i UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE USTEKINUMAB EN PACIENTES CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL TRATADOS EN LA CAJA COSTARRICENSE DE SEGURO SOCIAL EN EL PERIODO 2018-2022. Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Especialidades Médicas para optar al grado y título de Especialista en Gastroenterología Daniel Jesús Mondragón Bustos Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica ii Dedicatoria: Le dedico este trabajo a Dios y a mi familia, pues me han apoyado en mis sueños y metas desde niño. Agradecimientos: Agradezco a Dios por permitirme culminar esta especialidad. Asimismo, agradezco a todos los tutores de gastroenterología que me han enseñado y apoyado en estos cinco años de formación. Extiendo un agradecimiento especial al Dr. Kenneth Ernest por haber sido un excelente tutor, quien me ha enseñado que nuestro trabajo debe reflejar siempre la excelencia. iii iv v vi Tabla de contenido Resumen ................................................................................................................... ix Abstract ..................................................................................................................... x Lista de gráficos ...................................................................................................... xi Lista de tablas ......................................................................................................... xii Lista de figuras ...................................................................................................... xiii Lista de abreviaturas ............................................................................................ xiv Introducción .............................................................................................................. 1 Justificación .............................................................................................................. 3 Objetivo general ....................................................................................................... 4 Objetivos específicos .............................................................................................. 4 Metodología ............................................................................................................... 5 Diferencias entre tipos ..................................................................................................... 5 Diferencias en el tiempo para todos los casos............................................................. 6 Alternativas para mitigar los datos faltantes ................................................................ 6 Definiciones ...................................................................................................................... 6 Capítulo 1: Epidemiología de la enfermedad inflamatoria intestinal ................ 8 Edad de presentación ...................................................................................................... 8 Prevalencia e Incidencia, morbilidad y mortalidad ...................................................... 9 Capítulo 2: Etiología, fisiopatología, factores predisponentes de actividad y clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal ...................................... 14 Genética ........................................................................................................................... 14 Ambientales .................................................................................................................... 16 Factores microbianos .................................................................................................... 17 Factores inmunológicos ................................................................................................ 17 La respuesta inmune innata .......................................................................................... 17 La respuesta inmune Adaptativa .................................................................................. 18 Predisponentes de Actividad ........................................................................................ 19 Fisiopatología de la EII .................................................................................................. 19 .......................................................................................................................................... 20 vii Citocinas efectoras en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal .................................. 20 TNF e IL-6.................................................................................................................................. 20 IL-12 e IL-23 .............................................................................................................................. 22 Vía de señalización JAK-STAT ................................................................................................. 23 Familia de las Citocinas IL-1 ..................................................................................................... 25 Clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal.............................................. 26 Capitulo 3 Objetivos del tratamiento en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal .................................................................................................................................. 27 Enfermedad de Crohn .................................................................................................... 27 Curación endoscópica ............................................................................................................... 27 Índices clínicos .......................................................................................................................... 28 Biomarcadores inflamatorios fecales y séricos ......................................................................... 29 Curación transmural .................................................................................................................. 30 Histología ................................................................................................................................... 31 Colitis Ulcerativa ............................................................................................................ 31 Curación Endoscópica............................................................................................................... 31 Índices clínicos .......................................................................................................................... 32 Biomarcadores inflamatorios fecales y séricos ......................................................................... 32 Histología ................................................................................................................................... 33 Capitulo 4. Ustekinumab en Enfermedad Inflamatoria Intestinal .................... 36 Mecanismo de Acción .................................................................................................... 36 .......................................................................................................................................... 36 Estudios Preclínicos ...................................................................................................... 36 Estudios Fase II .............................................................................................................. 37 Enfermedad de Crohn ............................................................................................................... 37 Estudios Fase III ............................................................................................................. 38 Enfermedad de Crohn ............................................................................................................... 38 Colitis Ulcerativa ........................................................................................................................ 40 Estudios de Vida Real .................................................................................................... 41 Enfermedad de Crohn ............................................................................................................... 41 Colitis Ulcerativa ........................................................................................................................ 44 Estudios de uso de ustekinumab en vida real en Latinoamérica............................. 45 Capitulo 5 Seguridad de Ustekinumab ................................................................ 48 Seguridad de Ustekinumab en Enfermedad Inflamatoria intestinal......................... 48 Seguridad en otras indicaciones diferentes a Enfermedad Inflamatoria intestinal50 Resultados .............................................................................................................. 52 Características basales ................................................................................................. 52 Edad .......................................................................................................................................... 54 Localización, fenotipo de EC y extensión de CU ...................................................................... 54 Exposición previa a biológico .................................................................................................... 56 Laboratorios basales ................................................................................................................. 56 Manifestaciones Extraintestinales ............................................................................................. 56 Dependencia a esteroides y refractariedad a esteroides.......................................................... 57 Provincia .................................................................................................................................... 57 viii Remisión y respuesta clínica ........................................................................................ 58 .......................................................................................................................................... 59 Remisión clínica libre de esteroides y uso de esteroides......................................... 59 Intensificación................................................................................................................. 60 .......................................................................................................................................... 61 Normalización de calprotectina fecal y PCR ............................................................... 62 Respuesta y remisión endoscópica ............................................................................. 63 Anemia, hemoglobina, albúmina y Vitamina D ........................................................... 65 Factores predictores ...................................................................................................... 66 Regresión logística binaria ........................................................................................................ 66 Asociación entre variables predictoras y dependientes ............................................................ 66 Cirugías............................................................................................................................ 70 Seguridad ........................................................................................................................ 70 Discusión ................................................................................................................. 72 Fortalezas ........................................................................................................................ 81 Limitaciones .................................................................................................................... 81 Conclusiones y recomendaciones ....................................................................... 82 Bibliografía .............................................................................................................. 85 ix Resumen Los agentes biológicos disminuyen la probabilidad de cirugía y modifican el curso de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Es necesario conocer la eficacia y la seguridad de UST en la población costarricense. Objetivo: Evaluar efectividad y seguridad de UST en pacientes de la CCSS tratados con EII. Los objetivos secundarios incluyen identificar y analizar potenciales factores predictores de efectividad a UST, así como describir el perfil epidemiológico de los pacientes en los que se ha prescrito la terapia. Métodos: Un análisis retrospectivo de pacientes que recibieron UST con EII en la CCSS durante el periodo 2018-2022. Por medio de revisión de expedientes, recolectar parámetros clínicos, endoscópicos y de laboratorio para evaluar eficacia y seguridad del tratamiento con UST. Igualmente, se realizó un análisis de regresión logística uni y multivariable para poder identificar asociaciones entre las diferentes covariables y las posibilidades de alcanzar respuesta y remisión clínica con UST. Resultados: Se incluyeron 41 pacientes de los cuales 39 (95.2 %) recibieron previamente anti-TNF. Las tasas de remisión clínica fueron de 26 %, 37 % y 63 %; las de respuesta clínica fueron de 61 %, 82 % y 80 % a los 3, 6 y 12 meses respectivamente. La normalización de PCR a los 3 meses se asoció con mayor remisión clínica a los 3 meses (p=0.001) y respuesta clínica a los 6 meses (p=0.05). La normalización de calprotectina fecal a los 12 meses se asoció a mayor remisión clínica (p=0.026), respuesta clínica (p=0.004) y remisión endoscópica (p=0.05) a los 12 meses. Tener anemia, calprotectina fecal >250 ug/g y albúmina <3.5 g/dL fueron predictores de no respuesta a UST. Dos pacientes requirieron colectomía por megacolon tóxico y enfermedad refractaria (tasa de 4.8 % eventos adversos serios). Conclusiones: UST es efectivo y seguro como terapia a corto y largo plazo en pacientes con EII. Los biomarcadores son potenciales predictores de respuesta a UST. x Abstract Biological agents decrease the probability of surgery and modify the course of inflammatory bowel disease. It is necessary to know the efficacy of UST in the Costa Rican population. Objective: To evaluate the effectiveness and safety of UST in CCSS patients treated with IBD. Secondary objectives include identifying and analyzing potential predictors of UST effectiveness and describing the epidemiological profile of patients to whom the therapy has been prescribed. Methods: A retrospective analysis of patients who received UST with IBD in the CCSS from 2018-2022. Through file review, collect clinical, endoscopic, and laboratory parameters to assess the efficacy and safety of UST treatment. A univariate and multivariate logistic regression analysis has been made to identify associations between the different covariates and the chances of achieving clinical response and remission with UST. Results: 41 patients were included, of whom 39 (95.2%) had previously received anti-TNF. Clinical remission rates were 26%, 37%, and 63%, clinical response rates were 61%, 82% and 80% at 3, 6 and 12 months respectively. PCR normalization at 3 months was associated with greater clinical remission at 3 months (P=0.001) and clinical response at 6 months (P=0.05). Normalization of fecal calprotectin at 12 months was associated with greater clinical remission (P=0.026), clinical response (P=0.004), and endoscopic remission (P=0.05) at 12 months. Anemia, faecal calprotectin values >250 ug/g and albumin <3.5 g/dL were predictors of non- response to UST. Two patients required colectomy due to toxic megacolon and refractory disease (4.8% rate of serious adverse events). Conclusions: UST is effective and safe as a short- and long-term therapy in patients with inflammatory bowel disease. Biomarkers are potential predictors of response to UST. xi Lista de gráficos Gráfico 1. Localización de enfermedad de Crohn Gráfico 2. Comportamiento enfermedad de Crohn Gráfico 3. Extensión colitis ulcerativa Gráfico 4. Uso de tratamiento biológico previo en el total de pacientes Gráfico 5. Distribución de enfermedad inflamatoria intestinal por provincias Gráfico 6. Remisión clínica en enfermedad inflamatoria intestinal y subgrupos Gráfico 7. Respuesta clínica en enfermedad inflamatoria intestinal y subgrupos Gráfico 8. Remisión clínica libre de esteroides en enfermedad inflamatoria intestinal y subgrupos Gráfico 9. Uso de esteroides enfermedad inflamatoria intestinal y subgrupos Gráfico 10. Intensificación de Ustekinumab enfermedad inflamatoria intestinal y subgrupos Gráfico 11. Normalización de proteina C reactiva y calprotectina fecal Gráfico 12. Calprotectina fecal (ug/g) en subgrupos de EII Gráfico 13. Proteina C reactiva (mg/dL) en subgrupos de EII Gráfico 14. Remisión endoscópica de enfermedad inflamatoria intestinal y subgrupos Gráfico 15. Respuesta endoscópica de enfermedad inflamatoria intestinal y subgrupos xii Lista de tablas Tabla 1. Tasas de muerte y años de vida ajustados por discapacidad estandarizada por edad debido a Enfermedad Inflamatoria Intestinal en 1990 y 2019. Tabla 2. Rango de incidencia y prevalencia de EII desde 1990 estratificado por regiones geográficas. Tabla 3. Clasificación de Montreal para colitis ulcerativa Tabla 4. Clasificación de Montreal para enfermedad de Crohn Tabla 5. Resultados Informados por el Paciente (PRO) Tabla 6. Índice de Harvey Bradshaw Tabla 7. Objetivos terapéuticos en Enfermedad Inflamatoria intestinal según STRIDE II Tabla 8. Características basales de la población en estudio Tabla 9. Predictores de respuesta a ustekinumab en a los 3 y 6 meses Tabla 10. Predictores de respuesta a ustekinumab en a los 12 meses Tabla 11. Efectos adversos reportados en pacientes que recibieron ustekinumab xiii Lista de figuras Figura 1. Etiología de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Figura 2. Microbiota desregulada asociada a mutación de NOD2 Figura 3. Citocinas proinflamatorias en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Figura 4. Estructura y señalización de IL-12 e IL-23 por sus receptores Figura 5. Biología de la IL-12 e IL-23 Figura 6. Vías de señalización de JAK/STAT Figura 7. Mecanismo de acción de Ustekinumab Figura 8. Media de hemoglobina en enfermedad inflamatoria intestinal Figura 9. Media de hemoglobina en colitis ulcerativa Figura 10. Media de hemoglobina en enfermedad de Crohn xiv Lista de abreviaturas • Ustekinumab (UST) • Colitis Ulcerativa (CU) • Enfermedad de Crohn (EC) • Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) • Agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) • interferón gamma (IFN-) • Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) • Tasa de mortalidad estandarizada por edad (TME) • Años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) • Años vividos con discapacidad (AVD) • Años de vida perdidos (AVP) • Receptores de reconocimiento de patrones (RRP) • Receptores tipo Toll (TLR) • Receptores tipo Nod (NLR) • Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) • Patrones moleculares asociados a daños (DAMP) • Dominio de oligomerización por unión de nucleótidos que contiene la proteína 2 (NOD 2) • Muramil dipéptido (MDP) • Proteína 2 que interactúa con el receptor de la quinasa (RIP2) • Factor nuclear kB (NF-kB) • La proteína 1 similar a la proteína 16 relacionada con la autofagia (ATG16L1) • GTPasa M relacionada con la inmunidad (IRGM) • Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) • Vitamina D (VIT D) • Escherichia coli (E. Coli) • Linfocitos T helper 1 (Th1) • Linfocitos T helper 2 (Th2) xv • Células T natural Killer (NKT) • Factor de Crecimiento Transformante Beta (TGF)-β • TNF Proteína transmembrana de Tipo II (tm TNF) • TNF soluble (sTNF) • Enzima convertidora de TNF (TACE) • Proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKS) • Transductor de señal y activador de transcripción 3 (STAT3) • Las Janus Cinasa (JAK) • Tirosin Quinasa 2 (TYK2) • Receptor del ácido retinoico asociado al receptor huérfano gamma (RORγt) • células progenitoras hematopoyéticas (HPC) • Células T citotóxicas CD8+ (CTL) • Activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL) • Factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) • Dianas terapéuticas en la EII (STRIDE) • Organización internacional para el estudio de EII (IOIBD) • Proteína C reactiva (PCR) • Índice Clínico de Actividad de la Enfermedad (CDAI) • Índice Endoscópico de Severidad para Enfermedad de Crohn (CDEIS) • Escala endoscópica simple para EC (SES-CD) • Índice Harvey-Bradshaw (HBI) • Resultados Informados por el Paciente (PRO) • Índice de Mayo Endoscópico (MES) • Índice de Severidad Endoscópica de la Colitis Ulcerativa (UCEIS) • Miligramo (mg) • Kilogramo (Kg) • Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR) • Efectos adversos de interés especial (EAIE) • Intervalo de confianza (IC) xvi • Odds ratio (OR) • Hazard ratio (HR) • Índice de Evaluación Global Médico (PGA) • Enfermedad estenosante/no penetrante (B1) • Enfermedad estenosante (B2) • Enfermedad penetrante (B3) • Enfermedad perianal (p) 1 Introducción La enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerativa (CU) son las dos principales presentaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Ambas se diferencian por su localización y profundidad de afección de la pared intestinal: la CU afecta el colon, en su presentación, el 30-60 % de los pacientes tiene proctitis, el 16-45 % tienen colitis del lado izquierdo y el 14-35 % tiene pancolitis; se caracteriza por un patrón inflamatorio continuo y superficial que involucra capas de la mucosa y submucosa.(1) En la EC, la inflamación podría afectar cualquier segmento desde la boca hasta el ano, se caracteriza por ser transmural y segmentaria, puede complicarse con abscesos, estenosis y/o fístulas. Ambos espectros de la enfermedad están asociados a deterioro de la calidad de vida, pérdida de productividad y aumento de morbilidad.(2) La causa de la EII es desconocida; sin embargo, se cree que involucra respuestas inmunes aberrantes a estímulos ambientales en personas con predisposición genética. Es probable que la carga genética sea más prominente en los pacientes que se diagnostican más jóvenes, ya que el tiempo de exposición a factores ambientales no es lo suficientemente prolongado para sensibilizar el sistema inmunitario en desarrollo. (3) El pico máximo de EII es entre los 20 y 40 años, la CU con un pico 5-10 años más tarde que la EC; con una prevalencia global de EII que aumentó de 79.5 a 84.3 por 100 000 personas. (4) En la actualidad, existen objetivos terapéuticos seleccionados con el fin de mejorar el manejo clínico de la EII, los cuales se usan como indicadores de adecuada respuesta a los medicamentos utilizados para control de la actividad de la EII; entre estos se encuentran: la remisión y respuesta clínica, remisión y respuesta endoscópica y normalización de proteína C reactiva (PCR), y calprotectina fecal.(5) El tratamiento es usualmente basado en la severidad de la enfermedad y el perfil específico de cada paciente. Igualmente, entre los tratamientos aprobados en la actualidad, se incluyen corticoesteroides, aminosalicilatos, inmunomoduladores (azatioprina y metrotexate) y terapias avanzadas que incluyen aprobadas los anti- factor de necrosis tumoral (anti-TNF) (adalimumab, infliximab, golimumab y certolizumab pegol), anti-integrina (vedolizumab), anti-interleucinas (ustekinumab, 2 risakizumab, mirikizumab), inhibidores de la janus cinasa (tofacitinib, upadacitinib, filgotinib), moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (ozanimod).(6) Previo a la era de los tratamientos biológicos y terapias avanzadas, 70 % y 30 % de los pacientes con EC y CU respectivamente requerían tratamiento quirúrgico en algún punto del curso de su enfermedad. Estos agentes disminuyen la probabilidad de cirugía y modifican el curso de la enfermedad. (7) Los agentes anti-TNF fueron los primeros agentes aprobados para el manejo de la EII y siguen siendo las opciones más utilizadas en el mundo en la actualidad en pacientes que fallan o tienen intolerancia a terapias convencionales(8)(9). Sin embargo, tienen limitaciones, las cuales incluyen que un 30 % de los pacientes no responde a estos fármacos (no respuesta primaria) o tiene pérdida de respuesta (pérdida de respuesta secundaria).(10) Además, se ha demostrado que en ocasiones la inflamación intestinal no es predominantemente causada por TNF, hecho que genera la necesidad de fármacos efectivos para el manejo de la EII con mecanismos de acción diferentes al bloqueo de TNF. (11) El UST es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la subunidad p-40 de la interleucina (IL) 12 (IL-12) e IL 23; su eficacia y seguridad en CU y EC ha sido demostrada en estudios fase III. (8)(12) Actualmente, no existen en Costa Rica estudios específicos sobre el uso de UST en EII, por lo que se considera que es de suma importancia conocer la efectividad en la práctica clínica de esta terapia en los pacientes con EII. 3 Justificación El UST actualmente se encuentra aprobado en Costa Rica para uso en EII y, desde 2018, se ha utilizado en la CCSS. Es el primer biológico con un mecanismo diferente a anti-TNF usado en el país para EII. En este momento, los estudios en Latinoamérica son limitados y no existen estudios específicos en Costa Rica del uso de UST en la población. En dicho contexto, el presente estudio permite conocer tasas de efectividad y seguridad del UST en la población costarricense con EII, además de identificar potenciales predictores de respuesta que ayuden en la toma de decisiones clínicas. Los resultados de efectividad y seguridad se podrían comparar con resultados de estudios pivotales y otros estudios de vida real. El conocer datos actualizados de la efectividad a nivel local de esta terapia podría servir para sustentar su uso en pacientes de primera línea y en pacientes con falla a anti-TNFs. Además, mediante la determinación de factores predictores de respuesta, se podrían identificar perfiles de pacientes que tendrían un mayor beneficio potencial al acceder a esta terapia de una forma temprana, hecho que implica un potencial impacto positivo en la toma de decisiones terapéuticas y disminuir la morbilidad de estos pacientes al mejorar su calidad de vida. 4 Objetivo general Analizar la efectividad y la seguridad clínica del UST en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados en la Caja Costarricense de Seguro Social en el periodo que comprende del 1º de enero de 2018 al 31 de diciembre de 2022. Objetivos específicos 1. Describir la tasa de remisión clínica, respuesta clínica, normalización de PCR y calprotectina fecal en pacientes con EII, subgrupos de EC y CU tratados en la CCSS a los 3, 6 y 12 meses de iniciada la terapia con UST durante el periodo establecido. 2. Describir la tasa de remisión y respuesta endoscópica en pacientes con EII, subgrupos de EC y CU tratados en la CCSS a los 6 y 12 meses de iniciada la terapia con UST durante el periodo establecido. 3. Detectar la presencia de potenciales factores clínicos, endoscópicos y de laboratorio predictores de efectividad de UST en la EII en pacientes de la CCSS en el periodo establecido. 4. Describir el perfil epidemiológico y clínico de pacientes con EII tratados con UST en la CCSS en el periodo establecido. 5. Detallar efectos adversos de pacientes con EII tratados con UST en el periodo establecido. 5 Metodología Se realizó un análisis retrospectivo de pacientes con EII que recibieron UST en la CCSS durante el periodo 2018-2022. Por medio de revisión de expedientes, se recolectaron parámetros clínicos, endoscópicos y de laboratorio para evaluar eficacia y seguridad del tratamiento con UST. Las variables categóricas se reportaron en frecuencias y porcentajes; mientras que las numéricas, con mediana, rango, media con desviación estándar. Se realizó un análisis de regresión logística uni y multivariable para poder identificar asociaciones entre las diferentes covariables y las posibilidades de alcanzar respuesta y remisión clínica con UST. Para ello, se utilizó el software SPSS versión 21. Regresión logística binaria Se corrieron modelos de regresión logística binaria para las variables remisión clínica, respuesta clínica, remisión clínica libre de esteroides a los 3, 6 y 12 meses; así como remisión endoscópica y respuesta endoscópica a los 12 meses a partir de los indicadores, utilizando como predictores el tipo de enfermedad inflamatoria intestinal, el sexo, las variables categóricas siguientes: calprotectina fecal >250 ug/g, anemia, albúmina < 3.5, PCR >5 mg/dL y dependencia de esteroides. Asimismo, se utilizó el R de Nagelkerke para las distintas variables dependientes. Asociación entre variables predictoras y dependientes En un análisis de asociación para variables categóricas, se ejecutó la prueba de hipótesis de independencia entre las variables de remisión o respuesta y los predictores. Diferencias entre tipos Se realizó un análisis de variancia para comprobar la relación entre el valor para ciertos indicadores o medidas y el tipo de enfermedad intestinal inflamatoria, Enfermedad de Crohn o Colitis ulcerativa. Yij = μi + εij 6 Donde μi es la media para el tipo de enfermedad i y ε es el error aleatorio para la observación j en el tipo de enfermedad i. La hipótesis que se somete a prueba es que la media es igual para los dos tipos de enfermedad. Ho: μ1 = μ2 Diferencias en el tiempo para todos los casos Se realiza un análisis similar al anterior, donde μ i es la media del indicador en el momento i. La comparación de los indicadores a lo largo del tiempo. Además, se realiza una prueba post-hoc de comparación múltiple de medias usando Tukey (paramétrica) y T3 de Dunnett (no paramétrica). Alternativas para mitigar los datos faltantes 1) Omitir variables con datos faltantes (es el caso particular de la vitamina D, información disponible para pocos casos). 2) Omitir individuos en quienes hay datos faltantes (en el análisis se trabaja por pares, esto es se omiten cuando se establecen relaciones donde alguna de la variable tiene datos faltantes y no el caso por completo). 3) Estimar (imputar) los datos faltantes donde estos son reemplazados con valores predichos desde los datos presentes. Esta última alternativa no se usó porque no hay suficientes datos para estimar los modelos con los cuales se puedan predecir esos datos. Definiciones Remisión clínica definida como Índice Harvey Bradshaw (HBI) <5 y score parcial de Mayo <3 para EC y CU respectivamente; respuesta clínica definida como una disminución de al menos 50 % en el cuestionario de resultados informado por el paciente (PRO2) para EC y CU. La remisión endoscópica es definida como escala endoscópica simple para EC (SES-CD ) 2 e Índice de Mayo Endoscópico (MES) igual a 0, para EC y CU respectivamente, respuesta endoscópica definida como disminución de >50% en el score SES-CD y MES de 0 o 1 punto, para EC y CU 7 respectivamente, normalización de PCR y con calprotectina fecal <100-250 ug/g y PCR <5 mg/dl para EC y CU. (5) Dependencia a esteroides: incapacidad de reducir esteroides por debajo del equivalente a prednisolona 10 mg/día (o budesónida 3mg/día) dentro de los 3 meses posteriores al inicio de esteroides, sin enfermedad activa recurrente y/o recaída 3 meses posterior a la suspensión de esteroide. Refractaria a esteroides: definida como enfermedad activa a pesar de prednisolona 1 mg/kg/día por un periodo de 4 semanas. Remisión libre de esteroides: remisión clínica sin uso de esteroides en los últimos 60 días. Intensificación: aumento de frecuencia de administración de UST. Anemia se definió como valores de hemoglobina <10.5 g/dL. Déficit de vitamina D se definió como valores menores a 20 ng/ml. 8 Capítulo 1: Epidemiología de la enfermedad inflamatoria intestinal La EII comprendida por la EC y CU es una enfermedad crónica del tracto gastrointestinal caracterizada por su comportamiento recurrente. A pesar de que su causante es desconocido, se cree que se asocia a microbiota intestinal, factores ambientales (como la dieta, el fumado y el estrés), susceptibilidad genética del huésped y anormalidades inmunológicas.(13) El mayor factor de riesgo conocido para desarrollar EII es tener un familiar cercano con EII y parece haber una mayor asociación genética para que haya un inicio en la niñez más que en la edad de adulto. Se estima que de 5 a 23 % de las personas con EII tienen un familiar de primer grado con EII; en familias con múltiples afectados, tiende a haber un grado de similitud bastante alto en manifestaciones extraintestinales, edad del diagnóstico y comportamiento de la enfermedad. (14) Cuando ambos padres sufren EII, el riesgo en sus hijos de padecerla aumenta de manera importante, en algunas series se estima riesgo de hasta 33 a 52 % dependiendo de la duración del seguimiento. (15) En estudios de gemelos, las tasas de concordancia para pares dicigóticos y monocigóticos se han reportado de 3 a 5 % y de 20 a 60 % respectivamente, con tasas más altas entre parejas de EC que de CU. En un estudio que se realizó en el Reino Unido que incluyó 91 pares de gemelos, de los cuales, 41 pares uno o ambos gemelos tenían CU, 42 pares uno o ambos tenían EC; la concordancia para EC fue de 65 % entre gemelos monocigóticos y de 9.1 % entre gemelos dicigóticos y la tasa de concordancia en CU fue de 17.6 % entre gemelos monocigóticos y de 9.4 % entre gemelos dicigóticos.(16) Edad de presentación La EII es predominantemente una enfermedad de adultos jóvenes, pero puede ocurrir a cualquier edad y aproximadamente el 25 % la manifiesta antes los 20 años. Durante la infancia, un 20 % de los niños la presentaran antes de los 10 años y un 5 % antes de los 5 años. (17) La incidencia de EII de inicio en la niñez está 9 aumentando en el mundo, se reporta un crecimiento importante en zonas que tienen altas tasas de EII pediátrica y de adultos.(18) De acuerdo con el género, el riesgo de CU es similar en ambos sexos, hasta la edad de 45, pues se ha visto un mayor riesgo en varones; la incidencia de EC es menor durante la niñez, pero más alta en mujeres luego de la adolescencia.(19) Asimismo, la EII tiene un pico entre los 20 y 40 años de edad; sin embargo, la CU se presenta entre 5 y 10 años más tarde que la EC. Igualmente, se ha reportado un segundo pico de presentación entre los 60 y 80 años. (20) Prevalencia e Incidencia, morbilidad y mortalidad Tradicionalmente, la EII se ha considerado una enfermedad del mundo occidental; sin embargo, en las últimas dos décadas se ha demostrado un rápido aumento de incidencia en países recientemente industrializados en Oriente Medio, Asia y América del Sur. Inversamente en el mundo occidental, las tasas de incidencia parecen haberse estabilizado. (21) Según un estudio que utilizó la base de datos Global Burden Disease, de 2019, con el objetivo de determinar desde 1990 a 2019 la carga global, regional y nacional de EII en 204 países y territorios; el cual incluyó América Latina, Caribe, Europa Central, Asia Central, Este de Asia, Europa del Este, países de alto ingreso de Norte América y Asia-Pacífico, Norte de África, Oriente Medio, Oceanía y Europa Oriental, en 1990, la EII representó 3.32 millones de casos estimados y en 2019, representó 4.90 millones de casos, lo que corresponde a un aumento del 47.45 % entre 1990 y 2019; la tasa de prevalencia global estandarizada por edad de EII disminuyó de 73.23 por 100 000 personas en 1990 a 59,2 por 100 000 personas en 2019. En este estudio, solo en 2019, se reportaron 40 998 muertes por EII, lo cual significó un aumento del 68.7 % comparado con las 24 995 muertes por EII reportadas en 1990 a nivel mundial. La tasa de mortalidad estandarizada por edad (TME) global fue de 0.54 por 100 000 personas en 2019, la cual disminuyó comparada con el 0.67 por 100 000 personas reportado en 1990; a nivel regional, Europa Oriental tuvo la mayor cantidad de muertes por EII y la más alta TME. Asimismo, entre 1990 y 2019, las muertes por EII aumentaron para ambos sexos y fueron más altas en mujeres que 10 en hombres en todos los años; sin embargo, la TME para ambos sexos disminuyó. (22) En 2019, se reportaron 1.6 millones años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), 0.73 millones años vividos con discapacidad (AVD) y 0.9 millones de años de vida perdidos (AVP) por EII, los cuales aumentaron respecto a 1990 en un 29.9 %, 47.9 % y 18.3 % respectivamente. La tasa global de AVAD estandarizada por edad disminuyó de 27,2 por 100 000 personas en 1990 a 20.15 por 100 000 personas en el 2019; el número de AVAD por EII fue más alto en hombres entre 50 a 54 años y mujeres entre 55 a 59 años; el más alto número de AVP por EII ocurrió en el grupo de 65 a 69 años, mientras que el número más alto de AVD por EII ocurrió en el grupo de 45 a 49 años. Además, en este estudio, se reportaron mayores tasas de prevalencia estandarizadas por edad de EII asociadas a mayor índice sociodemográfico. En la Tabla 1, se incluyeron las tasas de muerte y AVAD estandarizados por edad por EII. (22) La incidencia de EC y CU en Europa tiene un rango entre 0.4 a 22.8 y 2.4 a 44 por 100 000 personas respectivamente. (4) La incidencia varía entre regiones, pues la más alta de CU y EC se ubica en las Islas Faroe y Holanda, respectivamente. (23) Tabla 1. Tasas de muerte y años de vida ajustados por discapacidad estandarizada por edad debido a Enfermedad Inflamatoria Intestinal en 1990 y 2019. (21) Tasa de muertes por 100 000 habitantes Años de vida ajustados por discapacidad por 100 000 habitantes 1990 2019 1990 2019 MASCULINO 0.69 0.56 27.4 20 FEMENINO 0.63 0.52 27 19 ÍNDICE SOCIODEMOGRÁFICO - Alto 0.72 0.84 43.9 42.9 - Medio 0.57 0.31 18.11 11.6 - Bajo 0.67 0.55 22.1 17.1 11 En la Tabla 2, se incluyó el rango de incidencia y prevalencia de EII desde 1990- 2017 estratificado por regiones geográficas, según un metanálisis sistemático que incluyó 195 países de regiones de Europa, Asia, África, América y Oceanía; el cual tomó en cuenta 147 estudios de EII, 119 de incidencia y 69 de prevalencia de la enfermedad inflamatoria intestinal. En este estudio, se documentó la prevalencia más alta reportada en Europa y Norte América. (21) Tabla 2. Rango de incidencia y prevalencia de Enfermedad inflamatoria intestinal desde 1990-2017 estratificado por regiones geográficas. (21) Incidencia por 100 000 personas/año Prevalencia por 100 000 personas/año Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa Mas Baja Mas Alta Mas Baja Mas Alta Mas Baja Mas Alta Mas Baja Mas Alta Norte Améri ca 6.3 Califor nia, Estado s Unidos 23.8 Nueva Escocia , Canadá 8.8 Olmst ed, Estado s Unidos 23.1 Nueva Escoci a, Canad á 96.3 Califor nia, Estado s Unidos 318.5 Nueva Escoci a, Canad á 139.8 Quebec , Canadá 286.3 Olmst ed, Estado s Unidos Euro pa del Este 0.40 Chisin áu Moold avia 14.6 Veszpr ém Hungría 0.97 Ruma nía 11.9 Veszpr ém, Hungrí a 1.51 Ruma nía 200 Hungrí a 2.42 Rumaní a 340 Hungrí a Norte de Euro pa 0.0 Groenl andia 11.4 Fionia Dinama rca 1.7 Tartu Estoni a 57.9 Islas Faroe 24 Kuopoi Finlan dia 262 Surest e Norue ga 90 Leicest ershire, Reino Unido 505 Surest e Norue ga 12 Tabla 2. Rango de incidencia y prevalencia de Enfermedad inflamatoria intestinal desde 1990-2017 estratificado por regiones geográficas. (21) Incidencia por 100 000 personas/año Prevalencia por 100 000 personas/año Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa Euro pa del Sur 0.95 Vukov ar- Sirmia, Croaci a 15.4 Casterlt ermini, Italia 3.3 Zagre b, Croaci a 11.47 Cacer es, Españ a 4.5 Vukov ar- Sirmia, Croaci a 137 Ciuda d Real, Españ a 14.5 Vukova r- Sirmia, Croacia 133 Zadar, Croaci a Euro pa Orien tal 1.85 Guada lupe, Franci a 10.5 Holand a 1.9 Puy de Dome, Franci a 17.2 Holan da 28.2 Tuzla, Bosnia y Herze govina 322 Hesse, Alema nia 43 Tuzla, Bosnia y Herzeg ovina 412 Hesse, Alema nia Asia Orien tal 0.06 Kunmi ng China 3.2 Corea del Sur 0.42 Xian, China 4.6 Seúl Corea del Sur 1.05 Taiwá n 18.6 Japón 4.59 Taiwán 57.3 Japón Sude ste de Asia 0.14 Quinta Valle, Malasi a 0.41 Brunéi 0.15 Manila , Filipin as 0.68 Quinta Valle, Malasi a 2.17 Quinta Valle, Malasi a 2.17 Quinta Valle, Malasi a 6.67 Quinta Valle, Malasia 6.67 Quinta Valle, Malasi a Asia Merid ional 0.09 Colom bo y gampa 3.91 Hydera brad, India 0.69 Colom bo y gampa 6.02 Punjab , India 1.2 Colom bo y gampa 1.2 Colom bo y gampa 5.3 Colomb o y gampa 44.3 Punjab , India 13 Tabla 2. Rango de incidencia y prevalencia de Enfermedad inflamatoria intestinal desde 1990-2017 estratificado por regiones geográficas. (21) Incidencia por 100 000 personas/año Prevalencia por 100 000 personas/año Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa ha, Sri Lanka ha, Sri Lanka ha, Sri Lanka ha, Sri Lanka ha, Sri Lanka Asia Occid ental 0.94 Riad, Arabia Saudit a 8.4 Sur de Israel 0.77 Tracia, Turquí a 6.5 Sur de Israel 50.6 Sur de Israel 53.1 Beirut, Líbano 4.9 Tracia, Turquía 106 Beirut, Líbano Améri ca del Sur 0.0 Colon de Pana má 3.5 Sao Paulo, Brasil 0.19 Piauí Brasil 6.76 Sao Paulo, Brasil 0.9 Sao Paulo, Brasil 41.4 Suroe ste, Puerto Rico 4.7 Sao Paulo, Brasil 44.3 Barba dos Ocea nia 12.9 Geelo ng, Austral ia 29.3 Geelon g, Australi a 7.33 Geelo ng, Austral ia 17.4 Geelo ng, Austral ia 155 Canter bury, Nueva Zeland a 197 Barwo n, Austral ia 145 Canterb ury, Nueva Zeland a 196 Barwo n, Austral ia África 5.87 Const antina, Algeria 5.87 Consta ntina, Algeria 3.29 Const antina, Algeria 3.29 Const antina, Algeria 19.2 Const antina, Algeria 19.2 Const antina, Algeria 10.5 Consta ntina, Algeria 10.5 Const antina, Algeria 14 Capítulo 2: Etiología, fisiopatología, factores predisponentes de actividad y clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal La etiología de la EII es multifactorial, en ella, se han descrito factores ambientales, variabilidad genética, microbiota intestinal y el sistema inmune del huésped, como se detalla en la Figura 1. (24) Genética En las últimas décadas, debido a avances en el análisis de ADN y secuenciación, ha mejorado la comprensión de la EII, se han reportado 163 loci asociados a la EII, de los cuales, 110 están asociados a EC y CU, 23 específicos de CU y 30 específicos de EC. (25) Los polimorfismos en el dominio de oligomerización por unión de nucleótidos que contiene la proteína 2 (NOD2) están asociados con un mayor riesgo de desarrollar EC. NOD2 es expresado altamente en las células de Paneth en el íleon terminal, las cuales juegan un papel importante en la regulación innata de la microbiota intestinal, pues sintetizan y secretan péptidos antimicrobianos. El NOD2 reconoce el muramil dipéptido (MDP), el cual es un Figura 1 Etiología de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. (22) 15 constituyente de la pared celular de bacterias gram positivas y gram negativas; en condiciones normales, el NOD2 detecta el MDP y, a través de la proteína 2 que interactúa con el receptor de la cinasa (RIP2), activa el factor nuclear kB (NF-kB), lo cual es fundamental para la eliminación de bacterias de las células de Paneth a través de la secreción de compuestos antibacterianos. (26) En mutaciones de NOD2 asociadas a EC, se alteran algunas características de la homeostasis inmunitaria intestinal, incluidas las respuestas antimicrobianas y la reducción de detección de MDP, lo que lleva a una disbiosis, caracterizada por una mayor carga bacteriana y anomalías en las placas de Peyer y los ganglios linfáticos que estimulan la respuesta inmunitaria Th1; lo que, a su vez, conduce a una inflamación crónica. (26) En la Figura 2, se muestra la microbiota desregulada asociada a la mutación de NOD2. La autofagia forma parte de la homeostasis intracelular, pues degrada contenidos citosólicos y participa en la resistencia ante infecciones, así como en la remoción de Figura 2 Microbiota desregulada asociada a mutación de NOD2. En la imagen de la izquierda, el dominio de oligomerización por unión de nucleótidos que contiene la proteína 2 (NOD2) detecta el muramil dipéptido (MDP) y activa el factor nuclear kB a través de la proteína 2 que interactúa con el receptor de la quinasa (RIP2). En la imagen de la derecha con NOD2 mutante, hay disminución de la detección de MPD y con esto, respuesta antimicrobiana defectuosa, lo cual resulta en disbiosis e inflamación crónica. (26) 16 microbios. En la respuesta inmune de la EII, la autofagia juega un importante rol, se han reportado dos genes relacionados a esta, la proteína 1 similar a la proteína 16 relacionada con la autofagia (ATG16L1) y la GTPasa M relacionada con la inmunidad (IRGM). ATG16L1 es esencial para todas las formas de autofagia, la mutación T300A se asocia a riesgo aumentado de EC. Los polimorfismos en el IRGM asociados a EC llevan a una reducción en la expresión de proteínas. (27) El receptor de la interleucina 23 (IL23R) codifica una subunidad del receptor de la citocina proinflamatoria IL-23, un péptido implicado en la generación de células T helper (Th) 17. Por su parte, la vía de las Th17 e IL-23 está bien establecida en la patogenia de la EII, pues se ha identificado los loci de los genes de susceptibilidad IL23R, IL12B, JAK2 y el transductor de señal y activador de transcripción 3 (STAT3) tanto en CU como en EC. Igualmente, las variantes de IL12B, que codifican la subunidad p40 de IL-12 e IL-23, se han asociado con EII y otros trastornos inmunitarios. (28) Ambientales Se han considerado factores de riesgo ambiental para EII, los cuales incluyen: dieta, medicamentos, geografía, estrés social, elemento psicológico y tabaquismo. El más estudiado ha sido el tabaquismo, ya que se ha identificado su asociación con mayor riesgo de EC y más altas tasas de recurrencia postoperatoria de EC. Además, se ha documentado su efecto protector en el desarrollo de la CU con menores tasas de recaída. (29) En algunos estudios, se ha reconocido el rol inmunológico de la vitamina D (VIT D), lo cual incluye diversas patologías, entre estas EII. Asimismo, se ha visto que la deficiencia de VIT D ha sido común en pacientes diagnosticados de EII; además, sus niveles bajos podrían contribuir a un mayor riesgo de EII. (30) Según algunos estudios, el uso frecuente de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), no así de aspirina, pareció estar asociado a una mayor incidencia de EC y CU. La incidencia absoluta de EC y CU asociada a AINES es baja y el aumento de riesgo de EII asociado con AINES es poco probable que altere el beneficio con el uso de estos fármacos. (31) También el uso de antibióticos podría ser un factor 17 de riesgo para padecer EII, ya que se ha visto en pacientes con EII pediátrica mayor prevalencia de uso de antibióticos durante el primer año de vida comparado con controles. (32) Factores microbianos El microbioma intestinal se establece durante las primeras dos semanas de vida, luego de esto, permanece estable; se han establecido algunas asociaciones entre cambios en el microbioma y la EII. Según algunos estudios, se ha documentado menor biodiversidad en el microbioma fecal de pacientes con EII comparado con individuos controles sanos; en la EC, la microbiota se caracteriza por una escasez de Firmicutes y Bacteroidetes asociado a mayor cantidad de enterobacterias; mientras que, en la CU, se ha reportado aumento de Eschericia coli (E. coli) y reducción en Clostridium spp. Existe fuerte evidencia de un aumento de E. coli en el íleon y colon; esto, además de su presencia dentro de granulomas en la EC, podría implicar un papel patógeno primario. (33) Factores inmunológicos La evidencia actual sugiere que la disfunción de las vías inmunes innatas y adaptativas contribuye a una respuesta inflamatoria aberrante. Asimismo, se ha considerado durante mucho tiempo que la EC está impulsada por una respuesta linfocitos T helper 1 (Th1) y la CU se ha asociado con respuesta no convencional de linfocitos T helper 2 (Th2). (34) La respuesta inmune innata La inmunidad innata compuesta, entre otros, por células mieloides, inicia respuestas rápidas e inespecíficas; expresa receptores de reconocimiento de patrones (RRP), como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores tipo Nod (NLR), lo que les permite distinguir patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP). Las células inmunitarias innatas, que incluyen monocitos, macrófagos, neutrófilos y células dendríticas; promueven la defensa e inflamación del huésped al generar citocinas y quimiocinas, pues de ese 18 modo desencadenan la cascada de complemento y la fagocitosis, o estimulan la inmunidad adaptativa mediante la presentación de antígenos. (35) Al no haber función del NOD2, puede haber ausencia de la inhibición de la estimulación del TLR2, lo cual lleva a la activación de vías inflamatorias y respuesta excesiva de Th1. La IL-23 es una citocina clave tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa y tiene un rol central en respuesta temprana en contra de microbios; los polimorfismos del IL23R se han asociado a CU y a EC. Además, se ha demostrado que la IL-23 induce a la producción de citocinas de Th17 mediante células linfoides innatas. (36) La mucosa intestinal está compuesta por células epiteliales, caliciformes, células de Paneth, células estromales e inmunitarias; el epitelio incluye una monocapa de células epiteliales unidas por uniones estrechas e interpuestas con células inmunitarias; el epitelio participa en la absorción de nutrientes y a la vez interpone una barrera física al contenido de la luz intestinal. Las células caliciformes producen moco y las células de Paneth producen péptidos, de esta manera se limita la propagación de los microorganismos luminales. Una reducción marcada del número de células caliciformes se ha asociado a pérdida del grosor de la capa de moco en la EC y a una composición anormal de moco en la CU. (37) La primera barrera que encuentran las bacterias y los antígenos de los alimentos es la capa de moco; la segunda línea de defensa contra la invasión bacteriana está formada por los enterocitos y las células epiteliales especializadas, como las células de Paneth y las células caliciformes. Las células epiteliales, además de realizar una barrera física, puede secretar péptidos antibacterianos (como las defensinas), proceso que se ha visto defectuoso en algunos pacientes con EC. (38) La respuesta inmune Adaptativa A diferencia de la respuesta innata, la respuesta adaptativa es altamente especifica, puede tomar varios días en generarse dependiendo del tipo y número de células Th 17 que se diferencian en células efectoras. La IL-12 induce a las células Th1 a producir gran cantidad de interferón gamma (IFN-γ), además, las células Th2 liberan IL-4, IL-5 e IL-13. Se ha documentado una respuesta anormal de Th1 en la EC, por 19 ejemplo, las células T de pacientes con EC producen mayor cantidad de IFN-γ e IL- 2 que las células T de personas controles o pacientes con CU. En la CU, las células T Natural Killer (NKT) atípicas liberan mayores cantidades de IL-13 comparado con controles y pacientes con EC. Por lo que se ha descrito que la EC se caracteriza por una respuesta inmune Th1 mientras que la CU se considera una enfermedad mediada por Th2. (39) Las células Th17 son inducidas por una combinación de IL-16 y Factor de Crecimiento Transformante Beta (TGF-β); su expansión es promovida por IL-23 y se caracteriza por una producción de grandes cantidades de IL-17, IL-17F, IL-21 e IL-22. (40) Predisponentes de Actividad Algunos factores psicológicos como el estrés se han postulado como participantes en la exacerbación de la EII. Según un estudio que incluyó 468 pacientes con EC en diferentes centros hospitalarios en Suiza, los cuales al momento de la inclusión completaron un cuestionario de estrés, ansiedad y depresión, con seguimiento durante 18 meses, se documentó que el estrés percibido y la exacerbación de la EC fue totalmente atribuible a los componentes del estado de ánimo, específicamente la ansiedad y depresión. (41) Tomando en cuenta la elevada incidencia de EII en países industrializados, se ha sugerido que la contaminación del aire podría contribuir al riesgo de EII. En un análisis ecológico que se desarrolló en Wisconsin, se documentó un aumento de 1 logaritmo en la densidad de emisión de contaminantes, el cual se asoció a un aumento del riesgo de 40 % en la tasa de hospitalizaciones por EII. (42) Fisiopatología de la EII La EC y la CU son diferentes patologías con características distintas, por lo que participan diferentes mecanismos de citocinas efectoras en el proceso inflamatorio de estos pacientes. La CU se caracteriza por un perfil de citocinas Th2 (IL-5, IL-13) y Th9 (IL-9), mientras que la EC se caracteriza por un perfil de citocinas Th1 con altos niveles de IFN-γ y T-bet. Asimismo, se ha demostrado, por lo menos en la EC, 20 que las citocinas efectoras pueden cambiar con el tiempo en la EII. Como se puede ver en la Figura 3, múltiples citocinas participan en la patogénesis de la EII. (43) Citocinas efectoras en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal TNF e IL-6 El TNF es producido por adipocitos, macrófagos, mastocitos, células endoteliales y fibroblastos; el TNF se produce principalmente como una proteína transmembrana de Tipo II (tmTNF) dispuesta en homotrímeros estables, requiere escisión proteolítica por la enzima convertidora de TNF (TACE) para liberación de su forma soluble (sTNF). El TNF posee dos receptores específicos transmembrana TNFR1 y TNFR2 y una vez unida a sus receptores se desencadena una serie de eventos intracelulares que culmina en inducción de NF-kB, proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKS) o activación de señales de muerte. (44) En un estudio donde se analizó colitis experimental inducida en modelos murinos; se demostró de 10 a 30 veces niveles más altos de TNF que ratones control; además se presentó una Figura 3 Citocinas proinflamatorias en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (41) 21 mejoría clínica e histopatológica en los ratones con colitis inducida una vez que se expusieron a anti-TNF. (45) Los anti-TNF tienen efecto en ambas formas de TNF (tmTNF y sTNF), pero con diferente afinidad. Se ha visto en algunos modelos de ratón con colitis, en los cuales hubo neutralización únicamente de sTNF, que la neutralización fue inefectiva en disminuir la inflamación. (44) De igual manera, se ha visto con el etanercept, que es una proteína de fusión humana, la cual produce inhibición competitiva de la unión de los trímeros solubles de TNF a su receptor, que no es efectiva en el tratamiento de la EII. (46) Dado que el TNF participa en defensa en contra de patógenos, las terapias anti- TNF podrían llevar al desarrollo de infecciones serias y reactivación de tuberculosis latente; se han reportado mayores tasas de reactivación de tuberculosis latente en pacientes que recibieron tratamiento con infliximab; el cual es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-TNF; comparado con etanercept; esto podría reflejar las diferentes vías en las que los dos agentes neutralizan el TNF; la reactivación de tuberculosis en pacientes con terapia anti-TNF podría deberse a la incapacidad de los granulomas a compartimentar los bacilos viables de Mycobacterium tuberculosis.(47) La IL-6 se produce principalmente por macrófagos y células T, estimula la producción citocinas y previene la apoptosis de células T por medio del STAT3; una vez unida a su receptor IL-6R, el complejo IL-6/IL-6R se asocia con la proteína gp130, que a su vez se dimeriza e inicia la señalización intracelular, lo cual provoca que respondan incluso aquellas células que no expresan IL-6R.(48) En un estudio donde se utilizó el PF-04236921; un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G2 completamente humano que se une a la IL-6; en 247 pacientes con EC moderada- severa con fallo previo de anti-TNF, alcanzó tasas de remisión clínica a las 12 semanas de 27 % vs. 10 % de placebo; sin embargo, se observaron efectos adversos de abscesos gastrointestinales y perforación, por lo tanto no se sometió a aprobación para uso clínico en EII. (49) 22 IL-12 e IL-23 La IL-12 e IL-23 son citoquinas heterodiméricas, comparten la subunidad p40, ambas son producidas por centinelas tisulares como las células dendríticas y macrófagos en respuestas a señales micro ambientales. Como se muestra en la Figura 4, la IL-12 se empareja con la subunidad p35 mientras que la IL-23 se empareja con la p19. La unión de la subunidad p35 a su receptor IL-12RB2 o de la unión de p19 a su receptor IL-23R resulta en alteraciones estructurales que facilitan la asociación de la subunidad p40 con la cadena IL-12RB1; proceso que lleva a la activación de las janus cinasa 2 y tirosin cinasa 2 (TYK2). La activación del complejo del receptor IL-12 da como resultado la fosforilación y la homodimerización de la señal STAT4, mientras que la señalización del receptor IL-23 da como resultado la formación de homodímeros STAT3 y STAT4; los cuales se translocan al núcleo donde activan distintos programas transcripcionales. (50) Figura 4 Estructura y señalización de IL-12 e IL-23 por sus receptores (48) 23 La IL-12 realiza diferentes funciones biológicas, entre estas, la diferenciación de las células T CD4 naïve en células Th1 productoras de IFN-γ, actúa sobre progenitores hematopoyéticos para aumentar proliferación y formación de colonias, promueve las funciones efectoras de las NKT e impulsa el cambio de células B a Th1 asociado a clases de inmunoglobulina. La IL-23 una vez unida con su receptor IL-23R activa STAT3 que estimula la transcripción del receptor del ácido retinoico asociado al receptor huérfano gamma (RORγt) que promueve la expresión de la citocina prototípica Th17, la IL-17 e IL-23R; una gran variedad de células de la inmunidad innata responde a IL-23 las cuales incluyen NKT, células linfoides innatas, células T gamma-delta. En la Figura 5, se detallan las vías de acción de la IL-12 e IL-23. (51) Vía de señalización JAK-STAT La familia de las JAK está compuesta por cuatro tirosin quinasas JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2; se combinan con los STAT para ejercer muchas funciones de citocinas a través de la vía de la JAK/STAT. Una vez que las citocinas se unen al dominio extracelular de su receptor transmembrana, las JAK se unen al dominio intracelular y se activan mediante fosforilación; lo que conduce a reclutamiento, fosforilación y activación de STAT intracitoplasmáticos, esto permite dimerizarse, translocarse al núcleo y luego regular la expresión de varios genes. (52) En la Figura 6, se puede observar la vía de señalización de las JAK/STAT. (53) La JAK1 está asociada con los receptores de IL-6, IL-10, IFN-γ y la cadena gamma común, una subunidad compartida por los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15. La JAK 2 regula los receptores hematopoyéticos, los receptores de IL-12 e IL-23; la TYK2 se asocia a los receptores de IFN-γ, IL-12 e IL-23 en conjunto con los JAK2. Las vías de las JAK/STAT median la función de múltiples citoquinas involucradas en la EII, algunos polimorfismos de la JAK/STAT se asocian a un aumento de riesgo de desarrollar EII. (43) En un estudio donde se aislaron células mononucleares de 36 muestras colónicas de pacientes con EC, CU y población control; se realizó estimulación con anticuerpos contra CD2 y CD8 y se realizaron inmunofluorescencias para STAT1 y STAT3; los niveles de STAT3 aumentaron 24 significativamente en pacientes con EII en comparación con controles y los niveles de STAT1 estaban aumentados en EC en comparación con CU y pacientes control. (54) Figura 5 Biología de la IL-12 e IL-23. La IL-23 e IL-12 son producidas por células dendríticas y macrófagos, la IL-12 y la IL-27 diferencia las células T CD4 naive en Th1 productoras de IFNγ con T- bet y STAT 4. La IL-12 en conjunto con IL-3 y el factor de células madre (SCF) actúan sobre las células progenitoras hematopoyéticas (HPC) y aumentan la proliferación y formación de colonias. La IL-12 activa aún más las NKT, las células T citotóxicas CD8+ (CTL) y las células linfoides innatas del grupo 1 par aproducir citocinas como IFN y TNF. La IL-23 en combinación con citocinas TGFB, IL-1B, IL-21 e IL-6 diferencia células CD4 naive hacia respuestas Th17 con RORγt y STAT 3 como reguladores transcripcionales. La IL-23 estimula células NKT, células T gamma-delta, células linfoides innatas tipo 3 para producir citocinas como IL-17A e IL-17F e IL-22. Al inducir el activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL) en combinación con el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) promueve en los osteoblastos la osteoclastogénesis y resorción ósea. (48) 25 Familia de las Citocinas IL-1 La familia de las citocinas IL-1 comprende IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36, e IL-37; la señalización a través de IL-1, la cual determina la activación de NF-kB, es altamente activa en pacientes con EII. En un estudio de colitis experimental, se demostró que la IL-1β promovió la respuesta inmune innata, con lo cual aumentó el reclutamiento de granulocitos y la activación de células linfoides innatas. También se evidenció un papel clave de las señales del receptor de IL-1 específico de células T en la acumulación y supervivencia de las células T CD4 en el colon; de igual forma se describió que la IL-1β promovió respuestas Th17 de las células T CD4+ y las células linfoides innatas en el intestino. Además, se identificaron interacciones sinérgicas entre IL-1β e IL-23 que sostuvieron respuestas inflamatorias adaptativas e innatas; toda esta evidencia sugirió que IL-1β puede representar un enfoque terapéutico útil en EII.(55) Figura 6 Vías de señalización de JAK-STAT. La unión del ligando induce un cambio conformacional del receptor de la citocina y permite la transfosforilación de las proteinas JAK. Las JAK activadas fosforilan los residuos de tirosina en el dominio citoplasmático del receptor y poporcionan un sitio de acoplamiento para las proteinas STAT; las cuales una vez fosforiladas se disocian del receptor, se dimerizan y se translocan al núcleo donde modulan la expresión génica. (51) 26 Clasificación de la enfermedad inflamatoria intestinal En la actualidad, la clasificación que se sugiere por los organismos internacionales para la EC y CU es la clasificación de Montreal, ver tabla 3 y 4. (56) Tabla 3. Clasificación de Montreal para colitis ulcerativa (56) Extensión E1 Proctitis E2 Colitis izquierda (distal al ángulo esplénico) E3 Pancolitis (proximal al ángulo esplénico) Severidad S0 Remisión clínica S1 Leve S2 Moderada S3 Severa Tabla 4. Clasificación de Montreal para enfermedad de Crohn (56) Edad al diagnóstico (años) A1 <17 A2 17-40 A3 > 40 Localización L1 Íleon L2 Colónico L3 Ileo-colónico L4 Enfermedad alta aislada Comportamiento B1 Inflamatorio B2 Estenosante B3 Penetrante P Compromiso perianal 27 Capítulo 3 Objetivos del tratamiento en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal Es de gran importancia el conocimiento de los objetivos terapéuticos relevantes en pacientes con EII para mejorar su manejo. La selección de dianas terapéuticas en la EII (STRIDE) fue iniciado por la Organización Internacional para el Estudio de la EII (IOIBD) en 2013 mediante un proceso de consenso de expertos basado en evidencia. Debido al rápido advenimiento de nuevos tratamientos biológicos y nuevas moléculas, se ha intentado ir más allá de los objetivos previamente establecidos en el STRIDE I publicado en 2015. (5) Actualmente, el consenso vigente es el STRIDE II publicado en 2021. (5) Enfermedad de Crohn Curación endoscópica De acuerdo con la evidencia actual, lograr la curación endoscópica se asocia a mejoría en resultados y disminución de complicaciones a largo plazo. Según un estudio que incluyó 122 pacientes con EC moderada a severa, de los cuales 50 % se sometieron a una estrategia de control estricto y 50 % a manejo convencional; el control estricto incluyó aumento de terapia según nivel de calprotectina fecal y proteína C reactiva (PCR). Con un seguimiento a tres años, se demostró que los pacientes que alcanzaron remisión profunda definida por un Índice Clínico de Actividad de la Enfermedad (CDAI) <150, Índice Endoscópico de Severidad para Enfermedad de Crohn (CDEIS) <4 (sin ulceraciones y no uso de esteroides >8 semanas) disminuyeron significantemente el riesgo de progresión de la enfermedad a largo plazo. (1) De acuerdo con el panel de expertos del STRIDE II, se estableció que la curación endoscópica es adecuada para meta a largo plazo, mientras que, a corto plazo, la respuesta endoscópica puede ser suficiente. Las definiciones para estas son: respuesta endoscópica se define descenso >50 % de en la Escala Endoscópica Simple para EC (SES-CD) y remisión endoscópica se define como SES-CD ≤ 2 puntos o CDEIS <3 y ausencia de ulceraciones. (5) 28 Índices clínicos En la EC, los síntomas pocas veces correlacionan con el grado de actividad de la enfermedad. En un estudio que evaluó 57 pacientes con EC por medio de colonoscopía, enterografía por tomografía computarizada y el HBI, se documentó que el HBI, la tomografía y la colonoscopía concordaban en estratificar la actividad la enfermedad únicamente en 18 %, debido a esto, los síntomas por sí solos no se pueden considerar como único objetivo. (57) El cuestionario Resultados Informados por el Paciente (PRO) se ha convertido en el estándar de medición, debido a su gran correlación con el bienestar del paciente. El más utilizado es el PRO2 que es la suma deposiciones diarias y el dolor abdominal de acuerdo con el CDAI. En la Tabla 5, se detalla el cuestionario PRO2. (58) Según el STRIDE II, el alivio de síntomas debe ser una meta a corto plazo, mientras que la remisión clínica debería ser una meta a plazo intermedio; la definición en EC de respuesta clínica es un descenso de al menos un 50 % en el PRO2 y la definición de remisión clínica es cuando hay un PRO2 (≤ 1 dolor abdominal y ≤ 3 en frecuencia Tabla 5. Resultados Informados por el Paciente (PRO) (57) Variable Día Promedio de 7 días Factor ponderal 1 2 3 4 5 6 7 Numero de Heces X2 Dolor abdominal 0 = ninguno 1 = leve 2 – moderado 3 = severo X5 PRO2 total= 29 de deposiciones) o un HBI <5. En la tabla 6, se detalla el HBI.(5) Biomarcadores inflamatorios fecales y séricos En un metanálisis que examinó estudios de EII que evaluaron actividad endoscópica asociada con calprotectina fecal, incluyendo 298 controles y 2 822 pacientes con EII; la calprotectina fecal demostró una sensibilidad del 85 % y especificidad del 75 %; los niveles de corte que mostraron mayor sensibilidad y especificidad fueron 50 ug/g y 100 µg/g respectivamente; esto demuestra que la calprotectina fecal es un marcador confiable a la hora de evaluar la actividad en la EII. (59) Tabla 6. Índice de Harvey Bradshaw (56) Estado General Bien 0 puntos Ligeramente por debajo de lo normal 1 punto Malo 2 pts 2 puntos Muy malo 3 puntos Terrible 4 puntos Dolor Abdominal Ausente 0 puntos Ligero 1 punto moderado 2 puntos Intenso 3 puntos Número de heces en 24 horas Por cada deposición 1 punto Masa abdominal Ninguna 0 puntos Dudosa 1 puntos Definida 2 puntos Definida y blanda 3 puntos Complicaciones Artralgias Uveítis Eritema nodoso Ulceras aftosas Pioderma gangrenoso Fisura Anal Nueva fistula Absceso 1 punto cada /una 30 En un estudio donde se evaluó niveles de calprotectina fecal asociados a la primera reactivación de la enfermedad, se documentó que los pacientes con EC que alcanzaron niveles por debajo de 250 µg/g en menos de 12 semanas de iniciado el tratamiento tienen un curso de la enfermedad más favorable que aquellos que duraron más de 12 semanas en alcanzar niveles <250 µg/g. (60) La PCR, a diferencia de la calprotectina fecal, se caracteriza por tener alta especificidad y baja sensibilidad en identificar inflamación mucosa; la calprotectina fecal tiene alta sensibilidad y baja especificidad. Los niveles de PCR >5 mg/L y calprotectina fecal >250 µg/g parecen predecir recaída luego de suspender el tratamiento con anti-TNF. (61) En el STRIDE II, se establecieron como metas a plazo intermedio la normalización de PCR por debajo del límite superior y calprotectina fecal a niveles de 100 – 250 µg/g.(5) Curación transmural Se ha documentado en estudios que la curación transmural muchas veces no correlaciona con los hallazgos endoscópicos. (62) El ultrasonido transabdominal se ha vuelto una herramienta importante en el monitoreo de la actividad de la EC. En un estudio, se documentó correlación entre reducción de PCR y disminución en el grosor de la pared intestinal; además, el ultrasonido transabdominal demostró ser un método adecuado para evaluar cambios transmurales tempranos en respuesta a terapia médica. (63) En un metanálisis que evaluó actividad de EC por medio de diferentes métodos de imágenes, el ultrasonido transabdominal demostró sensibilidad del 85 % (IC 95 %, 79 %-89 %) y especificidad de 91 % (IC 95 %, 87 %-95 %) para detectar actividad de enfermedad. Por medio de tomografía computarizada, se reportaron tasas de sensibilidad y especificidad del 81 % (IC 95 %, 77 %-86 %) y 88 % (IC 95 %, 82- 91 %) respetivamente, para detectar actividad en el íleon terminal. Con resonancia magnética, se documentaron tasas de sensibilidad y especificidad para detección de actividad del 80 % (IC 95 %, 77 %-83 %) y 82 % (IC 95 %, 78-85 %) respectivamente.(64) 31 A pesar de que los estudios de imagen permiten evaluaciones frecuentes y tienen la ventaja de evaluar todo el tracto gastrointestinal, la curación transmural aún no se considera un objetivo terapéutico formal, sino más bien como una evaluación adyuvante que confirma profundidad de remisión.(5) Histología En la EC, la remisión histológica sigue sin incluirse como un objetivo terapéutico por los expertos; esto debido a que hay datos insuficientes para justificar un esquema intenso de inmunosupresión para alcanzar este objetivo; además, los tratamientos actuales tienen limitada efectividad en alcanzar este objetivo. (5) En un estudio que evaluó curación histológica a largo plazo en paciente con EC en tratamiento con anti-TNF, únicamente un 13 % de los pacientes tratados con infliximab alcanzó remisión histológica.(65) Colitis Ulcerativa Curación Endoscópica Se han desarrollado varios índices endoscópicos para evaluar actividad de enfermedad. En un estudio que incluyó 42 pacientes con CU, los cuales tuvieron una colonoscopia previa y posterior a tratamiento con tacrolimus, en los cuales se evaluó la mucosa por medio del Índice de Severidad Endoscópica de la Colitis Ulcerativa (UCEIS) y MES; en el grupo de respuesta el MES no se reflejó un cambio significativo, mientras que, en el mismo grupo, el UCEIS mejoró de 6.2 +/- 0.9 a 3.4 +/- 2.1. Las discrepancias en estos resultados parece deberse a que las úlceras se hicieron más pequeñas y menos profundas durante las primeras etapas de curación de la mucosa; y el MES parece pasar por alto esto primeros cambios, esto debido a que el MES no distingue las úlceras profundas de las superficiales y el puntaje para ambas es de 3, mientras que el UCEIS indica mejoras cuando las úlceras se reducen.(66) Los estudios más extensamente validados para la CU son el UCEIS y el MES.(67) Según el panel de expertos del STRIDE II, no hay nueva evidencia aún para cambiar los objetivos endoscópicos en estos pacientes y se define curación endoscópica como un MES de 0 puntos o UCEIS ≤ 1.(5) 32 Índices clínicos A diferencia de la EC en la CU, los síntomas clínicos sí correlacionan bien con el grado endoscópico de inflamación de la mucosa; se ha considerado la ausencia de diarrea y sangre como factores independientes de resultados a largo plazo, supervivencia sin recaída y supervivencia sin colectomía.(68) El PRO2, compuesto por dos síntomas (sangrado rectal y frecuencia de deposiciones) de la escala de Mayo, se ha vuelto el estándar para asesorar síntomas de la CU, pues ha demostrado tener una correlación moderada a alta con curación endoscópica. En un estudio donde se evaluaron 103 pacientes con CU, se demostró que la ausencia de sangrado rectal estaba asociada con enfermedad inactiva endoscópicamente.(69) La respuesta clínica en la CU según el STRIDE II es definida por un descenso de por lo menos el 50 % en el PRO2 (sangrado rectal y frecuencia de deposiciones) y una remisión clínica definida como PRO2 (sangrado rectal=0 y frecuencia de deposiciones=0) o MES <3. (5) Biomarcadores inflamatorios fecales y séricos La calprotectina puede diferenciar entre la EII activa e inactiva; ha demostrado tener correlación con la gravedad de los síntomas y puede predecir recaída, especialmente en la CU. Asimismo, se podría utilizar como marcador sustituto de la respuesta endoscópica durante el tratamiento, dado que un valor normal de calprotectina es un marcador fiable de cicatrización. (70) En un estudio que incluyó 522 con CU, se demostró que los niveles de PCR y velocidad de eritrosedimentación se correlacionaron modestamente con los niveles de actividad endoscópica, esto sugiere que probablemente tanto la PCR y la velocidad de eritrosedimentación no son suficientes por sí solas de reflejar la precisión de la gravedad endoscópica.(71) En el STRIDE II, se establecieron como metas a plazo intermedio la normalización de PCR por debajo del límite superior y la calprotectina fecal a niveles de 100 – 250 µg/g. (5) 33 Histología En la actualidad, la curación de la mucosa se ha asociado con mejores resultados clínicos en pacientes con CU; los parámetros histológicos podrían mejorar el manejo y los resultados de la enfermedad. Según un estudio que evaluó 82 pacientes con CU durante 12 meses, hubo una mayor tasa de recaída en pacientes que tenían infiltrado de células inflamatorias agudas, presencia de abscesos de las criptas, depleción de mucina y roturas en el epitelio superficial. (72) En un estudio que incluyó 418 pacientes, los análisis univariables demostraron relaciones significantes entre inflamación histológica y progresión a neoplasia avanzada; a su vez, documentó que la inflamación microscópica es un factor de riesgo independiente para desarrollar neoplasia colorrectal avanzada en pacientes con CU de larga data.(73) En un estudio que analizó muestras histológicas y endoscópicas de 131 pacientes con CU, se documentó una gran concordancia entre histología y hallazgos endoscópicos en pacientes con enfermedad inactiva o enfermedad activa severa, mientras que entre estos extremos hubo gran diversidad de resultados; la histología demostró detectar una enfermedad más grave de la que se sospecha endoscópicamente; lo que podría ayudar a modificar el seguimiento clínico de los pacientes.(74) Según la evidencia actual, la curación histológica se asocia a mejores resultados en la CU, lo cual incluye menores tasas de recaídas y menor riesgo de cáncer; esto proporciona evidencia que justifica hacer de este un objetivo de los tratamientos en la CU; sin embargo, es importante establecer por medio de estudios prospectivos cuál es el grado de curación histológica que se requiere para cambiar el curso de la CU. Además, es importante recalcar que este método implica altos costos asociados a procedimientos invasivos y múltiples biopsias.(75) Según el panel de expertos del STRIDE II, por estas razones y por falta de estandarización de métodos de reporte, la curación histológica aún es limitada en utilidad clínica y no se considera un objetivo formal en pacientes con EII.(5) En la tabla 7, se citan los objetivos terapéuticos actuales en la EII según el STRIDE II; teniendo en cuenta que el tiempo en el que se alcanzan los objetivos va a 34 depender del tratamiento específico que esté recibiendo el paciente. Asimismo, la respuesta clínica es considerada un objetivo inmediato; la remisión clínica, un objetivo a plazo intermedio, al igual que la normalización de biomarcadores (PCR y calprotectina fecal); y la curación endoscópica, un objetivo a largo plazo.(5) Tabla 7. Objetivos terapéuticos en Enfermedad Inflamatoria intestinal según STRIDE II (5) Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa Biomarcadores Fecales y séricos PCR por debajo del límite superior y calprotectina fecal a niveles por debajo de 100 – 250 µg/g Clínico Respuesta clínica: descenso de al menos un 50 % en el PRO2 Remisión clínica: es cuando hay un PRO2 (≤ 1 dolor abdominal y ≤ 3 en frecuencia de deposiciones) o un HBI <5 Respuesta clínica: descenso de por lo menos el 50 % en el PRO2 (sangrado rectal y frecuencia de deposiciones) Remisión clínica: PRO2 (sangrado rectal=0 y frecuencia de deposiciones=0) o Índice parcial de Mayo <3. Endoscópico Respuesta endoscópica descenso >50% (SES-CD) Remisión endoscópica: se SES-CD ≤ 2 puntos o CDEIS <3 y ausencia de ulceraciones Remisión endoscópica: MES de 0 puntos o UCEIS ≤ 1 Histológico Podría usarse como complemento de remisión endoscópica para representar un nivel más profundo de remisión 35 PCR (Proteína C Reactiva), SES-CD (Escala Endoscópica Simple para Enfermedad de Crohn), CDEIS (Índice Endoscópico de Severidad para Enfermedad de Crohn), UCEIS (Índice de Severidad Endoscópica de la Colitis Ulcerativa), MES (Índice de Mayo Endoscópico), PRO2(Resultados Informados por el Paciente) Tabla 7. Objetivos terapéuticos en Enfermedad Inflamatoria intestinal según STRIDE II (5) Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerativa Curación Transmural Podría usarse como complemento de remisión endoscópica para representar un nivel más profundo de curación 36 Capítulo 4. Ustekinumab en Enfermedad Inflamatoria Intestinal Mecanismo de Acción El UST es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 kappa humanizado que se une a la subunidad p40 compartida de la interleucina IL12 e IL23. La subunidad p40 se compone de 3 dominios: D1, D2 y D3. El epítopo de unión para UST está situado en el dominio D1, el cual esta espacialmente distante de la IL12p35 y la IL- 23p19.(76) Una vez que el UST se une a este dominio, evita que las IL-12 e IL23 se unan a la cadena del receptor IL-12RB1 de los complejos de receptores de IL12 e IL23 en la superficie de la células T y NK, esto evita la señalización intracelular mediada por JAK2 y TYK2. En la Figura 7, se muestra el mecanismo de acción del UST. (77) Estudios Preclínicos En un estudio donde se investigó la respuesta de anti-IL12 en ratones con deficiencia de IL10 y enterocolitis crónica mediada por linfocitos Th1, el anticuerpo monoclonal anti-IL12 evitó por completo el desarrollo de la enfermedad en ratones Figura 7. Mecanismo de acción de Ustekinumab (76) 37 jóvenes con deficiencia de IL10; mientras que en ratones adultos el uso de anti-IL12 se asoció a una mejora significativa de la enfermedad establecida acompañada de una reducción en el número de linfocitos T CD4+ colónicos, ganglios linfáticos mesentéricos y de linfocitos T de ganglios linfáticos que producían espontáneamente INF-y.(78) Una investigación con modelo murino, en la cual se sometieron ratones a colitis experimental por ácido sulfónico de 2,4,6-trinitrobenceno, la aplicación de este resultó en una colitis transmural crónica con diarrea severa, pérdida de peso y prolapso rectal. Los linfocitos aislados de la lámina propia de ratones afectados por el ácido demostraron un patrón de Th1 de secreción de citocinas con un aumento de 20 a 50 veces los niveles de IL2 e IFN. La administración de anticuerpo monoclonal anti-IL12 en ratones con colitis condujo a una mejora tanto en los aspectos clínicos como histopatológicos de la enfermedad y con frecuencia anuló por completo la colitis establecida. Además, los linfocitos aislados de ratones tratados con anti-IL12 no secretaron IFN- tras la estimulación in vitro.(79) En otro estudio de colitis experimental con modelo murino, la colitis se indujo mediante la transferencia de células T patógenas. La línea de células T patógenas contenía más células que producían IL17 que la que producían IFN-y; luego de la transferencia de células patógenas, en los receptores, se documentó un predominio de células Th17 en la lámina propia, por su parte, las células Th17 indujeron a marcada inflamación. Se administró el anticuerpo monoclonal contra IL-23p19, lo cual previno y trató la colitis activa con regulación a la baja de una amplia gama de citocinas inflamatorias en el colon. Además, se demostró que el anti- IL-23p19 indujo a apoptosis en células Th17 in vitro e in vivo. (80) Estudios Fase II Enfermedad de Crohn En un estudio doble ciego diseñado para determinación de la eficacia clínica y dosis adecuada de UST, se evaluaron 104 pacientes con EC moderada a severa. Se reportaron tasas de remisión clínica a la semana 4 de 53 % y 30 % para el grupo de UST y placebo (p=0.2) respectivamente. A la semana 8 un 49 % y un 40 % de los 38 grupos que recibieron UST y placebo presentaron respuesta clínica (p=0.34). En otro grupo que recibió UST subcutáneo e intravenoso, se reportó respuesta clínica a la semana 8 de 43 % y 54 % respectivamente. En el subgrupo de pacientes previamente tratados con infliximab, las tasas de respuesta clínica a UST fueron mayor que a placebo a la semana 8 (p<0.5). Además, no se reportaron efectos adversos serios a la semana 8 en pacientes que recibieron UST comparado con placebo. (81) El estudio CERTIFI evaluó las tasas de respuesta clínica a UST en pacientes con EC moderada a severa que fueron resistentes a terapia anti-TNF, en fase de inducción los pacientes se utilizaron dosis de 1, 3 o 6 miligramos (mg) por Kilogramo (Kg) de peso corporal o placebo a la semana 0. Los pacientes que respondieron a UST a las 6 semanas se sometieron a una segunda aleatorización para recibir inyecciones subcutáneas o placebo en las semanas 8 y 16. La respuesta clínica a la semana 6 fue de 36%(p=0.02), 34% (p=0.06) y 39.7%% (p=0.05) para los grupos que recibieron dosis de 1, 3 y 6 mg por Kg respectivamente comparado con el grupo de placebo que obtuvo un 23.5%. Los pacientes que no tuvieron respuesta a UST en la fase de inducción no se beneficiaron de UST adicional en la fase de mantenimiento. A la semana 22, en el grupo que recibió terapia de mantenimiento con UST, se reportaron tasas de 41.7 % [P=0.03, Intervalo de confianza (IC) 95 % 2.0-27.1] y 69.4 % (p=0.001, IC 95% 11.5-42.5) de remisión y respuesta clínica respectivamente; comparado con el grupo que recibió placebo, en el cual hubo tasas de remisión y respuesta clínica de 27.4 % y 42.5 % respectivamente. Mas pacientes tuvieron remisión libre de esteroides en el grupo de UST comparado con placebo a la semana 22, 30.6 % vs. 17.8 % (p=0.048). (82) Estudios Fase III Enfermedad de Crohn El proyecto UNITI, un estudio aleatorizado, a doble ciego contra placebo que evaluó el uso de UST en dos poblaciones con EC activa moderada a severa que constaba de dos estudios paralelos de inducción (UNITI 1 y UNITI 2) a dosis de 130 mg o 6mg/kg y un estudio de mantenimiento (IM-UNITI) que utilizo terapia subcutánea de 39 mantenimiento en respondedores a la inducción. El ensayo UNITI 1 incluyó pacientes que fueron no respondedores primarios o secundarios a anti-TNF o quienes tuvieron efectos adversos, en total 741 pacientes. El ensayo UNITI 2 incluyó pacientes en quienes había fallado la terapia convencional u ocurrieron eventos adversos inaceptables, en total 628 pacientes. Los respondedores en la inducción se aleatorizaron, se incluyeron en el IM-UNITI y recibieron UST 90 mg subcutáneo cada 8 o 12 semanas o placebo. A la semana 6, se evaluó respuesta clínica (descenso en el CDAI basal de ≥100 puntos o un CDAI <150) y a la semana 44, se evaluó remisión clínica (CDAI <150). Las tasas de respuesta clínica a la semana 6 fueron de 34.3 % (p=0.002, IC 95% 5.0-20.7), 33.7% (p<0.003, IC 95% 4.5-20.1) y 21.5 %, en los grupos que recibieron UST 130 mg, 6 mg/kg y placebo respectivamente. A la semana 44, las tasas de remisión clínica fueron de 53.1 % (p=0.005, IC 95 % 5.3-29.2), 48.8 % (p<0.004, IC 95% 1.1-24.9) y 35.9 % en los grupos que recibieron UST cada 8 semanas, cada 12 semanas y placebo respectivamente. (83) En el estudio SEAVUE, el cual es un ensayo aleatorizado, doble ciego fase IIIb, se comparó la efectividad de UST y adalimumab en una población de pacientes mayores de 18 años con EC activa moderada a grave que nunca habían recibido tratamiento biológico y no respondedores a terapia convencional. El objetivo principal fue determinar remisión clínica definida como CDAI <150 a la semana 52. (84) Se incluyeron en total 386 pacientes de los cuales 191 recibieron UST y 195 adalimumab. A la semana 52, se reportaron tasas de remisión clínica de 65 % y 61 % (p= 0.417, IC 95 % -5.5 %, 13.5 %) para los grupos de UST y adalimumab respectivamente. Se alcanzó remisión endoscópica en el grupo de UST y adalimumab con enfermedad endoscópica leve en 34 % y 37 % respectivamente. En pacientes con enfermedad endoscópica severa hubo remisión endoscópica en 17 % y 21 % en los respectivos grupos. Como un análisis post hoc se documentaron tasas de respuesta endoscópica en pacientes con enfermedad moderada y severa de 46 % y 37 % en los grupos que recibieron UST y adalimumab respectivamente. 40 Igualmente, se informaron infecciones graves en el 2 % del grupo de UST y en el 3 % en el grupo de adalimumab. Un paciente que recibió tratamiento con adalimumab tuvo tuberculosis pulmonar activa. No se reportaron muertes hasta la semana 52 del estudio. (84) El estudio STARDUST evaluó UST en pacientes con EC activa moderada a grave y comparó una estrategia con objetivos terapéuticos (con endoscopia temprana, monitoreo de biomarcadores y síntomas clínicos e intensificación de tratamiento para actividad inflamatoria persistente) versus una estrategia guiada por la clínica del paciente. Se incluyeron 440 pacientes de los cuales 219 recibieron una estrategia con objetivos terapéuticos y 221 recibieron estrategia guiada por la clínica. A la semana 48 se reportaron tasas de respuesta endoscópica de 30 % y 38 % (p=0.087), tasas de remisión endoscópica de 11 % y 15 % (p=0.334), tasas de cicatrización mucosa 14 % y 17 % (p=0.449), tasas de remisión clínica de 62 % y 70 % (p=0.072), respectivamente, sin demostrarse diferencias significativas entre ambos grupos. Las tasas de respuesta clínica fueron de 68 % y 78 % (p=0.020), para el grupo que recibió una estrategia con objetivos terapéuticos y el grupo que recibió terapia guiada por clínica respectivamente, de modo que fue significativamente menor para el grupo con objetivos terapéuticos. Los resultados endoscópicos, clínicos y de biomarcadores no fueron significativamente diferentes entre los grupos. (85) Pese a estos resultados, los datos más valiosos del estudio radican en evidenciar una respuesta y remisión clínica alta en ambos grupos, y es aún mayor en pacientes naïve a terapias avanzadas y con fallas previas a un anti-TNF, inclusive desde las 16 semanas. Cabe destacar también que los pacientes incluidos en este estudio tenían un promedio de duración de la enfermedad menor que los incluidos en los estudios. (85) Colitis Ulcerativa El estudio UNIFI es una investigación fase III, en la cual se evaluó la efectividad de UST como terapia de inducción y mantenimiento en pacientes con CU. En este se incluyeron 961 pacientes, los cuales se asignaron aleatoriamente a recibir UST a 41 dosis de 130 mg, 6mg/kg o placebo como terapia de inducción. Los pacientes que a las 8 semanas tuvieron una respuesta a UST como terapia de inducción se asignaron aleatoriamente a recibir UST subcutáneo a dosis de 90 mg cada 8 o cada 12 semanas. La remisión clínica se definió como Mayo ≤2 y ninguno de los componentes de esta escala >1. A la semana 8, se reportaron tasas de remisión clínica en 15.6 %, 15.5 % y 5.3 %, en los grupos que recibieron UST 130 mg, 6 mg/kg y placebo respectivamente (p<0.001). A la semana 44, se reportaron tasas de remisión clínica de 38.8 %, 43.8 % y 24 % en los grupos que recibieron UST cada 12 semanas, cada 8 semanas y placebo respectivamente (p=0.002 y p=0.001, respectivamente comparado contra placebo). (9) Estudios de Vida Real Enfermedad de Crohn En una cohorte multicéntrica retrospectiva de pacientes con EC, se evaluó el efecto terapéutico de UST. Asimismo, se evaluaron respuesta (descensdo de HBI ≥3) y remisión clínica (HBI≤ 4), respuesta objetiva (mejora en hallazgos endoscópicos o radiográficos evaluados por ileocolonoscopia, ultrasonido, imagen por resonancia magnética y/o tomografía computarizada) y remisión objetiva (curación endoscópica de la mucosa o resolución completa de parámetros inflamatorios en la evaluación radiográfica) libre de esteroides, a los 3, 6 y 12 meses. Se evaluaron un total de 167 pacientes de los cuales 95.2 % habían fallado previamente a terapia con anti-TNF. A los 3, 6 y 12 meses se reportó un 38.9 %, 60.3 % y 59.5 % de respuesta clínica respectivamente.(86) La respuesta clínica a los 3 meses fue de 36.2 % y de 43.5 % en los pacientes que recibieron dosis de UST 3 mg/kg y 6 mg/kg respectivamente, no se reportaron diferencias significativas (p=0.35). La respuesta clínica a los 3 meses en pacientes que recibieron inducción subcutánea e intravenosa fue de 36.5 % y 57.9 % respectivamente sin diferencias significativa entre ambas (p=0.07).(86) A los 3, 6 y 12 meses, se alcanzó un 15 %, 25.2 % y 27.9 % de remisión clínica respectivamente. La respuesta radiológica o endoscópica fue de 54.5 % y 55.8 % a los 6 y 12 meses respectivamente. Al final del seguimiento, un 53.2 % de los 42 pacientes alcanzaron una respuesta objetiva con UST, sin diferencia significativa en la proporción de respondedores endoscópicos y radiológicos (55.4 % versus 44.6 %, P=0.46). Un 71.4 % de los pacientes con respuesta clínica presentaron al final del seguimiento un descenso de PCR con una media de 16.3 mg/L (IC 95 %, - 24.7,-7.8) comparado con PCR en la inducción. Los pacientes con HBI >7 al momento de inducción [odds ratio (OR): 0.26, IC 95 % 0.11-0.61] y pacientes con enfermedad estenosante (OR: 0.29, IC 95 % 0.12-0.72) alcanzaron respuesta clínica en menor frecuencia. La necesidad de inmunomodulador en la inducción fue un predictor negativo para respuesta objetiva a los seis meses (OR: 0.37, IC 95 % 0.15-0.89).(86) En un estudio multicéntrico de pacientes con EC que recibieron tratamiento con UST se llevó un registro de los valores basales, a la semana 8 y 14 de PCR, calprotectina fecal y HBI. Se examinaron posibles predictores de remisión clínica. Se incluyeron un total de 305 pacientes, de los cuales 29 % y 65 % estuvieron expuestos a vedolizumab y ≥2 terapias anti‐TNF, respectivamente. Doscientos diecisiete de los pacientes tuvieron un HBI > 4 puntos en su basal, de estos se reportó una remisión clínica de 47 % y 58 % a la semana 8 y 14 respectivamente. Los valores de calprotectina se normalizaron (<250 ug/g) en 46 % y 54 % de estos pacientes a la semana 8 y 14 respectivamente, expresados como logaritmo de la media los niveles disminuyeron después de tratamiento (-0.057, IC 95% -0.072, -0.04). Los valores de PCR se normalizaron (<3mg/L) en 35 % y 41 % de los pacientes a la semana 8 y 14 respectivamente, expresados como logaritmo de la media los niveles disminuyeron después de tratamiento (-0.027, IC 95% -0.038, -0.017). Los valores de HBI cayeron progresivamente hasta la semana 14 (OR, 0.77, IC 95 % 0.739, 0.799). El uso de mayor número de anti‐TNF y la severidad endoscópica se asociaron con la ausencia de remisión a la semana 14 (p=0.027 y p=0.004). La respuesta al fármaco no fue afectada por la dosis ajustada por peso (p=0.89). El haber tenido intolerancia a la terapia anti‐TNF más reciente tuvo un mejor resultado que aquellos que experimentaron fallo primario o secundario con su más reciente anti‐TNF (p=0.029). El comportamiento inflamatorio fue predictor de remisión clínica 43 (p=0.026). Los pacientes con enfermedad colónica tuvieron menor eficacia a pesar de que la diferencia no fue significativa (p=0.097).(87) El estudio SUSTAIN es una investigación multicéntrica, retrospectiva realizada en España en pacientes con EC activa que recibieron tratamiento con UST. Se incluyeron en total 463 pacientes, de los cuales un 96.5 % habían recibido terapia biológica previa. A la semana 8 y 16 se reportaron tasas de remisión clínica de 44 % y 56.1 %. Las tasas de respuesta clínica fueron de 57.6 % y 70.2 % a las 8 y 16 semanas respectivamente. A la semana 16, los pacientes que alcanzaron remisión comparado con aquellos que no la alcanzaron eran más jóvenes (edad media de 44.5 +/- 13.9 años versus 47.3 +/- 12.5 años; p=0.01), tenían un menor peso basal (67 +/- 14.6 Kg versus 71.4 +/- 15.6 Kg; p<0.01), menor HBI al inicio de tratamiento (7.6 +/- 3 versus 9.6 +/- 3.8; p<0.01) y una PCR más alta (19.1 +/- 30.6 mg/L versus 17.2 +/- 38.1 mg/L; p=0.02). El análisis multivariable demostró que la edad avanzada (OR, 0.6; IC 95% 0.4-0.9), tener cirugía abdominal previa (OR, 0.6; IC 95% 0.4-0.9) y más alto HBI a nivel basal (OR, 0.8; IC 95% 0.8-0.9) se asociaban con una probabilidad más baja de alcanzar remisión a la semana 16. El único factor asociado con baja probabilidad de tener una respuesta a la semana 16 fue tener cirugía previa (OR, 0.7; IC 95 % 0.4-1.0). El número de tratamientos biológicos previos [Hazard ratio (HR), 1.2; IC 95 % 1.0-1.5] y un alto HBI basal (HR, 4.0; IC 95% 1.0-17.0] fueron asociados con un mayor riesgo de pérdida de respuesta.(88) En el consorcio SUCCESS, el cual es un estudio retrospectivo, multicéntrico, multinacional de pacientes con EC tratados UST, se incluyeron un total de 1113 pacientes, esta es la cohorte de vida real más grande de EC tratada con UST a la fecha. A los 12 meses, las tasas acumuladas de remisión clínica, remisión libre de esteroides, remisión endoscópica y radiológica fueron de 40 %, 32 %, 39 % y 30 %, respectivamente. Los pacientes sin exposición previa a tratamiento biológico alcanzaron tasas más altas de remisión clínica y endoscópica en un 63 y 55 % respectivamente. El uso de anti-TNF previo (HR 0.72; IC 95 %, 0.49-0.99) y exposición a vedolizumab (HR 0.65; IC 95 %, 0.48-0.88) fueron independientemente asociados con menor probabilidad de alcanzar remisión endoscópica.(89) 44 Colitis Ulcerativa En una investigación de vida real, se evaluó resultados clínicos de manera prospectiva a corto y largo plazo del uso de UST en CU. La remisión clínica se definió como índice de Mayo con subíndice de sangrado rectal igual a 0 y subíndice de frecuencia de deposiciones ≤ 1, la remisión bioquímica se definió como valores de calprotectina <250 ug/g y se midieron cambios en la calidad de estilo de vida asociada a la salud según la Escala de Salud Corta. Se incluyeron un total de 133 pacientes, de los cuales únicamente tres nunca habían recibido terapia biológica o tofacitinib. Se reportó remisión clínica en 17 % y 32 % de los pacientes a las 16 y 32 semanas respectivamente. Hubo remisión bioquímica en 14 % y 23 % a las 16 y 32 semanas respectivamente. Los pacientes reportaron un descenso del índice de Mayo de 4 a 2 en el último seguimiento respecto a su basal (p<0.01). Las concentraciones medias de calprotectina fecal descendieron desde 740 ug/g a 98 ug/g (p<0.01). No se observó diferencia significativa en el cambio de valores de PCR a nivel basal (2.8 mg/L) y al último seguimiento (2.8mg/L), (p=0.54). Se reportó una mejoría en cada dimensión de la Escala de Salud Corta en