i Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Especialidades Médico Forenses INTOXICACIÓN POR METANOL: ESTUDIO MÉDICO LEGAL DE LAS AUTOPSIAS EFECTUADAS EN EL DEPARTAMENTO DE MEDICINA LEGAL DEL ORGANISMO DE INVESTIGACIÓN JUDICIAL, DE DICIEMBRE DEL AÑO 2017 A DICIEMBRE DEL AÑO 2020 Trabajo final de graduación para optar por el título de especialista en medicina legal Autora: María Soledad Gómez Paladino Ciudad Judicial, San Joaquín de Flores 2021 ii Intoxicación por metanol: estudio médico legal de las autopsias efectuadas en el Departamento de Medicina Legal del Organismo de Investigación Judicial, de diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020 TRIBUNAL EXAMINADOR Dr. Jorge Aguilar Pérez _________________________________________ Dra. Gretchen Flores Sandí _________________________________________ Dr. Edgar Madrigal Ramírez _________________________________________ Dr. Carlos Paniagua Barrantes ________________________________________ Dra. Sandra Solórzano Herra _________________________________________ Dr. Franz Vega Zúñiga _________________________________________ iii COMITÉ ASESOR Tutor: Dra. Emily Solano González _________________________________________ Lector: Dra. Sofía Cascante Cerdas _________________________________________ Lector: Dr. Jorge Aguilar Pérez _________________________________________ iv DEDICATORIA A mis padres, quienes con su amor y ejemplo, me enseñaron que, para llegar a un equilibrio, debía buscar piedras firmes donde pararme en el camino. A mis hijos, Francesca y Pietro que, por su edad, no entienden lo que es mañana, y por eso aprendemos juntos el hoy. A Fabrizio, porque las cosas buenas suceden al lado de personas extraordinarias. AGRADECIMIENTOS Agradezco a Emily Solano, quien estuvo en todo momento dispuesta a ayudarme mostrando su apoyo e impulso desde el comienzo, así como al Dr. Jorge Aguilar y a la Dra. Sofía Cascante. A los tres, porque el hacer circular los conocimientos y experiencia práctica estimula la voluntad a explorar. v A Gabriela y Daniela, amigas incondicionales, quienes fueron el gran sustento durante este camino y con tan solo su presencia hacen simple lo complejo. A todos mis compañeros de residencia, y en especial a Kevin, quien sin esperar nada a cambio, me orientó en la elaboración de este trabajo. Al cuerpo docente del Posgrado en Medicina Legal que formó parte de este proceso. Agradezco la colaboración para este análisis estadístico, por la asesoría y supervisión a MSc. Yorlene Quirós Diaz, como parte del servicio de consultoría que imparte la Unidad de Servicios Estadísticos de la Universidad de Costa Rica y al Lic. Eduardo Rodríguez del Paso, Colegiado en Ciencias Económicas de Costa Rica. vi Tabla de contenidos RESUMEN ............................................................................................................................. x ABTRACT…………………………………………………………………………………xi Lista de cuadros .................................................................................................................... xii Lista de gráficos................................................................................................................... xiv Lista de figuras ................................................................................................................... xvi Lista de abreviaturas ........................................................................................................... xvii Introducción .......................................................................................................................... 18 Justificación .......................................................................................................................... 22 Problema ............................................................................................................................... 24 Objetivo general ................................................................................................................... 24 Objetivos específicos………………………………………………………………………24 Marco metodológico ............................................................................................................. 26 1. Enfoque de la investigación .......................................................................................... 26 2. Fuentes de Investigación ............................................................................................... 30 CAPÍTULO I. ANTECEDENTES ....................................................................................... 36 vii 1.1 Antecedentes internacionales ...................................................................................... 37 1.2 Situación en Costa Rica .............................................................................................. 45 CAPÍTULO II. MARCO TEORICO .................................................................................... 48 2.1 Generalidades del tóxico: ............................................................................................ 49 2.2 Toxicocinética ............................................................................................................. 51 2.3 Clínica ......................................................................................................................... 55 2.4 Fisiopatología. ............................................................................................................. 62 2.5 Dosificación del tóxico. .............................................................................................. 68 2.6 Imagenología. ............................................................................................................. 73 2.7 Tratamiento. ................................................................................................................ 74 2.8 Hallazgos en autopsias ................................................................................................ 77 2.9 Investigación en casos sospechosos por intoxicación por metanol ............................ 83 CAPÍTULO III. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS ...................................... 91 3.1 Factores sociodemográficos de los casos valorados de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, en la Sección de Patología Forense de diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020. ................................................................................................. 92 3.2 Hallazgos anatomopatológicos macroscópicos y microscópicos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, en la Sección de Patología Forense de diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020. ......................................................................... 102 viii 3.3 Hallazgos macroscópicos y microscópicos neuropatológicos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, en la Sección de Patología Forense de diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020. ......................................................................... 108 3.4 Hallazgos macroscópicos y microscópicos neuropatológicos y su relación con tiempo de sobrevida de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, en la Sección de Patología Forense de diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020. ...................... 119 3.5 Búsqueda de atención médica en personas fallecidas por intoxicación por metanol, en la Sección de Patología Forense de diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020. 105 3.6 Incidencia según trimestres y lugar de residencia de los fallecidos por intoxicación por metanol, en la Sección de Patología Forense de diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020. ................................................................................................................... 122 CONCLUSIONES .............................................................................................................. 132 RECOMENDACIONES .................................................................................................... 138 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................ 139 Anexos ................................................................................................................................ 161 ix x RESUMEN La presente investigación estuvo dirigida a analizar, desde el punto de vista médico legal, las autopsias realizadas en la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal, con causas de muerte producidas por intoxicación por metanol. Los objetivos planteados y las preguntas que orientan a la investigación se refieren a la evaluación del perfil del grupo en estudio, de acuerdo con las variables demográficas y geográficas, así como la descripción de los hallazgos anatomopatológicos y neuropatológicos macroscópicos y microscópicos, intentando identificar la relación entre estos últimos y el tiempo de sobrevida. De esta forma, el trabajo de investigación está orientado a favorecer la comprensión del tema, pues contribuye a ampliar y actualizar el conocimiento de los fenómenos que provoca el metanol y sus metabolitos en el cuerpo humano. Así mismo ocurre con las alteraciones morfológicas de los órganos y tejidos encontradas, al favorecer el enfoque médico-clínico y médico-legal en lo que respecta a su óptimo manejo, y los criterios para poder establecer una causa de muerte de intoxicación por metanol, al contar con información verificada científicamente. Con esta finalidad se realizó una investigación con enfoque cuantitativo, retrospectivo, descriptivo y correlacional de las autopsias con causa de muerte relacionadas con la intoxicación por metanol que se realizaron desde diciembre del año 2017 y diciembre del año 2020, en la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal. xi ABSTRACT The present investigation was aimed at analyzing, from the legal medical point of view, the autopsies carried out in the Forensic Pathology Section of the Department of Legal Medicine with causes of death that had been product for methanol poisoning. The objectives set and the questions that guide the research refer to the evaluation of the profile of the group under study, according to the demographic and geographical variables, as well as the description of the microscopic and macroscopic anatomopathological and neuropathological findings, also identifying the relationship between the latter and the survival time. In this matter, the research work contains a relevant aspect, being oriented to favor the understanding of the subject, contributing to expand and update knowledge, presenting the phenomena involved caused by methanol and its metabolites in the human body. It also studies the morphological alterations of the organs and tissues, contributing to the medical- clinical and medico-legal approach regarding its optimal management, and the criteria to establish a cause of death due to methanol poisoning and taking into account scientifically verified information. For this purpose, an investigation was carried out with a quantitative, retrospective, descriptive and correlational approach of the autopsies with cause of death related to methanol poisoning that were carried out from December 2017 and December 2020, in the Forensic Pathology Section of the Department of Legal Medicine. xii Lista de cuadros Cuadro 1: Conceptos de variables de los objetivos específicos Cuadro 2: Estudio de autopsias con causas de muerte por intoxicación por metanol. Adaptado de: Mittal BV, 1991 Cuadro 3: Estudio de autopsias con causas de muerte por intoxicación por metanol. Adaptado de: Karayel, 2010 Cuadro 4: Estudio de autopsias con causas de muerte por intoxicación por metanol. Adaptado de: Chng, 2020 Cuadro 5: Estudio de autopsias con causas de muerte por intoxicación por metanol. Adaptado de: Andersen, 2008 Cuadro 6: Distribución según las provincias de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Cuadro 7: Hallazgos microscópicos anatomopatológicos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Cuadro 8: Hallazgos anatomopatológicos macroscópicos y microscópicos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Cuadro 9: Hallazgos microscópicos y macroscópicos neuropatológicos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 xiii Cuadro 10: Hallazgos microscópicos y macroscópicos neuropatológicos no relacionados de forma directa con la intoxicación, de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Cuadro 11: Hallazgos a nivel de los nervios ópticos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Cuadro 12: Relación entre hallazgos neuropatológicos y tiempo de sobrevida de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Cuadro 13: Cantidad de autopsias realizadas con causa de muerte por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Cuadro 14: Variables de concentración de metanol en sangre periférica de autopsias realizadas con causa de muerte por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 xiv Lista de gráficos Gráfico 1: Distribución de los casos analizados, según género, de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 2: Distribución de rangos de edad y sexo, de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 3: Nacionalidad de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 4: Distribución según Provincias de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 5: Empleo de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 6: Hallazgos macroscópicos y microscópicos anatomopatológicos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 7: Hallazgos macroscópicos y microscópicos neuropatológicos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 8: Clasificación de las hernias cerebrales de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 xv Gráfico 9: Clasificación de la lesión en putamen de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 10: Búsqueda de atención médica de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, previo a agosto del 2019, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 11: Búsqueda de atención médica de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, posterior a agosto del 2019, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 12: Cantidad de autopsias realizadas con causa de muerte por intoxicación por metanol, Costa Rica 2017-2020 Gráfico 13: Casos separados por cuatrimestre y cantón, en la provincia de San José, en las muertes por intoxicación por metanol, Costa Rica 2020 Gráfico 14: Casos separados por cuatrimestre y cantón, en la provincia de Alajuela, en las muertes por intoxicación por metanol, Costa Rica 2020 xvi Lista de figuras Figura 1: Molécula de metanol Figura 2: Vía de metabolización del metanol Figura 3: Microfotografía de nervio óptico de un caso de intoxicación por metanol Figura 4: Microfotografía de nervio óptico de un caso de intoxicación por metanol Figura 5: TAC de cerebro en caso de intoxicación por metanol Figura 6: Corte coronal de cerebro que muestra necrosis (evolucionada) de ambos putámenes Figura 7: Corte coronal de cerebro con necrosis bilateral de putámenes xvii Lista de abreviaturas ATP Adenosín Trifosfato CCSS Caja Costarricense del Seguro Social DML Departamento de Medicina Legal FDA Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU. HSA Hemorragia Subaracnoidea IRA Insuficiencia Renal Aguda NAD Nicotinamida Adenina Dinucleótido NADH Nicotinamida Adenina Dinucleótido Reducida NTA Necrosis Tubular Aguda NIOSH Instituto Nacional para la Salud y Seguridad Ocupacional de EE.UU. OIJ Organismo de Investigación Judicial-Costa Rica OMS Organización Mundial de la Salud OSHA Administración de Seguridad y Salud Ocupacional de EE.UU. RM Resonancia Magnética SAPF Sistema Automatizado de Patología Forense SPF Sección de Patología Forense TAC Tomografía Axial Computarizada https://www.cdc.gov/niosh/topics/methyl-alcohol/default.html#_blank https://www.osha.gov/dts/chemicalsampling/data/CH_251600.html#_blank 18 Introducción Existe un avance vertiginoso de los conocimientos médicos y un creciente interés en la medicina forense por el constante estudio y la adecuada formación del perito en las diferentes ramas de la ciencia, con el fin de auxiliar en la administración de justicia de la manera óptima. De manera inicial, es necesario definir entonces qué es la Medicina Forense o Medicina Legal: “La Medicina Legal, en su papel integrador, conjuga el saber médico con otros conocimientos para poder así, resolver situaciones complejas que, ni la Medicina aislada, ni las otras Ciencias, por sí mismas, podrían hacerlo. En este sentido, la Medicina Legal toma elementos, fundamentalmente del Derecho y de otras Ciencias –Naturales, humanistas y exactas- y hace comprensibles aspectos biológicos, que de otra forma, no podrían interpretarse cuando las cuestiones de orden médico se debaten en el ámbito de la justicia” (Patitó, 2000, p.31) Asimismo, Calabuig definió la Medicina Legal como “…el conjunto de conocimientos médicos y biológicos necesarios para la resolución de los problemas que plantea el Derecho, tanto en la aplicación práctica de las leyes como en el perfeccionamiento y evolución” (2004, p.4). Según lo anterior, la especialización en Medicina Legal debe orientarse a la aplicación de las nociones científicas en la investigación judicial. Esto conduce al desarrollo de sus 19 diferentes áreas para, en resumidas cuentas, enfocar la recolección y el análisis sistemático de los datos esenciales en el proceso de investigación pericial. Dentro de las grandes áreas de investigación, se encuentran la Toxicología Forense, que es la rama de la toxicología que estudia los métodos de investigación forense en los casos de envenenamiento y muerte (Locani et al., 2004) y la Patología Forense, que en términos generales es el área de la medicina legal que actúa auxiliando a la administración de justicia al buscar determinar las causas y circunstancias que envuelven los hechos en la muerte de las personas. Estas dos disciplinas han estudiado múltiples hechos a lo largo del tiempo, entre otros aquellos relacionados con los distintos tipos de intoxicación, por ejemplo, las producidas por alcoholes, y en caso del presente trabajo de forma más específica el metanol. Desde la perspectiva internacional, el artículo histórico de Wood y Buller en la Revista de la Asociación Médica Estadounidense (JAMA) en 1904 señala que ha habido una crisis constante y quizás cada vez mayor de incidentes de envenenamiento (Pressman et al., 2020). La incidencia de intoxicación por metanol y la mortalidad relacionada con éste, ha aumentado en todo el mundo en la última década (Ghorbani et al., 2018). En Costa Rica, el 09 de agosto de 2019, se emitió por parte de la Dirección de Vigilancia de la Salud del Ministerio de Salud de Costa Rica, los “Lineamientos para la vigilancia de intoxicaciones con metanol”. Lo anterior con el objetivo general de establecer los procedimientos epidemiológicos que orienten al personal de salud para la detección oportuna 20 de casos de intoxicaciones por metanol, así como la toma de medidas de Salud Pública necesarias para su prevención y control. Estos acontecimientos recientes en el campo de la Salud Pública en Costa Rica han involucrado al Departamento de Medicina Legal, tanto en la valoración de personas vivas como fallecidas. En el caso de estas últimas, dado que se trata de muertes consideradas violentas por tener una etiología por intoxicación, según el reglamento de autopsias vigente. Lo anterior ha reavivado el interés en la comprensión de los casos de muerte por intoxicación por metanol para esta especialidad dado el impacto que ha producido en los últimos años en la Sección de Patología Forense. De manera más específica, el metanol es considerado entonces como un tóxico, definiéndose este último como cualquier agente (físico o químico) que puede producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando sus equilibrios vitales (Giannuzzi L, 2018). Asimismo, se define a la dosis como la cantidad de sustancia ingerida o administrada que produce un efecto tóxico, y este último se corresponde a cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo producida por la exposición a una o más sustancias tóxicas (Giannuzzi L, 2018). En la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal, se realizan las autopsias médico legales obligatoriamente por orden expresa de la Autoridad Judicial siguiendo las indicaciones del Decreto Ejecutivo N°42249-S, emitido el 20 de marzo del 2020, con el “Reglamento de la autopsia hospitalaria y médico legal”, a todas las muertes violentas, es decir homicidios, suicidios y accidentes. 21 Al tener en cuenta el concepto médico legal de lesión como toda modificación anatómica y/o funcional producida en el organismo mediante el empleo de una fuerza exterior, y que toda lesión se puede clasificar de acuerdo con el agente que lo produce, como físico, biológico o químico (Vargas, E 2012) se entiende entonces que, considerando al metanol como un agente químico, una muerte con sospecha (y/o confirmación toxicológica antemortem) de intoxicación por metanol tiene indicación obligatoria de realización de autopsia médico legal según la reglamentación supracitada. Por todo lo aludido previamente y tomando en cuenta que la mayoría de los estudios basados en la intoxicación por metanol se han centrado en el campo clínico y toxicológico, se tiene certeza de que este estudio podría proporcionar evidencia y contribuir al incremento del conocimiento, para poder orientar los procedimientos post mortem y facilitar todas las herramientas disponibles para los médicos forenses en el análisis médico legal de estos casos. Asimismo, se hace énfasis en la importancia y el rol que juega el médico forense, en la situación epidemiológica actual a nivel nacional, como parte de un equipo multidisciplinario, basado en políticas públicas, legales y sanitarias, sustentadas de manera científica y de trascendental importancia en la investigación judicial. Lo anterior con el fin de visualizar la importancia y el potencial riesgo que conlleva el consumo de metanol, en la morbimortalidad de la población costarricense. 22 Justificación El consumo de alcohol incrementa el riesgo de provocar una amplia variedad de problemas sociales y sanitarios. Los efectos del alcohol adulterado como, por ejemplo, los brotes de consumo de metanol, representan un desafío importante para los sistemas de salud y las áreas de investigación forense, las cuales ocurren con mayor frecuencia en el mundo en desarrollo. De igual forma, muestran una incidencia de intoxicación por metanol y en la mortalidad que ha aumentado en todo el mundo durante la última década. El conocimiento del perfil epidemiológico de las muertes relacionadas a la intoxicación por metanol es imprescindible para el estudio de este tipo de casos y relevante en lo que respecta a la vigilancia epidemiológica del país. Esto con el propósito de prevenir y alertar a la población de eventuales futuras intoxicaciones individuales y/o colectivas, sirviendo de apoyo a las políticas nacionales que combaten las consecuencias sanitarias que acarrea el consumo de metanol, con un gran impacto social en la actualidad. En este sentido, esta investigación permitirá demostrar la prevalencia y los eventos nacionales de mayor incidencia de casos por esta causa de muerte, sirviendo entonces de herramienta y como recurso complementario para otras instituciones de salud. Asimismo, aportará información que servirá de base para la valoración de políticas públicas enfocadas en disminuir el riesgo del consumo de bebidas que contengan metanol. 23 En cuanto a la importancia de esta investigación para la medicina legal, la misma busca brindar las herramientas necesarias para el análisis de los casos de muertes secundarias a la intoxicación por metanol que se trabajan en la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal, contribuyendo con el correcto manejo médico-legal de estos. Esto al tener en cuenta que en la actualidad existe poca información objetiva y de base científica a nivel mundial y ninguna a nivel nacional para el manejo de estos casos en el ámbito forense. Finalmente, esta investigación contiene un valor teórico, pues desde el punto de vista médico legal el análisis exhaustivo de los casos incluidos en este trabajo, sus hallazgos neuropatológicos, anatomopatológicos y toxicológicos y su correlación con el tiempo de sobrevida desde la ingesta, permite sustentar los procedimientos post mortem disponibles en la actualidad en la Sección de Patología Forense Departamento de Medicina Legal. De igual manera faculta respaldar el estándar de trabajo propuesto como parte del Sistema de Gestión de Calidad de la Sección de Patología Forense, con base en información objetiva, científica, internacional y actualizada. 24 Problema ¿Cuáles son las características de la población más afectada por intoxicación por metanol y qué hallazgos se encuentran a nivel macro y microscópico en los órganos de las personas fallecidas por intoxicación por metanol, a las que se les realizó autopsia en el Departamento de Medicina Legal? Objetivo general Analizar desde el punto de vista médico legal la muerte asociada a la intoxicación por metanol en las autopsias efectuadas en el Departamento de Medicina Legal del Organismo de Investigación Judicial, de diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020, para la recopilación de información objetiva, científica y actual en el tema. Objetivos específicos 1.1- Determinar el perfil epidemiológico de los casos con causa de muerte secundarias a intoxicación por metanol en el Departamento de Medicina Legal, en el periodo comprendido entre diciembre del año 2017 y diciembre del año 2020. 25 1.2- Describir los hallazgos anatomopatológicos microscópicos y macroscópicos post ingesta de metanol en los casos con sobrevida identificada, en las autopsias realizadas en el Departamento de Medicina Legal. 1.3- Identificar los hallazgos macroscópicos y microscópicos neuropatológicos, así como su correlación con el tiempo de sobrevida post ingesta de metanol en los casos con sobrevida identificada, en las autopsias realizadas en el Departamento de Medicina Legal. 1.4- Evaluar si la Guía de estándares de trabajo propuesta como parte del Sistema de Gestión de Calidad, de los casos con causa de muerte secundarias a intoxicación por metanol en el Departamento de Medicina Legal, cumple con los requerimientos, según los hallazgos macroscópicos y microscópicos evidenciados en este estudio. 26 Marco metodológico 1. Enfoque de la investigación El estudio se realizó con un enfoque cuantitativo y alcance retrospectivo, descriptivo y correlacional de los hallazgos de las autopsias con causa de muerte vinculadas con la intoxicación por metanol que se efectuaron desde diciembre del año 2017 a diciembre del año 2020, en el Departamento de Medicina Legal. Esto permitió el análisis estadístico de aspectos sociodemográficos, así como de los hallazgos macroscópicos y microscópicos a nivel de autopsia, como neuropatológicos, y el tiempo de sobrevida, en los casos que este último se pueda documentar. Para efectos del trabajo se establecieron las siguientes definiciones: • Enfoque cuantitativo: Es aquel que “utiliza la recolección y análisis de los datos para afinar las preguntas de investigación o revelar nuevas interrogantes en el proceso de interpretación” (Hernández, 2014,p.7). • Alcance descriptivo: Es el que “…busca especificar las propiedades, las características y los perfiles de personas, grupos, comunidades, procesos, objetos o cualquier otro fenómeno que se someta a un análisis… únicamente pretenden medir o recoger 27 información de manera independiente o conjunta sobre los conceptos o las variables a las que se refieren…” (Hernández, 2014, p. 92) • Estudios correlacionales: Son aquellos que tienen como finalidad conocer “…la relación o grado de asociación que exista entre dos o más conceptos, categorías o variables en una muestra o contexto en particular.” (Hernández, 2014, p. 93) • Tiempo de sobrevida: Lapso de tiempo que existió entre la sintomatología inicial que aquejó el occiso, ya sea documentada en el Informe Sobre Muerte en Investigación, así como en el análisis de la documentación médica. Con respecto a la extracción de la información, se creó un registro de datos y se construyó una base de datos en planilla Excel alimentados con la información obtenida del Sistema de Automatización de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal, así como del estudio del legajo del caso médico legal, de los dictámenes médico legales y de las pericias conexas realizadas. Además, se tomaron diferentes variables como las sociodemográficas, anatomopatológicas, neuropatológicas y tiempo de sobrevida. Durante el análisis de los casos se aplicó el siguiente criterio de inclusión: Caso con causa de muerte que incluya la intoxicación por metanol, tanto en la causa directa de muerte, o en las causas antecedentes (causas I a, b o c), según lo establecido por la Organización Mundial de la Salud, ingresado desde el 01 de diciembre del año 2017 y hasta el 31 de diciembre del año 2020, en la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal. 28 Dicho criterio permitió identificar que de un total de 9758 autopsias practicadas en el periodo definido de estudio, se detectó 142 casos con causa de muerte asociada a la intoxicación por metanol. Esto se estimó como un número considerable para examinar (universo), y emplearlo en su totalidad como análisis de instrumentos estadísticos, por lo que no se utilizó un proceso de muestreo para la realización de este trabajo final. Una vez identificados todos los casos con causa de muerte asociada a intoxicación por metanol, se aplicaron además los siguientes criterios de exclusión: 1.- Que la concentración de metanol fuera de 0 g/kg en la muestra post mortem y no existiera muestra positiva ante mortem, cumpliendo los siguientes criterios: I.- Que todos los hallazgos de autopsia macro y microscópicos encontrados en la autopsia fueran inespecíficos y no considerados como comunes a la evolución documentada en otros casos de intoxicación por metanol. II.- Que contara con otra posible causa de muerte documentada en el expediente médico o hallazgos de autopsia que pudiera explicar la clínica o hallazgos inespecíficos de cada caso. Al aplicar estos criterios, del análisis exhaustivo de las 142 autopsias, se excluyó para este estudio un total de cuatro casos, pues se consideró que la causa de muerte no podría correlacionarse de forma directa con una aparente intoxicación con metanol dado que: 29 • El primer caso tenía descrita la presencia de la cetoacidosis diabética documentada en expediente médico asociada a un infarto reciente a nivel del sistema nervioso central que podría explicar la causa de su muerte. • El segundo caso tendría hallazgos de autopsia de infección pulmonar y shock séptico documentados en la cartilla de autopsia, pero no el dictamen final del caso. • El tercer caso, tenía datos de una descompensación metabólica por su hepatopatía crónica evolucionada (Child Pugh C) en el expediente médico. • El último caso mostró solamente hallazgos inespecíficos de autopsia y un tiempo de sobrevida no correlacionable con la evidencia toxicológica. 30 2. Fuentes de investigación Con el propósito de obtener la información necesaria para el desarrollo de este trabajo, se utilizaron las siguientes fuentes de investigación: 1) Base de datos del Sistema de Automatización de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal, durante el periodo comprendido entre diciembre del año 2017 y 2020, que tengan como causa de muerte intoxicación por metanol. 2) Estudio del legajo del caso médico legal y de los dictámenes médico legales, ubicados en la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal, de las 142 autopsias realizadas en el periodo comprendido entre diciembre del 2017 a diciembre del 2020, la cual constituye la totalidad de las 9758 autopsias realizadas en el periodo supracitado. 3) Estudio de las pericias conexas de la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal, constituidas por reportes de Neuropatología, reportes de Histopatología y Dictámenes Periciales de reportes toxicológicos del Departamento de Ciencias Forenses. 4) Bibliografía actualizada de revistas con base científica, utilizando las bases de datos de PubMed, BINASSS, bases de datos suscritas del Sistema de Bibliotecas, Documentación e Información (SIBDI) de la Universidad de Costa Rica y textos de la Biblioteca del Departamento de Medicina Legal. Las publicaciones serán revisadas en idioma inglés y español. 31 Cuadro 1: Conceptos de variables de los objetivos específicos Objetivo específico Variable Definición conceptual Definición operacional Instrumenta ción Determinar el perfil epidemiológic o de los casos con causa de muerte secundarias a intoxicación por metanol en la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal, en el periodo comprendido Perfil epidemiológico de los casos con causa de muerte secundarias a intoxicación por metanol. Caracterización sociodemográfic a de la población en un periodo de tiempo determinado, que se relaciona con la mortalidad por consumo de metanol. -Edad -Sexo -Ocupación -Lugar de residencia -Nacionalidad - Estudio del legajo del caso médico legal -Estudio de los dictámenes médico legales. 32 entre diciembre del año 2017 y diciembre del año 2020. Describir los hallazgos anatomopatoló gicos macroscópicos y microscópicos post ingesta de metanol en los casos con sobrevida identificada, en las autopsias realizadas en el Departamento Hallazgos anatomopatológi cos macroscópicos y microscópicos post ingesta de metanol. Descripción del aspecto, a simple vista, de los órganos e histológicos del tejido de órganos en estudio. -Edema y congestión pulmonar. -Petequias subpleurales. -Hemorragia pulmonar. -Necrosis hepática. -Erosión o sangrado de la mucosa gástrica. -Congestión multivisceral. -Estudio de los dictámenes médico legales. -Estudio de las pericias conexas. 33 de Medicina Legal. Identificar los hallazgos macroscópicos y microscópicos neuropatológic os, así como su correlación con el tiempo de sobrevida post ingesta de metanol en los casos con sobrevida identificada, en las autopsias realizadas en el Hallazgos macroscópicos y microscópicos neuropatológico s. Descripción del aspecto a simple vista e histológicos del tejido del sistema nervioso central. -Edema cerebral -Congestión cerebral -Necrosis isquémica y hemorragia de los ganglios basales. -Hemorragias petequiales / Hemorragia perivascular. -Hemorragia subaracnoidea. -Hemorragia / Isquemia tallo cerebral. -Estudio de los dictámenes médico legales. -Estudio de las pericias conexas. 34 Departamento de Medicina Legal. -Hernias del uncus, hernias del giro hipocámpico y hernias amigdalinas. Tiempo de sobrevida post ingesta de metanol en relación con hallazgos de autopsia. Tiempo transcurrido entre la sintomatología inicial aquejada por el occiso y la hora de la muerte. -Tiempo en horas y/o días (en los casos que sea posible establecerlo con certeza). -Estudio de los dictámenes médico legales. -Estudios de documentos médicos aportados. 35 36 CAPÍTULO I ANTECEDENTES 37 CAPÍTULO I. ANTECEDENTES 1.1 Antecedentes internacionales Las intoxicaciones por metanol históricamente se encuentran con poca frecuencia en la práctica de la medicina forense. Sin embargo, se han notificado casos esporádicos, así como casos epidémicos (por alcohol de contrabando y destilación inadecuada) en diferentes países a lo largo de la historia, los cuales en su mayoría son incidentes aislados (Ashurtz et al., 2020). Los primeros casos descritos de intoxicación por metanol se remontan a 1870. Durante la primera mitad del siglo XX se describieron grandes series de epidemias debidas fundamentalmente al consumo de alcohol adulterado. Según la bibliografía consultada, se han tenido en los últimos 20 años casos importantes de brotes a nivel mundial, entre ellos, se distinguen: 1. Un gran brote de metanol en Noruega entre los años 2002-2004, donde 51 pacientes fueron hospitalizados por intoxicación aguda por metanol y el 67% de ellos falleció (Hovda et al., 2005). 2. En 2007 en Estonia, 154 pacientes debieron ser ingresados al hospital con intoxicación por metanol y 68 (44%) murieron (Paasma et al., 2007). 3. En 2009 se produjo un brote de intoxicación por metanol en Ahmedabad, India, con un total de 63 personas y 20 fallecidos (Shah et al., 2012). 4. En el 2011, en Honduras hubo más de 400 intoxicados y 24 fallecidos (Espinoza Aguirre, A. et al., 2019). 38 5. La hoja informativa de la OMS más reciente, fechada en julio del 2014, mencionó varias muertes por intoxicación por metanol en países como Irán, República Checa, Estonia, Noruega, Kenia y Libia con brotes de 20 a 800 víctimas y una tasa de mortalidad de más del 30% en algunas ocasiones (Askarian et al., 2020). 6. En 2015, más de 100 personas murieron en Bombay después de beber alcohol ilegal con metanol (Pressman et al.,2020). 7. En el 2015, Nicaragua reportó 800 casos y 48 muertes (Espinoza Aguirre, A. et al., 2019). 8. En Irán, se ha documentado 84 muertes en un brote en 2018 (Pressman et al., 2020). 9. En George Town, la capital de Penang, Malasia, se reportó 6 muertes en dos meses durante 2019 debido a intoxicación por metanol (Mohdali et al., 2019). 10. En República Dominicana se documentó en el Boletín Epidemiológico Semanal N° 17, 211 casos reportados hasta la Semana Epidemiológica 17 (año 2020) y de estos 142 fallecieron. Aunque a menudo ocurren como eventos esporádicos más pequeños, los brotes epidémicos no son infrecuentes en diferentes partes del mundo debido a la fabricación y venta ilícitas de bebidas alcohólicas. Esto representa un desafío muy importante. Además, la literatura internacional indica que las poblaciones desfavorecidas con un nivel socioeconómico más bajo parecen tener un mayor riesgo de enfermedad y mortalidad asociadas al alcohol (Probst et al., 2014; Arslan et al., 2015), así como en personas con menor educación (Lang et al., 2006). El mercado ilegal puede tener un papel dominante en lugares 39 donde el consumo de alcohol está prohibido o es controvertido, por lo cual, controlar el contenido y la propagación puede ser aún más desafiante. Igualmente, en los países industrializados donde el precio del alcohol es alto puede ocurrir un mercado ilegal y aumentar el riesgo de intoxicación por metanol, generando la aparición de brotes en estos países (Rostrup et al., 2017). Esto puede atribuirse en parte al consumo de bebidas alcohólicas ilícitas y de calidad inferior, debido a su precio comparativamente más bajo. Allí ocurre principalmente debido al metanol utilizado en la producción de bebidas alcohólicas en lugar del alcohol, lo cual incluye productos fraudulentos que imitan marcas conocidas, infringiendo la propiedad intelectual de dichas marcas y engañando a los consumidores con respecto a la naturaleza y a la calidad de estos productos. Asimismo, los productos fabricados ilegalmente, fraudulentos y falsificados normalmente no cumplen con las pautas sobre los límites de sustancias tóxicas y, por lo tanto, muchos contienen altos niveles de adulterantes no deseados y sustancias como el metanol. Si se tiene en cuenta que sus características fisicoquímicas intrínsecas: incoloro, volátil, con aroma y sabor semejantes a los del etanol (González Seguí et al., 2020), aunado al hecho de que es más barato y de muy fácil acceso, generan el potencial de que pueda venderse en lugar de etanol o agregarse intencionalmente a las bebidas para fortalecer los efectos del alcohol y obtener más ganancias (Zamani et al., 2019). Otro dato alarmante se encuentra asociado a las tasas de letalidad, las cuales superan el 30- 40% en algunos casos, y la morbilidad suele ser significativa en los supervivientes. La alta mortalidad y morbilidad se debe principalmente al importante retraso de las víctimas en la búsqueda u obtención de atención médica eficaz, porque el efecto del tratamiento médico se 40 reduce notablemente en las presentaciones tardías (Hossein Hassanian-Moghaddam et al., 2019). Por último, es interesante conocer que desde el inicio de la pandemia por SARS-CoV2 a nivel mundial, han surgido falsas creencias sobre el potencial efecto preventivo del metanol frente a la infección viral. En marzo del año 2020, se reportó que más de 300 iraníes murieron y 1000 debieron ser hospitalizados después de consumir metanol con la “esperanza de protegerse contra el nuevo coronavirus” (Pressman et al.,2020). Esto debido a las siguientes causas: a) En primer lugar, existe una idea errónea entre el público de que consumir bebidas a base de alcohol puede proteger contra la enfermedad COVID-19. b) En segundo lugar, en ese país se fabricaron bebidas ilegales con metanol para su venta. c) En tercer lugar, las personas compraron desinfectantes de manos a base de alcohol comerciales y algunas han comprado por error soluciones industriales a base de metanol en lugar de etanol. Todo esto en conjunto resultó en un brote de neuropatía óptica inducida por metanol en medio de la pandemia de la COVID-19 con consecuencias catastróficas para la función visual de los pacientes que finalmente resultó en una discapacidad visual permanente en muchos de ellos (Reza et al., 2020; Soltaninejad et al., 2020). Por otra parte, una considerable cantidad de literatura científica a nivel internacional ha sido publicada en lo que respecta a intoxicación por metanol desde el punto de vista médico clínico y toxicológico, a saber: las manifestaciones clínicas, los daños a nivel del sistema nervioso central y oftalmológico, los hallazgos de laboratorio e imágenes con respecto a la 41 toxicidad del metanol, así como las opciones de tratamiento efectivas. Sin embargo, hasta la fecha, ha habido escaso número de estudios a nivel internacional, diseñados en un enfoque de hallazgos morfológicos estructurales, que pueden evidenciarse en los diferentes órganos del cuerpo humano, en pacientes fallecidos intoxicados por metanol. Reexaminando la literatura presente hasta el momento, se tiene lo siguiente: Cuadro 2: Estudio de autopsias con causas de muerte por intoxicación por metanol. Adaptado de: Mittal BV, Desai AP, Khade KR. (1991) Methyl alcohol poisoning an autopsy study of 28 cases. J Postgrad Med;37:9 –13 ESTUDIO: 28 AUTOPSIAS Cambios macro y microscópicos detectados a nivel del sistema nervioso central y anatomopatológicos Toxicología, sintomatología ante mortem y su relación con tiempo de sobrevida, hallazgos anatomopatológicos y neuropatológicos Elaboración propia a partir de Mittal BV (1991, p 9-13) 42 Cuadro 3: Estudio de autopsias con causas de muerte por intoxicación por metanol. Adaptado de: Karayel, F., Turan, A. A., Sav, A., Pakis, I., Akyildiz, E. U., & Ersoy, G. (2010). Methanol Intoxication.Pathological Changes of Central Nervous System (17 Cases). The American Journal of Forensic Medicine and Pathology, 31(1), 34-36 ESTUDIO: 17 AUTOPSIAS Cambios morfológicos macro y microscópicos detectados a nivel del sistema nervioso central Relación en términos de edad, sexo, tiempo de supervivencia y análisis toxicológicos sistémicos. Elaboración propia a partir de Karayel (2010, p 34-36). Cuadro 4: Estudio de autopsias con causas de muerte por intoxicación por metanol. Adaptado de: Chng, LAI S, Siew S.F, Md Yaro S.W, Mahmood M.S. (2020). Methanol related death in National Institute of Forensic Medicine, Hospital Kuala Lumpur: A case series. Malaysian Journal of Pathology, 42(1), 99-105. 43 ESTUDIO: 11 AUTOPSIAS Hallazgos anatomopatológicos y neuropatológicos Hallazgos en las concentraciones de metanol en sangre periférica, humor vítreo y orina. Elaboración propia a partir de Chng (2020, p 99 – 105) 44 Cuadro 5: Estudio de autopsias con causas de muerte por intoxicación por metanol. Adaptado de: Andresen, H., Schmoldt, H., Matschke, J., Flachskampf, F. A., & Turk, E. E. (2008). Fatal methanol intoxication with different survival times—Morphological findings and postmortem methanol distribution. Forensic Science International, 179 (2-3), 206–210 ESTUDIO: 3 AUTOPSIAS Hallazgos neuropatológicos y toxicológicos Hallazgos de las concentraciones de metanol, hallazgos macro y microscópicos neuropatológicos y tiempo de sobrevida Elaboración propia a partir de Andersen (2008, p 206-210) 45 Por otro lado, de los estudios relacionados con la toxicología forense, se cuenta con los siguientes: a) Hashemy-Tonkabon (1975, p1-3) publicó en la revista Forensic Science 17 casos de muertes provocadas por metanol. b) Ferrari (2003, p 152-158) publicó en la revista Forensic Science International 15 casos en total. c) Jones (2007, p 1376-1382) publicó en la revista Journal of Forensic Sciences el estudio de la concentración de metanol y formiato en todas las muertes ocurridas en Alberta entre 1986 y 2005;se revisó en total 153 casos. d) Collado (2012) publicó en su tesis para optar por el grado académico de Magíster en Toxicología un estudio de la variación de la concentración de metanol en 45 cadáveres intoxicados por metanol, en función del tiempo. Los supracitados se enfocaron en el estudio de cuantificación toxicológico de metanol y sus metabolitos, sin hacer referencia a los hallazgos morfológicos en las autopsias. 1.2 Situación en Costa Rica En Costa Rica, en el mes de julio del año 2019, el Ministerio de Salud emitió la primera alerta sanitaria a la población mediante una publicación a través de su sitio web sobre la venta de licor adulterado con la sustancia metanol en el país. Por lo cual, desde la fecha se realizaron operativos en todo el territorio nacional con el fin de reducir la exposición de los https://onlinelibrary.wiley.com/journal/15564029#_blank 46 consumidores a los productos adulterados y así disminuir la morbimortalidad en la población costarricense. En agosto del año 2019 se publicaron los “Lineamientos para la vigilancia de intoxicaciones con metanol” por parte de la Dirección Vigilancia de la Salud. Esto con el fin de guiar las acciones de detección e intervenciones de brotes ocasionados por intoxicaciones con metanol de forma oportuna y eficiente dentro del Sistema Nacional de Vigilancia de Costa Rica, con acatamiento de carácter obligatorio para el Sistema de Salud Pública y Privada en el ámbito nacional (Espinoza et al., 2019). Se han realizado operativos durante estos últimos años que han detectado bebidas alcohólicas adulteradas, con análisis de laboratorio efectuados por INCIENCIA que evidenciaron resultados positivos por metanol en el producto etiquetado de varias marcas a la venta. El Ministerio de Salud trabaja de forma conjunta con el Organismo de Investigación Judicial, la Caja Costarricense del Seguro Social, la Policía Municipal de San José, el INCIENCIA y Policía de Control Fiscal, para lograr la detección de productos contaminados con metanol, así como el abordaje oportuno de los pacientes intoxicados. Ante el peligro para la vida que representa el consumo de este producto, el Ministerio de Salud solicitó a la población no comercializar ni consumir licor que contenga metanol y alertar a través del 911 cualquier indicio de establecimiento, persona o empresa que sospechen esté comercializando productos alcohólicos adulterados. Asimismo, instó a acudir a un servicio de salud en caso de haber ingerido una bebida alcohólica y presentar síntomas característicos. Además, emitió una advertencia de la 47 suspensión del permiso sanitario de funcionamiento a los comercios que se encuentren distribuyendo este tipo de productos dentro de la alerta sanitaria, e incluso a aquellos que no brinden información sobre el origen de adquisición del producto adulterado. 48 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO 49 CAPÍTULO II. MARCO TEÓRICO 2.1 Generalidades del tóxico: El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional de los Estados Unidos de América (NIOSH, por sus siglas en inglés) indica que el metanol (alcohol metílico = CH3OH) es un líquido incoloro, volátil e inflamable, cuyo sabor es muy similar al del etanol (amargo) y con un fuerte olor (González Seguí et al., 2020). Al tener en cuenta estas características fisicoquímicas, se deduce que puede ser fácilmente confundido o incluso sustituido por los alcohólicos crónicos, en momentos de ingesta excesiva o incluso durante programas de rehabilitación alcohólica. Figura 1: Molécula de metanol Fuente: Imagen tomada de The International Association of Forensic Toxicologists, 2013. La fuente de metanol importante más antigua es la destilación seca de madera a 350°C, que fue empleada de 1830 a 1930 aproximadamente, razón por la cual se llamaba alcohol de madera, proceso en el cual se calienta madera para formar carbón y vapores, así los vapores se 50 condensan y se acumulan para formar un líquido de color parduzco, creando el metanol, sustancia química orgánica, líquida y transparente que es soluble en agua y fácilmente biodegradable. Todos los materiales carbonáceos como coque, gas natural, petróleo y fracciones obtenidas del petróleo (asfalto, gasolina, compuestos gaseosos) se pueden emplear como materias primas para la producción de gases de síntesis; considerando que en países industrializados como Estados Unidos se obtiene principalmente a partir de gas natural. Se utiliza como solvente o anticongelante en pinturas en aerosol, pinturas de pared, limpiadores para carburadores, compuestos para limpiar parabrisas de automóviles, barnices, disolventes y se utiliza tanto para desnaturalizar el etanol como fuente de combustible alternativa (Olivier Pascual N et al., 2003). El compuesto normalmente está presente en mamíferos en cantidades mínimas y fisiológicas, debido a la degradación de aminoácidos y fuentes externas como la dieta (Viinamäki, J, 2011). La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional de EE. UU. (OSHA) supervisa y regula la exposición a metanol en los entornos industriales. Asimismo, la OSHA establece los límites de exposición a metanol permitidos en los entornos industriales para proteger la seguridad de los trabajadores (NIOSH, 2019). https://www.osha.gov/dts/chemicalsampling/data/CH_251600.html#_blank 51 2.2 Toxicocinética 2.2.1 Vía de absorción a- Vía digestiva: Debido a su muy bajo coeficiente de partición de aceite-agua, el metanol es absorbido eficientemente por el tracto intestinal, cuando se ingiere, en menos de 10 minutos. La ingestión es la forma más común de toxicidad (por bebidas adulteradas con metanol); sin embargo, también ocurren exposiciones dérmicas e inhalatorias (ya que se absorbe fácilmente a través de la piel y el tracto respiratorio), pero rara vez se documentan (Mojica et al., 2020; Shafi et al.,2016; Jeffrey et al., 2018). b- Vía inhalatoria: Choi J.H y colaboradores (2017) presentaron 3 casos clínicos de intoxicación accidental inhalada por metanol en el trabajo, por la utilización de un desinfectante en aerosol que contenía 99% de metanol. Los 3 pacientes presentaban atrofia óptica, alteraciones mentales, ataxia, parkinsonismo y necrosis putaminal bilateral como complicaciones derivadas de la intoxicación por metanol (Choi et al., 2017). Los estudios sobre la exposición crónica al metanol, particularmente a través de la vía inhalatoria, son raros y solo se observan en informes de casos limitados (McCormick et al., 1990). 52 Se describe que la toxicidad crónica por metanol puede tener secuelas neurológicas, como pérdida de la visión, que potencialmente puede ser irreversible (Mojica et al., 2020). Asimismo, pueden provocar cefalea, mareos, vértigo, insomnio, náuseas y alteraciones gástricas (www.epa.gov/iris). Los estudios ocupacionales y los informes de casos ofrecen información valiosa sobre los efectos de metanol después de exposiciones humanas agudas, pero la cantidad relativamente pequeña de datos para las exposiciones humanas subcrónicas, crónicas e incluso intrautero no son concluyentes. c- Vía cutánea: Se ha documentado que la intoxicación transdérmica es poco frecuente y que en la absorción cutánea, el metanol puede entrar en la circulación sistémica después de 4 horas de exposición (Adanir et al., 2005). Aunque muy pocas veces se informa, ocasionalmente, se pueden encontrar en el mercado ungüentos para manos a base de alcohol con metanol como ingrediente no declarado que acarrea una grave amenaza para la salud. El grado y la velocidad de absorción cutánea del metanol depende de muchos factores, incluida su forma (vapores, líquido o solución), tiempo de contacto, dosis, concentración y tamaño del área de exposición. En pieles que presentan alteraciones, como descamación y dermatitis, tanto la estructura como la función de barrera se ven comprometidas, lo cual permite que el metanol y otras sustancias químicas se absorban aún más fácilmente (Chan et al., 2018). Sahbudak Bal y colaboradores (2016) informaron el caso de una infante de 19 meses, que falleció debido a una intoxicación por metanol, con un tiempo de 7 días de sobrevida, a pesar http://www.epa.gov/iris 53 de todo el tratamiento intensivo recibido en el hospital, debido a que su familia colocó un vendaje empapado en alcohol (96% de metanol) durante tres días, en el área de una inyección de un antibiótico intramuscular (Sahbudak et al., 2016). Oguz y colaboradores (2019) publicaron el caso clínico de una mujer de 58 años con historia de intoxicación por metanol debido a que 4 días previo a sus síntomas se había cubierto la rodilla con un vendaje empapado en metanol, en un intento por aliviar un dolor de rodilla que padecía crónico. La paciente fue ingresada al hospital, y evolucionó con adecuada respuesta al tratamiento instaurado (Oguz et al., 2019). 2.2.2 Distribución y metabolismo Debido a su muy bajo coeficiente de partición de aceite-agua (es decir miscible en agua), el metanol se distribuye libremente en el agua corporal total (volumen de sangre, extracelular y líquido intracelular) sin tendencia a acumularse en los tejidos grasos. Debido a lo anterior, se alcanzan niveles ligeramente más altos en el humor vítreo del ojo, el líquido céfalo raquídeo y secreciones gástricas que en la sangre (Shafi et al., 2016). El 90% del metanol absorbido que ha ingresado al cuerpo humano es metabolizado en el hígado mediante dos procesos enzimáticos: a) El primero de ellos lo constituye el paso de metanol a formaldehido mediante la enzima alcohol deshidrogenasa. b) Posteriormente, un segundo proceso oxidativo realizado por la aldehído deshidrogenasa permite el paso de formaldehído a ácido fórmico, el cual se elimina por vía urinaria. 54 En cuanto a los efectos de estos agentes, metanol y sus metabolitos, se describe que el metanol per se sólo produce depresión del sistema nervioso central, y son sus metabolitos los responsables del efecto tóxico. En este sentido, varios estudios indican que el formaldehido carece de efectos debido a su rápida biotransformación en ácido fórmico (Copaja et al., 2018). El metabolismo que se produce principalmente en el hígado, a través de la oxidación por medio de la enzima alcohol deshidrogenasa y la aldehído deshidrogenasa, genera que en cada uno de estos dos pasos de oxidación esté asociado con una reducción de NAD a NADH (Ashurst et al., 2020; Olivier Pascual et al., 2003). 2.2.3 Eliminación Únicamente alrededor del 10% del metanol es excretado sin cambios por el riñón y a través del pulmón (el 90% restante es metabolizado en el hígado mediante procesos enzimáticos). El ácido fórmico no se elimina fácilmente y se acumula, mientras que una pequeña cantidad en su forma no protonada, el formiato, interactúa con el folato para crear dióxido de carbono y agua para la exhalación. El metanol no metabolizado se elimina a través de los riñones o los pulmones y tiene una vida media efectiva de aproximadamente 30 a 85 horas (Ashurst et al., 2020). 2.2.4 Dosis de letalidad Existen varios criterios publicados en relación con la dosis de metanol necesaria para generar sintomatología, así como su relación con la letalidad. La dosis letal del metanol en 55 humanos no está establecida con precisión, aunque la referencia por mucho tiempo ha sido que más de 20 ml pueden causar la muerte de una persona (González Seguí et al., 2020). Entre los diferentes criterios, Shafi y colaboradores mencionan que la ingestión aguda de tan solo 10 ml de metanol puede causar ceguera permanente y 100 a 200 ml es mortal (Shafi et al.,2016). Para Moran Chorro, una dosis potencialmente letal de metanol es de aproximadamente 30 a 240 ml o 1 gramo por kilogramo y además puede ocurrir daño visual permanente con una ingestión mínima de 30 ml de metanol (Moran et al., 2011). Se puede concluir que existe una gran variabilidad en la dosis que se considera tóxica y letal, aunque la mayoría de los autores consideran esta última como de 30 mililitros de metanol puro (Vélez Páez et al., 2019). 2.3 Clínica Los primeros signos de intoxicación por metanol son difíciles de diferenciar de los efectos normales del alcohol etílico, incluyendo síntomas leves como náuseas, vómitos y dolor abdominal, que se desarrollan en una hora y simulan una intoxicación por etanol. Los síntomas más significativos, como cefalea, mareos, vértigo y visión borrosa, se desarrollan después de 12-24 horas (Shafi et al., 2016; Kraut et al., 2018). Según Jeffrey y colaboradores (2018), el período en que el metanol se transforma en ácido fórmico y genera acidosis metabólica se denomina “período de latencia”, y el mismo oscila entre 12-24 horas (Jeffrey et al., 2018). Este lapso puede incluso, según varios autores, extenderse hasta 72 horas. 56 Es menester destacar que, en muchos casos, el período de latencia se alarga si se ingiere simultáneamente etanol, y además debido a la embriaguez y la depresión del sistema nervioso central, los consumidores pueden estar durmiendo durante este período, evento que aumenta aún más el potencial riesgo de muerte, debido al retraso que conlleva en la búsqueda de asistencia médica. Se debe sospechar esta intoxicación por metanol cuando se encuentra acidosis metabólica con diferencia de brecha aniónica elevada de causa desconocida. La acidosis metabólica severa se explica inicialmente por la formación de ácido fórmico y luego por el aumento de lactato secundario a la inhibición de la citocromo oxidasa. Otra ayuda en el diagnóstico es la hiperosmolaridad, con diferencia de la osmolaridad medida y la calculada mayor de 25 mosm/ kgH2O (Robledo et al., 2018; Balcells et al., 2002). Se debe tener en cuenta para el diagnóstico clínico presuntivo de un paciente con probable intoxicación por metanol que en ocasiones durante la fase cuando se desarrolla la acidosis profunda, la concentración de metanol en la sangre puede no ser elevada (incluso es factible que sea indetectable) porque ya ha sido metabolizado, y en este caso la gravedad de la intoxicación se evaluará sobre la base de la severidad de la acidosis, así como de la amplitud de la brecha aniónica y de la brecha osmótica. Wiener y Goldfrank´s (2015) describen varias fases clínicas, donde el compromiso sistémico es el factor común: 57 1- Primera fase: Primeras 8‐24 horas posterior a la ingesta, con síntomas de embriaguez, cefalea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, vértigo, mínima alteración del estado de conciencia, debilidad e incoordinación motora. 2- Segunda fase (Compromiso sistémico y daño ocular): 30 horas posteriores a la ingesta, con los mismos síntomas que la fase previa, agregando taquipnea (Respiración Kussmaul), bradicardia e hipotensión, debilidad muscular y convulsiones. Puede progresar a colapso circulatorio, oliguria, coma y muerte debido a falla respiratoria. La lesión ocular puede iniciar 6 horas después de la ingesta y puede presentarse hasta 48 horas después, con síntomas como visión borrosa, fotofobia, fosfenos, escotomas y marcada disminución de la agudeza visual. 3- Tercera fase (Sistema nervioso central y óptica), aparece necrosis retiniana, lesión neuronal e isquemia cerebral bilateral de predominio en núcleos de la base, con sintomatología de rigidez muscular extrapiramidal y distonía. Es frecuente encontrar mialgias, hemiplejia, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC, hipotensión, bradicardia, shock, convulsiones, coma e incluso la muerte, principalmente cuando el tratamiento no se ha llevado a cabo. Con el fin de sintetizar las alteraciones encontradas con mayor frecuencia, se obtiene lo siguiente: 2.3.1 Alteraciones visuales Los síntomas de la intoxicación por metanol son inespecíficos, excepto por las alteraciones visuales. La pérdida visual es muy variable, puede ser parcial o completa y desarrollarse desde horas hasta varios días después de la ingestión de metanol. La neuropatía óptica es generalmente bilateral y grave, la cual evoluciona rápidamente, y la toxicidad 58 produciría visión doble, visión borrosa, cambios en la percepción del color, fotofobia, la característica "visión de campo de nieve", disminución del campo visual, pérdida total de la visión sin ninguna percepción de luz y escotoma central con la preservación del campo periférico, esta última es característica de la intoxicación por metanol (Schmidt-Erfurth et al., 2018). Se ha informado que la ceguera permanente es inducida por la ingestión oral a niveles de 4-10 ml o 15 ml. Sin embargo, incluso después de ingerir de 500 a 600 ml de metanol, se reportó que un paciente recuperó completamente la visión. Las diferencias individuales podrían estar relacionadas, entre otras cosas, con la exposición simultánea al etanol (Moon et al., 2017). La presencia de midriasis arreactiva es un signo de mal pronóstico e indica la pérdida irreparable de la visión (Robledo et al., 2018) y la atrofia óptica se desarrolla con frecuencia semanas después de una intoxicación grave (Pressman et al., 2020). Si las medidas terapéuticas son inadecuadas o retrasadas, la discapacidad visual debido a los efectos tóxicos del ácido fórmico sobre las células ganglionares de la retina y los axones del nervio óptico puede conducir a una ceguera completa en los casos más graves (Rulisek et al., 2020). 2.3.2 Alteraciones del sistema nervioso central Se describen como síntomas frecuentes la depresión del sistema nervioso central, la presencia de convulsiones y coma. En ocasiones se ha descrito parkinsonismo debido a intoxicación aguda por metanol, y se presenta en pacientes que caminan arrastrando los pies, 59 con inestabilidad postural, disartria e hipotonía, asociado a acinesia. Con menor frecuencia se han descrito temblores atípicos, trismus y espasticidad de miembros inferiores, eventos normalmente asociados con necrosis bilateral y simétrica de los ganglios basales (Doé de Maindreville et al., 2017). Además, también se menciona en sobrevivientes a largo plazo de intoxicación por metanol, una razón propuesta es que el ácido fórmico tiene la capacidad de dañar las vías dopaminérgicas (Plasencia Criollo et al., 2019). La disfunción presináptica dopaminérgica puede ser un reflejo de la alteración neuronal de la sustancia negra, que rara vez se ha descrito en informes de autopsias (Doé de Maindreville et al., 20147). 2.3.3 Alteraciones renales Hay pocos datos disponibles en la literatura sobre la lesión renal aguda (IRA) después de la intoxicación por metanol. Las principales etiologías de la IRA son isquemia, hipoxia o nefrotoxicidad (Chang et al., 2019). Al respecto, según el estudio de Verhelst (2004), las etiologías de la nefrotoxicidad por metanol pueden deberse a factores directos, como concentraciones elevadas de metanol y formiato en sangre, o factores indirectos, como hemólisis y mioglobinuria. Por otro lado, se plantea la hipótesis de que la IRA sería inducida por una lesión pulmonar aguda, que se generaría porque el daño pulmonar libera mediadores inflamatorios que afectarían la función renal (Verhelst et al., 2004). 2.3.4 Alteraciones cardiovasculares 60 A nivel cardiovascular, se ha descrito que el electrocardiograma puede mostrar taquicardia sinusal o cambios inespecíficos de la onda T (Blumenthal et al., 2021). Zakharov y colaboradores (2019) estudiaron las posibles comorbilidades de los pacientes con intoxicación por metanol. Los autores escribieron que el efecto del abuso crónico de alcohol y el tabaquismo no fueron significativos en el seguimiento o la mortalidad total (Zakharov et al., 2019). 2.3.5 Medio interno La intoxicación por metanol produce acidosis con brecha aniónica aumentada, donde predomina la ganancia de ácido, en normocloremia. Las acidosis metabólicas con brecha aniónica aumentada se originan, en términos generales, por: un aporte exógeno (intoxicaciones por alcoholes como el metanol o etilenglicol) o más frecuentemente por alteraciones metabólicas que estimulan la producción endógena de ácidos, como en la cetoacidosis diabética, la cetoacidosis alcohólica o la acidosis láctica. En la intoxicación por metanol puede existir acidosis láctica asociada. Para arribar a un correcto diagnóstico clínico, se deberán inicialmente descartar cetonas en sangre (cetoacidosis diabética o alcohólica) y causas de shock hipovolémico o séptico que puedan explicar el aumento de ácido láctico endógeno. Una vez descartados los anteriores, la causa sería intoxicación y si, además, se objetiva hiato osmolar elevado, se debe pensar en la presencia de alguna sustancia osmóticamente activa no habitual en el plasma, siendo las únicas etiologías la intoxicación por metanol y/o etilenglicol. 2.3.6 Secuelas a largo plazo post ingestión 61 Según Vélez Páez, la mortalidad frente a una intoxicación por metanol oscila entre un 26 a 50% (Vélez Páez et al., 2019). Del porcentaje de intoxicados que sobrevive, se describen diversas secuelas anatomo funcionales, que incluyen, entre las más destacadas, el daño cerebral y la pérdida visual, las cuales representan un serio desafío para los sobrevivientes. La prevalencia de secuelas visuales de la neuropatía óptica tóxica alcanza hasta el 40% y la neurodegeneración de la retina con pérdida progresiva de la visión puede registrarse hasta en un 25% de los pacientes, lo cual limitará a los pacientes en su vida profesional y privada (Rulisek et al., 2020; Zakharov et al., 2019). Lizaro y colaboradores describen que de los pacientes que sobreviven, frecuentemente presentan secuelas permanentes, las cuales consisten en pérdida visual que puede ser uni o bilateral (con mayor frecuencia ceguera bilateral) y se presenta en un 20-40 % de los casos, además de alteración motora que incluye rigidez, hipoquinesia y otros síntomas parkinsonianos (Lizarazo et al., 2018). Parece que la gravedad de la acidosis en la presentación es un factor clave para determinar la agudeza visual final, y aunque el tratamiento temprano es recomendado, es posible que aún no tenga un impacto significativo el resultado visual final (Schmidt-Erfurth et al., 2018). Se han descrito casos de recuperación visual completa a la semana e incluso a las dos semanas de la intoxicación. Sin embargo, con mayor frecuencia el pronóstico visual es sombrío, con disminución severa y definitiva de agudeza visual y atrofia del nervio óptico en aproximadamente 1-2 meses (Olivier Pascual et al., 2003). 62 Gálvez-Ruiz y colaboradores (2015) estudiaron las secuelas oftalmológicas, y evidenciaron que se desarrolla atrofia en prácticamente todos los pacientes gravemente afectados (Gálvez-Ruiz et al, 2015). Curiosamente, en el estudio de Zakharov de seguimiento durante 6 años de 108 pacientes que habían sido hospitalizados por intoxicación aguda por metanol y habían sobrevivido, casi la mitad (47%) de los pacientes que murieron durante el período de seguimiento debido a diferentes cánceres, la segunda causa de muerte fueron enfermedades cardiovasculares (27%) y solo tres de 84 (4%) pacientes fallecieron por causa de alcoholismo, cirrosis hepática durante el período de seguimiento de 6 años. Finalmente, las lesiones cerebrales inducidas por metanol, principalmente la necrosis del putamen bilateral, no tuvieron ningún impacto en la supervivencia de seguimiento a los 6 años (Zakharov et al., 2019). 2.4 Fisiopatología La toxicidad del metanol se debe a la formación de los metabolitos tóxicos: formaldehído y ácido fórmico. Este último es el encargado de inhibir la respiración mitocondrial y producir hipoxia tisular asociado a acidosis láctica (Ashurst et al., 2020). 63 Figura 2: Vía de metabolización del metanol. Fuente: imagen tomada de Roberts, 2015. El desarrollo de una acidosis metabólica con brecha aniónica asociada con la acumulación de formiato es multifactorial, debido a la acumulación de ácidos orgánicos que no se eliminan fácilmente (por ejemplo, ácido fórmico y formiato) y a la interrupción de la fosforilación oxidativa debido a la inhibición de la citocromo oxidasa por parte del formiato. El lactato también está elevado como consecuencia de un aumento de la derivación de piruvato a lactato debido al aumento de la relación NADH / NAD asociada con el metabolismo del alcohol. 64 El mecanismo más probable de muerte relacionada con el metanol es el cese respiratorio repentino debido a la hipoxia histotóxica causada por la inhibición del complejo citocromo oxidasa (Shafi et al., 2016; Olivier Pascual et al., 2003). 2.4.1 Neurotoxicidad La neurotoxicidad selectiva del metanol se debe a una '' hipoxia histotóxica '' como resultado de la inhibición del complejo citocromo oxidasa de la cadena respiratoria mitocondrial y al aumento del estrés oxidativo, principalmente debido al ácido fórmico. Además, el formaldehído también tiene efectos citotóxicos debido a su interacción con átomos de carbonilo electrofílico y los grupos amino de proteínas celulares y ácidos nucleicos (Andersen et al., 2008; Iscan et al., 2013). Los mecanismos para el desarrollo de la lesión neurológica a causa del tóxico continúan en debate. Zakharov y colaboradores han determinado que existe aumento en las concentraciones de las lipoxinas LxA4 y LxB4 y de la interleucina IL-10, las cuales se asociaron con signos de daño necrótico cerebral (Vélez Páez et al., 2019; Zakharov et al., 2016). Doé de Maindreville y colaboradores (2017) indicaron que la disfunción presináptica dopaminérgica puede ser un reflejo de la alteración neuronal de la sustancia negra, y el mecanismo es probablemente la anoxia en el contexto de la acidosis metabólica (Doé de Maindreville et al., 2017). Existen múltiples hipótesis sobre por qué específicamente el putamen se ve afectado por la intoxicación por metanol, mientras que otras estructuras de los ganglios basales 65 permanecen intactas. Una hipótesis sugiere que las neuronas filogenéticamente más antiguas, por ejemplo, las del globo pálido, son más resistentes que las áreas cerebrales más nuevas, como el putamen. Otra hipótesis establece que las neuronas putaminales pueden mostrar una mayor sensibilidad a ambientes ácidos; por lo tanto, estos se ven más afectados por el ácido fórmico que otras estructuras de la materia gris (Blumenthal et al., 2021). 2.4.2 Toxicidad ocular El metanol llevaría al daño ocular a través de dos caminos independientes: daño retiniano y neuropatía óptica (Karimi et al., 2021). El daño de los órganos terminales y la toxicidad retiniana se deben principalmente al estrés oxidativo del ácido fórmico (Ashurst et al, 2020). Ambas reacciones generan ácido, agotan el NAD y desplazan la célula hacia la respiración anaeróbica, lo que favorece la hipoglucemia y la acidosis láctica (Pressman et al, 2020). Aunque el nervio óptico parece ser el principal objetivo de la intoxicación por metanol, los estudios en humanos y animales también han demostrado toxicidad retiniana. En este sentido, Nurieva (2018) considera que las células ganglionares de la retina y los axones del nervio óptico son los principales objetivos de los efectos neurotóxicos del ácido fórmico. Como hipótesis, se plantea que la producción excesiva de oxígeno altamente reactivo y aldehídos tóxicos generan daño oxidativo de las estructuras celulares (incluidas las membranas mitocondriales), liberación de citocromo C y apoptosis celular (Nurieva et al., 2018). Dado que el nervio óptico tiene una alta demanda de energía y es especialmente susceptible a la disfunción mitocondrial, se ha sugerido que el ácido fórmico actúa como una 66 toxina mitocondrial del nervio óptico y la retina. Esto afectaría más específicamente a las células de Muller, fotorreceptores y la porción retrolaminar del nervio óptico (Schmidt-Erfurth et al., 2018; Mojica et al., 2020). Después de entrar en la circulación retiniana, el ácido fórmico inhibe la citocromo oxidasa en la retina, alterando la función mitocondrial. Lo anterior da como resultado una disminución de la producción de ATP, interrupción del flujo axoplasmático e inflamación de los axones en el disco óptico y, posteriormente, el edema de la capa de fibras nerviosas de la retina (Sharma et al., 2012; Hovda et al., 2017). Se describe edema del disco óptico con vacuolización axonal prelaminar y cambios mitocondriales (Pakdel et al.,2018). Estos hallazgos indicarían que la región prelaminar de la cabeza del nervio óptico es particularmente vulnerable a una disminución en la energía disponible, lo cual es consistente con estudios del nervio óptico humano (Pressman et al., 2020). 67 Figura 3: Microfotografía de nervio óptico de un caso de intoxicación por metanol. Tomado de la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal. Figura 4: Microfotografía de nervio óptico de un caso de intoxicación por metanol. A bajo poder se observa pérdida de la histología usual (a). A mayor poder, se encuentra desmielinización de las fibras nerviosas, reemplazadas por una población abundante de macrófagos con citoplasma espumoso (b), lo cual se confirmó con tinción de Luxol fast blue (c). Tomado de la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal. 68 2.5 Dosificación del tóxico En las últimas dos décadas, las características epidemiológicas de los eventos de envenenamiento fueron bien estudiados en diferentes países, estimándose las concentraciones fatales de muchos tóxicos en la sangre y otros especímenes basados en la recopilación de la literatura y el análisis. Asimismo, proporcionando datos de referencia meritorios para interpretar casos de intoxicación (Wang et al., 2019). Un tóxico es cualquier agente (físico o químico) que puede producir algún efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando sus equilibrios vitales (Giannuzzi L, 2018). Se define a la dosis como la cantidad de sustancia ingerida o administrada que produce un efecto tóxico. La dosis de algunas sustancias químicas que es necesario administrar para causar la muerte al 50% de los animales tratados, es denominado dosis letal 50 (DL50). Es decir DL50 es la dosis de una sustancia química necesaria para causar la muerte en el 50% de los animales en experimentación (Giannuzzi L, 2018). La toxicología forense requiere resultados analíticos científicamente indiscutibles y legalmente defendibles. Disponer de datos analíticos fiables es indispensable para interpretar correctamente los resultados toxicológicos (Martínez MA, 2014). El análisis toxicológico comprende la detección, identificación y cuantificación de sustancias con interés toxicológico y la interpretación de sus resultados. Se tiene diversas formas de determinar el ingreso de metanol al cuerpo humano, entre ellas: 69 2.5.1 Dosificación de metanol en sangre, humor vítreo y orina: Según se desprende de la Tercera Edición del Manual de Servicio Forense, Departamento de Ciencias Forenses publicado en el año 2019: con el fin de determinar el nivel o concentración de alcohol, en los casos post mortem: se deben tomar dos muestras con sangre tapón color gris, una muestra de humor vítreo, una muestra de orina (si hay) en tubo hermético y muestra de músculo rojo (cuando no se puede recolectar sangre) en tubo hermético. Asimismo, confeccionar las respectivas Solicitud F-83i y boleta de cadena de custodia, en bolsa plástica o sobre, sellado y lacrado, con tubos rotulados con código de barras, número de autopsia y tipo de muestra, el cual será enviado en cadena de frío. Esto último con el fin de ser entregado en menos de 24 horas idealmente, siempre en menos de tres días hábiles. Se recuerda que, por su gran hidrosolubilidad, el metanol se excreta en orina, por lo tanto es relevante entender que la orina es una matriz de excreción, teniendo en cuenta que los resultados en orina se reportan de manera cualitativa, porque la concentración tiene poco valor interpretativo. Es decir, los resultados cuantitativos en orina no aportan ninguna información por considerarse la orina muestra de eliminación, en la cual las concentraciones se ven afectadas por la cantidad de líquidos ingeridos y por la actividad de la función renal (Martínez MA, 2014). En otras palabras, si se detecta metanol en orina, únicamente se podría concluir que hubo consumo del tóxico. En la Sección de Toxicología se realizan los análisis de metanol, sin embargo, los metabolitos como el formaldehído y ácido fórmico no se determinan en la actualidad. Dadas 70 las características fisicoquímicas del metanol, uno de los métodos más utilizados para su análisis consiste en el uso de cromatografía de gases. En este sentido, la cromatografía es una técnica de la química analítica que permite separar compuestos mediante el uso de una fase estacionaria capaz de interactuar con los analitos y de esta forma favorecer una mayor o menor retención (Stashenko E. et al, 2010). Las estimaciones de las concentraciones letales y su interpretación como causa de muerte, deben ser entendidas dentro de múltiples factores, entre ellos: las variaciones en la dosis, los factores genéticos propios de cada persona, las condiciones físicas como el peso y el sexo, y el historial de consumo de alcohol, la dieta y la administración del tratamiento hospitalario (el etanol o fomepizol retrasará el metabolismo y retrasará aún más la aparición de toxicidad durante muchas horas,). Esto pues todos ellos afectan el metabolismo del metanol, lo cual tiene per se también un impacto en la gravedad de su toxicidad y el intervalo de tiempo entre su consumo y la muerte (Ghorbani et al., 2018; Pressman et al., 2020). Se describe que el folato es un cofactor necesario para la conversión de los formatos a dióxido de carbono, entonces las personas con déficits de folatos (que aparecen con frecuencia en alcohólicos crónicos) se predisponen a un envenenamiento más severo con la ingesta de metanol (Olivier Pascual et al., 2003). En el eventual caso en que se encuentre la presencia de metanol, pero en concentraciones marcadamente diferentes en sangre en comparación con el humor vítreo, este fenómeno indica claramente que se puede haber introducido metanol en el cuerpo como un 71 artefacto o por contaminación de y no es indicativo de ingestión durante la vida (Jones GR, 2007). 2.5.2 Dosificación de ácido fórmico Con respecto a la dosificación de ácido fórmico (aunque se reitera: no se realiza la misma en el Departamento de Ciencias Forenses del OIJ), Viinamäki y colaboradores (2011) plantearon la cuestión de si el proceso de descomposición cadavérica afectaba la concentración de ácido fórmico en muestras post mortem (sangre y orina) en un total de 89 casos post mortem (30 putrefactos y 59 no putrefactos) negativos para metanol. Además, se investigaron 22 casos post mortem positivos con metanol de los cuales se concluyó que las concentraciones fueron sustancialmente más altas en los casos putrefactos en comparación con los no putrefactos. Asimismo, estas altas concentraciones no pueden explicarse únicamente por la producción de ácido fórmico endógeno ante-mortem; es una explicación posible la degradación bacteriana de lípidos, carbohidratos y proteínas. Se destaca que se encontraron concentraciones elevadas de ácido fórmico en muestras de sangre y orina putrefactas post mortem en casos no relacionados con la intoxicación por metanol. Por lo tanto, una eventual concentración de ácido fórmico no revelaría por sí sola una intoxicación por metanol como causa de muerte (Viinamäki et al., 2011). Ghorbani y colaboradores (2018) publicaron un trabajo de investigación donde observaron las relaciones entre las concentraciones de metanol y ácido fórmico en sangre y 72 humor vítreo. Encontraron una fuerte correlación entre la concentración de metanol en la sangre y las muestras de humor vítreo, así como malas correlaciones entre las concentraciones de metanol y ácido fórmico, tanto en la sangre como en el vítreo, similar a los hallazgos de Jones y colaboradores (Ghorbani et al., 2018; Jones et al., 2007). Karayel y colaboradores (2010) estudiaron 17 autopsias con intoxicación por metanol en el Departamento de Medicina Forense en Estambul, Turquía. Todos los casos incluidos en el estudio fueron controlados con respecto al nivel de ácido fórmico en sangre: no se encontró dicho metabolito en sangre en ningún caso con sobrevida mayor o igual a 8 días (Karayel et al., 2010). 2.5.3 Dosificación de metanol en tejido cerebral: Es interesante conocer el dato tomado de la publicación de Andersen y colaboradores (2008), autores que estudiaron 3 autopsias con causa de muerte por intoxicación con metanol, quienes detectaron altas cantidades de concentración de metanol en el tejido cerebral en comparación con la sangre periférica. Los autores indicaron en su publicación una posible explicación a este fenómeno a través de dos hipótesis: el metanol, como disolvente orgánico, se acumula en el tejido cerebral lipofílico y, por otro lado, el metanol no pudo ser eliminado del cerebro debido a la redistribución alterada por el flujo sanguíneo inhibido debido al edema cerebral que presentaban como hallazgo macroscópico (Andersen et al., 2008). Como dato anecdótico, Powers y colaboradores (2018) publicaron un caso clínico de una mujer de 87 años que falleció y fue embalsamada, y se detectó metanol en un hematoma subdural, que habría difundido en el periodo post mortem (Powers et al., 2018). 73 2.6 Imagenología Los hallazgos radiológicos típicamente incluyen hemorragia cerebral y subaracnoidea, edema, necrosis putaminal bilateral, lesiones corticales cerebelosas (Andersen et al., 2008; Taheri et al., 2010; Rulisek et al., 2020) y lesiones en la protuberancia (Gaul et al., 1995). Los cambios citotóxicos en la materia blanca subcortical aparecerían más tarde, en comparación con los del putamen (Taheri et al., 2010). Si bien las lesiones bilaterales de ganglios basales son inespecíficas y pueden ocurrir en el contexto de hipoxia debido a otros tipos de intoxicación, en los casos de consumo de metanol, ocurren sin hipoxia e hipotensión debido al mecanismo tóxico directo (Nekoukar et al., 2021). Sahbudak Bal y colaboradores (2016) informaron el caso de una infante de 19 meses, que falleció debido a una intoxicación por metanol vía transdérmica donde se documentó en el TAC de cráneo edema masivo y hemorragia subaracnoidea en el lóbulo occipital (Sahbudak Bal et al., 2016). Se describe que, aunque las concentraciones de metanol en sangre disminuyen después del comienzo de la terapia, las imágenes de TAC y RM del cerebro pueden documentar la evolución posterior del daño neurológico. Esta evidencia se explicaría por el mecanismo de acción tóxica irreversible (Barbera et al., 2014). Bologa y colaboradores presentaron casos clínicos de pacientes con exposición al metanol e imágenes de transformación de infarto cerebral en un extenso hematoma intraparenquimal unilateral (Bologa et al., 2014). 74 2.7 Tratamiento Aún se mantienen desacuerdos sobre cuáles son dosis tolerables y cuáles necesitan tratamiento, a pesar de esfuerzos para sistematizar la información (González Seguí et al., Figura 5: TAC de cerebro que muestra (a) lesiones hipodensas bilaterales de putamen, lóbulos frontales y hemorragia extensa del núcleo lenticular izquierdo y sustancia blanca de la subcorteza insular (b) hipodensidades del putamen simétricas bilaterales, con afectación de materia blanca frontal y occipital. Fuente: imagen tomada de Taheri, 2010. 75 2020). El tratamiento incluye la prevención del metabolismo y la eliminación del alcohol y sus metabolitos del cuerpo (Kraut et al., 2018). Entre las opciones terapéuticas se tiene: 2.7.1 Descontaminación La absorción gastrointestinal de metanol es rápida, por lo que la descontaminación gástrica no suele ser útil, es decir, no se recomienda hacer lavado gástrico ni administrar carbón activado. 2.7.2 Antídotos Estos inhiben de forma competitiva la alcohol deshidrogenasa y por consiguiente el metabolismo del metanol. Hay dos antídotos: el etanol (un sustrato competitivo de alcohol deshidrogenasa) y fomepizol (un inhibidor de alcohol deshidrogenasa), ambos bloquean la alcohol deshidrogenasa y detienen la producción de ácido fórmico. a) Fomepizol: Fomepizol (o 4-metilpirazol) es un fuerte inhibidor de la alcohol deshidrogenasa (tiene una afinidad por la alcohol deshidrogenasa 8000 veces mayor que la del etanol) que recibió la aprobación de la FDA en 2000 y en 2013 la OMS agregó el fomepizol a la lista de medicamentos esenciales (Kraut et al., 2018; Marraffa et al, 2019). Es el antídoto preferido sobre el etanol porque su farmacocinética es más predecible que el etanol, tiene un perfil de efectos secundarios más seguro, acorta las estancias en la unidad de 76 cuidados intensivos y en el hospital, y puede disminuir la necesidad de hemodiálisis (Rulisek et al., 2020; Ashurst et al., 2020). El mecanismo del Fomepizol es la inhibición de la alcohol deshidrogenasa, tiene como características que se dosifica fácilmente, no causa ninguna embriaguez, inhibe fuertemente la alcohol deshidrogenasa, sin embargo es bastante caro. Las indicaciones de tratamiento incluyen una concentración elevada de metanol y acidosis grave o progresiva, a pesar de la reanimación (Ashurst et al., 2020; Kraut et al, 2018). b) Etanol El etanol también se puede utilizar terapéuticamente para inhibir la alcohol deshidrogenasa cuando no se dispone de fomepizol, siendo que es el tratamiento que actualmente se utiliza en los servicios de la CCSS. 2.7.3 Medidas para acelerar la eliminación: hemodiálisis Si se reúnen criterios clínicos o biológicos de gravedad, no es necesario esperar a disponer de la concentración plasmática de metanol para indicar la hemodiálisis (Moran Chorro et al., 2011). La única indicación absoluta para la hemodiálisis en la toxicidad del metanol, es una discapacidad visual en presencia de acidosis metabólica. Las indicaciones relativas para la hemodiálisis incluyen una concentración de metanol superior a 50 mg / dl y acidosis metabólica grave resistente a la reanimación (Rulisek et al., 2020). 77 2.7.4 Tratamiento sintomático Además de todo el tratamiento supracitado, es necesario mantener las funciones básicas del organismo y corregir los trastornos existentes, entre ellos, se describen: comenzar con la infusión intravenosa de NaHCO3 (Empendium et al., 2019). Por otro lado, se tiene que, en el plano oftalmológico, ningún tratamiento ha demostrado fehacientemente su eficacia. No obstante, algunos autores proponen el uso de corticoterapia (Olivier Pascual et al., 2003; Schmidt-Erfurth, et al., 2018). 2.8 Hallazgos en autopsias Según la bibliografía consultada, los hallazgos macro y microscópicos descritos en la intoxicación por metanol son los siguientes: 2.8.1 Sistema nervioso central a) Hiperemia o congestión vascular cerebral (Karayel et al., 2010; Andersen et al., 2008; Mittal et al., 1991). b) Hemorragia pontina En una serie de casos de 17 pacientes que murieron por intoxicación por metanol, se documentó hemorragia pontina en 2 casos (Karayel et al., 2010). c) Edema cerebral 78 Este consiste en la acumulación anormal de agua y solutos en el parénquima encefálico. Este volumen patológico puede actuar como una lesión ocupante de espacio, lo cual produce desplazamientos cerebrales (hernias) e isquemia. Andersen y colaboradores (2008) estudiaron el caso de 3 autopsias de intoxicación por metanol, con base en los cuales describen como hallazgos macroscópicos edema cerebral en todos los casos (Andresen et al., 2008). Karayel y colaboradores (2010) realizaron estudios neuropatológicos en 17 autopsias, y de ellos el 17,6% de los casos en los que se encontró edema cerebral, los hallazgos de hernia acompañaron a la situación (Karayel et al., 2010). Las hernias cerebrales son desplazamientos del tejido cerebral por debajo de los repliegues durales rígidos (hoz y tienda del cerebelo) o por el agujero magno. Se distinguen 3 tipos de hernias en el sistema nervioso central, excluyendo la transcalvaria (Robbins, 2013): i) Hernia del cíngulo o subfalcina: aquella que se produce cuando la expansión unilateral de un hemisferio cerebral desplaza a la circunvolución del cíngulo bajo el borde de la hoz. ii) Hernia del uncus del hipocampo: cuando la cara medial del lóbulo temporal se comprime frente al borde libre de la tienda. iii) Hernia de amígdalas cerebelosas: ocurre por desplazamiento de ellas a través del agujero Magno. d) Hemorragias petequiales en la corteza occipital, temporal y parietal. Además, excepcionalmente, se han descrito casos con lesiones de los hipocampos (Lizarazo et al., 2018). 79 e) Hemorragia y necrosis de los ganglios basales: Los ganglios basales (compuestos por núcleos caudado, putamen, globo pálido, núcleo subtalámico y sustancia negra) son masas nucleares subcorticales que se encuentran relacionadas principalmente con el control y aprendizaje motor. Se les reconoce como el “sistema motor extrapiramidal” cuyas lesiones en contraste con las lesiones del sistema piramidal no paralizan al paciente; sin embargo, resultan en movimientos involuntarios anormales (Sierra, 2019). Figura 6: Corte coronal de cerebro que muestra necrosis (evolucionada) de ambos putámenes, caracterizada por la coloración amarillenta y áreas rojizas, en un caso de muerte por intoxicación con metanol. Tomado de la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal. 80 Los núcleos caudados, putamen y globo pálido constituyen el cuerpo estriado. Los núcleos globo pálido y putamen constituyen el núcleo lenticular. El núcleo putamen es la porción más grande y lateral del núcleo lenticular, se encuentra entre la cápsula externa y la lámina medular externa del globo pálido (Sierra, 2019). En la histología, puede haber congestión capilar leve, hiperemia en el putamen bilateral y necrosis hemorrágica del putamen (Andresen et al., 2008; Chng et al., 2020). Karayel y colaboradores (2010) llevaron a cabo estudios neuropatológicos en 17 autopsias, y dos de los Figura 7: Corte coronal de cerebro con necrosis bilateral de putámenes, en un caso de intoxicación por metanol. Nótese el hematoma intraparenquimatoso (transformación hemorrágica) en el putámen derecho. Tomado de la Sección de Patología Forense del Departamento de Medicina Legal. 81 casos con necrosis hemorrágica alrededor de los ganglios basales terminaron con una compresión ventricular (Karayel et al., 2010). Con respecto al estudio de relación entre tiempo de sobrevida y las lesiones en el sistema nervioso central, pocos estudios lo han documentado, entre ellos: I) Andersen (2008), en un estudio de 3 autopsias, concluye que es posible correlacionar la severidad de cambios neuropatológicos con el tiempo de supervivencia (Andresen et al., 2008). II) Karayel menciona que se observaron tiempos de supervivencia similares en la mayoría de los casos, por lo que era esperable que no existan diferencias entre cambios morfológicos en el cerebro. Concluye: “… la relación entre hallazgos morfológicos y tiempos de supervivencia será significativo en un grupo de muestra que muestre una distribución más amplia de tiempos de supervivencia” (Karayel, 2010, p. 36). 2.8.2 Sistema respiratorio a) Edema y congestión pulmonar Generados por acumulación de líquido e hiperemia vascular, los cuales pueden ser detectados macroscópicamente por aumento del peso y de consistencia pulmonar, asociada a líquido que rezuma del parénquima pulmonar. Andersen y colaboradores describen tres autopsias con causa de muerte de intoxicación por metanol, con edema pulmonar como hallazgo en todos (Andersen et al., 2008). Cascallana y colaboradores (2012) describen edema pulmonar intraalveolar (Cascallana et al., 2012). 82 Chng y colaboradores (2020) observaron 11 autopsias de muertes por metanol con congestión y edema pulmonar (Chng et al., 2020). 2.8.3 Sistema visual Se han demostrado hemorragias en el tejido que rodea el nervio óptico sin signos de desmielinización del mismo (Andersen et al., 2008). Según Blumenthal (2021) y Hye-Jeong Kim (2015), la combinación de daño visual y necrosis putaminal bilateral es patognomónica de intoxicación por metanol (complicaciones únicas que aparecen sólo en envenenamiento por metanol. Las lesiones bilaterales de los ganglios basales aisladas (no asociado a daño visual) también son observables en la intoxicación por monóxido de carbono, intoxicación por etilenglicol, encefalopatía hepática, encefalitis viral, abuso de cocaína, abuso de anfetaminas, enfermedad de Wilson o enfermedad de Hallervorden Spatz (Hye-Jeong Kim et al., 2015; Blumenthal et al., 2021). 2.8.4 Sistema digestivo Cascallana, J. L y colaboradores (2012) publicaron el caso clínico de una mujer de 67 años, quien se suicidó ingiriendo metanol puro, cuya autopsia reveló desprendimiento circunferencial de la mucosa del esófago, que mostraba friabilidad superficial; el estómago contenía líquido hemorrágico y una mucosa parduzca también con áreas focales de desprendimiento de tejido y erosiones. El estudio histopatológico evidenció mucosa del estómago con necrosis coagulativa, rodeado de infiltrados inflamatorios agudos. Los autores concluyen que estos hallazgos pueden ser relevantes para el patólogo forense, para evaluar 83 adecuadamente la manera de muerte suicida (por la acción irritativa del metanol puro en la mucosa gastro-esofágica), particularmente, en los casos de cadáveres encontrados en el lugar con información poco clara (Waters, B, 2018; Cascallana et al., 2012). Además, otros autores describen necrosis hepática confluente en regiones perivenulares (zona acinar 3) sin signos de inflamación en el hígado (Cascallana et al., 2012). 2.8.5 Sistema renal Algunos autores describen hallazgos histológicos de necrosis tubular aguda de riñones (Mittal et al., 1991; Cascallana et al., 2012). 2.8.6 Otros hallazgos Además, al contemplar que en muchos casos se cuenta con el antecedente de alcoholismo crónico, es posible revelar hallazgos característicos, como, por ejemplo: cirrosis hepática, ascitis, efusión en cavidad pleural, cardiomiopatía alcohólica, várices esofágicas, signos de hipertensión portal, esplenomegalia congestiva, pancreatitis alcohólica, entre otros (Ludwing MD,1979). 2.9 Investigación en casos sospechosos por intoxicación por metanol Frente a la investigación post