Scientific Electronic Library Online  /www.scielo.sa.cr/scielo.php?lng=es> vol.22 no.1-2  /www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_issuetoc&pid=0253-294820010001&lng=es&nrm=iso>La exposici�n a ozono disminuye la adherencia y aumenta la permeabilidad de membrana de macr�fagos alveolares de rata  /www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0253-29482001000100003&lng=es&nrm=iso>Un m�todo r�pido de reprocesamiento para microscopia electr�nica de cortes histol�gicos en parafina  /www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0253-29482001000100005&lng=es&nrm=iso> ?dice de autores  /www.scielo.sa.cr/cgi-bin/wxis.exe/iah/?IsisScript=iah/iah.xis&base=article%5Edrccm&index=AU&format=iso.pft〈=e&limit=0253-2948>?dice de materia  /www.scielo.sa.cr/cgi-bin/wxis.exe/iah/?IsisScript=iah/iah.xis&base=article%5Edrccm&index=KW&format=iso.pft〈=e&limit=0253-2948>b�squeda de art�culos  /www.scielo.sa.cr/cgi-bin/wxis.exe/iah/?IsisScript=iah/iah.xis&base=article%5Edrccm&format=iso.pft〈=e&limit=0253-2948> Home Page  /www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_serial&pid=0253-2948&lng=es&nrm=iso>lista alfab?ca de seriadas  /www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_alphabetic&lng=es&nrm=iso> Revista Costarricense de Ciencias M�dicas ISSN 0253-2948 begin_of_the_skype_highlighting 0253-2948 end_of_the_skype_highlighting /versi�n impresa/ Rev. costarric. cienc. m�d v.22 n.1-2 San Jos� jun. 2001   Como citar este art�culo   *Determinaci�n de ciclosporina sangu�nea* *realizada en el Hospital San Juan de Dios,* *San Jos�, Costa Rica* *Jorge Granados-Z��iga* #*1>* *Resumen* Se determin� los niveles sangu�neos de ciclosporina y metabolitos (m�todo de inmunoensayo de polarizaci�n de fluorescencia TDx, Abbott) y ciclosporina (m�todo de inmunoensayo de polarizaci�n de fluorescencia AxSyM, Abbott) en 86 pacientes transplantados de ri��n del Hospital San Juan de Dios. Los resultados fueron en promedio 3,26 veces mayores con el m�todo de TDx que con el de AxSyM (amplitud=1,02-6,01, S.D.=0,99). Esto se puede atribuir a la reactividad cruzada del antisuero del TDx contra metabolitos de ciclosporina. La amplia variabilidad en las proporciones ciclosporina y metabolitos/ciclosporina (1,02-6,01) podr�a atribuirse a las diferencias interindividuales en la actividad de enzimas con citocromo P-450. Se sugiere que las diferencias en los m�todos para determinar niveles de ciclosporina requerir�an un ajuste en los m�rgenes terap�uticos de la droga.(/Rev Cost Cienc med 2001; 22(1,2):45-50/) *Palabras clave* ciclosporina, niveles sangu�neos de drogas, transplante de ri��n. *Abstract* Cyclosporine and metabolites (maded by FPIA Abbott TDx) and cyclosporine (maded by FPIA Abbott AxSyM) blood levels were assayed on 86 renal transplanted adult patients of any sex. Results were 3.26 times greater with TDx than with AxSyM (range=1,02-6,01, SD=0,99). That may be attributed to TDx antiserum cross-reactivity with cyclosporine metabolites. The wide variability in TDx/AxSyM rates (1,02-6,01) could be caused by interindividual differences on P-450 cytocrom-enzyme activities. It is suggested that differences in methods may require adjustments in therapeutic ranges. *Key words* drug monitoring, cyclosporine, kidney transplant. *Introducci�n* La determinaci�n de los niveles sangu�neos de medicamentos es fundamental para lograr un adecuado tratamiento farmacol�gico, sobre todo cuando se trata de drogas que tienen un estrecho margen terap�utico como la ciclosporina (Cic) (1 #autor1.>,2) #autor2.>. Un factor adicional a considerar es la gran variabilidad intra e interindividual en absorci�n, distribuci�n, metabolismo y eliminaci�n de Cic (3) #autor3>. Adem�s, debe tomarse en cuenta el m�todo de detecci�n (4) #autor4>. Se ha sugerido que algunas estrategias para su evaluaci�n cl�nica, como el muestreo limitado, deben ajustarse a los datos del centro m�dico donde se utilice (5) #autor5>. El uso de Cic en pacientes con transplante renal se inici� en Costa Rica en 1985 y hasta 1994 el tratamiento Cic-prednisona represent� el 77% de la terapia inmunosupresora suministrada en el Hospital M�xico (6), #autor6> pero se ha se�alado que el manejo de la droga es dif�cil pues su absorci�n es fluctuante y tiene diversos efectos secundarios (6). #autor6> En el laboratorio cl�nico del Hospital San Juan de Dios (HSJD) se determina los niveles sangu�neos de ciclosporina mediante el sistema AxSyM y ciclosporina y metabolitos (Cicymet) mediante el sistema TDx, ambos de la compa��a Abbott. Sin embargo, no se cuenta con datos que comparen ambos m�todos para los transplantados de ri��n del propio centro m�dico. Los objetivos de este estudio fueron determinar los niveles de Cic y de Cicymet en un grupo de transplantados de ri��n del HSJD empleando dos m�todos diferentes; determinar si existe un factor de conversi�n que permita intercambiar los resultados de Cic a Cicymet y viceversa; discutir las posibles consecuencias que las diferencias entre estas metodolog�as podr�an tener en el manejo cl�nico del paciente. *Materiales y M�todos* Se obtuvo muestras de sangre de 86 pacientes transplantados de ri��n que acudieron a consulta externa del HSJD durante noviembre y diciembre de 2000. En cada muestra se determin� los niveles de Cic y de Cicymet empleando las inmunopruebas de polarizaci�n de fluorescencia denominadas AxSyM y TDx, respectivamente, de la compa��a Abbott. Las principales caracter�sticas de estas pruebas se presentan en el cuadro 1 #tab1>. La calidad interna de los ensayos se control� mediante el m�todo de Levey-Jennings (7,8) y los resultados obtenidos se analizaron mediante una prueba de t para determinar si existe diferencia significativa entre ambos m�todos. *Resultados* El nivel promedio de Cicymet (m�todo TDx) en el grupo de transplantados de ri��n (n= 86) fue 1 013 ng/ml, con una desviaci�n est�ndar (SD) de 940. El nivel promedio de Cic (m�todo AxSyM) para el mismo grupo de pacientes fue 380 ng/dl (SD= 446). Los niveles de Cicymet fueron significativamente mayores que los de Cic (p= 0,01) con una proporci�n promedio de 3,26 entre ambas determinaciones (amplitud = 1,02-6,01, SD = 0,99). Las pruebas con los m�todos TDx y AxSyM cumplieron adecuadamente con el control de calidad interno seg�n el m�todo de Levey-Jennings (datos no mostrados). *Discusi�n* Los resultados obtenidos con TDx fueron en promedio 3,26 veces superiores que con AxSyM, posiblemente debido a la reactividad cruzada del antisuero del primero con metabolitos de Cic, particularmente contra AM1, AM19, AM9, AM4N y AM1C, seg�n los datos del fabricante (9,10). Wallemacq y Alexandre (11) #autor11> encontraron que con un grupo de pacientes con transplante de ri��n, h�gado, coraz�n o medula �sea los resultados obtenidos con AxSyM fueron un 20% menores que con TDx que utilice anticuerpos monoclonales y mostraron significativamente menor reacci�n cruzada hacia los metabolitos evaluados. No se ha determinado ninguna actividad cl�nica importante en los metabolitos de Cic y se ha indicado que los m�todos anal�ticos inespec�ficos que detectan varios metabolitos de Cic son menos eficientes para el control cl�nico (4) #autor4>. Por ejemplo, cuando se emplea un m�todo de radioinmunoensayo (RIA) con trazador de fluoresce�na el margen terap�utico es de 120 a 275 ng/ml, pero si se emplea un RIA no selectivo el margen se ampl�a de 200 a 800 ng/ml y los resultados se correlacionan menos con los eventos cl�nicos (1). #autor1.> La variabilidad en las proporciones Cicymet/Cic fue muy amplia entre cada paciente (entre 1,02 y 6,01). Esto podr�a explicarse por las siguientes razones: variaciones interindividuales significativas en la absorci�n del medicamento (3) #autor3>; aumentos en la variabilidad farmacocin�tica al aumentar el tiempo posterior a la dosis (2) #autor2.>; variaci�n en citocromo P450IIIA intestinal (14) #autor14>; y variabilidad en la actividad de enzimas hep�ticas con citocromo P450IIIA, que participan en el metabolismo de Cic (1, #autor1.>12 #autor12>): en pacientes con transplante renal la variabilidad en la actividad de estas enzimas es similar a la variabilidad observada en el presente estudio para las proporciones Cicymet/Cic (prom.= 3,07, amplitud = 1,62-5,5, SD =1,04) (13) #autor13>. Considerando estas fuentes de variabilidad es comprensible que haya sido dif�cil establecer el margen terap�utico de la Cic y que algunos pacientes puedan requerir mantenerse con niveles de este medicamento superiores o inferiores al supuesto margen terap�utico. En este sentido, se han planteado las ventajas de la estrategia de concentraci�n blanco (5, #autor5> 15 #autor15>-17). Por ejemplo, Belitsky (2 #autor2.>) recomienda una exposici�n a ciclosporina para alcanzar los valores siguientes en sangre durante la primera semana: Cmax = 1 184 �g/ml, tmax =1,5 h, AUC12 = 4 983, Cmin = 0,206 �g/ml, y dosis promedio de 139 mg/_12 h; y durante la fase de mantenimiento Wallemacq y Alexandre (11) #autor11> recomiendan para transplantados de ri��n niveles de 0,1-0,2 �g/ml (con un ensayo espec�fico). Las mediciones de concentraci�n sangu�nea de la droga se usar�an para obtener estimados revisados individualizados de los par�metros farmacocin�ticos (17) #autor17> y los ajustes deben hacerse basados en la situaci�n cl�nica individual incluyendo n�mero de episodios de rechazo, efectos adversos, medicaci�n concomitante (17) #autor17> e interacciones farmacocin�ticas (18, #autor18.>19). #autor19.> En el futuro podr�an realizarse an�lisis farmacocin�ticos de Cic en relaci�n con factores como colesterolemia, hematocrito y tiempo transcurridoposterior al transplante, y deber�a determinarse cu�l es el mejor momento de muestreo post dosis para medir ciclosporinemia que mejor se relacione con sobrevivencia y rechazo a un a�o. *Referencias* 1. Kahan BD. Cyclosporine.N Eng J Med 1989;321:1725-1738. 2. Belitsky P, Steven D, Johnston A, Levy G. Impact of absorption on efficacy and safety of cyclosporine therapy in transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2000;39:117-125. 3. Kahan BD,Dunn J,Fitts C, et al. Reduced inter-and intrasubject variability in cyclosporine pharmacokinetics in renal transplant recipients treated with a microemulsion formulation in conjunction with fasting, low-fat meals, or high-fat meals. Transplantation 1995;59:505-511. 4. Lindholm A, Kahan B. Influence of cyclosporine pharmacokinetics, trough concentrations, and AUC monitoring on outcome after kidney transplantation. Clin Pharmacol Ther 1993;54:205-218. 5. Dumont RJ, Ensom M. Methods for clinical monitoring of cyclosporine in transplant patients. Clin Pharmacokinet 2000;38:427-447. 6. Herrera A. Estudio retrospectivo transplante renal Hospital M�xico, noviembre 1981-noviembre 1994.Tesis, Universidad de Costa Rica, Ciudad Universitaria Rodrigo Facio: San Pedro de Montes de Oca, 1995. 7. Vargas M, Schosinsky K. Aplicaci�n del m�todo gr�fico de Levey-Jenning a los datos de un control de calidad externo en qu�mica cl�nica. Rev Cost Cienc Med 1986;7:315-321. 8. Vargas M. Control de calidad interno, En: Vargas M, Holst I, Schosinsky K,Brilla E. Seguridad de calidad en Qu�mica Cl�nica. San Jos�, Universidad de Costa Rica, 1989;67-91. 9.Abbott Laboratories. TDx immunosupressant drug assays-cyclosporine and metabolites whole blood. N�9840-60. Abbott Laboratories, Illinois, 1997. Pp. 4. 10. Abbott Laboratories. Abbott AxSyM system cyclosporine. N�3B36. Abbott Laboratories, Illinois, 1999. Pp.6. 11. Wallemacq PE,Alexandre K. Evaluation of the new AxSyM cyclosporine assay: comparison with TDx monoclonal whole blood and emit cyclosporine assays. Clin Chem 1999;45:432-435. 12. Hebert MF et al. Bioavailability of cyclosporine with concomitant revamping administration is markedly less than predicted by hepatic enzyme induction. Clin Pharmacol Ther 1992;52:453-457. 13. Turgeon DK et al. Erythromycin breath test predicts oral clearance of cyclosporine in kidney transplant recipients. Clin Pharmacol Ther 1992;52:471-478. 14. Villeneuve JP. Prediction of cyclosporine clearance in liver transplant recipients by the use of midazolam as a cytochrome P450A probe. Clin Pharmacol Ther 2000;67:242-248. 15. Ensom M, Davis G, Cropp C, Ensom J.Clinical pharmacokinetics in the 21st century. Clin Pharmacokinet 1998;34:265-291. 16. Holford N. The target concentration approach to clinical drug development. Clin Pharmacokinet 1995;29:287-291. 17. Morris R. Target concentration strategy for cyclosporin monitoring. Clin Pharmacokinet 1997;32:175-179. 18. Yee G, McGuire T. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporin (Part I). Clin Pharmacokinet 1990;19:319-332. 19. Yee G, McGuire T. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporin (Part II). Clin Pharmacokinet 1990;19:400-415. * #*> Laboratorio Cl�nico, Hospital San Juan de Dios. Caja Costarricense de Seguro Social. San Jos�, Costa Rica. ------------------------------------------------------------------------ � /2010 Editorial Nacional de Salud y Seguridad Social / Apdo. 75-10100 begin_of_the_skype_highlighting 75-10100 end_of_the_skype_highlighting San Jos�, Costa Rica cendeisss@info.ccss.sa.cr