1 UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS TRABAJO FINAL DE GRADUACIÓN PARA OPTAR POR EL GRADO DE ESPECIALIDAD EN EL ÁREA DE UROLOGÍA ABORDAJE DE PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA BAJO VIGILANCIA ACTIVA, EN UN PERIODO DE 6 AÑOS COMPRENDIDOS DESDE EL DIAGNÓSTICO EN EL AÑO 2017, HASTA EL AÑO 2023, EN EL HOSPITAL SAN VICENTE DE PAUL, EN LA PROVINCIA DE HEREDIA, COSTA RICA SUSTENTANTE: DR. CARLOS ESPINOZA CUBERO TUTOR: DR. ALBERTO FUENTES CIUDAD UNIVERSITARIA RODRIGO FACIO, SAN PEDRO, COSTA RICA, JUNIO 2024 2 Agradecimientos Agradecer al Dr. Alberto Fuentes, quien fue mi tutor y guía durante la realización de este trabajo. A los compañeros de residencia, quienes me han acompañado durante el trayecto de estos años de residencia, de los cuales he aprendido mucho. Y a los profesores del posgrado, que siempre se han preocupado por tener una buena formación, en especial al Dr. Andrés Rodríguez. 3 Dedicatoria A mi familia que siempre me han apoyado. A ellos les debo este logro. 4 5 6 7 Tabla de Contenido CAPÍTULO I ........................................................................................................................................ 13 1.1 Introducción ................................................................................................................................ 13 1.2 Justificación ................................................................................................................................. 15 1.3 Hipótesis ...................................................................................................................................... 16 1.4 Objetivo General ......................................................................................................................... 17 1.5 Objetivos Específicos ................................................................................................................... 18 CAPÍTULO II ....................................................................................................................................... 19 2.1 Marco Teórico ............................................................................................................................. 19 2.1.1 Desarrollo y biología molecular de la próstata ........................................................................ 19 2.1.1.1Tracto urinario inferior ....................................................................................................... 19 2.1.1.2 Brote prostático ................................................................................................................ 19 2.1.1.3 Citodiferenciación ............................................................................................................. 20 2.1.2 Anatomía de la próstata ........................................................................................................... 21 2.1.3 Epidemiologia ........................................................................................................................... 22 2.1.3.1 Incidencia del cáncer de próstata en el mundo .................................................................... 22 2.1.3.2 Mortalidad por cáncer de próstata ....................................................................................... 23 2.1.3.3 Disparidades raciales y étnicas .............................................................................................. 25 2.1.4 Factores de riesgo del cáncer de próstata ............................................................................... 27 2.1.4.1 factores de riesgo no modificables ................................................................................... 27 2.1.4.1.1 Edad ................................................................................................................................ 27 2.1.4.1.2 Antecedentes familiares ................................................................................................ 27 2.1.4.1.3 Predisposición genética / variantes de la línea germinal ............................................... 28 2.1.4.1.4 Calvicie ........................................................................................................................... 29 8 2.1.4.1.5 Estatura .......................................................................................................................... 29 2.1.4.2 factores de riesgo modificables ............................................................................................ 29 2.1.4.2.1 Actividad física y sueño .................................................................................................. 29 2.1.4.2.2 Ingesta dietética ............................................................................................................. 30 2.1.4.2.2.1 Dietas específicas: mediterránea, vegetariana, semi-vegetariana, vegetal ............... 30 2.1.4.2.2.2 Dietas inflamatorias e hiperinsulinémicas .................................................................. 30 2.1.4.2.2.3 Macronutrientes (proteínas, hidratos de carbono y grasas) ...................................... 31 2.1.4.2.2.4 Ingesta específica de alimentos (carne, lácteos y tomate) ......................................... 32 2.1.4.2.2.5 Alcohol......................................................................................................................... 33 2.1.4.2.2.6 Tabaquismo ................................................................................................................. 33 2.1.4.3 Enfermedades y tratamientos ............................................................................................... 34 2.1.4.3.1 Circuncisión .................................................................................................................... 34 2.1.4.3.2 Infertilidad y vasectomía ................................................................................................ 34 2.1.4.3.3 Prostatitis y tamaño de la próstata ................................................................................ 35 2.1.4.3.4 Enfermedades autoinmunes: síndrome de Sjögren y lupus eritematoso sistémico ......... 35 2.1.4.3.5 Periodontitis ................................................................................................................... 35 2.1.4.3.6 Enfermedad inflamatoria intestinal ............................................................................... 36 2.1.4.3.7 Síndrome metabólico, enfermedad del hígado graso no alcohólico y obesidad e índice de masa corporal elevado ............................................................................................................. 36 2.1.4.3.8 Diabetes tipo 2, hiperglicemia e índice glucémico elevado ........................................... 37 2.1.4.3.9 Trasplantes de órganos sólidos ...................................................................................... 37 2.1.5 Sistemas de clasificación y estadificación ................................................................................ 37 2.1.5.1 Clasificación ........................................................................................................................... 37 2.1.5.2 Escala de Gleason .............................................................................................................. 40 2.1.5.3 Relevancia de la estratificación ......................................................................................... 41 2.1.6 Cáncer de próstata localizado .............................................................................................. 43 2.1.7 Vigilancia activa .................................................................................................................... 45 2.1.7.1 Vigilancia activa, enfermedad de bajo riesgo ................................................................... 46 2.1.7.2 Imágenes por resonancia magnética para selección de vigilancia activa ......................... 48 2.1.7.3 Seguimiento durante la vigilancia activa ........................................................................... 49 2.1.7.4 Vigilancia activa - cambio de tratamiento ......................................................................... 51 CAPÍTULO III ...................................................................................................................................... 53 3.1 Marco metodológico ................................................................................................................... 53 9 3.1.1 Materiales y métodos .......................................................................................................... 53 3.1.2 Diseño del Estudio ................................................................................................................ 53 3.2 Selección de Candidatos.............................................................................................................. 53 3.2.1 Criterios de inclusión ............................................................................................................ 53 3.2.2 Criterios de Exclusión ........................................................................................................... 54 3.2.3 Variables del Estudio ............................................................................................................ 54 3.3 Recolección de datos ................................................................................................................... 55 3.3.1 Pacientes incluidos ............................................................................................................... 55 3.4 Resultados ............................................................................................................................... 56 3.4.1 Características de la población sujeta de estudio ................................................................ 56 3.4.2 Resultados anatomopatológicos y evolución de los pacientes que se intervinieron .............. 58 3.4.3 Resultados oncológicos ............................................................................................................ 60 3.4.3.1 Supervivencia global ......................................................................................................... 60 3.4.3.2 Supervivencia cáncer-específica ....................................................................................... 60 3.4.3.3 Supervivencia libre de metástasis ..................................................................................... 60 3.4.3.4 Supervivencia libre de tratamiento activo ........................................................................ 61 CAPÍTULO IV ...................................................................................................................................... 62 4.1 Discusión y conclusión................................................................................................................. 62 4.1.1 Discusión .................................................................................................................................. 62 4.1.2 Conclusión ................................................................................................................................ 64 4.2 Bibliografía .................................................................................................................................. 65 4.3 Anexos ......................................................................................................................................... 70 10 Resumen Introducción: El cáncer de próstata es una de las formas de cáncer más frecuentes a nivel global, los factores de riesgo abarcan la edad, la historia familiar y la predisposición genética, el tabaquismo, la alimentación, el ejercicio, ciertos fármacos y la ocupación, la cual también se incluye dentro de factores relevantes para su predisposición. Debido, a que la mayoría de los pacientes recién diagnosticados con cáncer de próstata tienen una enfermedad localizada, existe un evidente riesgo de sobrediagnóstico y posterior sobretratamiento de la enfermedad ,considerando que todas las alternativas de tratamiento radical para el cáncer de próstata pueden provocar efectos secundarios significativos, especialmente en la función urinaria, sexual e intestinal, es necesario contar con opciones de tratamiento conservadoras para los pacientes con un bajo riesgo de muerte o progresión sintomática. Es por ello, que la metodología de vigilancia activa busca preservar la calidad de vida de los pacientes posponiendo el tratamiento definitivo cuando el cáncer de próstata no representa un riesgo significativo de mortalidad o morbilidad, pero manteniendo la opción de realizar un tratamiento curativo si es necesario. Objetivo: Describir la evolución y resultados oncológicos de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado bajo la modalidad de vigilancia activa, en una muestra de pacientes en control urológico en el Hospital San Vicente de Paul en la provincia de Heredia desde el año 2017, hasta el año 2023 Material y métodos: Se trata de una investigación desarrollada bajo un estudio observacional retrospectivo, asimismo, para el análisis se tomaron como muestra cierto porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado de bajo riesgo incluidos en el programa de vigilancia activa del Hospital San Vicente de Paul, los cuales fueron diagnosticados desde enero del 2017 hasta diciembre del 2023. Se realizó una revisión de 1747 biopsias mediante el sistema de arca patológica, y revisión de expedientes digitales mediante la plataforma EDUS, se seleccionaron pacientes con diagnóstico anatomopatológico de 11 adenocarcinoma de próstata de bajo riesgo según la clasificación de la Asociación Europea de Urología. Resultados: Del total de biopsias y expedientes revisados, se incluyo en el estudio un total de 15 pacientes, los cuales se encuentran bajo el programa de vigilancia activa ,los mismos ,califican de acuerdo a sus características y según los criterios o protocolos establecidos por el programa de cáncer de próstata de bajo riesgo, según la muestra tomada de pacientes incluidos en el programa de vigilancia activa, ninguno se clasifica dentro de la raza afroamericana, solamente un paciente tiene antecedentes con herencia familiar de raza americana, asimismo se identifica que el familiar corresponde a un hermano , el cual presenta cáncer de próstata. Consecuentemente, de los 15 pacientes del programa de vigilancia activa, 2 pacientes (13.33 %)se excluyeron de vigilancia activa y se les indicó tratamiento curativo ,el tiempo en el que se mantuvieron en vigilancia activa fue de 6.25 años y 2.4 años, seguidamente, dentro de los 15 pacientes incluidos en el programa de vigilancia activa hubo un paciente fallecido, sin embargo, fue por causas ajenas al cáncer de próstata, manteniendo en total 14 pacientes vivos, siendo así un porcentaje de supervivencia global del 93.3%. La supervivencia de cáncer específica fue del 100 % no hubo ningún caso de muerte por cáncer de próstata en la cohorte de pacientes, de los 15 pacientes que se evaluaron en el estudio no hubo ningún caso que progresara a metástasis por lo que la supervivencia libre de enfermedad metastásica fue del 100 %,la supervivencia libre de tratamiento de los pacientes en vigilancia activa, es decir, aquellos en los que no se ha aplicó tratamiento radical a lo largo del tiempo de seguimiento fue de 86,67%. Conclusiones: la investigación realizada documenta resultados oncológicos aceptables, siendo así, que los resultados son comparables con los descritos en los múltiples ensayos basados en la evidencia científica. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, se afirma que la vigilancia activa es una modalidad de tratamiento que se puede implementar en esta población costarricense, obteniendo resultados oncológicos con pronóstico positivo 12 ,se documenta una supervivencia de cáncer especifica del 100% ,tomando en cuenta que el periodo de estudio de esta población incluye desde el año 2017 hasta 2023, asimismo, durante este lapso solo se documentaron 15 pacientes tratados bajo esta modalidad, queda claro que la vigilancia activa todavía no es una modalidad de tratamiento muy utilizada en el sistema de salud costarricense Por último, mediante los datos obtenidos en este documento investigativo, donde se evidencian resultados oncológicos comparables con los estudios de la literatura internacional, se incita a involucrar más pacientes diagnosticados con cáncer de próstata de bajo riesgo a ser tratados bajo la modalidad de vigilancia activa, siguiendo los adecuados criterios de selección y así evitar los efectos secundarios de los tratamientos radicales. 13 CAPÍTULO I 1.1 Introducción El cáncer de próstata es una de las formas de cáncer más frecuentes a nivel global, es el segundo más frecuente en todo el mundo, con mayor prevalencia en América del Norte y del Sur, Europa, Australia y el Caribe. Existen factores de riesgo los cuales inciden en su aparición y desarrollo, estos factores abarcan la edad, la historia familiar y la predisposición genética, el tabaquismo, la alimentación, la actividad física, ciertos fármacos que son utilizados, así como la ocupación también es un factor relevante a tomar en consideración. Debido a que la mayoría de los pacientes recién diagnosticados con cáncer de próstata tienen una enfermedad localizada, y la prevalencia de células cancerosas en la próstata es alta en comparación con el riesgo de mortalidad por cáncer de próstata, junto con el aumento en la detección temprana de tumores pequeños, gracias al antígeno prostático, existe un evidente riesgo de sobrediagnóstico y posterior sobretratamiento de la enfermedad. Considerando que todas las alternativas de tratamiento radical para el cáncer de próstata pueden provocar efectos secundarios significativos, especialmente en la función urinaria, sexual e intestinal, es necesario contar con opciones de tratamiento conservadoras para los pacientes con un bajo riesgo de muerte o progresión sintomática. Por ende, el método de vigilancia activa busca preservar la calidad de vida de los pacientes, posponiendo el tratamiento definitivo cuando el cáncer de próstata no representa un riesgo significativo de mortalidad o morbilidad, pero manteniendo la opción de realizar un tratamiento curativo si es necesario. Consecuentemente, desde hace un tiempo atrás se vienen realizando estudios relevantes aleatorizados en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, con pruebas sólidas que muestran que los pacientes adecuadamente seleccionados pueden posponer o evitar completamente el tratamiento a través de la vigilancia activa. 14 Por ende, a través del actual documento investigativo se realiza un estudio retrospectivo, para dar a conocer los resultados oncológicos de una muestra de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata de bajo riesgo, tratados mediante la modalidad de vigilancia activa, conociendo así la seguridad de mantener un tratamiento conservador en un sector de la población costarricense. 15 1.2 Justificación La actual investigación se fundamenta con criterios médicos específicos, dando lugar, a que, bajo un diagnóstico de cáncer de próstata, siendo este detectado de forma temprana, se puede tratar con un abordaje de vigilancia activa, impidiendo así el sobretratamiento y evitando las complicaciones y efectos secundarios de un tratamiento radical como la cirugía y radioterapia. Hoy día, de acuerdo con los avances de la ciencia y medicina , y según las características, o el caso en general que presente el paciente con cáncer de próstata localizado, se efectúa un seguimiento observacional continuo, dando pie a llevar un estricto control , por medio del cual se pretende ,según la metodología de vigilancia activa poder identificar cualquier cambio repentino o drástico que pudiese atentar contra la vida del paciente, por ende ,ante tal situación se tomarían otras medidas curativas las cuales contribuyan a erradicar la enfermedad. Al principio esta metodología generó debates, rechazo y poca aceptación por parte de la comunidad científica, por las dudas que generaba el manejo sin medicamento o tratamiento agresivo para contrarrestar la enfermedad, pero el protocolo aplicado ha demostrado buenos resultados oncológicos, y una respuesta positiva y eficaz a la aplicación del método, siendo así que en primera instancia se toma como abordaje integral preventivo. Asimismo, existe documentación científica que respalda la eficacia del abordaje basado en vigilancia activa, en el cual se incluyen datos relevantes y alentadores, así lo indica Morena Gallego (2017): La causa de muerte más frecuente en los pacientes con cáncer de próstata incluidos en programas de vigilancia activa es la enfermedad cardiovascular. La muerte debida a su neoplasia prostática es infrecuente (p.41) Desde la óptica científica, los ensayos realizados con dicho protocolo respaldan la efectividad del método, ya que arrojaron resultados aceptables, por defecto, ha sido parte de los métodos utilizados en consulta de urología. 16 1.3 Hipótesis La aplicación de la metodología de vigilancia activa en Costa Rica en pacientes con diagnóstico de cáncer prostático localizado, desde su implementación ha dado resultados positivos, a través de los resultados evidenciados se pueden dar indicadores acerca de la supervivencia global, cáncer específico, libre de metástasis y libre de tratamiento de pacientes. 17 1.4 Objetivo General Describir la evolución y resultados oncológicos de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado bajo la modalidad de vigilancia activa, en una muestra de pacientes en control urológico en el Hospital San Vicente de Paul en la provincia de Heredia desde el año 2017, hasta el año 2023 18 1.5 Objetivos Específicos 1. Analizar las principales características clínicas y demográficas de los pacientes abordados mediante vigilancia activa. 2. Evaluar la tasa evidenciada desde la supervivencia global, libre de tratamiento, libre de progresión, cáncer específica y libre de metástasis de los pacientes tratados bajo vigilancia activa 3. Mostrar los resultados histológicos y clínicos que se desprenden de los pacientes bajo la modalidad de vigilancia activa que han recibido un tratamiento radical 19 CAPÍTULO II 2.1 Marco Teórico 2.1.1 Desarrollo y biología molecular de la próstata 2.1.1.1Tracto urinario inferior La próstata se origina a partir del endodermo primitivo (tubo intestinal), la diferenciación regional del tubo intestinal primitivo en intestino anterior, medio y posterior es seguida de una dilatación en el extremo caudal que forma la cloaca. La cloaca (que también significa "alcantarilla") recibe señales tanto de los aparatos digestivos como urinario y representa el estadio completamente diferenciado en aves, reptiles, anfibios, marsupiales y monotremos, no obstante, en los mamíferos placentarios, la cloaca se divide, por el tabique uro rectal durante la embriogénesis para crear tractos de salida separados para el aparato urinario y el digestivo. El compartimento ventral urinario recibe el nombre de seno urogenital primitivo, que a su vez se segmenta para formar la vejiga en su extremo craneal y la uretra en su extremo caudal. (Campbell-Walsh, Urología 10 ed.) Para ser más específicos, el tracto urinario inferior está compuesto por dos unidades funcionales, un reservorio de orina el cual corresponde a la vejiga y un tracto de salida de orina, el mismo está integrado por el cuello vesical y la uretra, el cual incluye su porción prostática y el esfínter uretral externo. Asimismo, el TUI opera de dos formas únicamente, el almacenamiento de la orina y el vaciamiento de la orina, por ende, algunos reflejos que se presentan están organizados a través de circuitos de conmutación, de esta forma se realiza una interrelación entre la vejiga y el tracto de salida. 2.1.1.2 Brote prostático En los varones, la próstata crece cerca del cuello de la vejiga a través de la multiplicación de brotes epiteliales que se ramifican desde el epitelio del seno 20 urogenital, los brotes de la próstata ocupan ciertos sitios que determinan la estructura futura de los lóbulos prostáticos en el roedor y posiblemente en algunas zonas en el ser humano. Estas áreas se están preparando para la invasión de los brotes prostáticos causados por "condensación mesenquimatosa”, el cual es un proceso en el que las células mesenquimatosas del seno urogenital se agrupan y compactan. La condensación se produce en individuos de ambos sexos y no está influenciada por los andrógenos, en cambio, estos brotes epiteliales son únicamente afectados por los andrógenos y son los primeros sucesos en la formación de la próstata que son visibles en el microscopio. La presencia de los brotes en la próstata necesita de complejas interacciones entre el epitelio y el mesénquima, en los humanos, estos brotes prostáticos se presentan en la semana décima de gestación, es fundamental señalar que la presencia de andrógenos es clave para el desarrollo de la próstata en el embrión, la capacidad de controlar los niveles de andrógenos en animales de experimentación, junto con este factor, hace que la próstata sea un sujeto intrigante para investigar el destino de las células epiteliales. Los brotes prostáticos se desarrollan como cordones epiteliales sólidos que posteriormente se ramifican y canalizan durante los primeros 14 días posnatales en ratones, como parte de un proceso avanzado de morfogénesis por ramificación (Alan Wein et al, 2015). 2.1.1.3 Citodiferenciación En el ratón, el epitelio del seno urogenital inicialmente consiste en un grupo de células iguales que posteriormente se transforman (después del nacimiento) en las capas basal (junto al estroma) y luminal, existen células epiteliales conocidas como "células intermedias" que tienen propiedades tanto de las células basales como de las luminales. Asimismo, existe una variedad de célula distinta, conocida como neuroendocrina, la cual se encuentra en cantidades significativas antes de que aparezcan brotes prostáticos y disminuye durante la etapa embrionaria, no se ha 21 investigado adecuadamente el desarrollo de este tipo de célula durante la embriogénesis del ratón, pero se sugiere que provienen del endodermo de la cresta neural o del seno urogenital, lo que resalta la importancia de comprender mejor los eventos relacionados con el linaje celular en el epitelio prostático. (Alan Wein et al, 2015) 2.1.2 Anatomía de la próstata La forma típica de la próstata es ovalada ,se ubica justo debajo de la vejiga, tiene dimensiones de 3 cm de largo, 4 cm de ancho y 2 cm de profundidad, con un peso que oscila entre 18 y 20g, es equivalente a las glándulas de Skene en el cuerpo femenino , asimismo esta se conforma de glándulas y tejido fibromuscular. La próstata se puede sentir a una distancia de aproximadamente 4 cm del ano durante el examen rectal, Partin et al. (2021). El vértice de la próstata se conecta con el esfínter uretral estriado, contiene una superficie anterior, una superficie posterior y superficies laterales, las cuales se encuentran conectadas con la uretra prostática que pasa a través de la próstata. Se encuentra rodeada por una cápsula que contiene colágeno, elastina y músculo liso , la cápsula tiene un grosor medio de 0,5 mm en la parte posterior y lateral, en el ápice de la próstata no se encuentra una auténtica cápsula prostática, ahí se observan glándulas prostáticas normales unidas al músculo estriado del esfínter uretral ,a su vez se indica que no hay una cápsula real en la parte inferior que delimite la próstata de la vejiga, donde se unen las fibras longitudinales externas del músculo detrusor con la cápsula fibromuscular de la próstata. De acuerdo a su estructura, la glándula prostática se ha dividido en diferentes zonas anatómicas, la identificación de estas zonas es posible mediante ecografía transrectal, la zona de transición es la zona prostática más diminuta, la zona transicional representa entre el 5% y el 10% del tejido glandular de la próstata en condiciones normales. Por otra parte, una banda fibromuscular distinta separa la zona de transición de los demás compartimentos glandulares de la próstata, se identifica que en la zona de transición es más frecuente que se desarrolle la hiperplasia prostática 22 benigna, se afirma ,que los conductos de la zona central se encuentran dispuestos en forma circular alrededor de las aberturas de los conductos eyaculadores, el 25% del tejido glandular de la próstata se localiza en la zona central, por su parte la zona periférica de la próstata representa la mayor extensión. La zona periférica constituye el setenta por ciento del tejido glandular de la próstata, la zona periférica es donde se localiza el 70% de los cánceres de próstata, el estroma fibromuscular no glandular anterior se extiende desde el cuello de la vejiga hasta el esfínter estriado y puede constituir aproximadamente un tercio del volumen total de la próstata, este se encuentra conformado por colágeno, fibras musculares lisas y estriadas y elastina. La próstata también se divide clínicamente en compartimentos según el examen rectal y la visualización cistoscópica, está separada por un pliegue en el centro, el cual separa los dos lóbulos laterales y el lóbulo medio, con el envejecimiento, el lóbulo medio de la próstata puede crecer excesivamente y llegar hasta la base de la vejiga. 2.1.3 Epidemiologia 2.1.3.1 Incidencia del cáncer de próstata en el mundo En más de la mitad de los países del mundo (112 de 185 países/territorios), el cáncer de próstata es el tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado en hombres, con aproximadamente 1,4 millones de nuevos casos en 2020.Según estudios específicos, se encuentran tasas de incidencia estandarizadas por edad más elevadas en lugares como Europa del norte y del oeste, el Caribe, Australia/Nueva Zelanda, América del norte, del sur, y África del sur. (fig.2). (Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al., 2021). 23 Figura 1. Incidencia estimada de cáncer de próstata estandarizada por edad (mundial), tomado de EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG sobre el cáncer de próstata, actualización 2024 I parte. ASR = tasa de incidencia estandarizada por edad. De acuerdo con estudios realizados, dentro de los diferentes tipos de cáncer que afectan a los hombres el cáncer de próstata se sitúa entre los más comunes, se estima que uno de cada ocho hombres desarrollará cáncer de próstata en el transcurso de su vida. Esta enfermedad se puede desarrollar a cualquier edad, sin embargo, su incidencia es más común entre los hombres que oscilan los 65 años, comprendiendo esto como un factor de riesgo 2.1.3.2 Mortalidad por cáncer de próstata El cáncer de próstata es la causa principal de fallecimiento por cáncer en una cuarta parte de los países del mundo (48 de 185 países), con alrededor de 375 000 muertes estimadas en 2020, las regiones con las tasas de mortalidad estandarizadas por edad más altas son el Caribe (Barbados, Jamaica y Haití), algunas áreas de América del Sur y África subsahariana (Fig. 3). Las disparidades mundiales en la incidencia y mortalidad del cáncer de próstata pueden ser 24 explicadas por las diferencias en la detección, imágenes, acceso a la atención e infraestructura médica (Sung H et al, 2021; Siegel RL et al, 2022). Por otra parte, se ha observado que las variaciones en los factores genéticos y de estilo de vida entre diferentes poblaciones podrían explicar las diferencias geográficas, el cáncer de próstata diagnosticado y tratado en etapas localizadas tiene una tasa de supervivencia del 97% a 5 años, en contraste con el 30% en el estadio metastásico (Siegel RL et al,. 2022). Figura 2. Tasa de mortalidad por cáncer de próstata estandarizada por edad estimada (mundial). tomado de EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG sobre el cáncer de próstata, actualización 2024 I parte. ASR = tasa de incidencia estandarizada por edad. La detección en estadios tempranos del cáncer de próstata propicia un abordaje oportuno hacia la enfermedad, por ende, a causa de la intervención médica eficaz, el manejo según los protocolos establecidos, y las medidas adoptadas por parte de los pacientes, contribuirán a erradicar la enfermedad, por lo que la incidencia de muerte es muy poco probable debido al manejo adecuado de la misma. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283823027860?via%3Dihub#b0035 https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/prostate-cancer 25 2.1.3.3 Disparidades raciales y étnicas En los Estados Unidos, los hombres afroamericanos tienen un 1,7 mayor riesgo de ser diagnosticados con cáncer que los hombres blancos y un 2,1 mayor riesgo de fallecer a causa de la enfermedad (Siegel RL et al, 2022). No se entienden las razones de esta observación, ya que la raza es una construcción social, las posibles causas de esto podrían ser la genética ligada a la ascendencia/origen geográfico, los factores del entorno o los determinantes sociales de la salud (Nair SS et al, 2022; Das H et al, 2020). Explorar las razones detrás del desarrollo del cáncer de próstata y las diferencias en la atención médica, categorizar a las poblaciones puede ser una herramienta útil, así como clasificar a las poblaciones mediante su descendencia, ya que la transmisión de las características genéticas puede ir de una generación a otra, la clasificación de las poblaciones también puede hacerse a través del área de procedencia geográfica. Existen ciertos atributos genéticos reconocidos que están relacionados con la región geográfica de origen (Howes RE. et al., 2013; Lucotte G, Hazout S., 1995). Por su parte, la raza es una clasificación de grupos que puede estar determinada por una mezcla de herencia, tono de piel, características faciales y lugar de procedencia geográfica, en cada raza, se pueden encontrar numerosas áreas de origen geográfico (Wagner JK, et al., 2017). La biología y el riesgo de enfermedad, la respuesta al tratamiento y el riesgo de un mal resultado pueden verse afectados por aspectos como la privación social, la cultura y la dieta, los cuales suelen asociarse con ciertas razas. En Estados Unidos, la población afroamericana suele estar asociada con una mayor probabilidad de ser desfavorecida socioeconómicamente, la carencia social puede ocasionar situaciones ambientales que incrementan la probabilidad de sufrir ciertas enfermedades, como el cáncer, así como la falta de acceso a una atención sanitaria de calidad está fuertemente vinculada con la privación social (Coughlin SS, 2020; Neupane S. et al., 2017; Nyame YA, 2022). 26 No se saben las causas exactas de por qué hay una mayor prevalencia de cáncer de próstata en hombres negros y afroamericanos, pero parece estar más vinculada con la herencia genética que con la raza (Fujimura JH, Rajagopalan R, 2011), se plantea un posible incremento en el riesgo de cáncer de próstata en hombres con antepasados del noroeste de África subsahariana debido a la alta presencia de ciertos genes (Mahal BA. et al., 2020), también puede originarse por factores ambientales que provocan inflamación y posterior desarrollo de cáncer (Nelson WG et al, 2022). Aunque los hombres de raza negra tienen un mayor riesgo de contraer la enfermedad, existen evidencias significativas que demuestran que cuando hombres de raza negra y blanca reciben un diagnóstico similar de cáncer de próstata y son tratados de manera equitativa en sistemas de atención médica con acceso igualitario, obtienen resultados parecidos (Dess RT et al, 2019; Rude T et al, 2021; McKay RR et al, 2021), no obstante, a menudo se les diagnostica a los hombres de raza negra un cáncer de próstata más agresivo. Utilizando la Base de Datos Nacional del Cáncer, se encontró que los hombres de raza negra con cáncer de próstata localizado de alto grado tratados con prostatectomía radical tuvieron una mortalidad 50 % más alta que los hombres blancos (CRI 1,51 [IC 95 % 1,47–1,56]) (Wen W et al, 2021),consecuentemente ,a causa de las influencias sociales, en general, la población negra o afroamericana presenta una mayor frecuencia de comorbilidades que pueden dificultar el tratamiento (Dess RT et al, 2019), al considerar factores socioeconómicos y enfermedades concurrentes, la diferencia se disminuyó a un 20% más alta en comparación con los pacientes blancos (Wen W et al, 2021). 27 2.1.4 Factores de riesgo del cáncer de próstata 2.1.4.1 factores de riesgo no modificables 2.1.4.1.1 Edad La edad es un factor de riesgo ampliamente reconocido para el cáncer de próstata , las últimas cifras sobre el cáncer en EE.UU muestran que el riesgo de padecer cáncer de próstata pasa del 1,8% en hombres de 60 a 69 años, al 9,0% en hombres de 70 años o más, con una probabilidad total de 12,5% a lo largo de la vida .Las autopsias indican que el 40% de los hombres mayores de 60 años sin pruebas de detección tienen cáncer de próstata; este porcentaje se eleva al 60% en hombres mayores de 80 años, es importante señalar que el 32% de estos tumores eran clasificados en el grupo de grado ≥2 de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (Zlotta AR et al, 2013). 2.1.4.1.2 Antecedentes familiares La historia familiar de cáncer de próstata está bien establecida como un factor de riesgo para desarrollar cáncer de próstata, y también puede incrementar el riesgo de formas mortales de la enfermedad, no obstante, puede resultar complicado establecer la correlación entre los antecedentes familiares reportados y el riesgo de este tipo de cáncer, debido a factores como la situación familiar, el sesgo de memoria y el grado de detección. El riesgo de desarrollar cáncer de próstata se ve afectado por diversos factores como la cantidad de parientes con la enfermedad, la cercanía de parentesco, la edad en el momento del diagnóstico, de la muerte a consecuencia del mismo y la presencia de enfermedades de alto grado y otros tipos de cáncer como el de mama u ovario. Los familiares directos de hombres con cáncer de próstata tienen un riesgo aproximadamente 2,5 veces mayor de desarrollarlo, 28 existen pruebas científicas las cuales afirman que los antecedentes familiares de esta enfermedad aumentan el riesgo de mortalidad. Los antecedentes familiares de cáncer de próstata metastásico o de alto grado aumentan el riesgo de desarrollar un cáncer de próstata de gravedad similar más que los antecedentes familiares de cáncer de próstata no metastásico de bajo grado, un estudio exhaustivo reciente y un análisis conjunto de datos indican que el hecho de tener un pariente directo con cáncer de mama aumenta el riesgo de cáncer de próstata en un 1.2 veces (Ren ZJ et al, 2019). 2.1.4.1.3 Predisposición genética / variantes de la línea germinal Investigaciones con gemelos indican que el cáncer de próstata tiene una mayor predisposición genética que otros tipos de cáncer, con un 58% de heredabilidad estimada , al igual que con otros cánceres, la susceptibilidad genética se puede clasificar en factores genéticos con una baja prevalencia pero alta penetrancia, y aquellos con una mayor prevalencia pero generalmente menor penetrancia , mutaciones en los genes HOXB13 y BRCA2 son responsables de la susceptibilidad autosómica dominante al cáncer de próstata. Sin embargo, estas mutaciones solo se encuentran en alrededor del 0,3% de la población en general , cada vez se acumulan más pruebas de que las mutaciones en varios genes de la vía de reparación del ADN, como BRCA1, ATM, CHEK2, NBS1 y los genes relacionados con el síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) están vinculadas al riesgo de cáncer de próstata, siendo más comunes en el cáncer de próstata metastásico que en el localizado; no obstante, las conexiones con la incidencia de cáncer de próstata y la agresividad de la enfermedad son variables. Aunque es poco común en la población en general y en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, aproximadamente del 10 al 20% de pacientes con cáncer de próstata avanzado tienen mutaciones genéticas en las vías de reparación del ADN. Una mayor parte de la heredabilidad presente en el cáncer de próstata https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/genetic-susceptibility https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/penetrance 29 puede atribuirse a los polimorfismos genéticos comunes de un solo nucleótido (SNP). En comunidades multiétnicas, investigaciones en colaboración con grandes grupos internacionales han confirmado 269 SNP que están vinculados con el riesgo de padecer cáncer de próstata, aunque cada variante de un solo nucleótido aporta en pequeña medida al riesgo de cáncer de próstata en hombres, los efectos combinados de varios alelos son significativos al ser evaluados y acumulados en puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) (Klein RJ et al, 2022) 2.1.4.1.4 Calvicie Algunos análisis combinados examinaron la conexión entre la alopecia androgénica y el cáncer de próstata, ninguno de los estudios descubrió una conexión entre la calvicie de patrón masculino común y el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, no obstante, al realizar análisis de subgrupos, los metaanálisis descubrieron una conexión entre la calvicie de patrón en la coronilla y un incremento en el riesgo de cáncer de próstata (Liang W et al 2018). 2.1.4.1.5 Estatura Una altura mayor siempre está relacionada con un mayor riesgo de cáncer de próstata en general y de alto grado. La posible causa de esta conexión puede estar vinculada a los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina durante la pubertad (Lophatananon A et al, 2017). 2.1.4.2 factores de riesgo modificables 2.1.4.2.1 Actividad física y sueño En diversos estudios, no se encontró un incremento evidente en el riesgo de cáncer de próstata en individuos con hábitos sedentarios, sin embargo, los 30 individuos con niveles más altos versus más bajos de actividad física tuvieron menos riesgo de mortalidad específica por cáncer de próstata, además de una mayor supervivencia libre de cáncer de próstata entre los pacientes. Se encuentra una asociación inversa tanto en formas vigorosas de actividad física como en caminar a paso rápido, la mayoría de las investigaciones han enfocado su atención en el tiempo libre y el ejercicio recreativo, pero se conoce menos sobre los beneficios de la actividad física ocupacional (McTiernan A et al, 2019) , no se observa influencia de la cantidad de horas dormidas en la probabilidad general de padecer cáncer de próstata., pero ciertos estudios han observado una relación entre la calidad del sueño y el riesgo de cáncer de próstata agresivo (Sigurdardottir LG et al, 2012). 2.1.4.2.2 Ingesta dietética 2.1.4.2.2.1 Dietas específicas: mediterránea, vegetariana, semi-vegetariana, vegetal Se descubrió que seguir una dieta mediterránea mostraba una ligera protección contra el cáncer de próstata en general entre aquellos con mayor adherencia (RR 0,96, IC 95% 0,92-1,00), aunque otro estudio no halló ninguna asociación, los que no comen carne tenían un riesgo más bajo de sufrir cáncer de próstata en comparación con los que sí la consumen (HR 0,57, IC 95% 0,43- 0,76),esto ,se ha observado en estudios anteriores que indicaron una protección leve o ninguna correlación con dietas de base vegetal, vegetarianas, pescovegetarianas o semivegetarianas. En investigaciones de intervención, se observaron efectos favorables a corto plazo en los resultados oncológicos en hombres con cáncer de próstata al seguir una dieta a base de plantas (Gupta N et al, 2022). 2.1.4.2.2.2 Dietas inflamatorias e hiperinsulinémicas 31 Una dieta con un alto índice inflamatorio dietético aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, cinco investigaciones analizaron una posible correlación, todas concluyeron en una correlación positiva (con un OR de 1,31, IC del 95% 1,04-1,57, y un RR de 1,74, IC del 95% 1,24-2,43 para el índice inflamatorio dietético más alto frente al más bajo). Asimismo, una dieta hiperinsulinemica y que cause inflamación podría aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata agresivo (Fu BC et al, 2021). 2.1.4.2.2.3 Macronutrientes (proteínas, hidratos de carbono y grasas) No se encontró relación entre la cantidad total de proteínas consumidas y la probabilidad de desarrollar cáncer de próstata, en otro estudio sobre la cantidad de proteína consumida, se observó que el riesgo de cáncer de próstata aumentó al consumir más de 30 g/día de proteína láctea (para hombres, RR 1,08, IC del 95%: 1-1,16) , el resultado variaba según la cantidad de dosis, y por cada incremento de 20 g/día en la ingesta de proteína láctea, se observaba un riesgo relativo combinado de 1,1 (IC 95 %: 1,02-1,20) ,no se observó un aumento de riesgo para la proteína animal o vegetal (Al-Zahrani MA et al, 77). Diversas investigaciones han analizado el consumo de carbohidratos como un potencial factor de riesgo para el cáncer de próstata , hubo resultados variados, ya que dos estudios descubrieron un aumento de riesgo al evaluar bebidas azucaradas, mientras que otros estudios que analizaron el índice glucémico o la carga glucémica no encontraron ninguna asociación o encontraron asociaciones débiles. La presencia de ácidos grasos trans en la dieta, presentes en alimentos ultraprocesados, fue vinculada a un aumento en el riesgo de cáncer de próstata (OR 1,49, IC 95% 1,13-1,95) (Michels N et al, 2021). 32 2.1.4.2.2.4 Ingesta específica de alimentos (carne, lácteos y tomate) No se hallaron vínculos entre la cantidad total de frutas y verduras consumidas y la posibilidad de desarrollar cáncer de próstata, diversos estudios analizaron la potencial conexión entre la carne roja, la carne procesada y la cantidad total de carne consumida, la mayoría encontró una relación positiva entre comer carne y el riesgo de cáncer de próstata, sin embargo, las conexiones eran mayormente débiles y principalmente relacionadas con la carne procesada. No se hallaron vínculos entre el consumo de pescado y la toma de ácidos grasos omega-3 provenientes del pescado (ya sea en la alimentación o en complementos), se realizaron varios estudios sobre la ingesta de lácteos y un análisis global descubrió que la leche de vaca aumenta el riesgo de cáncer de próstata (RR 1,11, IC del 95% 1,03-1,21) y la mortalidad por cáncer de próstata (RR 1,50, IC del 95% 1,03-2,17). El riesgo para los productos lácteos fermentados y el yogurt puede ser equivalente al de la leche de vaca (Savaiano DA et al, 2021). Asimismo , se realizaron varios estudios sobre la ingesta de lácteos y un análisis global descubrió que la leche de vaca aumenta el riesgo de cáncer de próstata (RR 1,11, IC del 95% 1,03-1,21) y la mortalidad por cáncer de próstata (RR 1,50, IC del 95% 1,03-2,17). El riesgo para los productos lácteos fermentados y el yogurt puede ser equivalente al de la leche de vaca (Savaiano DA et al, 2021). La discusión sobre el papel del licopeno del tomate como protector contra el cáncer de próstata ha sido extensa , los resultados no fueron definitivos , un metaanálisis y una revisión sistemática sugirieron un efecto protector, mientras que otro metaanálisis más reciente, que consideró solo estudios prospectivos, no encontró ninguna asociación. Consecuentemente , alimentos como la soja, las lentejas, el tofu, los cacahuetes, los garbanzos y los frijoles contienen fitoestrógenos , y según un análisis de múltiples estudios examinó tipos específicos de fitoestrógenos, donde descubrió que la daidzeína, genisteína y gliciteína podrían ser factores protectores potenciales. 33 Posteriormente, un análisis de datos combinados demostró que consumir soja está relacionado con una reducción en el riesgo de cáncer de próstata (RR 0,71, IC 95% 0,58-0,85), se indica que en varios análisis realizados a hombres los cuales consumen muchas legumbres altas en fitoestrógenos, este alto consumo contribuye a presentar un menor riesgo de desarrollar cáncer de próstata (RR 0,85, IC 95% 0,75-0,96), con una disminución del 3,7% en el riesgo por cada aumento de 20 g de leguminosas diarias. Otra investigación analizó las isoflavonas y lignanos en circulación y su relación con el riesgo de esta enfermedad, observando notables disparidades entre la población japonesa y la europea, con un efecto protector notable en hombres japoneses con niveles elevados (Perez-Cornago et al, 2018). Por otra parte ,la ingesta de té se consideró como un posible factor de protección, pero los resultados fueron contradictorios y no se encontró una relación evidente ,varios estudios revisados y varios metaanálisis mostraron que tomar café podría ser beneficioso para prevenir el cáncer de próstata en etapas iniciales (RR 0,90, IC 95% 0,85-0,95) , pero no se encontró ninguna relación con casos avanzados o mortales ,el más reciente estudio prospectivo bien realizado no encontró pruebas de una conexión, lo que sugiere que si existe el efecto sería leve (Sen A et al, 2019). 2.1.4.2.2.5 Alcohol Beber alcohol no parece aumentar el riesgo general o agresivo de cáncer de próstata en la mayoría de estudios (Hong S et al, 2020). 2.1.4.2.2.6 Tabaquismo La mayoría de los estudios epidemiológicos no han descubierto una conexión entre fumar tabaco y cáncer de próstata en general en fumadores o en aquellos que usaban pipas de agua para fumar (OR 7,0, IC 95% 0,9-56,9). No obstante, estudios previos han indicado que fumar puede aumentar la probabilidad de desarrollar cáncer de próstata agresivo, incluyendo un análisis reciente que mostró que los 34 fumadores tienen un riesgo relativo de 1,42 (IC 95 % 1,20-1,68) comparado con los no fumadores, aquellos que usaron tabaco sin humo, como el rapé, tuvieron un riesgo de mortalidad por cáncer de próstata mayor (OR 2,1, IC 95% 1,1-4,1) (Gupta S et al, 2018). 2.1.4.3 Enfermedades y tratamientos 2.1.4.3.1 Circuncisión Un estudio exhaustivo y un metaanálisis de efectos aleatorios concluyeron que los hombres circuncidados presentaban un menor riesgo de cáncer de próstata (OR 0,87, IC del 95%: 0,76-1), posiblemente debido a variaciones en las infecciones de transmisión sexual y el microbioma del pene. No obstante, las prácticas de circuncisión son diversas según las costumbres y el lugar geográfico (Morris BJ et al, 2021). 2.1.4.3.2 Infertilidad y vasectomía Con base en análisis exhaustivos realizados a pacientes, identificaron cómo la infertilidad y la subfertilidad pueden aumentar el riesgo de cáncer de próstata ,la diversidad en el diseño del estudio, las definiciones de infertilidad y el seguimiento limitaron a estos ,ambos estudios de análisis encontraron una conexión importante entre la infertilidad y la subfertilidad, y el cáncer de próstata (OR 1,65, IC del 95% 1,17-2,40 y OR 1,48, IC del 95% 1,05-2,08, respectivamente) en comparación con hombres con fertilidad normal. Diversos estudios combinados analizaron una potencial relación entre vasectomía y cáncer de próstata con resultados cambiantes ,se observó una conexión poco significativa para el cáncer de próstata en general o localizado, no se encontró relación con el cáncer de próstata de grado alto o la mortalidad específica del cáncer de próstata en los estudios que consideraron el sesgo (Bhindi B et al, 2017). 35 2.1.4.3.3 Prostatitis y tamaño de la próstata Diversas investigaciones han descubierto una potencial conexión entre la prostatitis y el cáncer de próstata, se observó una notable diversidad entre los estudios analizados y las descripciones de prostatitis. En un estudio específico, se encontró una relación positiva (OR 2.05; IC 95%: 1.64-2.57), esta relación se desvaneció al considerar solo los estudios con análisis más rigurosos para reducir el sesgo de detección (OR 1.16; IC 95%: 0.77-1.74), asimismo, un incremento en el tamaño de la próstata se relacionó con una reducción en la probabilidad de padecer cáncer de próstata (Moolupuri A et al, 2021). 2.1.4.3.4 Enfermedades autoinmunes: síndrome de Sjögren y lupus eritematoso sistémico El síndrome de Sjögren se relacionó con una mayor probabilidad de desarrollar cáncer de próstata, con un aumento en la tasa de incidencia estandarizada (SIR) de 1,50 (IC del 95%: 1,02-2,22). No se encontró una conexión entre el lupus eritematoso sistémico y el cáncer de próstata (Song L et al, 2018). 2.1.4.3.5 Periodontitis En diversos metaanálisis se investigó si existe una relación entre la enfermedad de las encías y el cáncer de próstata, todos coincidieron en encontrar una conexión positiva, no obstante, la forma en que se diagnosticó la enfermedad periodontal difirió en los estudios analizados. Los autores declararon que la susceptibilidad genética potencial al cáncer de próstata o agentes patógenos bacterianos y virales contribuye al incremento del riesgo (Shi J et al, 2018). 36 2.1.4.3.6 Enfermedad inflamatoria intestinal Algunas investigaciones analizaron si los hombres afectados por enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) presentaban un incremento en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, hubo resultados variados, dentro de dos estos estudios se mostró un riesgo levemente superior, en cambio el resultado de otros no evidenció un incremento del riesgo, por otra parte ,dentro del grupo de hombres con colitis ulcerosa, se observaron resultados consistentes que indican una asociación clara (SIR 1,58, IC 95% 1,08- 2,30) (Ge Y et al, 2020). 2.1.4.3.7 Síndrome metabólico, enfermedad del hígado graso no alcohólico y obesidad e índice de masa corporal elevado Se llevaron a cabo algunos metaanálisis para analizar si existe alguna conexión entre el síndrome metabólico y el cáncer de próstata, con resultados variados ,dos estudios descubrieron una conexión leve a favor, y al analizar detalladamente a los hombres con enfermedad más avanzada, se descubrió una relación más sólida. De igual manera, otras investigaciones analizaron la posible relación entre la obesidad y el cáncer de próstata , no se halló ninguna conexión con el peligro global de cáncer de próstata, sin embargo, múltiples investigaciones reportaron un aumento en el riesgo de cáncer de próstata agresivo (OR 1,06, IC 95% 1,00-1,12), posteriormente un estudio de revisión examinó cómo la composición corporal afecta el cáncer de próstata y descubrió que un mayor peso de grasa total está relacionado con un menor riesgo de cáncer de próstata (Purcell SA et al, 2022). Por su parte, investigaciones aleatorias examinaron la posibilidad de conexión entre la enfermedad hepática grasa no alcohólica como parte del síndrome metabólico hepático y el cáncer de próstata , hubo diferencias en los resultados, con un metaanálisis que no encontró ninguna asociación al agregar más estudios, 37 aunque otro metaanálisis identificó una leve asociación positiva con el riesgo general de cáncer de próstata (Liu SS et al 2020). 2.1.4.3.8 Diabetes tipo 2, hiperglicemia e índice glucémico elevado Estudios asociados a la enfermedad del cáncer de próstata han propuesto que la diabetes tipo 2 se relaciona con un riesgo reducido de padecer cáncer de próstata; a pesar de esto, hay resultados contradictorios y no se sabe con certeza si hay una conexión causal ,además, en el análisis conjunto más reciente, no se encontró ninguna relación con la probabilidad de desarrollar cáncer de próstata ,los estudios que analizaron el efecto de la hiperglucemia, el alto índice glucémico y la prediabetes no llegaron a una conclusión definitiva (Hatami Marbini M et al, 2021). 2.1.4.3.9 Trasplantes de órganos sólidos Se descubrió un incremento en el riesgo de cáncer en general en receptores de trasplante renal en un metaanálisis de estudios observacionales prospectivos, sin embargo, no se asoció con el riesgo de cáncer de próstata. Otro examen analizó el peligro de cáncer de próstata en receptores de trasplantes de órganos sólidos bajo inmunosupresión y no halló conexión con el riesgo de cáncer de próstata (Bao JM et al, 2019). 2.1.5 Sistemas de clasificación y estadificación 2.1.5.1 Clasificación El propósito de un sistema de clasificación de tumores es agrupar a pacientes con un resultado clínico comparable, esto posibilita la discusión sobre el pronóstico con los pacientes, la planificación de estudios clínicos en grupos bastante uniformes, la contrastación de información clínica y patológica recolectada en 38 distintos hospitales alrededor del planeta, y la creación de pautas para tratar a estos grupos de pacientes. Las directrices de la Asociación Europea de urología utilizan la octava edición (2017) de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) para la clasificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM) en la estadificación del cáncer de próstata, así como la clasificación de grupos de riesgo de la Asociación Europea de Urología (EAU),este último grupo se forma agrupando a pacientes con un riesgo parecido de sufrir una recurrencia bioquímica (BCR) luego de someterse a una prostatectomía radical (PR) o radioterapia de haz externo (RHE). Las modificaciones en los métodos de diagnóstico, como las diferentes imágenes (resonancia magnética, antígeno prostático específico de membrana [PSMA], tomografía por emisión de positrones, tomografía computarizada [PET/CT] y la biopsia, por ejemplo, aumento en el número de núcleos de biopsia sistemática, biopsia dirigida), pueden resultar en una modificación de la etapa en los sistemas de clasificación de riesgos (Ploussard, G. et al, 2020). Las clasificaciones más comunes son el sistema TNM de la UICC y el AJCC sistemas para cánceres malignos, estos sistemas explican cómo se propaga el tumor primario (T) en el cuerpo y si hay presencia de ganglios linfáticos (N) o metástasis a distancia (M). La clasificación TNM clínica se basa en los resultados del examen físico o de imágenes, mientras que la clasificación TNM patológica se basa en los hallazgos del examen histológico postoperatorio, con estos datos, es posible prever el curso de la enfermedad, comenzar un tratamiento adecuado según la etapa y comparar los resultados entre distintos centros de estudio. Para el cáncer de próstata, el cual es el cáncer más común en Europa y Estados Unidos se implementó el sistema TNM en 1992, se llevaron a cabo múltiples revisiones en los años posteriores y se modificó para satisfacer las necesidades de médicos y patólogos, la edición más reciente de la UICC se puede encontrar en la octava versión, fue lanzada en 2017 y es obligatoria desde el 1 de enero de 2017 (Jan herden et al, 2018). 39 Tabla 1, tomado de EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG sobre el cáncer de próstata, actualización 2024 I parte. 40 2.1.5.2 Escala de Gleason En el sistema inicial de clasificación de Gleason, se identificaron 5 niveles (del 1 al 5) según la estructura histológica del tumor, sin embargo, en reuniones de consenso de ISUP de 2005 y 2014 se excluyeron los niveles 1 y 2 de Gleason (Epstein, J.I., et al, 2014). El puntaje de Gleason modificado por la ISUP de 2005 en el cáncer de próstata detectado por biopsia incluye el grado de Gleason del patrón más predominante (primario) y el segundo más común (secundario) si hay dos presentes. Si hay solamente un diseño, se debe duplicar para obtener el tamaño del GS. Durante tres grados, la biopsia GS incluye el grado de cáncer más frecuente junto con el grado más alto, sin importar cuán avanzado esté. Si el carcinoma intraductal (CID) está combinado con cáncer de próstata invasivo, se debe incluir en el GS según su patrón arquitectónico subyacente (van Leenders, G., et al, 2019). Además de describir las características del carcinoma en cada lado de la biopsia, también se puede ofrecer un puntaje general (o global) basado en las biopsias positivas para carcinoma. La GS global considera la suma total de la extensión de cada grado en todas las biopsias de próstata. En 2014 y 2019, la ISUP aprobó un sistema de puntuación que restringe las calificaciones para el cáncer de próstata, con un rango de 1 a 5 (Epstein, J.I., et al, 2016). 41 Tabla 2 Sistema de grados, tomado de EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG sobre el cáncer de próstata, actualización 2024 I parte. 2.1.5.3 Relevancia de la estratificación El sistema TNM representa la extensión anatómica del tumor y el grado patológico muestra la agresividad del tumor mediante características intrínsecas. La categorización de los grupos de riesgo de la EAU, que se fundamenta principalmente en el sistema de clasificación de D'Amico para el cáncer de próstata, integra datos clínicos acerca de la etapa del tumor, el PSA y el diagnóstico de la biopsia sistemática (Tabla 4.3). Una mejor segmentación del variado grupo de pacientes de riesgo intermedio podría mejorar su tratamiento (Zumsteg, Z.S., et al, 2017). 42 Tabla 3, tomado de EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG sobre el cáncer de próstata, actualización 2024 I parte. Las Directrices de la NCCN subdividen la enfermedad de riesgo intermedio en favorables y desfavorables, con características desfavorables que incluyen grado 3 de ISUP y/o ≥ 50% de núcleos de biopsia positivos y/o al menos dos factores de riesgo intermedio. En 2016, los grupos de pronóstico de Cambridge con un modelo de 5 niveles basado en el grado ISUP, PSA y estadio cT superaron en desempeño discriminativo a los grupos de riesgo EAU de 3 niveles para la mortalidad específica por cáncer de próstata. Este modelo divide los grupos de riesgo intermedio y alto de EAU en subgrupos clínicamente significativos y ha sido confirmado en varios conjuntos de datos (Gnanapragasam, V.J., et al, 2016). 43 2.1.6 Cáncer de próstata localizado El cáncer de próstata continúa siendo el tipo de cáncer no cutáneo más prevalente entre los hombres en Estados Unidos, con aproximadamente 268,490 nuevos casos y 34,500 fallecimientos en 2022, como la gran mayoría de los pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticados tienen una enfermedad clínicamente localizada (Siegel RL et al, 2022). Una parte crucial de las nuevas directrices es el uso constante de una clasificación de riesgo por estratificación para pacientes recién diagnosticados con enfermedad clínica localizada ,se piensa que la estratificación del riesgo hace que sea más fácil aconsejar al paciente, por ende se debe emplear en la toma conjunta de decisiones para las sugerencias de tratamiento (James A Eastham et al, 2022). Dado que se han propuesto diferentes clasificaciones de riesgo, se decidió mantener un modelo de grupo de riesgo. (Tabla 3) (Sanda MG et al, 2018; Cooperberg MR et al 2018; D'Amico AV et al 1998). Es importante mencionar que se unieron las categorías de riesgo de enfermedad "muy bajo riesgo" y "bajo riesgo" porque el tratamiento apropiado para estos pacientes es el mismo, se comprende que la evaluación de riesgos puede mejorar a medida que se cuente con información adicional, principalmente, el objetivo de los grupos vulnerables es ofrecer un contexto para debatir las alternativas de manejo. La relevancia de la colaboración del paciente en la toma de decisiones (James A Eastham et al, 2022). 44 Tabla 4, tomado de EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG sobre el cáncer de próstata, actualización 2024 I parte. Los doctores en salud deben emplear el estadio T clínico, el nivel de PSA en la sangre, la puntuación de Gleason y el tamaño del tumor en la biopsia para determinar el nivel de riesgo de los pacientes con cáncer de próstata recién detectado. Es responsabilidad de los médicos avisar a los pacientes sobre los posibles peligros de todos los tratamientos para combatir el cáncer de próstata ,es importante considerar los riesgos del tratamiento en relación con la función urinaria, sexual e intestinal de los pacientes, junto con otros factores propios del cáncer, la esperanza de vida, comorbilidades, condiciones médicas previas y preferencias del paciente, para tomar una decisión compartida. La elección de un método de tratamiento para el cáncer de próstata en etapa temprana varía según la preferencia del paciente y suele basarse en cómo perciben 45 estos el balance entre los riesgos y beneficios de cada opción de tratamiento, considerando esto, los profesionales en salud deben proporcionar una explicación exhaustiva a los pacientes sobre los riesgos y ventajas de las diferentes alternativas de tratamiento. Los médicos también necesitan conocer los valores, preferencias e inquietudes de los pacientes sobre los resultados del tratamiento, este proceso colaborativo de toma de decisiones compartidas está diseñado para generar una decisión bien informada y de alta calidad que sea consistente con las preferencias y valores de los pacientes. También, se debe asesorar a los pacientes sobre la gravedad de la enfermedad y la historia natural documentada para brindar una perspectiva sobre el equilibrio entre los efectos secundarios relacionados con el tratamiento y la probabilidad de progresión de la enfermedad. Para los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, los médicos deben recomendar la vigilancia activa como opción de tratamiento preferida, debido a que la vigilancia activa ha mostrado ser segura, se considera que es más conveniente para la mayoría de los pacientes con enfermedad de bajo riesgo evitando el tratamiento agresivo, ya que los beneficios no son mayores que los riesgos asociados con éste (James A Eastham et al, 2022). En realidad, se han registrado adecuadamente los posibles efectos negativos relacionados con la terapia del cáncer de próstata, principalmente problemas urinarios, complicaciones intestinales y problemas de erección (Chen RC et al, 2017) 2.1.7 Vigilancia activa Debido a que hay más células cancerosas en la próstata que el riesgo de morir por cáncer de próstata, y con la detección temprana de tumores pequeños gracias al antígeno prostático, existe un peligro evidente de sobrediagnóstico y tratamiento excesivo de la enfermedad. (Bell, K.J., et al. IARC, 2014, Klotz, 2022). De este modo, se requieren alternativas de tratamiento conservadoras para 46 pacientes con un bajo riesgo de mortalidad por cáncer de próstata o progresión de la enfermedad, ya que todas las opciones de tratamiento radical pueden tener efectos secundarios significativos. De acuerdo con datos evidenciados de investigaciones en pacientes sin tratamiento local y con un seguimiento de hasta 25 años, con evaluaciones de supervivencia global y supervivencia específica al cáncer han reportado una tasa de supervivencia específica de cáncer constante del 82 al 87 % a los diez años (Johansson, J.E., et al.,1989; Jonsson, E., et al., 2006;), y del 80 al 95 % para el grupo con grado T1/T2 e ISUP ≤ 2 (Lu-Yao, G.L., et al., 2009). La meta de la vigilancia activa es posponer o prevenir el tratamiento no necesario y sus efectos secundarios en hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado y una expectativa de vida de diez años o más, quienes no necesitan tratamiento de inmediato pero esperan el momento oportuno para recibir tratamiento curativo si llega a ser necesario (Bruinsma, S.M., et al., 2017;). Así, los resultados de un programa de monitoreo activo deben evaluarse considerando las dos metas del programa: prevenir el exceso de tratamiento y dar resultados equivalentes al tratamiento inmediato , la clave para garantizar la seguridad y eficacia a largo plazo de la vigilancia activa en el cáncer de próstata radica en la adecuada selección de los pacientes, administrando tratamiento solo cuando sea preciso y evitándolo cuando no lo sea (Lees K., et al, 2012). 2.1.7.1 Vigilancia activa, enfermedad de bajo riesgo La vigilancia activa en el cáncer de próstata de bajo riesgo es una alternativa al tratamiento inicial radical, consiste en identificar pacientes con riesgo bajo de progresión, monitorearlos y realizar intervenciones solo si la enfermedad avanza durante el seguimiento, se diseñó específicamente para disminuir el exceso de tratamiento innecesario en pacientes con cáncer clínicamente localizado y de bajo riesgo (Heidenreich A. et al. 2014). La ausencia de datos de ensayos controlados aleatorios prospectivos limita la guía sobre los criterios de selección para la vigilancia activa ,en consecuencia, se 47 realizó una investigación colaborativa a nivel internacional con profesionales de la salud y pacientes para elaborar declaraciones de consenso sobre el tratamiento diferido con intención curativa para el cáncer de próstata localizado, abarcando todos los aspectos de la vigilancia activa (estudio DETECTIVE) (Lam, T.B.L., et al., 2019), junto con una revisión sistemática formal de los diversos protocolos de vigilancia activa (Willemse, P.M., et al., 2022). Los criterios más comúnmente mencionados son: categoría 1 de ISUP, etapa clínica cT1c o cT2a, PSA menor de 10 ng/ml y PSA-D menor de 0,15 ng/ml/cc, según los esquemas de biopsia sistemática. (Thomsen, F.B., et al., 2014; Loeb, S., et al., 2015). Estos criterios fueron apoyados por el acuerdo del estudio DETECTIVE, no se llegó a un consenso sobre cuántos núcleos sistemáticos podrían estar relacionados con el cáncer, o qué porcentaje máximo de participación tendría el núcleo , a pesar de esto, se acordó que la enfermedad avanzada en resonancia magnética debería excluir a los hombres de la vigilancia activa, aunque no hay una definición clara al respecto, especialmente cuando las biopsias confirmen el grupo de grado 1 de ISUP (Lam, T.B.L., et al., 2019). Un estudio exhaustivo y un análisis de múltiples estudios descubrieron que tres variables clínico-patológicas están relacionadas de manera significativa con la reclasificación: niveles elevados de PSA-D, más de 2 núcleos positivos en biopsias sistemáticas, y ascendencia afroamericana (Petrelli, F., et al., 2016). También, un comité de expertos en patología recomendó no incluir a los hombres en la vigilancia activa si presentaban carcinoma ductal predominante, histología cribiforme, carcinoma sarcomatoide, carcinoma de células pequeñas, extensión extraprostática, invasión linfovascular en biopsia con aguja (Marks, R.A., et al., 2007) o invasión perineural (Moreira, D.M., et al., 2015). Posteriormente, se llevó a cabo una conferencia multidisciplinaria de consenso sobre pruebas de línea germinal con el objetivo de establecer un marco genético para tratar el cáncer de próstata, según el acuerdo general, se sugirió realizar la prueba genética BRCA2 para las discusiones en casos de vigilancia activa y podría llevarse a cabo en hombres con historia familiar de cáncer de 48 próstata, mama u ovario. No obstante, el proyecto no abarcaba la naturaleza de estas conversaciones ni cómo un resultado positivo impactaba en la gestión. Ahora, si un paciente con mutación BRCA2 tiene factores tumorales favorables, no se le excluye de la vigilancia activa , asimismo, si se integran a programas de seguimiento activo, se recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes que presentan una mutación identificada en BRCA2 hasta que haya evidencia más sólida disponible (Giri, V.N., et al., 2020). 2.1.7.2 Imágenes por resonancia magnética para selección de vigilancia activa Para hombres idóneos para abordarse mediante vigilancia activa según los resultados de la biopsia sistemática y sin una resonancia magnética antes de la biopsia, parece necesario realizar otra en 6 a 12 meses (conocida comúnmente como "biopsia confirmatoria") para descartar un error de muestreo ,numerosos estudios, incluyendo dos ensayos controlados aleatorios, han indicado que la inclusión de biopsias guiadas por resonancia magnética junto con biopsias sistemáticas mejora la detección de cánceres de grado ISUP ≥ 2 en la biopsia confirmatoria, mejorando así la selección de pacientes para la vigilancia activa (Kasivisvanathan, V., et al., 2018; Chiam, K., et al., 2021; Dieffenbacher, S., et al., 2021; Klotz, L., et al., 2020; Schiavina, R., et al., 2021; Schoots, I.G., et al., 2018). La incorporación del estudio de biopsia guiada por resonancia magnética al muestreo sistemático en la biopsia confirmatoria aumentó la detección en incrementos de 0 a 7,9 por cada 100 hombres, según el estudio ( Chiam, K., et al.,2021), en un metaanálisis combinado de 6 estudios, la proporción de pacientes con grado ISUP ≥ 2 aumentó del 20% (IC del 95%: 16–25%) al 27% (IC del 95%: 22–34%) al realizarse pruebas de resonancia magnética. Se agregó la biopsia dirigida a la biopsia sistemática (Schoots, I.G., et al., 2018), el ensayo clínico Active Surveillance MRI ASIST asignó de forma aleatoria a hombres en vigilancia activa para realizar una biopsia de 12 núcleos o una resonancia magnética con biopsia dirigida, además de una biopsia sistemática (hasta 12 núcleos en total). 49 Luego de dos años de seguimiento, el uso de resonancia magnética previo a la biopsia de confirmación mostró una disminución en los fracasos de la vigilancia (19 % vs 35 %, p = 0,017) y en la progresión a cáncer en pacientes con grado ISUP ≥ 2 (9,9 % vs 23 %, p = 0,048) (Klotz, L., et al.), sin embargo, la biopsia sistemática sigue siendo importante, promoviendo la realización de biopsias combinadas (Chiam, K., et al.,2021; Schoots, I.G., et al., 2018 ),el estudio DETECTIVE concluyó que los hombres aptos para vigilancia activa no necesitan una biopsia de confirmación después de una biopsia combinada sistemática y dirigida por resonancia magnética (Lam, T.B.L., et al., 2019). 2.1.7.3 Seguimiento durante la vigilancia activa De acuerdo con la investigación realizada en el estudio DETECTIVE, es recomendable seguir una estrategia que incluya análisis de tacto rectal de manera regular (una vez al año), pruebas de antígeno prostático (al menos una vez cada seis meses) y biopsias repetidas , se decidió también que solo la progresión del antígeno prostático o cualquier cambio en su cinética puede llevar a una reclasificación si se presentan junto a cambios en la histología en la biopsia repetida (Lam, T.B.L., et al., 2019). Se examinó un grupo de 369 pacientes de forma prospectiva en una cohorte de vigilancia activa, de los cuales 272 tenían cáncer de grupo 1 de grado ISUP y 97 tenían cáncer de grupo 2 de grado ISUP. Se seleccionaron a estos pacientes para seguimiento activo tras someterse a una biopsia confirmatoria con muestreo combinado y dirigido a resonancia magnética, a los dos años, se encontró progresión de grado en 44 pacientes (15,9%) con la biopsia sistemática, en 73 pacientes (26,4%) con la biopsia dirigida por resonancia magnética y en 90 pacientes (32,5%) con la biopsia combinada. Esto indica que ambos enfoques de biopsia tienen un valor adicional, no solo para confirmar la biopsia sino también para la vigilancia activa (Yerram, N.K., et al., 2021). En el año 2016, se crearon los criterios de estimación radiológica del cambio en la evaluación secuencial del cáncer de próstata (PRECISE), con el objetivo de 50 uniformizar la evaluación de la evolución del tumor en resonancias magnéticas sucesivas (Moore, C.M., et al., 2017), la evolución en la resonancia magnética, ya sea establecida por los criterios PRECISE o no, es un indicador sólido de mejoría en la histología (Chu, C.E., et al., 2022 ; Schoots, I.G., et al., 2017). Dos análisis de conjunto independientes examinaron la utilidad de los criterios de progresión de la resonancia magnética en la predicción de la progresión histológica (principalmente definida como progresión al grupo de grado ISUP ≥ 2), la tasa de avance histológico combinada fue del 27% en ambos análisis , si las biopsias solo se realizaran en base a los hallazgos de progresión en la resonancia magnética, se evitaría alrededor del 66% de las biopsias, pero se perdería al 40% de los hombres con progresión histológica , asimismo, al menos la mitad de los hombres sometidos a biopsia obtuvieron resultados negativos en la progresión histológica, por lo que se realizaron biopsias innecesariamente. Si solo se considerara la progresión histológica al grupo con grado ISUP > 3, se perdería alrededor del 30 % de la progresión y se realizarían alrededor del 80 % de biopsias innecesarias. Sin embargo, no hubo evidencia de que el uso de los criterios PRECISE tuviera algún impacto en estos resultados, esto apoya la necesidad de realizar biopsias de seguimiento según lo requerido por el protocolo durante la vigilancia activa (Hettiarachchi, D., et al., 2021; Rajwa, P., et al., 2021). A pesar de ello, se han identificado diversos elementos que están relacionados con índices bajos de reclasificación y supervivencia sin progresión a largo plazo; como una resonancia magnética negativa al inicio o en seguimiento (Amin, A., et al., 2020; Caglic, I., et al., 2021; Chu, C.E., et al., 2020; Deniffel, D., et al., 2020; Fujihara, A., et al., 2021; Mamawala, M.K., et al., 2020; Olivier, J., et al., 2022; Stavrinides, V., et al., 2021), niveles bajos de densidad del antígeno prostático ( Amin, A., et al., 2020; Chu, C.E., et al., 2020; Fujihara, A., et al., 2021; Olivier, J., et al., 2022), baja velocidad de antígeno prostático (Gallagher, K.M., et al., 2019; Olivier, J., et al., 2019) o una biopsia negativa en el momento de confirmación o seguimiento (Chu, C.E., et al., 2021). En individuos con resonancia magnética de 51 seguimiento estable (PRECISE 3), una densidad baja del antígeno prostático puede estar vinculada a una menor tasa de progresión (O’Connor, L.P., et al.). Un revisión sistemática que incluyó 263 protocolos de vigilancia activa reveló que el 78,7% de los protocolos requerían biopsias de confirmación dentro de los dos primeros años, mientras que el 57,7% realizaban biopsias repetidas al menos cada tres años durante diez años después de comenzar la vigilancia activa ( Willemse, P.M., et al., 2022) , otra revisión determinó que una biopsia de seguimiento negativa reducía en un 50% el riesgo de futura reclasificación y mejoraba el pronóstico (Rajwa, P., et al., 2021). Dentro de una cohorte de un único centro de 514 pacientes que se sometieron al menos a tres biopsias según el protocolo (una de confirmación y al menos dos de vigilancia), los hombres con una biopsia negativa en la primera o segunda biopsia, o con dos biopsias negativas seguidas, mostraron menos probabilidad de una tercera biopsia positiva y una mejor supervivencia a 10 años sin tratamiento (Chu, C.E., et al., 2021). 2.1.7.4 Vigilancia activa - cambio de tratamiento Los hombres pueden mantenerse en vigilancia activa siempre que sigan otorgando su consentimiento, tengan una expectativa de vida de más de diez años y la enfermedad siga siendo indolente. Alrededor del 10% de los pacientes que son sometidos a vigilancia activa experimentan ansiedad debido a la constante vigilancia (Klotz, L., et al., 2010), lo cual es considerado una justificación válida para recibir tratamiento activo (Lam, T.B.L., et al., 2019). Un cambio en el antígeno prostático por sí solo, como el tiempo de doblaje del antígeno prostático menor de 3 años, no debe alterar el tratamiento debido a su relación débil con la progresión del grado ( Ross, A.E., et al.,2010; Thomsen, F.B., et al., 2016) , sino que debería desencadenar una mayor investigación. En la reunión de consenso DETECTIVE, todos estuvieron de acuerdo en que, si hubiera un cambio en el antígeno prostático, se debería repetir la resonancia magnética y la biopsia. Además, se estableció que era necesario realizar una biopsia de 52 confirmación antes de iniciar el tratamiento activo basándonos en los cambios observados en la resonancia magnética de seguimiento (Lam, T.B.L., et al., 2019). Claramente, sigue existiendo un debate sobre los criterios histopatológicos necesarios para modificar el tratamiento en la época de la biopsia guiada, la biopsia guiada por resonancia magnética provoca una alteración en el grado, y los cánceres de grado ISUP 2-3 detectados con esta técnica tienen un pronóstico más favorable que los detectados con muestreo sistemático. Debido a que más hombres con enfermedad de riesgo intermedio favorable están optando por la vigilancia activa, no tiene sentido confiar únicamente en la progresión a grado 2 de ISUP en biopsias dirigidas para reclasificar, asimismo, en la reunión de consenso DETECTIVE se destacó que la cantidad de núcleos positivos ya no es un factor relevante en la medición del volumen del tumor si se llevan a cabo biopsias dirigidas (Lam, T.B.L., et al., 2019; Liu, J.L., et al., 2021), durante la reunión de consenso DETECTIVE, no se logró establecer un acuerdo sobre los criterios patológicos requeridos para provocar un cambio en el manejo (Lam, T.B.L., et al., 2019). Aun así, de acuerdo con los resultados de una revisión sistemática que analiza 271 protocolos de reclasificación, los pacientes con poco volumen de enfermedad en la categoría 2 de ISUP al inicio y con una alta positividad sistemática de los núcleos (> 3 núcleos afectados [> 50% por núcleo]) en biopsias repetidas sin resonancia magnética, necesitan ser reclasificados (Willemse, P.M., et al., 2022). 53 CAPÍTULO III 3.1 Marco metodológico 3.1.1 Materiales y métodos 3.1.2 Diseño del Estudio La actual investigación se desarrolla mediante un estudio observacional retrospectivo, para el análisis se tomaron en consideración una muestra de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado de bajo riesgo incluidos en el programa de vigilancia activa del Hospital San Vicente de Paul en la provincia de Heredia, Costa Rica, los cuales fueron diagnosticados desde enero del 2017 hasta diciembre del 2023. Se realiza una revisión de 1747 biopsias mediante el sistema de arca patológica, y revisión de expedientes digitales mediante la plataforma EDUS. 3.2 Selección de Candidatos 3.2.1 Criterios de inclusión Se seleccionaron pacientes con diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma de próstata de bajo riesgo según la clasificación de la Asociación Europea de Urología. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1. Antígeno Prostático menor a 10ng/ml 2. Estadio clínico Estadio clínico T1/T2a 3. Tumores Grado 1 del ISUP 4. Aceptación del paciente del programa de vigilancia activa También se incluyeron los pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata de bajo riesgo a partir de 54 muestras de tejido prostático obtenidas por el tratamiento quirúrgico para el alivio de síntomas obstructivos del tracto urinario inferior, es decir, pacientes en estadios T1a y T1b. 3.2.2 Criterios de Exclusión Los criterios de exclusión fueron los siguientes: 1. Grado ≥ 2 del ISUP 2. Antígeno prostático mayor a 10 ng/ml 3. Pacientes que rechazaron la inclusión en vigilancia activa 3.2.3 Variables del Estudio 1. Edad en años. 2. Raza 3. Antecedentes heredo familiares de cáncer de próstata o mama 4. Fecha del diagnóstico: corresponde a la fecha de la realización de la biopsia diagnóstica 5. Método diagnóstico y razón por la cual se realizó la biopsia de próstata 6. Edad a la hora del diagnostico 7. Estadio clínico según el tacto rectal al momento del diagnostico 8. Existencia de biopsias previas. 9. Antígeno prostático total al momento del diagnóstico 10. Volumen prostático durante la realización de la biopsia de diagnóstico. 11. Densidad del Antígeno prostático al diagnóstico. 12. Niveles de Antígeno prostático durante el seguimiento 13. Reclasificación anatomopatológica. 14. Motivo de la reclasificación: 55 15. Tipo de tratamiento recibido en caso de reclasificación. 16. Estadio patológico según la biopsia de la pieza quirúrgica en caso de prostatectomía radical. 17. Recidiva bioquímica en los pacientes que recibieron tratamiento curativo 18. Progresión a metástasis 19. Muerte 20. Causa de la muerte 21. Suspensión de vigilancia activa 22. Tiempo total en vigilancia activa 3.3 Recolección de datos Los datos demográficos, clínicos y las variables del estudio de los pacientes se recopilaron mediante el expediente digital de la plataforma EDUS, a través de una hoja de recolección de datos con las diferentes incógnitas para su posterior análisis, los mismos se escogieron mediante un muestreo de 15 pacientes bajo el método vigilancia activa del Hospital San Vicente de Paul de Heredia los cuales se encuentran activos, o bajo este modelo desde el año 2017 hasta la fecha 3.3.1 Pacientes incluidos Del total de biopsias y expedientes revisados, se incluyó en el estudio un total de 15 pacientes, los cuales se encontraban bajo el programa de vigilancia activa, y que cumplían con los criterios de cáncer de próstata de bajo riesgo. También se incluyó dentro de los 15 pacientes antes mencionados, 1 paciente con diagnóstico de cáncer de próstata de bajo riesgo, a partir de muestras de tejido prostático obtenidas mediante el tratamiento quirúrgico para el alivio de síntomas obstructivos del tracto urinario inferior, es decir, pacientes en estadios T1a y T1b. 56 3.4 Resultados 3.4.1 Características de la población sujeta de estudio De los pacientes estudiados la principal causa por la que los pacientes se realizaron la biopsia de próstata fue por presentar un antígeno prostático elevado en sangre, en 13 de ellos, 1 paciente se le indico biopsia de próstata por tener un tacto rectal sospechoso y 1 paciente fue diagnosticado con cáncer de próstata de forma incidental al recibir tratamiento quirúrgico por síntomas obstructivos de tracto urinario inferior, mediante prostatectomía transvesical. Al momento del diagnóstico el intervalo de edad de los pacientes oscilo entre los 58 y los 79 años, con una edad media de 71,1 años (DE: 6,79 años). El volumen medio de la próstata en los 15 pacientes fue 49.6 cm3, los cuales oscilaron entre 23 y 126cm3 (DE: 25.72 cm3) La concentración del antígeno prostático en la biopsia diagnostica de los 15 pacientes en estudio, tuvo una media 5,50ng/ml (DE: 2,40ng/ml). La media de la densidad del antígeno prostático fue de 0,14ng/ml (DE: 0.10ng/ml ). Tabla 5 . Características clínicas de los pacientes. Media DE Min. Max. Edad 71.1 6.79 58 79 Volumen prostático (cm3) 49,6 25.72 23 126 PSA (ng/ml) 5.50 2.40 0.82 9.66 DPSA 0.14 0.10 0.007 0.37 Elaboración propia, Espinoza Cubero, junio 2024 DE: desviación estándar. DPSA: densidad de PSA =PSA (ng/ml)/volumen de la próstata. 57 Así mismo según la clasificación clínica mediante el tacto rectal, de los pacientes en estudio fue de: 1 paciente T1a (6%), 10 pacientes T1c (67%), 4 pacientes T2a (27%). Grafico 1 Estadio clínico del tacto rectal al momento del diagnóstico Elaboración propia, Espinoza Cubero, junio 2024 3 pacientes se mantuvieron en vigilancia activa por más de 5 años, con rango máximo de 6.25 años, la media del tiempo en vigilancia activa fue de 2.21 años Un paciente (6%) falleció a lo largo del periodo de la vigilancia activa, pero por causas ajenas al cáncer de próstata. De los 15 pacientes incluidos en el programa de vigilancia activa, ninguno era de raza afroamericana y solamente 1 paciente tenía antecedentes heredo familiares y este era un hermano con cáncer de próstata. El número de biopsias con resultado negativo que se han realizado previamente a la biopsia diagnóstica es un dato de interés ya que si a un paciente se le han realizado varias biopsias con un resultado negativo suele ser porque el volumen del tumor es muy pequeño o porque la localización es atípica en la próstata anterior o en la zona transicional. 58 Un total de 2 pacientes (13.3%) presentaron en el estudio anatomopatológico de las biopsias previas a la biopsia de diagnóstico un resultado negativo, uno con 1 biopsia previa negativa y el otro individuo con 2 biopsias previas negativas. Tabla 6. Numero de biopsias negativas realizadas previamente a la biopsia diagnóstica. Numero de biopsias previas negativas 0 1 2 N (%) 13 (86.6%) 1 (6.6%) 1 (6.6%) Elaboración propia, Espinoza Cubero, junio 2024 3.4.2 Resultados anatomopatológicos y evolución de los pacientes que se intervinieron De los 15 pacientes del programa de vigilancia activa, 2 pacientes (13.33 %) salieron de Vigilancia Activa y se les indicó tratamiento curativo. Los motivos por los que los dos pacientes abandonaron el programa de vigilancia activa y se indicó tratamiento se detallan en la Tabla 7, en el resto de los 13 pacientes, no se realizó tratamiento activo. 59 Tabla 7. Pacientes en vigilancia activa que recibieron tratamiento radical y el motivo. N (%) NO RECIBIERON TRATAMIENTO CURATIVO 13 (86.6%) DECISIÓN DEL PACIENTE 1 (6.6%) CONTROL MÉDICO IRREGULAR POR PARTE DEL PACIENTE Y ELEVACIÓN DEL ANTÍGENO PROSTÁTICO 1 (6.6%) Elaboración propia, Espinoza Cubero, junio 2024 Del total de los 15 pacientes que mantenían en vigilancia activa, 1 abandono el programa por decisión propia y el otro no acudía con regularidad a los controles urológicos además de tener un aumento en el nivel del antígeno prostático por lo que los médicos en conjunto con el paciente tomaron la decisión de abandonar el programa y recibir un tratamiento radical. El tiempo en el que se mantuvieron en vigilancia activa fue de 6.25 años y 2.4 años El tipo de tratamiento aplicados en los 2 pacientes que abandonaron el programa de vigilancia activa fue el tratamiento quirúrgico en los cuales se realizó prostatectomía radical retropúbica. La edad de los pacientes operados fue de 68 y 69 años. Con un antígeno prostático específico al momento de la cirugía de 11.93ng/ml y 8.34ng/ml respectivamente. Uno de los dos pacientes que se sometieron a cirugía radical tenía antecedentes heredofamiliares, 1 hermano con cáncer de próstata. 60 En ninguno de los dos casos se realizó linfadenectomía iliobturatriz. En el análisis del resultado de la pieza quirúrgica, un paciente tuvo una puntuación Gleason 3+3 y el otro una puntuación Gleason 3+4. Ninguno de los 2 pacientes tuvo infiltración perineural ni linfovascular. En el análisis microscópico de la pieza quirúrgica no se observaron márgenes positivos en ninguno de los 2 pacientes. En los dos pacientes tratados con prostatectomía radical, el control de los antígenos prostáticos ha demostrado evolución adecuada sin recidiva bioquímica. 3.4.3 Resultados oncológicos 3.4.3.1 Supervivencia global Entre los 15 pacientes incluidos en el programa de vigilancia activa hubo un paciente fallecido, sin embargo, fue por causas ajenas al cáncer de próstata, manteniendo en total 14 pacientes vivos, siendo así un porcentaje de supervivencia global del 93.3% 3.4.3.2 Supervivencia cáncer-específica La supervivencia cáncer específica fue del 100 %. No hubo ningún caso de muerte por cáncer de próstata en la cohorte de pacientes. 3.4.3.3 Supervivencia libre de metástasis De los 15 pacientes que se evaluaron en el estudio no hubo ningún caso que progresara a metástasis por lo que la supervivencia libre de enfermedad metastásica fue del 100 %. 61 3.4.3.4 Supervivencia libre de tratamiento activo La supervivencia libre de tratamiento de los pacientes en vigilancia activa, es decir, aquellos en los que no se ha aplicó tratamiento radical a lo largo del tiempo de seguimiento fue de 86,67% 62 CAPÍTULO IV 4.1 Discusión y conclusión 4.1.1 Discusión El cáncer de próstata continúa predominando en cuanto al tipo de cáncer no cutáneo más prevalente entre los hombres, siendo así una enfermedad clínicamente localizada en la gran mayoría de los pacientes con diagnostico reciente. Debido a que la vigilancia activa ha mostrado ser segura, se considera que es más conveniente para la mayoría de los pacientes con enfermedad de bajo riesgo evitar el tratamiento agresivo, ya que los beneficios no son mayores que los riesgos asociados con éste, evitando así los efectos adversos de los tratamientos radicales, además de tener respaldo de estudios realizados que documentan resultados positivos en base a la supervivencia especifica de cáncer Los hallazgos del presente estudio realizado en pacientes con cáncer de próstata localizado de bajo riesgo, incluidos en el programa de vigilancia activa del Hospital San Vicente de Paul, sugiere que los pacientes adecuadamente seleccionados, tienen altas tasas de supervivencia global (93%), supervivencia cáncer especifico (100%) y supervivencia libre de metástasis (100%), ya que ningún paciente bajo esta modalidad falleció por cáncer o tuvo una progresión a enfermedad metastásica. Asimismo, de los 2 pacientes que recibieron tratamiento radical tuvieron márgenes negativos y, ninguno ha tenido recaída de la enfermedad. De acuerdo con datos de investigaciones en pacientes sin tratamiento local y con un seguimiento de hasta 25 años que se encuentran disponibles, demuestran porcentajes de supervivencia global y supervivencia de cáncer especifica del 82 al 87% y del 80 al 95% para el grupo con grado T1/T2 e ISUP ≤ 2 , por lo cual los datos de la literatura internacional son comparables a los obtenidos en el presente estudio. 63 Dentro de las limitantes del estudio, se encuentra la baja inclusión de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado de bajo riesgo en el programa de vigilancia activa, ya que de los pacientes diagnosticados en el periodo del estudio 2017-2023, solo 15 pacientes se incluyeron bajo esta modalidad de tratamiento. Otra limitante es que, en la mayoría de los casos, para dar un seguimiento a estos pacientes, los médicos tratantes tuvieron que recargarse los pacientes dentro de su agenda de atención de consulta externa, ya que no cuenta con cupos citas de control tan próximas en el sistema de salud nacional. Además, no se cuenta con una base de datos de los pacientes bajo esta modalidad, para llevar un control más estricto de los resultados oncológicos. 64 4.1.2 Conclusión Al realizar este estudio el objetivo principal es describir la evolución y resultados oncológicos de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata localizado bajo la modalidad de vigilancia activa, se observa la evolución de los pacientes con este diagnóstico través del tiempo, donde se logra documentar resultados oncológicos aceptables, siendo estos resultados comparables con los descritos en los múltiples ensayos basados en la evidencia. Teniendo en cuenta estos resultados se afirma que la vigilancia activa es una modalidad de tratamiento que se puede implementar en esta población costarricense obteniendo resultados oncológicos adecuados. A pesar de las limitaciones del estudio como la poca población incluida en el programa vigilancia activa, y la falta de una base de datos de pacientes bajo esta modalidad, se logró obtener los datos requeridos y se logró obtener una supervivencia cáncer especifica del 100% Tomando en cuenta en que el periodo de estudio de esta población fue desde el 2017 hasta 2023, y que durante este tiempo solo se documentaron 15 pacientes tratados bajo esta modalidad, queda claro que la vigilancia activa todavía o es una modalidad de tratamiento muy utilizada en el sistema de salud costarricense Por último, mediante los datos obtenidos en este trabajo, donde se documentan adecuados resultados oncológicas comparables con los estudios de la literatura i