ISSN OOOI-6002199/4ll2n-15
Acta Médica Costarricense, ©1999
Colegio de Médicos y Cirujanos
Revisiones
Mutaciones Inestables: causa de algunas
enfermedades neurológicas hereditarias
Patricia Cuenca Berger'; Fernando Morales Montero'
Las mutaciones inestables o amplificación de uipletas constituyen un tipo de alteración genética descubieno durante
)a última década. En condiciones nonnales, regiones específicas de algunos genes están eonstituídas por repeticiones
de una uipleta de nucleótidos COmo por ejemplo CAG, CGO, etc. Este nuevo tipo de mutación consiste en un aumento
en la cantidad de estas repeticiones lo que causa una alteración en la expresión de dichos genes. Se les llama inestables
porque se ha observado que el tamaño de la secuencia repetida varía cuando las células se divideo por meiosis o por
mitosis. Esto tiene implicaciones sobre la herencia de la enfermedad y el consiguiente consejo genético y explica, en
alguna medida, el carácter degenerativo de estas patologías. Se han encontrado estas mutaciones dentro o cerca de
genes imponantes para la función neurológica normal del ser humano. La presencia de la amplificación puede causar
la inactivación del gen, alterar el transpone de los ARNm desde el núcleo al citoplasma o provocar la síntesis de un
nuevo producto con funciones diferentes a la proteína original.
Algunas características comunes de las enfennedades causadas por estas mutaciones son que afectan el sistema
nervioso y son degenerativas. La expresión de las manifestaciones clínicas depende de la edad. En su mayoría presentan
el fenómeno de anticipación genética, en el cual las manifestaciones clínicas son más severas y se inician aedades más
tempranas a través de las generaciones en una misma familia. La severidad de los síntomas correlaciona en la mayoría
de los casos en fnrma positiva Con la cantidad de repeticiones de la tripleta corresp<:mdiente.
La aparición de un individuo afectado en una familia puede indicar la presencia de familiares asintomáticos que porten
el gen alterado, ya sea porque es de manifestación tardía, o porque son ponadores de premutaciones. El diagnóstico
molecular de estas mutaciones permite estimar el riesgo que tiene de desarrollar el cuadro clínico, de procrear
individuos afectados y eliminar los temores de los familiares sanos que han heredado copias normales del gen.
Descriptores: mutaciones ine>tables, amplificación de tripletas, sitiofrágil del cromosoma X, Corea de Hulltington,
ataxias, distrofia miotánica, anticipación genética.
Correspondencia: Patricia Cuenca Berger. INISA, UeR. Ciudad
Universitaria Rodrigo Facio. San José, Costa Rica. E-mail:
pcuenca@cariari.ucr.ac.cr
Hasta la década de los ochenta, las mutaciones en el ADN
responsables de causar enfermedades genéticas en el ser
humano que se habían descrito eran:
Abreviaturas: ADPSP: Paraplegia espástica pura autos6mica
dominante. AF: Ataxia de Friedreich. CH: Corea de Huntington. DM:
Distrofia miot6nica. DRPLA: Atrofia dentatorubral palidoluisiana.
FRAXA: Síndrome del cromosoma X frágil (FMR 1). FRAXE:
Cromosoma X frágil E (FMR2). OPMD: Distrofia muscular
oculofaríngea. SBMA: Atrofia muscular y bulbar. SCA 1: Ataxia
espinocerebelar SCA2: Ataxia espinocerebelar 2. SeA3: Ataxia
espinocerebelar 3. SCA6: Ataxia espi~rebelar 6.
• Instituto de Investigaciones en Salud y Escuela de Biología,
Universidad de Costa Rica.
cambios de un nucleótido por otro lo que puede causar la
sustitución de Un aminoácido por otro en la proteína
respectiva o la terminación prematura de la síntesis proteica
(cambio de un codón codificante por un aminoácido por un
codón de terminación),
pérdida de uno o varios nucleótidos (llamadas deleciones),
provocando un cambio en el encuadre de lectura del
mensaje genético y/o una proteína más cona,
ganancia de uno O más nucleótidos (llamadas inserciones),
produciendo también un cambio en el encuadre de lectura y/
o una proteína más larga.
El efecto funcional de estas mutaciones depende de la región del
gen afectada (codón de iniciación, codón de terminación, un
intrón, uno o varios exones, las regiones reguladoras, etc.)
(Figura 1) y del dominio de la proteína que varíe.
7
PROMOTOR
Secuencia que no se traduce Secuencia que no se traduce
lntrón 1 Intrón 2 IntrÓll 3
+- 3'
Región reguladora EXON 1 EXON2 EXON3 EXON4 EXONn Región reguladora
Unidad de IranscripcjÓn
Figura 1. Esquema sencillo de un gen humano.
Se representa un segmento de molécula de ADN con las secuencias más importantes que forman parte de un gen estructural:
D
Regiones reguladoras: son secuencias de reconocimiento para los factores de transcripción, ya sea para estimular
o inhibir la síntesis del ARN. Pueden estar localizados antes, después o dentro de un gen.
Promotor: es la secuencia donde la enzima ARN polimerasa tiene un sitio de anclaje para comenzar la transcripción.
Exón: es una secuencia que se transcribe alARNy es traducida a una cadena polipeptídica.
Intrón: es una secuencia que se transcribe a la cadena de ARN, pero es eliminada en elproceso de maduración del
ARN mensajero.
La maduración puede ocurrir en forma diferencial: es decir que el mismo gen puede producirpolipéptidos diferentes
según el tejido donde se esté expresando, dependiendo de cuales secuencias sean eliminadas durante este proceso.
Secuencias que no se traducen: son segmentos que se transcriben a ARN.
En el hombre existe una gran variabilidad con respecto al tamaño y la organización génica.
8 AMe, junio 1999, vol 41 (2)
Un nuevo tipo de mutación descrito en la presente década consiste
en la amplificación de tripletas o trinucleótidos en alguna región
del gen responsable de la patología. Hasta el momento se han
descrito trece enfermedades!-IO con este defecto genético. Algunos
autores las agrupan según el tipo de tripleta que se repite y según la
alteración en la función del gen. El grupo 1está conformado por
aquellas enfermedades asociadas con la amplificación de la
tripleta CAG, (citosina, adenina, guanina) la cual causa
repeticiones del aminoácido glutamina en el polipéptido
respectivo. Aeste grupo pertenecen la Corea de Huntington, las
ataxias espinocerebelares tipo 1,2,3 Y6, la atrofia muscular
espinal y bulbar, la atrofiadentatorubral-palidoluisianal,2 y la
paraplejía espástica pura autosómica dominante, recientemente
descrita.? Se caracterizan por presentar pérdida neuronal
progresiva en diferentes grupos de neuronas dependiendo de la
patología. El grado de pérdida neuronal es función de la edad y del
tamaño de la expansión de la tripleta (Figura 2).
En el grupo 2. donde se clasifican el síndrome del cromosoma X
frágil tipo A (FRAXA), el síndrome del cromosoma X frágil tipo
E (FRAXE), la distrofia miotónica y la ataxia de Friedreich, la
tripleta que se repite es diferente en cada caso, y más bien se
localiza en regiones no codificantes de los genes. Estas enfenne-
dades presentan una patología multisistémica, afectando
diferentes órganos en cada caso (Figura 3).""11-!3
En este momento habría que agregar un grupo 3, únicamente con
la distrofia muscular oculofaríngea, en la cual el trinucleótido
que se repite es GCG (guanina, citosina, guanina) en una región
codificante de un gen cuyo producto es un polipéptido con
algunas unidades adicionales del aminoácido alanina. J
eH
Mutaciones inestables I Cuenca y Mora/es
A continuación se hará un resumen con los aspectos más
importantes de estas patologías. Las más frecuentes en nuestra
población son las que deberían tener prioridad en un programa
de diagnóstico molecular y consejo genético.
1. GRUPO 1
1.1 Corea de Huntington (CH)
Su frecuencia se estima en 1: 1O000, es de herencia autosómica
dominante y se caracteriza por un deterioro de las capacidades
cognoscitivas, rigidez y corea. Típicamente se manifiesta entre
los 30 a 40 años de edad, aunque se han observado casos entre
los 2 y los 90 años. El rango normal de repeticiones de la tripleta
CAG es de 6 a 34 repeticiones en los individuos sanos, y en los
afectados se han descrito amplificaciones desde 36 hasta 121. La
repetición CAG se ve interrumpida por una penúltima lripleta
CAA (citosina, adenina, adenina) tanto en los alelos normales
como en los mutados. La mutación se localiza en la región
codificante del gen ITl5 en el brazo corto del cromosoma' que
produce la proteína citoplasmática huntingtina. Las regiones
amplificadas son meióticamente inestables, con un riesgo mayor
de expansión en la espermatogénesis que en la ovogénesis. La
expresión juvenil se asocia a transmisión por linaje paterno.
Existe una correlación inversa entre la edad de manifestación y
la longitud de la mutación. El hecho de que se hayan encontrado
casos esporádicos de expansiones de 30-38 repeticiones ocu-
rridas en la meiosis de hombres sanos, hace pensar en la exis-
tencia de genotipos con una premutaci6n como ocurre en
FRAXA. Una premutación se define como una amplificación
que no causa patología al individuo que la porta pero que
ORPLA
5'
SCA3
,,:
\-..........1. .. , 3B
\' .. .1
• ' .. , 3
Figura 2. Se muestran las expansiones dentro de un modelo de gen para efectos de comparación, pero la localización de cada una de
ellas en el genoma se indica en cuadro resumen. En todos los casos las expansiones son del trinucleótido CAG. La cantidad de
repeticiones está indicada por los números a la derecha de cada expansión. El número mínimo de expansiones asociado a la
expresión fenotípica de la enfermedad está subrayado.
9
5'
CGG
FRAXA
>1000
200
52
51
GAA
,
11..· I
t:i! .,
AF
1700
100
..
cro
CM
O·..
nU
~
80
Normal
Premutaciones
Afectados
Cantidad de tripletas
3'
Figura 3. Esquema de las repeticiones de trinucleótidos del tipo 2. Se muestra la cantidad y localización de las repeticiones dentro de
un modelo de gen para efectos de comparación, pero la localización de cada una de ellas en el genama se indica en el cuadro
resumen. Se indica el tipo de tripleta en la parte superior y en la parte inferior la abreviatura de la enfermedad.
aumentan el riesgo de sufrir una amplificación mayor yafectar a
la descendencia. Las manifestaciones se explican por pérdida
neuronal en el núcleo caudado y putamen.1,2,11.14-16
1.2 Atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) o
enfermedad de Kennedy
Es de herencia recesiva ligada al cromosoma X. La amplifi-
cación CAG se encuentra en el gen para el receptor de los
andrógenos, localizado en el brazo largo del cromOsoma X. Se
estima una frecuencia de 1:50 000 en los varones. El número de
repeticiones CAG en individuos normales varía entre 9 hasta 36
y no se han encontrado lripletas intercaladas. Los pacientes tienen
entre 38 y 62 repeticiones. Se produce una cadena de
poliglutamina en una región del receptor de los andrógenos que
no está directamente involucrada en lainteracci6n de la proteína
con la hormona ocon elADN. Existe correlación entre el número
de repeticiones y la severidad de la enfermedad. La inestabilidad
mei6tica es mayor en la espennatogénesis que en la ovogénesis.
Es una neuropatía motora de aparición en el adulto (30-50 años).
Sus principales características clínicas son: debilidad muscular
proximal, fasciculaciones, disfunción muscular bulbar, disfagia,
insensibilidad moderada a los andrógenos, ginecomastia,
fertilidad reducida y atrofia testicular. En la autopsia se encuentra
degeneración de las neuronas motoras inferiores y pérdida de los
núcleos motores del tallo cerebral. 1,2,6.8,12
1.3 Ataxias Espinocerebelares Tipo I (SCA1),
Tipo 2 (SCA2), Tipo 3 (SCA3) o enfermedad de
Machado Joseph, Tipo 6 (SCA6)
Las ataxias espinocerebelares son un grupo de padecimientos
con algunas características genéticas y clínicas semejantes,
aunque el defecto molecular se localiza en genes diferentes
(Cuadro 1). Son autosómicas dominantes, con frecuencias
menores que 1: lOO 000.
10 AMC, junio 1999, vol 41 (2)
1.3.1 SeA1: Sus principales manifestaciones son disartria,
disfagia, oftalmoparesis, debilidad muscular y neuropatía
periférica. Es progresiva y puede manifestarse entre los 4 y los
70 años. Las repeticiones CAG se localizan en la región
codificante del gen SCAl localizado en el brazo corto del
cromosoma 6. Este gen codifica por la proteína ataxina-l, la cual
se ha encontrado en el núcleo de las neuronas, en el citoplasma
de las células musculares, y en el núcleo y citoplasma de las
células de Purkinje. Los individuos normales pueden tener entre
6 y 39 repeticiones, las cuales se ven interrumpidas de una a tres
veces por una tripleta CAT (citosina, adenina, timina). Los
pacientes tienen entre 41 y 81 repeticiones de solo CAG. Los
casos de expresión juvenil son transmitidos por línea paterna. En
cambio, en un 69% de las transmisiones maternas ocurren
contracciones o no hay variación en el tamaño. Una contracción
significa que en lugar de producirse un aumento en el tamaño de
la amplificación, se produce una reducción en el número de
repeticiones. Las autopsias muestran pérdida de las células de
Purkinje de la corteza cerebelar, atrofia del tallo cerebral y
pérdida neuronal en el cerebelo. 1.2. 6. 8. tI
1.3.2 SCA2: Se manifiesta con ataxia cerebelar progresiva,
disartria, atrofia óptica, pérdida de la sensibilidad periférica,
signos piramidales y demencia. La amplificación CAG se
localiza en la región codificante del gen para la ataxina-2 en el
brazo largo del cromoSOma 12. Los indi viduos normales poseen
entre 14 y 32 repeticiones, con tripletas CAA intercaladas,
mientras que los pacientes tienen entre 34 y 77 de solo CAG. La
manifestación fenotípica puede darse entre los 2 y los 65 años de
edad, aunque en e145% de los casos ocurre antes de llegar a los
25. Existe una correlación inversa importante entre la edad de
inicio y el tamaño de la amplificación. Hasta el momento no se
ha encontrado asociación entre la severidad del fenotipo y el
sexo del padre que está transmitiendo la amplificación u .'.12
1.3.3. SCA3 o enfermedad de Machado Joseph: Los pacien-
tes presentan ataxia cerebelar, neuropatía periférica,
Mutaciones inestables I Cuenca y MoraJej
Cuadro 1
Enfermedades neurológicas causadas por mutaciones inestables
Localización Trlpleta No. Repeticiones Anticipación Posición Herencia
GRUPO t
CH 6-34 NL
4p16.3 CAG 36-121 ENF si Codifica AD
6-39 NL
SCA-l 6p23 CAG 41-81 ENF si Codifica AD
14-32 NL
SCA-2 12q23 CAG 62-86 ENF si Codifica AD
12-40 NL
SCA-3 14q32 CAG 62-86 ENF si Codifica AD
4-18 NL
SCA-6 19p13 CAG 21-30 ENF si Codifica AD
9-36 NL
SBMA Xq12 CAG 36-62 ENF si Codifica AD
3-36 NL
DRPLA 12pter-p12 CAG 49-88 ENF si Codifica AD
ADPSP 2p21-p24 CAG >60 ENF si Codifica AD
GRUPO 2
FRAXA 2-51 NL
Xq27.3 CGG 52-200 PM si 5'NC X
200-1000 ENF
6-25 NL
FRAXE Xq28 GCC 26-200 PM si ?NC X
>200 ENF
5-37 NL
DM 19qt3.3 CTG 50-80 PM si si AD
>1000 ENF
8-22 NL
AF 9q13 GAA 100- 1700 ENF no IntrOO 1 AR
GRUPO 3
OMPD 6NL
14qll GCG 7HC ? codifica AR
>7ENF AD
NL: normal, PM: premutaci6n, ENF: afectados. A D: autosómica dominante, A R: autosómlca reces¡va, X: ligada al cromosoma X, 3íNC: extremo 31 no codiflcante del
gen, sr NC: extremo sr no codlficante del gen,
fasciculaciones faciales y linguales y oftalmoplejia externa. La
autopsia muestra degeneración de las neuronas de la sustancia
nigra. del núcleo dentado del cerebelo, del tracto
espinocerebelar y piramidal de la médula espinal y de neurnnas
periféricas. La amplificación del trinucleótido CAG ocurre en la
región codifi-cante de un gen localizado en el brazn largo del
cromosoma 14. El número de repeticiones en las personas
normales vana eotre 12 y 40 sin tripletas intercaladas descritas.
En los pacientes se han observado entre 62 y 86 repeticiones.
Amplificaciones entre las 41 y 62 repeticiones no han sido
descritas. Las mutaciones más severas se transmiten por línea
paterna. 1.2, 8.9,12.17
1.3.4 SCA6: Las principales manifestaciones son ataxia
cerebelar prngresiva de las extremidades, disartria, nistagmus y
leve pérdida sensorial prnpioceptiva. La enfermedad progresa
durante 20 a 30 años hasta la pérdida completa de la marcha, por
lo que los pacíentes se ven confinados a una silla de ruedas. Las
imágenes de resonancia magnética muestran atrofia cerebelar
aislada. Las repeticiones CAG se eocuentran en la región
codificante para el gen del canal de calcio (2+) alfa lA-
dependiente de voltaje, localizado en el brazo corto del
cromOSoma 19. Las personas normales tienen entre 4 y 18
repeticiones y los pacientes afectados entre 21 y 30.1.12·16
11
1.4 Atrofia dentatorubral palldolulsiana
(DRPLA) o epilepsia mioclónica con
coreoatetosls
Es de herencia aUlosómica dominante. Las repeticiones CAG se
encuentran en la región codificante del gen para la atrofina-J
localizado en el extremo del brazo corto del cromosoma 12. La
repetición muestra una variación normal en la población de entre
3 y 36 sin tripletas intercaladas. Los pacientes tienen entre 49 y
88 repeticiones. Se ha encontrado con una frecuencia de 1: 1()()()
()()() en la población japonesa. Sus principales manifestaciones
son ataxia cerebelar, coreoatetosis y demencia, y en menores de
20 añós, epilepsia mioclónica progresiva y retardo mental. La
transmisión es más frecuente por linaje paterno. La fisiopa-
tología incluye atrofia del núcleo dentado del cerebelo con
proyecciones al núcleo rojo, atrofia del segmento lateral del
globus palidus y sus proyecciones al núcleo subtalámico.l.' 10.12
1.5 Paraplejía espástica pura autosómica
dominante (ADPSP)
Recientemente se describió en Dinamarca, la presencia de una
amplificación CAG en un grupo de 21 pacientes con paraplegia
espástica pura. La amplificación está localizada en el brazo corto
del cromosoma 2. Se estima que los pacientes tienen una
cantidad de trinucleótidos mayor o igual a 60. Se sabe que el gen
se transcribe y se traduce, ya que se ha detectado la proteína
conteniendo poliglutamina en estos pacientes.' Es una enfer-
medad degenerativa del sistema central motor, que se caracteriza
por espasticidad en las piernas, hiperreflexia y signo de
Babinski. Es de presentación tardía, con variación inter e
intrafamiliar y anticipación genética.'·"
2. Grupo 2
2.1 Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXA)
Es dominante ligado al cromoSOma X con penetrancia
incompleta (no todos los individuos con la mutación manifiestan
la enfermedad) y expresión variable (variación en los síntomas y
signos de los pacientes afectados). Constituye el retardo mental
hereditario.más frecuente: se estima una prevalencia de 1: 1500en
varones y 1:2500 en mujeres. Los pacientes con la mutación
completa presentan retardo mental y alteraciones de la conducta,
rostro alargado COn frente prominente y orejas largas, así como
macroorquidismo. El trinucleótido que se repite es el CGG
(citosína, guanina, guanina), en una región no codificante del gen
FMRllocalizado en la porción terminal del brazo largo del
cromosoma X. Se han descrito tres rangos de repetición: el rango
normal entre 2 y 51 repeticiones, el rango de la premutación entre
52 y 200, presente en individuos con una alta probabilidad de
tener hijos afectados con la mutación completa, y el rango de la
mutación completa entre 200 y más de l. 000 repeticiones,
presente en los afectados. La amplificación promueve la
metilación de las citosinas, tanto del segmento repetido, como de
12 AMe,junio 1999, vol 41 (2)
la región reguladora del gen FMR 1, por lo cual no hay expresión
del gen. Las expansiones a mutación completa tienen transmisión
materna. mientras que las contracciones de los alelos premutados
.son más frecuentes en los padres. La probabilidad de que ocurra
una amplificación a mutación completa depende de la
subestructura de la región repetida: repeticiones ininterrumpidas
de CGG son más inestables, en tanto que aquellas repeticiones
con trinucleótidosAGG (adenina, guanina, guanina) intercalados
son más estables.l.8,l,,'3
La proteína FMRI o FMRP interactúa con el ARNm, parece
formar parte de los ribosomas y se encuentra en e14% de los
mensajes del cerebro humano fetal, también se expresa en
ovarios y testículos. Se ha detectado tanto en el citoplasma como
en el núcleo.
2.2 Síndrome del cromosoma X frágil E
(FRAXE)
Es un tipo de retardo mental de herencia dominante ligado al
cromOsoma X. Representa aproximadamente el 3% de los casos
citogenéticamente positivos para un sitio frágil en el cromosoma
X. Se trata de una amplificación del trinucleótido GCC
(guanina, citosina, citosina) en el brazo largo del cromosoma X,
cerca del gen que causa FRAXA. Los individuos normales
presentan de 6 a 25 copias y los pacientes más de 200, además de
tener también metilada la región reguladora. Se transmite tanto
por linaje paterno como materno, aunque los casos más severos
se transmiten por vía materna. 12
Se ha identificado un gen, FMR2, que se transcribe distal a la
región reguladora deFRAXE. La proteína tiene homología con el
producto del gen MLLTI, el cual se ha encontrado en diferentes te-
jidoscerebrales del adulto y también en tejido placentario"11. 12.18
2.3 Distrofia Miotónica (DM)
De herencia autos6mica dominante con expresi6n variable, es la
enfermedad muscular más frecuente en el adulto, con
incidencias diferentes en distintos grupos étnicos. Se estima de
1:20000 en japoneses, hasta de 1:475 en ciertas regiones de
Canadá, siendo extremadamente rara en africanos negros. El
trinucleótido que se repite es el CTG (citosina, timina, guanina)
en una región no codificante del gen DMPK localizado en el
brazo largo del cromosoma 19, el cual codifica para la
miotonina. Es una enfermedad multisistémica, caracterizada.por
miotonia, desgaste y debilidad muscular progresiva. calvicie
frontal, cataratas, problemas respiratorios, hipogonadismo,
arritmias cardíacas producidas por defectos en el sistema de
conducción del músculo cardíaco y atrofia testicular. Típica-
mente se manifiesta en la tercera o cuarta década pero puede
ocurrir en fonna congénita con síntomas mucho más severos y
una alta tasa de mortalidad perinata!.
La mutación presenta inestabilidad somática ya que se ha obser-
vado que el tamaño de ¡aexpansión varía en diferentes tejidos del
mismo individuo, 19 y meiótica. La fonna congénita se produce
generalmente por segregación materna. La disminución en el
número de repeticiones es más frecuente en la espermatogénesis.
Es el ejemplo clásico de anticipación genética.'
2.4 Ataxia de Friedriech (AF)
Es la ataxia hereditaria más común, se hereda en forma
autosómica recesiva, con una frecuencia de 1:50.000 en
europeos. La amplificación en este caso es del trinucleótido
GAA (guanina, adenina, adenina) en el primer intrón del gen de
la frataxina, localizado en el brazo largo del cromosoma 9. El
rango normal de repeticiones GAA en este gen va de 8 a 22.
Estudios de grandes grupos de pacientes han mostrado que el
tamaño de la amplificación puede variar desde 120 a 1700
repeticiones. El tamaño del alelo más pequeño correlaciona con
la edad de manifestación de la enfermedad e inversamente con
su tasa de progresión. La función de esta protefna es
desconocida, aunque se postula que, al igual que en FRAXA, las
manifestaciones cHnicas son producidas por la pérdida de la
expresión del ARNm y de la proteína. Debido a que se han
descrito pacientes con formas leves de la enfermedad y
amplificaciones pequeñas del alelo de menor tamaño, se postula
que cuando las amplificaciones no llegan al umbral de 700
repeticiones, se da una expresión residual de la proteína que
mantiene algún grado de función.
Los pacientes con la forma clásica presentan ataxia de las cuatro
extremidades, asociada con disartria cerebelar, arref1exia en las
extremidades inferiores, pérdida de la sensibilidad y signos
piramidales. Se manifiesta generalmente antes de los 20 años de
edad y su progresión es inexorable. Muchos pacientes presentan
además deformidades del esqueleto y cardiomiopatía.2..... '.12. 2.
3. Grupo 3
3.1 Distrofia muscular oculofaríngea (OPMD)
Mutaciones inestables I Cuenca y Morales
Consideraciones finales
Existen algunas diferencias en las patologías del Grupo I
causadas por amplificaciones de la tripleta CAG. Las DRPLA,
SCA6, SBMA, y SCA3 muestran una clara diferencia entre los
rangos de los alelas normales y de los alelas mutados. Por otro
lado, las RD, SCA I y SCA2 poseen alelas de penetraneia
reducida, también llamados alelas intermedios, en los que la
separación entre los alelas normales y los patológicos no es tan
clara. Se postula la interacción de factores genéticos, ambien-
tales y del desarrollo para explicar este fenómeno.!
La fisiopatología de las enfermedades causadas por repeticiones
CAG y de la DM se asocia con la presencia de depósitos de
proteína o complejos proteína·ARN en los núcleos de las
neuronas y los mioblastos, respectivamente. En el primercaso, se
propone que este depósito es tóxico para las células e induce la
apoptosis o muerte celular programada, como ya se ha observado
en experimentos con animales transgénicos. En el casa de laDM,
se propone que las proteínas de unión a la repetición CUG en el
ARNm afectan el procesamiento y transporte del ARN al
citoplasma, con la acumulación resultante de complejos ARN·
proteína y una disminución en los niveles de la proteínaDMPK.22
Se propone que el mecanismo mutaeional es diferente para
aquellas patologías que contienen tripletas intercaladas en sus
alelas normales. En FRAXA se ha demostrado la función
estabilizadora de estas tripletas l. 18 y se sugiere que sería
necesaria una mutación adicional para perderlas. Los mecanis-
mos por los cuales se produce la inestabilidad genética que
conduce a las amplificaciones, así como también la función
exacta de los productos de estos genes. se desconocen.
Experimentos con ratones transgénicos han mostrado que la
inestabilidad de la repetición CAG aumenta con la edad de la
madre.21 Un mayor conocimiento de los mecanismos
subyacentes puede conducir al desarrollo de terapias efectivas
para el tratamiento de estas enfermedades.
Muchos investigadores consideran que los padecimientos
descritos aquí representan apenas la punta del iceberg y se cree
que esta lista aumentará' Se han encontrado tripletas repetidas
en más de cuarenta genes" También se han encontrado este tipo
de repeticiones en sitios frágiles de varios cromosomas, algunos
de los cuales son puntos de ruptura en rearreglos que activan
oncogenes. Se ha buscado amplificación de tripletas repetidas en
pacientes con otras enfermedades como el desorden bipolar"'"
I . f . 2526Y a esqUilO rema . que algunos autores consideran que
presentan anticipación genética. ya que la anticipación
correlaciona con este tipo de mutación. Sin embargo, los
Es una enfermedad autosómiea dominante de distribución
mundial. Usualmente se manifiesta en la sexta década con
disfagia, ptosis y debilidad proximal de las extremidades. El
defecto genético consiste en una pequeña amplificación del
trinucleótido GCG (guanina, citosina, guanina) en el gen de la
PABP2 (proteína 2 que enlaza a poliadeninas) localizado en el
brazo largo del cromosoma 14. Los individuos normales tienen
6 repeticiones y sólo e12% presentan 7 repeticiones. Sin embar·
go, el alelo de siete repeticiones se comporta como modificador
de un fenotipo dominante, ya que las personas homocigotas para
las 7 repeticiones presentan la forma recesiva de OPMD. Los
pacientes con la forma dominante tienen alelas con ocho a trece
repeticiones. Los casos más severos son heterocigotos
compuestos de estos últimos alelas. Se cree que la expansión
patológica del segmento de polialanina causa la acumulación de
oligómeros de PABP2 como inclusiones filamentosas en los
núcleos de las neuronas.3
• Durante el proceso de revisión de este manuscrito fueron descritas
amplificaciones de tripletas en otras enfermedades neurológicas
como las ataxias espinocerebelares (SeA) tipos 7 y 8 Yla paraplejía
espásuca4 (SPG4), además de una amplificación de una secuencia
de 12 nuc1eótidos en la epilepsia miocl6nica progresiva del tipo
Unverricht-Lundborg.
13
resultados han sido contradictorios. Es posible que estas
entidades sean genéticamente heterogéneas. lo cual dificulta
discriminar y clasificar a los pacientes en subtipos que puedan
asociarse con un solo tipo de mutación.
Los autores de este trabajo piensan que los miembros de las
familias afectadas por este tipo de padecimientos tienen derecho a
conocer, hasta donde el conocimiento actual lo permite, la natu-
raleza de la enfermedad que portan, a un adecuado diagnóstico
molecular y al correspondiente consejo genético que los apoye en
sus decisiones reproductivas. Existen consideraciones de tipo
ético con respecto a la libertad que deben tener los pacientes, so-
bre todo aquellos que pueden ser portadores de una mutación para
un padecimientode expresión tardfa como la Coreade Huntington,
de permanecer en la incertidumbre, sin saber si llegarán a
manifestar la enfermedad y sin saber si heredaron o no la mutación
a sus hijos. Sin embargo el conocimiento actual permite ofrecerle
a las familias un diagnóstico predictivo y el consejo genético
adecuado que puede ahorrarmucho dolory recursos.
Agradecimientos y colaboradores
A la Vicerrectorfa de Investigación de la Universidad de Costa
Rica por el financiamiento de los proyectos N' 742-95-257 Y
742-98-322. Al Organismo Internacional de EnergfaAtómica
por el equipo de laboratorio y asesorfa técnica brindada para el
análisis molecular de las triplelas repetidas en ellNISA (COS
6012). A los doctores Carlos de Céspedes y Enrique San Gil por
la lectura crítica y sugerencias para mejorar este manuscrito.
Abstract
Unstable mutations or amplification oftriplets constitute a kind
of genetic alteration discovered during tbe last decade. They had
been found inside or near genes important for tbe normal
neurological function of the human being. In sorne cases, the
presence of lbe amplification causes the inactivation ofthe gene
or lbe synlbesis of a new product which functions different from
lbe original protein.
Sorne common characteristics of diseases caused by the
amplification oftriplets are tbat it affects lbe nervous system and
are degenerative in nature. TIte expression of the manifestations
varies according to age. Most oflbem show genetic anticipation
in which the severity oC the manifestations ¡ncreases with each
generation and appear al an eacHee age. In most cases, the
severity of tbe symptoms is correlated positively to lbe SilO of
lbe amplification.
The diagnosis of an affected individual in a family may indicate
!he presence of an altered gene in olberrelatives. These relatives
may nol present evident signs of lbe iUness eilber because it is of
late onset or because lhey carry premutations. The molecular
diagnosis of these mutations is important to estimale lbe risk of
developing the disease andlor of transmitting Ihe ¡Uness to the
descendants and to eliminate the fears ofhealthy relatives who
have inherited normal copies of the gene.
14 AMe,junio 1999, vol 41 (2)
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