único folículo dominante. Se da la estimulación y maduración folicular con múltiples folículos ováricos con ayuda de la hormona gonadotropina coriónica (12). 3.1.1 Medicamentos para la estimulación hormonal Estos medicamentos se utilizan para 3 fines específicos: lograr una respuesta suprafisiológica, evitar el pico prematuro de LH con análogos de GnRH, así como prevenir efectos adversos y complicaciones (8). Los medicamentos utilizados en los ciclos de la fertilización in vitro se dividen en 5 categorías: -Fármacos para lograr una respuesta ovárica suprafisiológica Se realiza por medio de gonadotropinas, en diferentes esquemas ya que estos pueden variar de acuerdo con el diagnóstico de la paciente, la edad, el índice de masa corporal, la reserva ovárica y los antecedentes de respuestas a estimulaciones previas, en todos los casos se necesita un monitoreo seriado del ciclo, guiado por ecografía transvaginal y controles sucesivos según la respuesta ovárica (8). Debido a las múltiples variaciones de respuestas a las gonadotropinas exógenas, las dosis deben ajustarse individualmente, dependiendo de la respuesta ovárica originada (8). 34 Entre las gonadotropinas exógenas administradas se encuentran la FSH recombinante y la hMG altamente purificada, estos medicamentos resultan ser un gran avance en la utilización de técnicas de ingeniería genética. La FSH de origen recombinante, ha presentado múltiples ventajas en su uso así como una mayor actividad específica, mayor pureza y gran homogeneidad en sus lotes. Y que ha mostrado ser más eficaz al compararse con las filotropinas urinarias o la hMG (26). Sobre los aspectos de seguridad en sus diversos usos, los ensayos y metanálisis revisados indican que el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es la complicación más importante y que existen ciertos factores de riesgo tomados en cuenta para su desarrollo (28). La tasa de SHO en FIV varía entre 1%-20% y es mayor cuando se combinan gonadotropina y agonistas de GnRH. Algunas pacientes han reportado dolor abdominal, náuseas, vómitos y cefaleas probablemente asociados al aumento de estrógenos en el volumen circulante (28). -Fármacos para evitar el pico prematuro de LH a) Antagonistas de GnRh Son antagonistas competitivos del receptor de la GnRH, producen la inhibición inmediata de la secreción de gonadotropinas a nivel hipofisiario. El Acetato de Cetrorelix es el más utilizado y se debe de cumplir una serie de criterios para su aplicación. Su administración se debe de mantener hasta la aplicación del HCGr (8). Dentro de los medicamentos disponibles se encuentran: Cetroelix o bien, Ganerelix; los cuales se administran vía subcutánea durante 6-8 días en una dosis al día (8) . También se utilizan análogos de GnRH, descritos en los protocolos de estimulación por presentar el riesgo de luteinización prematura entiéndase como la elevación de los niveles de LH durante el estímulo asociado a los altos niveles de estradiol, además del riesgo de una ovulación espontánea. Es así como los 35 agonistas de GnRH y más recientemente, los antagonistas de la GnRH, han permitido reducir al mínimo estos riesgos y mejorar la calidad de los ciclos estimulaldos(8). Fármacos para inducir la maduración ovocitaria En la maduración folicular, se utiliza la HCG recombinante, se coloca de 32 a 36 horas antes de la punción folicular para inducir la maduración final de los óvulos u ovulación; cumple esta función debido a que se asemeja en su estructura a la LH y por ende, puede activar su receptor. Existe un momento específico para su aplicación basado en la verificación del tamaño y número de los folículos y posterior a su aplicación en un período entre 36 y 44 horas ocurre la ovulación (26). La dosis de hCGr que se utiliza es de 250 mcg, se administrada vía subcutánea, en forma de única dosis (8). Fármacos para soporte de fase lútea en fresco Aunque la fase lútea se encuentra fuera del período de la estimulación, también se debe de considerar su tratamiento. Existe una supresión de la hipófisis, por medio del uso de análogos de la GnRH, que se puede observar hasta 2 semanas luego de suspendidos estos medicamentos y la destrucción de los folículos/ cuerpos lúteos en la punción folicular; se debe realizar el soporte de la fase lútea con progesterona. Se puede utilizar la progesterona en gel o micronizada a nivel intravaginal y se inicia al siguiente día de la punción folicular (8). Se utiliza gel de 8% de progesterona micronizada 90 mg, se administran 90 mg cada 24 h por 15 días y hasta las 10 semanas en caso de embarazo y su vía de administración resulta ser la vaginal (8). Fármacos para prevenir complicaciones 36 Ciertos fármacos se utilizan de manera preventiva para disminuir el riesgo de SHO, lo más utilizados son: Cabergolina y la Triptelina (8). Para profilaxis antibiótica se aplica azitromicina para evitar infecciones al momento de la captura folicular, su dosis estimada es 1 g vía oral, la noche antes de la realización del procedimiento (8). -Fármacos para transferencia de embriones congelados y ovodonación Dichos fármacos se brindan con base en una estimación de un porcentaje de pacientes que van a requerir soporte de la fase lútea para transferencia de embriones criopreservados y soporte lúteo durante el embarazo en un 30%. Se utiliza el gel de 8% de progesterona micronizada y el estradiol. Estos medicamentos deben aplicarse en horas específicas y su apego al tratamiento debe de ser de manera estricta (8). 3.2. Captación de ovocitos Para la recuperación de los ovocitos, existe un tiempo establecido, se debe de realizar entre las 34 - 36 horas posteriores a la administración de la hormona gonodatropina coriónica. Es importante enfatizar que si la captación no se realiza durante la ventana de tiempo determinada, se puede producir una falla en el proceso (8-12) . La captación de ovocitos se puede realizar por múltiples vías, siendo la vía transvaginal guiada por ultrasonido la forma más utilizada, se ejecuta mediante una aguja de aspiración ecoguiada, se introduce en cada folículo y se aspira su contenido (8-12)( ver figura 3). Otra forma por medio de la cual se puede realizar la captación es la vía transabdominal, mediante un procedimiento laparoscópico y se asocia su 37 utilización a pacientes obesas en las cuales es difícil la recaptación ovárica transvaginal debido a la permanencia de gran panículo adiposo (29). Para este procedimiento se utiliza como profilaxis antibiótica, azitromicina 1 gramo vía oral, dosis única, la noche previa. Además, no se debe utilizar ningún antiséptico debido a que son tóxicos para los ovocitos (8). Figura 3. Ilustración de Recaptación Ovárica a Nivel Transvaginal Fuente: Tomado y adaptado de Tsen, L., Anesthesia for Assisted Reproductive Technologies, (2015) Brigham and Womens Hospital, Harvard Medical School Boston. 3.3 Fertilización in vitro Dicho término aplica únicamente para el proceso de fertilización del ovocito con un espermatozoide vía in vitro, previa a la obtención y preparación de gametos masculinos, para realizar posteriormente, la transferencia embrionaria en la cavidad uterina (30). El tiempo establecido para dicha técnica mencionada, se basa en que se realiza la inseminación después de las 4-6 horas posterior a la captación de los ovocitos, previamente los ovocitos ya han sido lavados, incubados y examinados microscópicamente por el especialista (12), se colocan en una placa de inseminación dentro de una dilución con una concentración de 50 mil a 100mil espermatozoides por ovocito y se realiza la incubación (8). A partir de las 16 a 20 38 horas en que se lleva a cabo la inseminación, se revisan las probetas para evidenciar la fertilización, se debe verificar la presencia de dos pronúcleos y dos corpúsculos polares (12-30). En caso de no resultar así y observar resultados anómalos, deben reportarse (12-30). Es importante reconocer que la fertilización es un proceso complejo, que se desarrolla de la unión de un ovocito y un espermatozoide para dar lugar a una nueva entidad genética. Al ser un procedimiento in vitro, permite la documentación de la fertilización, el estudio en la aplicación de técnicas para la mejoría de la motilidad y penetración del esperma para poder brindar una mejoría en el desarrollo de estos procedimientos (30). 3.4 Transferencia embrionaria Se refiere a la colocación de embriones de forma directa, ya sea a nivel de las trompas de Falopio o dentro de la cavidad uterina, siendo esta última, la que resulta ser más frecuente (8-30). ( ver figura 4). También se puede efectuar la transferencia embrionaria a nivel transcervical, en ciertos casos asociados a la ausencia o poca viabilidad de las trompas de Falopio, dicha técnica presenta una menor tasa de éxito en comparación con la colocación de manera directa a nivel de trompas de Falopio (12). La ventana de tiempo utilizada para la transferencia embrionaria resulta entre 3 a 5 días posterior a la captación ovárica (12). La transferencia embrionaria se puede realizar 72 horas posterior a la captura ovocitaria, en un estado de división celular donde se observen de 6 a 8 células o en el día 5 donde se observe el blastocisto. Al comparar el riesgo de embarazo múltiple, resulta ser que la transferencia en la etapa de blastocisto se relaciona con una menor probabilidad de embarazo múltiple (8). 39 Figura 4. Ilustración de Transferencia Embrionaria Fuente: Recuperado de https://www.shutterstock.com/es/search/3d Se han descrito 2 tipos de procedimientos en la transferencia, los cuales se detallan a continuación; sin embargo, el que se utiliza a nivel institucional, es la transferencia del cigoto en la cavidad uterina (8-12-30). 3.4.1 Transferencia de gametos a nivel intrafalopio Constituye la recuperación de los ovocitos, la inspección y verificación de calidad de estos, posteriormente, se da la colocación de los ovocitos junto a esperma previamente lavado dentro de un catéter. Dicho catéter es guiado vía laparoscópica hasta las fimbrias uterinas en una o en ambas trompas de Falopio, posterior a esto se inspecciona microscópicamente para verificar que los ovocitos no se mantengan dentro del catéter (12-30). Es importante conocer que la fecundación no puede ser documentada en tiempo real y que se requiere al menos una trompa de Falopio viable, así como el uso de una técnica laparoscópica (12). 3.4.2. Transferencia de cigoto a nivel de la cavidad uterina También conocida como etapa de transferencia pronuclear, inicia con la captura del ovocito, la realización de la FIV y la transferencia de embriones, los cuales se depositan en un catéter con un volumen de aproximadamente 20 microlitros, bajo una guía ultrasonográfica, se introduce y se deja a 1-1,5 cm del 40 fondo uterino, se recomienda el reposo en decúbito dorsal por 20 minutos, aunque no se ha encontrado que el reposo mejore las tasas de implantación ( ver figura 5). El número de embriones transferidos depende de múltiples factores, entre estos: la edad de la madre, número de ovocitos recapturados y disponibilidad de embriones (8-12-30). Figura 5. Ilustración de Transferencia Embrionaria en Cavidad Uterina Fuente: Recuperado de https://www.shutterstock.com/es/search/3d Es importante saber que la implantación de más de un embrión aumenta la probabilidad de embarazo y de gestación múltiple (12). Con base en la literatura, la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva recomienda no transferir más de tres o cuatro embriones en mujeres de 38 y 39 años y no más de cinco embriones en mujeres de 40 años o más (31). 41 Capítulo 4. Valoración de la paciente para una técnica de reproducción asistida 4.1 Consideraciones médicas por las que se realiza la técnica Las pacientes que se encuentran sometidas a FIV, necesitan ser investigadas por la existencia de alguna comorbilidad asociada debido a que alguna de estas, además de ser la causa de su infertilidad, puede causar alteraciones en el uso de las técnicas anestésicas recomendadas. Por ejemplo, en la India, la tuberculosis es una causa importante de infertilidad, por lo que se debe tener cautela en el momento de aplicar ciertos medicamentos anestésicos que puedan interaccionar con medicamentos utilizados contra la tuberculosis (9). La patología a nivel tiroidea, puede ser una comorbilidad en estas pacientes, así como una causa de infertilidad en ellas, por los que es obligatoria la evaluación de la función tiroidea previa a cualquier tratamiento que se va a desarrollar y consecuentemente la toma de las precauciones anestésicas respectivas en este caso (9). Es importante enfatizar que debido al estrés sobre el cual son sometidas las pacientes, pueden estar utilizando tratamientos por los desórdenes psicomotores que presentan y que el uso de antidepresivos como inhibidores de la recaptación de serotonina, medicamentos tricíclicos o fármacos psicoestimulantes como bupropion, pueden causar ciertas alteraciones en el momento de la dosificación de agentes anestésicos, principalmente benzodiacepinas (9-30). 4. 2 Aspectos psicológicos de la paciente sometida a técnicas de reproducción asistida. La ansiedad en las pacientes constituye un reto para el anestesiólogo, ellas se someten a un gran estrés social y psicológico provocado por ellas mismas y el ambiente que las rodea. Sus problemas psicológicos se pueden ver potenciados 42 por la manipulación hormonal que ocurre en la FIV y los efectos adversos que dicha manipulación puede causar (32). Muchas de estas pacientes pueden estar bajo tratamiento farmacológico y psicológico, principalmente para el tratamiento de ansiedad generalizada, el cual es el trastorno más presentado por estas pacientes. Por lo tanto, es importante considerar el consumo de antidepresivos y ansiolíoticos en ellas (9-32). Debido al consumo de medicamentos para el tratamiento psicomotor, ciertas dosis de algunos agentes anestésicos deberán de ajustarse, en especial los opioides (9). 4.3 Valoración preanestésica de la paciente Cada día se realizan más procedimientos relacionados con TRA, por lo general son mujeres entre la tercera y cuarta década con una edad fértil avanzada además de la presencia de ciertas comorbilidades (30). Se debe realizar una valoración preanestésica detallada, la cual incluye una historia clínica completa, pruebas de laboratorio y exámenes adicionales con el fin de identificar cualquier patología que puede descompensarse al ser sometida la paciente a una reproducción asistida, debido al riesgo de aumento en su morbimortalidad (3). 4.4 Eventos adversos en la paciente sometida a técnicas de reproducción asistida La inclusión de la reproducción asistida dentro de la práctica clínica rutinaria ha permitido observar un aumento en el número de embarazos a causa de esto, así como la aparición de ciertas complicaciones relacionadas a TRA. Dichos eventos adversos se derivan, principalmente de la estimulación ovárica por causa iatrogénica, siendo el Síndrome de Hiperestimulación Ovárica una de sus mayores complicaciones (33). 43 Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO): Su etiología se basa en la manipulación médica ovárica, donde mujeres que presentan ciclos anovulatorios son estimuladas de forma hormonal para producir una inducción ovárica o en ciertas mujeres, en las que se requiere de una estimulación ovárica controlada, son sometidas a técnicas de reproducción asistida para producir un cierto número de ovocitos para su recaptación (34). Por lo que el síndrome de hiperestimulación ovárica consiste en una amplia variedad de signos y síntomas, los cuales pueden incluir distensión abdominal, aumento de tamaño ovárico, ascitis, falla renal, fenómenos tromboembólicos y otras complicaciones relacionadas al aumento de la permeabilidad vascular (34). El curso clínico del síndrome depende de su gravedad, si ya se han producido complicaciones y de la presencia o ausencia de embarazo (35). Su enfoque general se adapta al nivel de gravedad del síndrome y su enfoque específico dependerá del manejo de las causas que lo estén provocando (34). La verdadera incidencia es difícil de determinar, ya que no existe una definición generalmente aceptada, además depende del entorno clínico en que se desarrolle (si se utiliza para inducción de la ovulación o para una estimulación ovárica controlada), de los medicamentos utilizados y del tipo de paciente (si es una paciente de alto riesgo o no) (34). Es importante saber que cuando se realiza la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno o inhibidores de la aromatasa, puede producirse una forma leve de este síndrome y que muy rara vez, puede presentarse de una forma moderada a severa (28). Con respecto a su patogénesis, es el resultado de un desarrollo folicular múltiple provocado por gonodatropinas (FSH o hMG), desencadenando la ovulación mediante la hormona gonodatropina coriónica (hCG) o antagonistas de GnRH. Si se produce el embarazo, el hCG derivado del trofoblasto tendrá un 44 efecto potenciador de los síntomas como tal. Se dice que es un fenómeno local del ovario, ya que se ha observado que la ooforectomía restaura la normalidad de la paciente (34). La estimulación ovárica provoca un agrandamiento ovárico relacionado a una sobreproducción de citoquinas proinflamatorias y vasoactivas que conducen a un aumento de la permeabilidad capilar. Se ha observado el uso de la hormona gonodatropina coriónica como un factor desencadenante directo en el desarrollo de este síndrome ya que la hCG aumenta directamente la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y este por si sólo, produce angiogénesis y un aumento de la permeabilidad vascular. Los niveles elevados de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral) son característicos de este síndrome y contribuyen al aumento de la permeabilidad endotelial (28). Existen numerosos factores de riesgo para desarrollar dicha patología, entre los cuales podemos mencionar: edad < 35 años, IMC bajo, Síndrome de ovario poliquístico, antecedente de atopia o alergias, antecedente de episodio previo de SHO, utilización exógena de altas dosis y repetidas de hormona gonodatropina coriónica, uso de citrato de clomifeno, aumento en el número de folículos (>35), ³14 ovocitos recapturadas, nivel sérico de estradiol aumentado (>2500 pg/mL) (28). Sobre la presentación clínica, los síntomas iniciales se traducen en una distensión abdominal con leve incomodidad producida por la aparición de quistes ováricos los cuales pueden medir entre 12 cm a 25 cm en algunos casos reportados (34). El aumento de la permeabilidad vascular conduce a la aparición de un tercer espacio, lo que se traduce en una deplección de volumen intravascular. La aparición de ascitis es uno de los signos que indican el inicio de SHO, provocando un aumento en la presión intraabdominal, donde su aumento puede conducir a una disfunción orgánica repercutiendo en un síndrome compartimental abdominal. El drenaje venoso intraabdominal también se ve afectado causando edema renal, intestinal y hepático, caracterizado por el desarrollo de emesis y diarrea 45 abundante. Aproximadamente 30% de las pacientes con SHO grave presentan niveles elevados de enzimas hepáticas (34). Con respecto al desbalance hidrolectrolítico, se produce una hiponatremia debido a la excresión renal aumentada de sodio, la cual puede causar edema cerebral y otras alteraciones neurológicas concomitantes (28). A nivel hematológico, se presenta una leucocitosis con un aumento de hematocrito asociado a una trombocitosis, el estado de hipercoagulabilidad relacionado con la hemoconcentración, reflejan la aparición de fenómenos trombóticos en aproximadamente 10% de las pacientes que presentan SHO grave (28). Sobre la clasificación para categorizar el estado en el que se presenta el Síndrome de Hiperestimulación Ovárica, se han descrito 2 formas basadas en el momento de la presentación: una forma temprana que se desarrolla frecuentemente entre el 3-7 día después de la ovulación, desencadenada por la hCG y una forma tardía que ocurre entre el 12-17 día después de la administración de hCG (34). El SHO temprano se produce por una respuesta ovárica excesiva al hCG exógeno mientras que el SHO tardío se debe a cantidades elevadas de hCG endógeno provocadas por un embarazo implantado (34). La Sociedad de Medicina Reproductiva ha clasificado al SHO en 4 categorías basadas en características clínicas y resultados de laboratorio en: leve, moderado, severo y crítico ( ver Tabla 3). 46 Tabla 3. Clasificación de características clínicas, según categoría de SHO CLASIFICACIÓN CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS RESULTADOS DE LABORATORIO PREVALENCIA LEVE Distensión abdominal Náuseas y vómitos leves Diarrea Aumento de tamaño ovárico Sin alteraciones relevantes Mayor a un 30% MODERADO Evidencia de ascitis leve por imágenes Hct >41% Leucocitosis >15,000/microL Creatinina sérica>1,6mg/dL Aclaramiento de creatinina<50mL/min 3-10% SEVERO Evidencia clínica de ascitis Hidrotórax Náuseas y vómitos incontrolables Disnea severa Oliguria / anuria Na+ <135 mEq/L K+ >5mEq/L Elevación AST/ALT 0,1-3% CRÍTICO Disminución de la presión venosa central Derrame pleural Aumento en la ganancia de peso>1kg en 24h Dolor abdominal severo Trombosis venosa Anuria/falla renal aguda Arritmia Tromboembolismo Derrame pericárdico Trombosis arterial Menor a 0,1% 47 Fuente: Elaboración propia, basado en información descrita en artículo “Ovarian hyperestimulation syndrome: A review for emergency clinicians. American Journal of Emergency Medicine” 37, 1577- 1584. (2019). El tratamiento clínico del SHO, va a depender de su severidad, si han ocurrido complicaciones y de la presencia o ausencia de embarazo. Su manejo clínico se basa en la corrección del desbalance hidroelectrolítico, el tratamiento enfocado en los cambios neurohormonales y hemodinámicos: la disfunción hepática, la hipoglobulinemia, los fenómenos tromboembólicos, las manifestaciones neurológicas y otras alteraciones que puedan asociar dichas pacientes. Los tratamientos dirigidos como punción pleural o la realización de paracentesis deben realizarse con sumo cuidado y cuando sea necesario para el manejo óptimo del paciente (35). El manejo de los pacientes, basados en la clasificación de Rizk y Aboulghar, puede llevarse a cabo extrahospitalario o a nivel intrahospitalario, el cual va a depender de la severidad de los síntomas. Si presenta un SHO leve, se puede brindar un manejo conservador y extrahospitalario, con una serie de llamadas telefónicas diarias, visitas en la consulta externa, evaluación por medio de US pélvico, exámenes de laboratorios complementarios: Hemograma, función hepática y pruebas de coagulación, se deben brindar recomendaciones sobre signos de alarma por los cuales deberá presentarse al centro hospitalario como disnea, disminución del volumen urinario o aumento de tamaño de extremidades, entumecimiento, mareo y otras alteraciones neurológicas(35) En caso de presentar un Síndrome de Hiperestimulación severo, se debe ingresar a la paciente a un centro hospitalario, establecer un adecuado monitoreo que comprenda una evaluación estricta de líquidos, osmolaridad urinaria, electrolitos, pruebas de coagulación y función hepática, prueba de embarazo, ultrasonido pélvico y un monitoreo hemodinámico invasivo (35). 48 El tratamiento médico se basa en la corrección del volumen circulante, la modificación y reposición de electrolitos y el inicio de la terapia anticoagulante basándose en los parámetros de laboratorio relacionados a la coagulación (35). Por otra parte, se debe evitar el uso de diuréticos debido a la deplección de volumen intravascular que se presenta, la utilización de antihistamínicos no es efectiva, los inhibidores de prostaglandinas sintetasa pueden alterar la perfusión renal por lo que tampoco se recomienda su uso (35). En caso de que la paciente requiera tratamiento quirúrgico, se debe pensar en las siguientes causas: hemorragia, ruptura, torsión ovárica, embarazo ectópico, donde su mayor beneficio será la hemostasia. Se puede realizar la aspiración del líquido ascítico por medio de paracentesis abdominal o la aspiración transvaginal, asociando una mejoría de los síntomas, reestablecimiento de la función renal y del gasto urinario con un aumento del gasto cardiaco y del retorno venoso (35). Otras complicaciones importantes como: el embarazo múltiple, el cual por estadística se presenta en 38% de los casos; el parto pretérmino y el bajo peso al nacer se presentan más comúnmente en este tipo de embarazos, cuando se comparan con los embarazos naturales. El embarazo ectópico ocurre más frecuentemente en este tipo de pacientes, el cual se puede desarrollar concomitantemente hasta en un 10% de embarazos uterinos (12). 4.5 Complicaciones de la paciente obesa sometida a técnicas de reproducción asistida. La prevalencia de mujeres obesas en Estados Unidos ha ido aumentando con el paso de los años. En el 2015, cerca de 51,4% de las mujeres embarazadas se consideran con sobrepeso o con obesidad antes de quedar embarazadas (29). 49 Debido a la conversión de la obesidad en un problema a nivel global, se han identificado y relacionado ciertos factores de riesgo y complicaciones durante la recaptación de ovocitos en mujeres con índices de masa corporal (IMC) superiores a 40 kg/m2 donde se clasifican en clase III (IMC 40-49,9 kg/m2) y clase IV ( IMC >50 kg/m2 ) según sus valores(29). Con base en el estudio analizado, se pueden definir múltiples variables que se alteran y que se encuentran relacionadas con el aumento de IMC en pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida. Entre los cambios asociados, se destacan: -Las dosis de medicamentos requeridos (propofol y fentanil) son mayores, debido al uso de altas dosis se produce un aumento en la tasa de conversión a anestesia general. -Las pacientes con IMC ³40 kg/m2 presentan una desaturación mayor, así como el uso de dispositivos supraglóticos es mayor en dichas pacientes. Por otra parte, se ha observado que el éxito en el manejo de la vía aérea depende del operador. -La recaptura de ovocitos transabdominal se utiliza de mayor forma en pacientes con obesidad clase III y clase IV, debido a la dificultad en la visualización de las estructuras por el aumento de tejido adiposo, gracias a esto, se presenta un mayor tiempo de estancia en sala de operaciones. Otro de los puntos importantes que contribuyen a la prolongación del tiempo de estancia, es efectuar el posicionamiento de la paciente, donde se pueda lograr el confort y la colocación óptima tanto para la comodidad del paciente, así como del especialista. Cabe destacar que todo el personal involucrado, debe de estar adecuadamente capacitado y especializado en este tipo de pacientes (29). La literatura actual, relacionada con la evaluación y los resultados de FIV en mujeres obesas, resulta ser inconsistente, con respecto a la calidad de los ovocitos y a la eficacia de los embarazos, pero un reciente metanálisis sugiere que las pacientes obesas sometidas a estos procedimientos tienen un peor pronóstico, 50 con bajas tasas de implantación y bajas tasas de nacimientos vivos, con una mayor tasa de abortos. Las pacientes con clase IV de obesidad presentan una dificultad en la visualización del campo al momento del acceso ovárico causado por el abundante tejido adiposo y esto puede conducir a la poca obtención de embriones para la criopreservación (36). Se ha mostrado una consistencia en los resultados para pacientes con obesidad clase III y clase IV en la disminución de las tasas de implantación , la tasa de nacimientos vivos y un aumento en la tasa de abortos espontáneos(37). Las complicaciones relacionadas a la recaptura de ovocitos, son poco frecuentes en mujeres con obesidad clase III y clase IV; sin embargo, presentan un alto grado de transición en el abordaje abdominal (ver figura 6) una mayor conversión hacia anestesia general específicamente en el uso de mascarilla laríngea y una incidencia mayor relacionada a complicaciones menores, las cuales incluyen desaturación, con requerimientos de CPAP u otros dispositivos de vía aérea que asistan a la paciente. Figura 6. Ilustración de Recaptación Ovárica a nivel Transabdominal Fuente: Tomado y adaptado de Romanski, P., Farland, L., Tsen, L., & Ginsburg, E. (2019). Effect of class III and class IV obesity on oocyte retrieval complications and outcomes. Fertility and Sterility, 111(2), 294–301. https://doi.org/10.1016/j.fertnster.2018.10.015 US abdominal (captura ovárica transabdominal) 51 Todas las pacientes obesas infértiles que deseen optar por una técnica de reproducción asistida deben ser abordadas mediante la participación de un equipo multidisciplinario, esto con el fin de garantizar un procedimiento seguro y razonable para cada paciente (29). 4.6 Conocimiento de las complicaciones obstétricas relacionadas al uso de técnicas de reproducción asistida. La recaptura de ovocitos a nivel vaginal guiada por US, fue realizada por primera vez en 1983, dicha técnica es menos invasiva que la técnica laparoscópica y relativamente fácil de desarrollar. Por lo que se ha convertido en el gold standard para la recaptura de ovocitos. A la vez, se resalta que dichos procedimientos muestran ser seguros con tasas bajas de complicaciones y de efectos adversos (38). Entre las complicaciones más frecuentes se destaca el sangrado vaginal y peritoneal, con un sangrado estimado de 230 mL posterior a la recaptura de ovocitos, raramente sucede la aparición de sangrado ovárico, el cual puede conducir a un hemoperitoneo, descrito en algunos casos, la aparición de sí