UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS Propuesta de protocolo para el manejo perioperatorio de pacientes con anticoagulación o antiagregación plaquetaria, sometidos a cirugía no cardiovascular en el hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia. Trabajo final de graduación sometido a la consideración del Comité de la Especialidad en Anestesiología y Recuperación para optar por el grado y título de Especialista en Anestesiología y Recuperación Autor: Gabriel Andrey Rodríguez Sibaja Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2025 i Agradecimientos A Dios porque nunca me ha faltado nada en la vida, a mis padres por todo su esfuerzo, su acompañamiento y los sacrificios que han hecho para darme siempre lo mejor. También quiero agradecer a mi amada esposa Eva que me ha acompañado y ayudado durante estos 5 años de residencia. De las misma forma quiero agradecer a mi hermano del alma Ricardo Curcó, él me alentó y me ayudo a prepárame para ingresar al posgrado de anestesiología; a Mayra Vaca por haber sido para mí una gran maestra y amiga, y a mi querida Alejandra Picado, quién durante estos 5 años ha sido mi madre anestésica, siempre voy a estar agradecido. ii iii iv Carta de aprobación de la tutora. v Carta de aprobación de la lectora. vi Carta de aprobación del filólogo. vii Tabla de contenidos Agradecimientos ............................................................................................................. i Carta de aprobación de la tutora. .................................................................................. iv Carta de aprobación de la lectora. .................................................................................. v Carta de aprobación del filólogo. ................................................................................... vi Lista de abreviaturas ...................................................................................................... x Índice de figuras ........................................................................................................... xiii Índice de tablas ............................................................................................................ xiv Resumen ....................................................................................................................... xv Abstract ....................................................................................................................... xvi Justificación. ................................................................................................................ xvii PREGUNTA E HIPÓTESIS DE INVESTIGACIÓN ................................................................. xix Pregunta de investigación .................................................................................................... xix Hipótesis .............................................................................................................................. xix OBJETIVOS ..................................................................................................................... xx Objetivo general .................................................................................................................... xx Objetivos específicos ............................................................................................................. xx METODOLOGÍA ............................................................................................................. xxi Estructura y Formato ............................................................................................................ xxi CAPÍTULO 1. FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN. .............................................................. 1 Fisiología de la hemostasia. ..................................................................................................... 1 Plaquetas ................................................................................................................................ 1 Estructura plaquetaria ............................................................................................................................... 1 Adhesión plaquetaria ................................................................................................................................ 2 Activación y secreción plaquetaria ............................................................................................................ 2 Agregación plaquetaria ............................................................................................................................. 3 Sistema vascular ...................................................................................................................... 3 Vías de la coagulación ............................................................................................................. 5 Hemostasia basada en el modelo celular .................................................................................................. 5 viii Inhibidores de la coagulación .................................................................................................................... 7 Fibrinolisis ................................................................................................................................................. 9 CAPÍTULO 2. FARMACOLOGÍA DE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA. ................................ 10 Anticoagulantes .................................................................................................................... 10 Fármacos anti-vitamina k ........................................................................................................................ 10 Anticoagulantes de acción directa: inhibidor directo de la trombina e inhibidores directos del FX activado. .................................................................................................................................................. 13 Terapia puente: Heparinas ...................................................................................................................... 20 Adaptado de Rathmell et al23 y Vanderah T et al.18 ................................................................ 28 Antiagregantes plaquetarios .................................................................................................. 28 Aspirina ................................................................................................................................................... 28 Inhibidores del receptor de ADP P2Y12. ................................................................................................. 32 CAPÍTULO 3. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO TROMBÓTICO Y EL RIESGO DE SANGRADO. 37 Riesgo trombótico. ................................................................................................................ 37 Riesgo de sangrado quirúrgico. .............................................................................................. 42 Factores relacionados con el paciente .................................................................................................... 43 Factores relacionados con el procedimiento. ......................................................................................... 44 El uso de medicamentos antitrombóticos .............................................................................................. 44 CAPÍTULO 4. TÉCNICAS DE REVERSIÓN DE EMERGENCIA DE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA ........................................................................................................ 45 Reversión de heparinas ........................................................................................................................... 45 Reversión de la Warfarina ....................................................................................................................... 46 Reversión de los ACODs .......................................................................................................................... 48 Reversión de medicamentos antiagregantes .......................................................................................... 52 CAPÍTULO 5. MONITORIZACIÓN DE LA COAGULACIÓN. ................................................. 54 Pruebas de coagulación en el punto de atención. .................................................................. 54 Pruebas viscoelásticas. ............................................................................................................................ 54 Tiempo de activación del coagulo.(ACT) ................................................................................................. 59 Monitorización de la coagulación en pacientes en tratamiento con Heparinas. ..................... 59 Monitorización de la coagulación en pacientes en tratamiento con warfarina. ...................... 61 ix Monitorización de la coagulación en pacientes en tratamiento con ACODs. ........................... 61 Monitorización de la coagulación en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios. ......................................................................................................................... 63 CAPÍTULO 6. PROPUESTA DE PROTOCOLO PARA EL MANEJO PERIOPERATORIO DE PACIENTES CON ANTICOAGULACIÓN O ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA, SOMETIDOS A CIRUGÍA NO CARDIOVASCULAR .................................................................................... 66 Tratamiento anticoagulante .................................................................................................. 66 Paso 1: ¿Es necesario interrumpir la anticoagulación oral? .................................................................... 66 Interrupción inhibidores de vitamina k ................................................................................................... 68 Paso 2: ¿Tiempo seguro de interrupción previo a sala de operaciones? ................................................ 69 ¿Cuándo interrumpir los inhibidores de vitamina k? .............................................................................. 69 Paso 3: Indicaciones de terapia puente .................................................................................................. 71 Paso 4: ¿cómo realizar terapia puente? .................................................................................................. 72 Paso 5: Reinicio de anticoagulación o antiagregación. ........................................................................... 73 Reversión de urgencia de pacientes en tratamiento con inhibidores de vitamina k .............................. 75 Antiagregantes plaquetarios .................................................................................................. 78 Paso 1: ¿Qué se debe tomar en cuenta? ................................................................................................. 78 Paso 2: Evaluar el riesgo de trombosis/sangrado según el procedimiento a realizar. ............................ 79 Paso 3: Paciente con TAPD ...................................................................................................................... 80 Paso 4: Reinicio de la TAPD ..................................................................................................................... 81 Reversión de emergencia de la antiagregación plaquetaria. .................................................. 81 Discusión ...................................................................................................................... 83 Conclusiones ................................................................................................................. 85 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................... 86 x Lista de abreviaturas 4F-CCP: concentrado de complejo protrombínico de 4 factores. A2-AP: alfa 2- antiplasmina AAS: acido acetil salicílico ACODs: anticoagulantes orales de acción directa AVK: antagonistas de la vitamina K ACT: Tiempo de activación del coagulo ADP: adenosina difosfato ATP: adenosina trifosfato AT: antitrombina CA2+ : calcio COX: ciclooxigenasa CPA: pruebas de coagulación en el punto de atención CYP: citocromo CrCL: aclaramiento endógeno de creatinina. ECV: evento cerebrovascular EAC: enfermedad arterial coronaria FA: fibrilación atrial FI: Fibrinógeno FIa: Fibrina FII: Factor II o protrombina FIIa: Trombina FIV: Factor IV o calcio FT: Factor tisular FV: Factor V FVI: Factor VI FVII: Factor VII FVIII: Factor VIII FIX: Factor IX FX: Factor X FXI: Factor XI xi FXII: Factor XII FXIII: Factor XIII FvW: Factor de Von Willebrand GPIa: glicoproteína Ia GPIb: glicoproteína Ib GIIb/IIIa: glicoproteína IIb/IIIa GPVI: glicoproteína VI GP-P: glicoproteína P GRE: glóbulos rojos empacados Hrs: horas HBPM: heparina de bajo peso molecular HNF: heparina no fraccionada ICT: isquemia cerebral transitoria INR: índice internacional normalizado P2Y12: quimiorreceptor plaquetario para adenosina difosfato. PAF: factor activador de plaquetas. PAI-1: inhibidor 1 del activador de plasminógeno PAI-2: inhibidor 2 del activador de plasminógeno. PCC: concentrado de complejo protrombínico PFC: plasma fresco congelado P-gp: glicoproteína gp NO: óxido nítrico TAPD: terapia de antiagregación plaquetaria dual TE: tiempo de ecarina. TEP: tromboembolismo pulmonar TP: tiempo de protrombina TTd: tiempo de tromboplastina diluida TTP: tiempo parcial de tromboplastina TVP: trombosis venosa profunda. TXA2: tromboxano A 2. tPA activador de plasminógeno tisular xii uPA activador de plasminógeno tipo uroquinasa xiii Índice de figuras Figura 1. Formación de un tapón de plaquetas en un vaso lesionado………………5 Figura 2. Modelo de la coagulación basado en la célula………………………………7 Figura 3. Ciclo de la vitamina K…………………………………………………………11 Figura 4. Esquema del mecanismo de acción de los fármacos anticoagulantes…..27 Figura 5.Trazo del ROTEM (tromboelastograma), resumen de sus parámetros más importantes………………………………………………………………………………. 55 Figura 6. Cascada de la coagulación y pruebas de coagulación convencionales..58 Figura 7. Algoritmo para interrupción y restauración del tratamiento con Warfarina según riesgo trombótico y riesgo de sangrado en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca electiva …………………………………………………………………………70 Figura 8. Algoritmo para interrupción y restauración del tratamiento con ACODs según riesgo de sangrado en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca electiva..71 Figura 9. Terapia puente con heparinas……………………………………………….73 Figura 10. Algoritmo para la restauración del tratamiento con Warfarina según riesgo trombótico en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca electiva…………..74 Figura 11. Algoritmo para suspensión de emergencia de la anticoagulación con Warfarina en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca…………………………….75 Figura 12. Algoritmo para la reversión de emergencia del tratamiento con ACODs en pacientes que requieren cirugía no cardiaca……………………………………….77 Figura 13. Algoritmo para el manejo perioperatorio del tratamiento con antiagregantes plaquetarios en pacientes que requieren cirugía no cardiaca……..80 xiv Índice de tablas Tabla 1. Factores anticoagulantes………………………………………………………8 Tabla 2. Propiedades farmacocinéticas y antagonistas de los ACODs……………16 Tabla 3. Indicaciones para Anticoagulación oral……………………………………...17 Tabla 4. Tiempo necesario para la interrupción prequirúrgica de los anticoagulantes directos orales ajustado a la función renal……………………………………………..19 Tabla 5. Heparinas e inhibidor directo del FX activado parenteral…………………27 Tabla 6. Características farmacológicas de las Tienopiridinas. …………………….32 Tabla 7. propiedades de los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa…………………36 Tabla 8. Situaciones clínicas con alto riesgo de eventos trombóticos………………37 Tabla 9. Situaciones clínicas con alto riesgo trombótico…………………………….39 Tabla 10. Cálculo de la escala de riesgo ajustado de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos. Escala CAPRINI…………………………………...40 Tabla 11. Diferentes canales del ROTEM convencional y sus valoraciones……….56 Tabla 12. Canales especiales para la valoración plaquetaria en el ROTEM……….64 Tabla 13. Riesgo de sangrado según el procedimiento quirúrgico no cardiaco…..67 xv Resumen Justificación: Por el progresivo envejecimiento de la población y los avances de la medicina en los últimos años, el número de pacientes que reciben anticoagulación o antiagregación oral ha aumentado, ya que estos fármacos son necesarios para la prevención de eventos tromboembólicos venosos y arteriales.1,2 Por lo tanto, realizar procedimientos quirúrgicos no cardiovasculares, sean electivos o de emergencias a estos pacientes, es un reto clínico, por la heterogeneidad de sus propias comorbilidades y las diferentes terapias antitrombóticas actuales; en consecuencia es necesario estandarizar el manejo perioperatorio de estos pacientes, para minimizar las posibles complicaciones perioperatorias. En la actualidad, el Hospital Dr. Rafael ángel Calderón Guardia no cuenta con un protocolo que guie y homogenice las prácticas seguras perioperatorias del tratamiento antitrombótico entre los distintos especialistas, lo anterior, ha motivado este trabajo. Metodología: revisión bibliográfica descriptiva con uso de metaanálisis, artículos de revistas médicas indexadas, guías de manejo internacionales y consensos de expertos que no tengan más de 10 años desde la fecha de su publicación (desde el 1 de enero del 2014 hasta el 1 de enero del 2024) en idioma inglés y español. Se utilizó bases de datos de información biomédica: PubMed, MEDLINE, Bot Plus, EMBASE y Cochrane library plus. Conclusiones: 1) Debido al envejecimiento paulatino de la población, las situaciones en la que se requiere del manejo de fármacos antitrombóticos durante el periodo perioperatorio han venido en aumento. 2) Es necesario manejar a fondo la farmacoterapia y farmacodinamia de estos medicamentos, para tomar la decisión más segura en cuanto a su suspensión, reinicio o reversión; previo a una intervención quirúrgica electiva o de emergencia. 3) Se debe establecer siempre, de la forma más objetiva el riesgo/beneficio de realizar la intervención quirúrgica, considerando las posibles consecuencias de no realizar el procedimiento. Palabras clave: anticoagulación oral, antiagregantes plaquetarios, suspensión electiva o de emergencia de la terapia antitrombótica, reversión, antídotos. xvi Abstract Rationale: Due to the progressive aging of the population and the advances in medicine in the recent years, the number of patients receiving anticoagulation or oral antiplatelet therapy has increased, since these drugs are necessary for the prevention of venous and arterial thromboembolic events.1,2 Performing elective or emergency non-cardiovascular surgical procedures on these patients is a clinical challenge, the heterogeneity of their own comorbidities and the different current antithrombotic therapies imply the need to standardize the perioperative management of these patients, in order to minimize possible perioperative complications. At present, the Dr. Rafael Angel Calderón Guardia Hospital does not have a protocol that helps to guide and standardize safe perioperative practices for the use of antithrombotic agents among the different specialists, which has motivated this study. Methodology: descriptive literature review using meta-analysis, articles from indexed medical journals, international management guidelines and expert consensus that are no more than 10 years old from the date of publication (from January 1, 2014, to January 1, 2024) in English and Spanish. Biomedical information databases were used: PubMed, MEDLINE, Bot Plus, EMBASE and Cochrane library plus. Conclusions: 1) Due to the gradual aging of the population, the number of situations requiring the use of antithrombotic drugs during the perioperative period has been increasing. 2) It is necessary to thoroughly manage the pharmacotherapy and pharmacodynamics of these drugs, to make the safest decision regarding their suspension, reinitiating, or reversal, prior to elective or emergency surgery. 3) The risk/benefit of performing the surgical intervention should always be established in the most objective way, considering the possible consequences of not performing the procedure. Key words: oral anticoagulation, antiplatelet agents, elective or emergency suspension of antithrombotic therapy, reversal, antidotes. xvii Justificación. Debido al progresivo envejecimiento de la población y los avances de la medicina en los últimos años, el número de pacientes que reciben anticoagulación o antiagregación oral ha aumentado. Solo en los Estados unidos de América se estima que más de 6 millones de personas requieren de estos medicamentos cada año.1 Estos fármacos son necesarios para la prevención de eventos tromboembólicos venosos y arteriales, incluidos el evento vascular cerebral (ECV), la trombosis venosa profunda (TVP), la tromboembolia pulmonar (TEP) y el infarto agudo de miocardio (IAM) 1, 2. De la misma forma, el manejo perioperatorio de estos pacientes se ha vuelto un escenario clínico común durante procedimientos quirúrgicos no cardiovasculares, sean electivos o de emergencias.1, 3, 4 Esto implica un reto clínico complejo, dado que para cada paciente se debe poner en la balanza los riesgos y beneficios de detener temporalmente la anticoagulación o la antiagregación. 5 Además, es un tema en continuo cambio y desarrollo, ya que hay un creciente uso de anticoagulantes orales directos (ACODs), que son cada vez son más accesibles a nivel mundial y más fáciles para ser administrados versus los inhibidores de vitamina k; también porque se ha incremento el número de pacientes que requieren el uso de doble antiagregación plaquetaria.1,4,5 Al considerarse el hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia un centro de alto complejidad, el personal médico no está exento de esta situación. Cada día se toman decisiones respecto a la suspensión, reversión o traslape de estos fármacos, con el fin de disminuir al máximo el riesgo de sangrado perioperatorio, así como el riesgo de trombosis secundario a la modificación de la terapia farmacológica en estos pacientes. En este centro no se cuenta en la actualidad con un protocolo o guía que ayude a estandarizar las prácticas seguras para el uso de anticoagulantes o antiagregantes, en relación con la suspensión temporal o reversión, para realizar procedimientos quirúrgicos y otros procedimientos invasivos. Por esta razón, existe una heterogeneidad entre el personal médico a la hora de tomar decisiones durante el periodo perioperatorio, tal situación provoca suspensión xviii de cirugías, retrasos para realizar procedimientos, así como la utilización inadecuada de fármacos, hemocomponentes y hemoderivados para la reversión del efecto terapéutico. En otros países, se ha documentado que al no haber una estandarización en el manejo, existe un potencial conflicto durante la toma de decisiones en cada uno de los casos, por ejemplo, entre el médico internista y el anestesiólogo acerca del intervalo de tiempo apropiado para la interrupción de un anticoagulante, por lo tanto deja al paciente sin una certeza acerca de su plan de cuidado.3 Por lo cual, basado en la evidencia científica actual, se busca con esta investigación bibliográfica, la creación de una propuesta de protocolo para el manejo de la anticoagulación o antiagregación plaquetaria, en el periodo perioperatorio de pacientes sometidos a cirugía no cardiaca, en relación con la suspensión temporal o reversión de su efecto farmacológico, todo con el fin de estandarizar las practicas clínicas seguras entorno a este tema. xix PREGUNTA E HIPÓTESIS DE INVESTIGACIÓN Pregunta de investigación ¿Cuál es el mejor manejo médico perioperatorio brindando a un paciente con anticoagulación o antiagregación plaquetaria que será sometido a cirugía no cardiovascular, con el fin de reducir al máximo el riesgo de sangrado o trombosis? Hipótesis Estandarizar las prácticas seguras en el manejo de pacientes con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios que van a ser sometidos a un procedimiento quirúrgico puede disminuir la tasa de suspensión de cirugías, retrasos a la hora de realizar procedimientos necesarios y afectar el riesgo de sangrado o eventos trombóticos perioperatorios. xx OBJETIVOS Objetivo general Crear basado en la evidencia científica actual, una propuesta de protocolo para el manejo de la anticoagulación o antiagregación plaquetaria en el periodo perioperatorio, de pacientes sometidos a cirugía no cardiaca, en relación con la suspensión temporal o reversión de su efecto farmacológico. Objetivos específicos 1) Elaborar una propuesta de protocolo para el manejo de la anticoagulación en el periodo perioperatorio de cirugías no cardiacas electivas. 2) Realizar una propuesta de protocolo para el manejo de la antiagregación plaquetaria en el periodo perioperatorio de cirugías no cardiacas electivas. 3) Detallar según la evidencia científica actual, los principales riesgos que afronta un paciente si fuera sometido a un procedimiento quirúrgico bajo anticoagulación o antiagregación crónica. 4) Establecer una guía de manejo clínico para situaciones especiales en que sea necesaria la reversión aguda de la terapia antitrombótica previo a cirugías de emergencia. 5) Describir los esquemas farmacológicos de anticoagulación, antiagregación plaquetaria y técnicas de reversión terapéutica más usados en la actualidad. 6) Exponer según la evidencia científica actual, los mecanismos de monitoreo del estado de la coagulación más idóneos para la toma de decisiones clínicas respecto a la suspensión o reversión de fármacos anticoagulantes y antiagregantes. xxi METODOLOGÍA Se hará una revisión bibliográfica descriptiva utilizando metaanálisis, artículos de revistas médicas indexadas, guías de manejo internacionales y consensos de expertos que no tengan más de 10 años desde la fecha de su publicación (desde el 1 de enero del 2014 hasta el 1 de enero del 2024) en idioma inglés y español. Para recopilar la información se utilizará bases de datos de información biomédica: PubMed, MEDLINE, Bot Plus, EMBASE y Cochrane library plus. Estructura y Formato La estructura y el formato utilizado para la elaboración del presente trabajo final de graduación está basado en el estilo uniforme para los manuscritos de revistas médicas, con el formato de referencias bibliográficas elaborado por la National Library of Medicine, denominado estilo Vancouver. 1 CAPÍTULO 1. FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN. Fisiología de la hemostasia. El sistema circulatorio presenta dos requerimientos esenciales para mantener el flujo integro hacia los tejidos, no pueden existir fugas a través de los vasos sanguíneos y la sangre no puede estar coagulada, debe ser líquida para asegurar un flujo laminar a todos los tejidos manteniendo la perfusión de oxígenos a estos. 6 Si se llega a presentar una lesión a nivel endovascular o por alguna razón se detiene el flujo de sangre, se produciría una estasis en el sistema venoso, esto provocaría una fuga capilar o desencadenarse la formación de un trombo por activación de las enzimas y factores de la coagulación.6 En condiciones fisiológicas, no hay fuga capilar ni trombos en el cuerpo humano, se mantiene un balance conocido como hemostasia (del griego hemos [sangre] + stasia [equilibrio]), esto se logra implementando cuatro métodos que previenen la hemorragia: 1) Vasoconstricción; 2) aumento de la presión tisular; 3) formación de un tapón plaquetario en caso de sangrado capilar, 4) y coagulación o formación de un coagulo. 6,7,8 Además debe existir una interacción sincronizada de los componentes sanguinos: las plaquetas, leucocitos, sistema vascular, sustancias protrombóticas y anticoagulantes.9 Plaquetas Estructura plaquetaria Dentro del proceso dinámico de la hemostasia, las plaquetas juegan un papel vital, sin su proceso de activación, adhesión y agregación no sería posible la formación de un coagulo, en condiciones fisiológicas circulan en reposo, tienen una forma discoide y no interactúan con la pared del vaso intacta. 6,7 Están presentes en grandes números (150-400 mil millones por litro de sangre) y evalúan continuamente su entorno, pues utiliza una amplia variedad de receptores de la superficie celular y moléculas de adhesión.10 Por lo tanto, entre los receptores plaquetarios más importantes se encuentra la glicoproteína Ia (GPla) que se une a colágeno e inicia la producción intracelular de 2 tromboxano A2 (TXA2) intracelular, la glicoproteína Ib (GPIb) que une a la plaqueta al factor de Von Willebrand (FvW), la glicoproteína VI (GPVI) que une colágeno, el receptor de glicoproteína IIb/IIIA (GPIIb/IIIa) que une colágeno y al FvW, fosfolípidos que activan factores de la coagulación y el quimiorreceptor plaquetario para adenosina difosfato (P2Y12), activado por adenosina difosfato (ADP) estimulando la agregación plaquetaria y la producción de TXA2.9 Adhesión plaquetaria La adhesión plaquetaria se produce en respuesta a un aumento en la fuerza de fricción en su superficie o en las células endoteliales y en respuesta a una lesión vascular o señales humorales, en condiciones de hemostasia no se adhieren entre sí ni a otras células.6 Por otra parte, la adhesión es un proceso de varios pasos que depende de la tasa de corte local de la sangre, en el flujo venoso (bajas tasas de corte, 100-1000 s-1), las plaquetas pueden interactuar con el colágeno (a través de GPVI y la integrina α2β1), la fibronectina (a través de las integrina αIIbβ3, αVβ3 y α5β1) y la laminina (a través de la integrina α6β1), ahora bien, estas integrinas son receptores presentes en la matriz extracelular de la plaqueta y juegan un rol vital en el proceso de adhesión. En el flujo arterial (altas tasas de corte, 1000-4000 s-1), la adhesión reversible inicial depende absolutamente de la interacción entre las plaquetas con GPIb y el FvW endotelial.10 Activación y secreción plaquetaria Una vez adherido al endotelio, se presenta un cambio en la conformación molecular de los receptores plaquetarios que da inicio a una cascada de señalización intracelular, esto conduce a un fenómeno exocítico conocido como reacción de liberación o activación plaquetaria. 6 Por esta secuencia de reacciones intracorpusculares, se estimula la enzimas de ciclooxigenasa (COX) para la producción de TXA2, además se realiza exocitosis del contenido de sus gránulos densos de almacenaje (ADP, adenosina trifosfato [ATP], 3 serotonina y calcio [Ca2+]), por ende, recluta a otras plaquetas mediante sus receptores.6,11 Al activarse las plaquetas también existe un proceso de reclutamiento leucocitario, el cual se estimula la estabilidad endotelial y la angiogénesis por la liberación de tropógenos y en el proceso de secreción plaquetaria se liberan citoquinas para promover la megacariopoyesis (proceso que aumenta la producción de megacariocitos, las células responsables de producir más plaquetas).12 Agregación plaquetaria Gracias a los receptores de membrana tipo P2Y12 presentes en las plaquetas, la ADP liberada por otras plaquetas amplifica la respuesta de activación, de la misma forma la liberación de TXA2 y serotonina activa otras plaquetas, este reclutamiento promueve la agregación de plaquetaria.6,7 El FvW se une a los receptores GPIa y GPIb, así mismo, activa aún más plaquetas y establece puentes moleculares entre ellas, también la unión de fibrinógeno al receptor GPIIb/IIIa da como resultado la señalización externa y, a través de la participación de las quinasas, se da una agregación plaquetaria irreversible y la retracción de coágulos. Además, la secreción de gránulos después de la activación plaquetaria aumenta el número de GPIIb/IIIa en la membrana plaquetaria, esto aumenta más las interacciones plaqueta-plaqueta6,10. Sistema vascular Todo el sistema vascular es un continuo y está compuesto por una túnica externa de colágeno, una túnica media elástica lisa de músculo y una monocapa endotelial que forma la íntima de la túnica o revestimiento del vaso interno que recubre todas las superficies luminales del sistema y proporciona una interfaz entre los componentes sanguíneos circulantes y los tejidos adyacentes, además desempeña un papel particularmente fundamental en el daño tisular y la fibrosis. 6,13 El endotelio, a su vez, está forrado por una un exoesqueleto presente como una barrera delgada y rica en glucosaminoglicano llamada glicocálix endotelial. El 4 glucocálix es un participante dinámico en la función de barrera celular endotelial, la regulación inmune y la hemostasia. 13 Según lo anterior, es una barrera altamente selectiva, un órgano metabólicamente muy activo con un papel crucial en la homeostasis vascular, esto mantienen un balance entre el estado vasodilatador: asociado con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antitrombóticas y el estado vasoconstrictor: asociado con propiedades prooxidantes, proinflamatorias y protrombóticas. 14 La promoción de un estado antitrombótico es una de las funciones normales del endotelio, mientras tanto, la promoción de un estado protrombótico es una acontecimiento desencadenado por una lesión vascular: 1) fracaso de las células endoteliales para producir factores antitrombóticos; y 2) eliminación física o lesión de las células endoteliales, por lo tanto, permite que la sangre entre en contacto con factores protrombóticos que descansan bajo el endotelio.6 Por tal motivo, los cambios en la morfología endotelial, la producción de citocinas y las proteínas de la superficie fomentan un entorno proinflamatorio que media en la movilización de las células inmunes circulantes, como los neutrófilos polimorfonucleares y las plaquetas. En muchas circunstancias, las interacciones entre los neutrófilos reclutados, las plaquetas y el endotelio conducen a la resolución del daño vascular, de hecho, los eventos inflamatorios son vitales para la cicatrización adecuada de la herida 13,15. Una brecha endotelial expondrá a los receptores plaquetarios al FvW, al colágeno, la laminina y fibronectina subendotelial, en este caso, fomentará la adhesión, activación y agregación plaqueria.6,13 Se amplificará, además, la respuesta procoagulante local, activa enzimas sanguíneas conocidas como factores de coagulación, con el fin de formar fibrinógeno, una proteína esencial para consolidar un coágulo que evite la fuga de capilar.16 Como se observa en la figura 1, al exponerse la matriz extracelular vascular se facilita la adhesión y la activación de las plaquetas, que cambian de forma y provocan la liberación de ADP, TAX2 y PAF (factor activador de plaquetas). Estos factores secretados por las plaquetas reclutan más plaquetas para forma el tapón 5 hemostático, el FvW actúa como puente de adhesión entre el colágeno subendotelial y el receptor plaquetario GPIb. 16 Figura 1. Formación de un tapón de plaquetas en un vaso lesionado. Imagen tomada de Hall J et al.16 Vías de la coagulación Han sido encontradas en la sangre o en los tejidos más de 50 diferentes sustancias las cuales causan o afectan la coagulación. Una vez que el vaso sanguíneo se ha roto y las sustancias trombóticas contactan el tejido subendotelial del vaso, su activación supera el balance que existe con las sustancias anticoagulantes e inicia la formación de un coagulo. 6,16 Hemostasia basada en el modelo celular La activación de la cascada de la coagulación (hemostasia secundaria) ha sido considerada de forma historia como un suceso separado de la activación plaquetaria (hemostasia primaria) y dividida en dos distintas vías, la vía intrínseca y la vía extrínseca que convergen en una vía común, todo esto por medio de una secuencia de activación de varias proteínas sanguíneas las cuales funcionan como factores de coagulación.17 Al existir un trauma sanguíneo, se desencadena la vía intrínseca, el factor XII (FXII) entra en contacto con el colágeno del tejido subendotelial, al mismo tiempo, 6 adquiriere una nueva configuración molecular que lo convierte en una enzima proteolítica. Colateralmente, el FXII activado en presencia del cininógeno de alto peso molecular (HWMK), en una reacción acelerada por la prekalicreína activa al factor IX (FIX), posteriormente, este en conjunto con el factor VIII (FVIII) activado, los fosfolípidos, el factor III (FIII) activado de las plaquetas traumatizadas y el Ca+2 activan el factor X (FX).6,16 Por otra parte, una vía extrínseca desencadenada por la ruptura endotelial, en donde se libera factor tisular en el torrente sanguíneo, al unirse a las lipoproteínas de factor tisular, más las lipoproteínas del factor VII (FVII) activado y en presencia de iones Ca+2, actúan enzimáticamente activando el factor FX. Al final una vía común en donde el FX activado en conjunto con su cofactor, el factor V (FV) activado, en presencia de Ca2+ y fosfolípidos se unen en un complejo trimolecular llamado protrombinasa, este complejo cataliza la escisión de Factor II( protrombina) a factor II activado (trombina), que a través de la escisión de monómeros de Factor I soluble (fibrinógeno) forma factor I activado (fibrina), el cual es insoluble. Cabe destacar que el FII activado es una molécula esencial en todo el proceso de la coagulación. 6,8,16, 17 En la actualidad, este modelo de sucesos separados por cascadas para llegar a una vía común, se ha dejado de lado y se ha hecho énfasis en un modelo celular continuo, en el cual las etapas de iniciación, amplificación y propagación ocurren de forma simultánea. En este modelo la vía extrínseca juega un papel fundamental en el proceso de iniciación en tanto que las plaquetas y la vía extrínseca son esenciales en las fases de amplificación y propagación como se ejemplifica en la figura 2. 6,17 Ya que el FII activado juega un papel central no solo en la activación de plaquetas y la formación de coágulos de FI activado, sino que recluta monocitos y neutrófilos, induce moléculas de adhesión de leucocitos al endotelio y produce la liberación de citoquinas, así como la liberación de complemento por múltiples vías de señalización.17 Al final del proceso, el FII activado degrada el FI en monómeros de fibrina estable entrelazado junto a las plaquetas y los glóbulos rojos para formar un coágulo 7 insoluble, sobre este coágulo adherido al endotelio, se llevará a cabo el proceso de fibrosis y reparación tisular.6,16,17 Cabe destacar que de los factores de coagulación, cuatro de ellos son dependientes de la síntesis hepática de vitamina k para su formación, ellos son el FII,FVII,FIX y FX, en este caso, la vida media más larga la del FII de hasta 123 hrs.6 Figura 2. Modelo de la coagulación basado en la célula. En la figura se observa como las 3 fases de la coagulación suceden de forma simultánea y como una serie de vías de anticoagulación también son importantes para mantener la hemostasia. IFT inhibidor del factor tisular; FvW factor Von Willebrand; tPA activador de plasminógeno tisular; uPA activador de plasminógeno tipo uroquinasa; PAI inhibidor de activadores de plasminógeno. Imagen tomada y adaptada de Galli M et al.17 Inhibidores de la coagulación Los inhibidores de la coagulación son proteínas sanguíneas encargadas de mantener la viscosidad optima que permita un flujo a los tejidos en condiciones fisiológicas, así mismo, evita la sobre coagulación y en el consumo desmedido de proteínas procoagulantes en situaciones de daño tisular o estasis venosa. 8 Como se ejemplifica en la figura 2, una vez iniciado el proceso de coagulación, también se desencadenan vías de anticoagulación en busca de sostener un balance hemostático, las células endoteliales son las principales encargadas de producir factores paracrinos y anticoagulantes para evitar el descontrol de la hemostasia.6 Factores paracrinos: se sintetizan prostaglandinas en el endotelio con el fin de producir vasodilatación local e inhibir la activación plaquetaria, por lo tanto, evita la formación de un coágulo, además estimuladas por el FII activado las células endoteliales liberan óxido nítrico (NO) que inhibe la agregación y adhesión plaqueteria.6,7,16 Factores anticoagulantes: sustancias también producidas por las células endoteliales que interactúan en los distintos procesos que están formando al fibrina, los factores anticoagulantes se describen en la tabla 1.6,7,16 Tabla 1. Factores anticoagulantes. Inhibidor de la vía del factor tisular (IFT) Es una proteína que se une al complejo trimolecular bloqueando la actividad proteasa del FVII activada. Además se une al endotelio formando una capa anticoagulante. Antitrombina III (ATIII) Se une al FX activado y al FIII activado inhibiendo su acción, su actividad es potenciada por el heparán-sulfato y la heparina, sustancias presentes en la superficie de la mayoría de las células. Trombomodulina Un glucosaminoglicano que se une al FIII activado eliminándolo de la circulación, además se une a la proteína c Proteína c Se une al complejo trombomodulina-trombina activándose, una vez activa junto a su cofactor la proteína s inactivan al FV activado y al FVIII activado inhibiendo la coagulación. Es un factor dependiente de vitamina k Proteína s Cofactor de proteína c Es un factor dependiente de vitamina k Adaptado de Boron W et al6 y Wang M et al7. 9 Por último, el aclaramiento de los factores de la coagulación activados por parte de las células de Kuffer hepáticas ( macrófagos hepáticos), ayuda también a mantener la hemostasia bajo control.6 Fibrinolisis Una vez que la fibrina está estable, atrapa los glóbulos rojos, los leucocitos y las plaquetas en un coágulo insoluble, el cual se encoje hasta formar un tapón por interacción de la actina y la misiona plaquetaria, inmediatamente después de que se ha desarrollado el tapón se inicia un proceso de degradación del coágulo conocido como trombólisis.6 A partir del plasminógeno por medio de una serie de enzimas incluido el tPA, el uPA, la calicreína y el FXII, se produce una proteasa de serina llamada plasmina, cuya formación se inhibe en presencia de la PAI-1 y PAI2. La plasmina, por medio de sus sitios de unión de lisina, se una a la fibrina o al fibrinógeno en sangre, así mismo, disuelve los coágulos sanguíneos al escindir y degradar la fibrina por medio de hidrolisis.17 Es importante señalar que la proteína C ( un anticoagulante) también inhibe al PAI- 1 y al PAI-2, promueve así la fibrinolisis; por otra parte solo hay una sustancia que tiene como objetivo la plasmina, la alfa 2 antiplasmina (a2-AP), sintetizada en hígado, riñón y pulmón, cuándo la plasmina no está unida a la fibrina la a2-AP se una a ella y la inactiva con rapidez, si ya hay una unión plasmina - fibrina la inactivación por parte de la a2-AP no es eficaz, en otras palabras, la sola presencia de un coágulo promueve la degradación del coágulo, es decir la fibrinolisis.6,17 10 CAPÍTULO 2. FARMACOLOGÍA DE LA TERAPIA ANTITROMBÓTICA. Los fármacos antitrombóticos son de los más utilizados en países de primer mundo como los Estados Unidos de América, se utilizan, frecuentemente, para prevenir o tratar varios trastornos cardiovasculares comunes como: síndrome coronario agudo (SCA), evento cerebrovascular (ECV), enfermedad vascular periférica (EVP), fibrilación auricular (FA) y tromboembolismo venoso (TEV). 18,19 Las dos clases principales de fármacos antitrombóticos existentes en el mercado son los medicamentos antiplaquetarios: que previenen o atenúan la activación plaquetaria inadvertida, la formación de coágulos y los anticoagulantes: que ralentizan la formación de coágulos, además controlan y reducen la generación de trombina.20 Mientras los medicamentos anticoagulantes son efectivos para manejar los procesos trombóticos arteriales y venosos, los medicamentos antiplaquetarios son utilizados en su mayoría para evitar procesos trombóticos arteriales.18 Anticoagulantes Con el envejecimiento de la población, el número de personas que requieren anticoagulación oral crónica para la prevención y el tratamiento de las enfermedades u condiciones médicas con riesgo tromboembólico ha aumentado. Las opciones para la anticoagulación en la actualidad incluyen antagonistas de la vitamina k (AVK) principalmente Warfarina, los anticoagulantes orales directos (ACODs) y el grupo de las heparinas que funcionan tanto de forma intravenosa como subcutánea.21,22 Fármacos anti-vitamina k Los AVK, también llamados cumarinas, han sido utilizados desde principios de 1950 cuando la FDA autorizó su uso clínico. Por muchos años, los AVK fueron el único grupo de medicamentos orales que podía administrarse de forma fiable para la anticoagulación.19 11 Son derivados de la 4-hidroxicumarin, la warfarina es el medicamento más frecuentemente utilizado, pues su inicio de acción y duración son predecibles, además su biodisponibilidad después de la administración oral suele ser adecuada, sin embargo la dosis de administración varía en cada persona por las diferentes farmacogenéticas y es, de momento, el único cumarínico con aprobación para su uso desde el advenimiento de los nuevos ACODs.23 Por otra parte, la warfarina y otros cumarínicos ejercen su acción farmacológica al disminuir la síntesis de los factores de la coagulación vitamina k dependientes (FII,FVII,FIX y FX), así como de las proteínas de la coagulación C y S, ya que la carboxilación de la región terminal N de estas proteínas en el hígado es necesaria para su actividad biológica y la vitamina K es el cofactor de esta carboxilación. 24 La Warfarina inhibe la subunidad C1 de la enzima vitamina K epóxido reductasa, reduce la regeneración del epóxido vitamina k1, con esta acción se evita el reciclaje de la vitamina, lo que es primordial para mantener la concentración intracelular suficiente que ejerza su acción de cofactor en la carboxilación, el ciclo de la vitamina K se ejemplifica en la figura 3.18, 24 Figura 3. Ciclo de la vitamina K. Tomada de Vanderah T et al. 18 Interconexiones metabólicas vinculadas con la síntesis de los factores de coagulación dependientes de esta vitamina. La vitamina K 1 o K 2 se activa por reducción a la forma de hidroquinona (KH 2). La oxidación paso a paso al epóxido 12 de vitamina K (KO) está acoplada con la carboxilación de protrombina por la enzima carboxilasa. La reactivación del epóxido de vitamina K es el paso sensible a warfarina. Según lo anterior, una vez que el cumarínico se absorbe, rápidamente alcanza su pico de concentración dentro de una la primera hora uniéndose a la albúmina en un 97%, en el hígado se metaboliza en metabolitos inactivos unidos al ácido glucurónico, se excreta por la bilis y vía renal, su vida media de eliminación es de 36 a 72 horas posterior a la administración.23 Por otra parte, el inicio de la anticoagulación se da en las primeras 8 a 12 horas, pero los factores de la coagulación preformados no sufren el efecto de la Warfarina, al final la Warfarina reduce la cantidad total de factores de coagulación dependientes de la vitamina K producidos por el hígado entre un 30% y un 50%. Además es importante recalcar que el FVII activado y la proteína C son los primeros factores en inactivarse (aproximadamente a las 6 horas), mientras tanto, el FII activado puede tomar > 60 horas en inactivarse, lo que expone al paciente a una situación procoagulante, es la razón por la cual en estados de hipercoagulabilidad como el TVP o el TEP agudo, se inician heparinas de inmediato conjuntamente con la warfarina, lo anterior, hasta alcanzar un índice internacional normalizado (INR) en rango terapéutico. La evidencia sobre la terapia de puente con heparina se discute más adelante.18,23,24 En total, la actividad anticoagulante de la Warfarina tiene una vida media de alrededor de 5 días y puede ser monitorizada midiendo las prueba de coagulación, esencialmente el INR cuyo valor normal se acerca a 1, pero su rango terapéutico deseado varía dependiendo de la condición clínica, en otras palabras, el rango más recomendado entre 2 y 3, si el INR se eleva sobre rangos terapéuticos su vida media puede extenderse más de 5 días.18 Pese al advenimiento de las nuevas terapias de anticoagulación oral directa, la Warfarina sigue siendo un medicamento crucial para la prevención de eventos trombóticos en algunas situaciones clínicas específicas, como en pacientes con reemplazo valvular mecánico, en 2012 se llevó a cabo un ensayo clínico de fase II 13 (el estudio RE-ALING), el cual comparó el uso de dabigatrán (Pradaxa®) con warfarina en estos pacientes, pero fue detenido prematuramente, debido al aumento en el riesgo tromboembólico y hemorrágico del grupo de pacientes que recibió dabigatrán.25 En cuanto a los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), se ha encontrado que la warfarina reduce el riesgo de presentar eventos tromboembólicos cuando esta patología no se encuentra en fase terminar o en diálisis, pero si la ERC requiere diálisis, no se ha visto un beneficio claro en la reducción de eventos trombóticos, sin embargo sí se ha documentado el aumento en el riesgo de sangrado. 25 En cuanto a pacientes con insuficiencia hepática, sobre todo en estadios avanzado la medición del INR, es un problema debido a la variabilidad intrínseca los factores de la coagulación vitamina K dependientes, además estos pacientes suelen cursar con hipoalbuminemia y alteraciones del metabolismo dependientes de sistema de citocromos CYP450.26 Por lo anterior, las guías del Colegio Americano de Cardiología, la Asociación Americana de Cardiología y el Colegio Americano de Médicos del Tórax recomiendan en pacientes con FA e insuficiencia hepática leve – moderada (clasificación Child-Pugh A o B), en ausencia de coagulopatía o trombocitopenia inducida por enfermedad hepática, no utilizar Warfarina, considerar utilizar un ACODs, si la enfermedad es leve se puede utilizar cualquier fármaco de este grupo, pero en caso de un Child-Pugh B, se prefiere evitar el rivaroxabán debido al riesgo potencial aumentado de sangrado.25 Anticoagulantes de acción directa: inhibidor directo de la trombina e inhibidores directos del FX activado. En muchos países, los ACODs se han venido utilizando de forma más frecuente que los AVK, para la mayoría de casos en que se requiere una anticoagulación oral, su farmacocinética estable y predecible combinado a su dosificación mucho más sencilla y homogénea, así como la ausencia de un monitoreo rutinario de pruebas de coagulación los han vuelto mucho más atractivos para ser indicados por los funcionarios de la salud.27 14 Desde que se inició su uso, han sido sujetos de múltiples estudios con guías de manejo sometidas a constantes cambios, debido a la evidencia que va surgida con regularidad, a pesar de sus ventajas como grupo farmacológico, las diferencias entre cada fármaco respecto a su farmacocinética y farmacodinamia ha provocado que sea más difícil la elección del médico correcto para cada paciente según su condición clínica.28 Con la evidencia de múltiples ensayos clínicos, los ACOD han demostrado ser superiores o no inferiores a la Warfarina en situaciones clínicas como el tromboembolismo venoso y la FA no valvular, por lo tanto, se han convertido en los tratamiento de elección para el manejo de estas patologías en Europa y Estados Unidos.25, 27 Inhibidor directo de la trombina: dabigatrán (Pradaxa®) El dabigatrán es un inhibidor oral directo del FII activado, se deriva del profármaco inactivo llamado etexilato dabigatrán, una vez absorbida se transforma rápidamente a sus formas activas, por lo tanto, su biodisponibilidad es muy baja, solo de un 6%.29 Requiere de biotransformación por enzimas esterasas no especificas en sangre, en este proceso se obtienen 4 sustancias farmacológicas activas de glucurónido que son entre el 10-24% de la concentración plasmática del fármaco.30 Este fármaco está aprobado para para reducir el riesgo de ECV y embolismo en pacientes con FA no valvular, para el tratamiento de TVP y TEP que han sido tratados por 5 a10 días con anticoagulantes parenterales y para reducir el riesgo de recurrencia de estas dos patologías en pacientes que ya han sido tratados. 18 Depende mucho del aclaramiento renal para su eliminación (hasta un 80%), prácticamente sin transformación y pese a que no depende del sistema de citocromos CYP450, el restante 20% pasa por una glucoronidación hepática eliminándose por la bilis. Algunos estudios han demostrado que pese a haber una falla hepática moderada (Child-Pugh B) no impresiona existir un impacto significativo en la farmacocinética o farmacodinamia, sin embargo esto depende de cada país, por ejemplo en Gran 15 Bretaña está contraindicado el uso de dabigatrán con falla hepática moderada, no así en los Estados Unidos.31,32 Por otra parte, en el caso de la insuficiencia renal, para pacientes con aclaramiento renal de creatinina (CrCL) < 30 ml/min, se recomienda la mitad de la dosis diaria, por lo tanto, se utiliza 75 mg dos veces al día (lo normal es 150 mg dos veces al día) y en pacientes con CrCl <15 mg/dL no se recomienda el uso de dabigatrán por el elevado riesgo de acumulación del fármaco y sangrado, en estos pacientes la semivida del fármaco puede superar por mucho las 15 horas que normalmente presenta. Además no se recomienda el uso de dabigatrán en pacientes con CrCL <30ml/min que usen concomitantemente fármacos inhibidores de la glicoproteína P (GP-P) como el ketoconazol sistémico.33,34 Otras características farmacocinéticas del dabigatrán así como sus antagonistas se encuentran contempladas en la tabla 2, el tiempo necesario para la interrupción prequirúrgica considerando el CrCL se resume en la tabla 4. Inhibidores orales directos del FX activado. Los ACODs emergen como una alternativa más cómoda y segura con respecto a los clásicos AVK; no precisan monitorización, poseen una ventana terapéutica más amplia y tienen menos interacciones farmacológicas, en el caso de los inhibidores directos del factor Xa, se unen al factor tanto es su forma libre como cuando se encuentra unido en el complejo protrombinasa.35 Estos fármacos tienen un rápido inicio de acción y vidas medias menores a la warfarina, el pico máximo de actividad se produce a las 2-4 horas tras su administración y tienen una semi- vida de entre 8 y 18 horas en pacientes con una función renal normal, estas drogas son suministradas en dosis fijas y no requieren monitoreo rutinario.33 Así mismo, las principales interacciones de estos fármacos se producen con los inhibidores o inductores del sistema de transporte de la GP-P o del sistema CYP3A4, su farmacocinética se resume en la tabla 2. 35, 36 16 Tabla 2. Propiedades farmacocinéticas y antagonistas de los ACOD. Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán Factor inhibido FIIa FXa FXa FXa Biodisponibilid ad % 6 100 (66-80 con estómago vacío) 60 62 T máx.; h 1-3 2-4 1-2 1-2 Semivida; horas 12-15 6-9 ( 11-13 en adultos mayores) 9-14 10-14 Metabolismo Esterasas, hasta 20% glucoronidació n (fase II) CYP3A4/5> CYP2J2 66% CYP3A4 30%-35% Fase I Mínimo, Hidrólisis Fase I Eliminación renal; % 80 36 25 50 Pruebas de coagulación alteradas TP, TTP, TTd y ACT TP, TTP y ACT TP, TTP y ACT TP, TTP y ACT Monitorización TTd, TP, TTP t TE Actividad anti-Xa, TP y TTP Actividad anti-Xa, TP y TTP Actividad anti- Xa, TP y TTP Antagonista Idarucizumab 4F-CCP Andexanet alfa 4F-CCP Andexanet alfa 4F-CCP Andexanet alfa 4F-CCP Adaptado de Cabezas-Calderón et al35 y Thompson A et al37 Nota: ACOD: anticoagulantes orales directos; CYP: citocromo P450; TE: tiempo de ecarina; Tmáx: tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima del fármaco en sangre; TTd: tiempo de trombina diluida con plasma; 4F-CCP: 17 concentrado de complejo protrombínica de 4 factores; TP tiempo de protrombina; TTPa tiempo parcial de tromboplastina activa. A modo general, se sabe que la suspensión preoperatoria de los ACODs es segura, con eventos tromboembólicos en 0,4% de los pacientes y sangrado mayor a 1,8% a los 30 días de la cirugía, pues son muchas las situaciones clínicas que pueden llevar a un paciente a requerir anticoagulación oral, sus principales indicaciones se resumen en la tabla 3. 38 Tabla 3. Indicaciones para Anticoagulación oral. Anticoagulante Indicaciones Warfarina • Profilaxis o tratamiento de TVP o TEP. • Profilaxis o tratamiento de complicaciones asociada a FA en pacientes con remplazo de válvulas cardiacas. • Reduce el riesgo de muerte, recurrencia de IAM, EVC o embolismo sistémico posterior a IAM Apixabán • Reduce el riesgo de ECV o embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular. • Tratamiento de TVP o TEP y reducción de riesgo de recurrencia posterior a terapia inicial. • Profilaxis de TVP en pacientes sometidos a cirugía de rodilla o cadera. Betrixabán • Profilaxis de pacientes hospitalizados con enfermedad aguda en riesgo de TVP por poca movilidad. Edoxabán • Reduce el riesgo de ECV o embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular. • Tratamiento de TVP o TEP 5 a 10 días posterior a terapia inicial con anticoagulantes parenteral. Rivaroxabán • Reduce el riesgo de ECV o embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular. 18 • Tratamiento de TVP o TEP y reducción de riesgo de recurrencia en pacientes que continua en riesgo posterior a completar tratamiento inicial ( al menos 6 meses) • Profilaxis de TVP en pacientes sometidos a cirugía de rodilla o cadera. Dabigatrán • Reduce el riesgo de ECV o embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular. • Tratamiento de TVP o TEP 5 a 10 días posterior a terapia inicial con anticoagulantes parenteral. • Tratamiento de TVP o TEP y reducción de riesgo de recurrencia en pacientes que continua en riesgo posterior a completar tratamiento inicial (al menos 6 meses) • Profilaxis de TVP en pacientes sometidos a cirugía de rodilla o cadera. Adaptado de DeWald T et al.24 y Zamora H et al 39 Varios aspectos se deben tener en consideración en el preoperatorio, entre los que destacados: el riesgo tromboembólico del paciente, el riesgo de sangrado, la vida media del ACODs y la función depurativa del paciente (función renal para todos y hepática en caso del dabigatrán y el rivaroxabán, en el caso de este último su uso no está recomendado en hepatopatía moderada Child-Pugh B en guías de manejo estadounidenses).39 Para pacientes con mínimo riesgo de sangrado (0% riesgo de sangrado a 30 días) como por ejemplo: cirugía de catarata, procedimiento dental menor o cirugía dermatológica se puede continuar la administración de los ACODs incluso el día del procedimiento. Así mismo, toda cirugía con riesgo de sangrado mayor de > 2% a 30 días se considera de riesgo mínimo, moderado o alto y las recomendaciones de suspensión de cada fármaco se resumen en la tabla 4, tomando en cuenta su aclaramiento renal de creatinina.37 Tal enfoque está basado en el protocolo PAUSE (estudio para la evaluación del uso de anticoagulación perioperatoria por sus siglas en inglés), un protocolo que tomó 19 3007 pacientes con fibrilación atrial y realizó pruebas de suspensión de los ACODs, en este estudio con los tiempos propuestos para suspender cada fármaco, se documentó bajo riesgo de tromboembolismo o sangrado importante, además se consideró pacientes con enfermedad renal crónica, pero se excluyó aquellos con insuficiencia renal severa (CrCL < 30 ml/min) para el uso de dabigatrán y (CrCl <25ml/min) para apixabán, debido al riesgo elevado de acumulación del fármaco y complicaciones hemorrágicas.40 Tabla 4. Tiempo necesario para la interrupción prequirúrgica de los anticoagulantes directos orales ajustado a la función renal. Aclaramiento de creatinina (ml/min) Bajo/moderado riesgo de sangrado. Horas (Hrs) Riesgo alto o incierto de sangrado. Rivaroxabán, Apixabán y edoxabán. Dabigatrán Rivaroxabán, Apixabán y edoxabán. Dabigatrán >80 24 Hrs 24 Hrs 48 Hrs 48 Hrs 80-50 24 Hrs 24 Hrs 48 Hrs 48 Hrs 49-30 24 Hrs 48 Hrs 48 Hrs 96 Hrs 15-30 48 Hrs 72 Hrs 72 Hrs 120 Hrs <15 Medir niveles No hay datos Considerar > 48 Hrs No hay datos Considerar > 96 Hrs No hay datos Considerar > 72 Hrs No hay datos Adaptado de Thompson A et al37, Douketis JD et al40y Tomaselli GF41 Nota: en caso del Dabigatrán, sí CrCL < 15 ml/min y el riesgo es alto, intermedio o desconocido, se debe considerar mucho más tiempo de suspensión ( > 120 horas) o se debe hacer medición de niveles sanguíneos, con estas consideraciones se disminuye al máximo el riesgo de anticoagulación residual al momento de la cirugía y el riesgo de complicaciones hemorrágicas.41 En el estudio EMIT-AF/VTE (Manejo del Edoxabán en procedimientos diagnósticos y terapéuticos en pacientes con fibrilación atrial y trombosis venosa, por sus siglas en inglés) se obtuvieron resultados similares al estudio PAUSE, con una muestra 20 de 1000 pacientes tratados con edoxabán sometidos a distintos procedimientos diagnósticos y terapéuticos, por lo tanto, se demostró una baja incidencia de sangrado mayor (0.4%) y eventos tromboembólicos agudos (0.6%) durante el periodo periprocedural.42 Terapia puente: Heparinas Dado que los AKV deben suspenderse varios días previos a la cirugía para disminuir el riesgo de sangrado quirúrgico, esto expone a los pacientes a cursar de 10 a 15 días con dosis subterapéuticas de anticoagulación, la terapia de puente se denomina al acto de iniciar un fármaco anticoagulante de acción corta, que permita mantener niveles de anticoagulación deseados en pacientes de alto o muy alto riesgo de trombosis hasta pocas horas antes de la cirugía, así como reiniciar la terapia pocas horas después, esto disminuye al máximo posible el tiempo que el paciente cursa en riesgo de trombosis.19 Para los pacientes que reciben warfarina, se han realizado varios estudios con el objetivo de valorar el uso de terapia puente, uno de ellos el estudio “BRIDGE” (Puente en inglés), fue un estudio randomizado de 1884 pacientes con FA quienes posterior a suspender su tratamiento fueron colocados en dos grupos, en unos se utilizó terapia puente prequirúrgico y posquirúrgico, en otro grupo no se utilizó.3,43 Se demostró que la realización de la terapia puente en pacientes que padecen de FA con bajo riesgo tromboembólico, no disminuyó el riesgo de presentar eventos trombóticos y por otro lado, se aumentó el riesgo de sangrado perioperatorio, posteriormente en el estudio PAUSE se encontró una mayor tasa de sangrado en los pacientes quienes recibían terapia puente perioperatoria. 19,38,40 De la misma manera, se realizó un segundo estudio randomizado controlado, doble ciego con 1471 pacientes con válvulas mecánicas o FA llamado PERIOP-2 (terapia puente durante el posoperatorio con heparina de bajo peso molecular [HBPM] en pacientes con alto riesgo de tromboembolismo por sus siglas en inglés), se valoraron sujetos con válvula mecánica y FA o Flutter atrial que tenían una puntuación CHADS2 de 2.4 en promedio. 21 Según lo anterior, los pacientes con múltiples válvulas mecánicas, válvulas aórticas tipo Starr-Edwards o aquellos con válvula mecánica que ya habían sufrido ECV o isquemia cerebral transitoria (ICT) fueron excluidos. Pese a que la Warfarina permanece como el tratamiento de elección en esta población, no se demostró que se lograra una reducción de riesgo de eventos tromboembólicos arteriales cuando no se realizó terapia puente e incluso al no utilizarla, se disminuyó el riesgo de sangrado mayor. Se requieren más estudios para valorar esta terapia en la población de alto riesgo (reemplazo valvular mecánicos con antecedentes de ECV o ICT)19,44,45 El estudio COMPARE (rol del Coumadin [Warfarina] en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA que se les realiza ablación por sus siglas en inglés), a saber, un estudio prospectivo aleatorizado investigó dos estrategias terapéuticas, mantener la Warfarina de forma continua durante el periodo periprocedimiento versus suspenderla y utilizar terapia puente con HBPM. En el grupo en donde se continuó con INR en rangos de 2 a 3 se mostró una reducción de un 95% del riesgo tromboembólico, así como una disminución en el riesgo de hemorragias menores de hasta un 81%. El mayor problema de este grupo es que mucho pacientes podría presentarse al procedimiento con dosis infra o supra terapéuticos durante el procedimiento, tal situación que se ha remediado en este procedimiento en particular con el advenimiento de los ACODs.45,46 Todos los estudios recientes han documentado el hecho de que los eventos de sangrado son más frecuentes con respecto a los eventos tromboembólicos cuando se utiliza la terapia puente (13:1 en pacientes con terapia puente contra 5:1 en pacientes sin terapia puente). Un sangrado importante se puede tomar como una complicación aceptable en aras de evitar una complicación tromboembólica, pues a largo plazo un tromboembolismo podría conllevar a mayor afectación para el paciente, sin embargo, no hay evidencia de que la terapia puente reduzca de manera importante el riesgo tromboembólico cuando.47 En la práctica, la decisión de utilizar la terapia puente debería hacerse de forma individualizada, en consideración del riesgo de sangrado, de eventos 22 tromboembólicos y el procedimiento a realizar. La evidencia sugiere que, para la mayoría de los pacientes, en especial aquellos con riesgo moderado o menor de tromboembolismo como aquellos con fibrilación atrial no valvular, el riesgo de presentar un evento de sangrado mayor por la terapia puente sobrepasa el beneficio de esta.48 En la actualidad, las guías de la asociación americana del corazón recomiendan la cesación temporal de la Warfarina sin terapia puente en la mayoría de los casos, con excepción de aquellos con alto riesgo, es decir, pacientes con válvula mecánica, ECV o una ICT; todo procedimiento con riesgo <2% (mínimo) de sangrado mayor a 30 días se puede realizar sin suspender la warfarina. Se recomienda suspender la Warfarina 5 días antes de un procedimiento con riesgo > 2% de sangrado grave a 30 días e iniciar la terapia puente con heparina una vez que el INR este por debajo del límite inferior deseado, en este caso, se suspende la heparina el día previo al procedimiento.37 Desde el 2012, el Colegio Americano de Médicos del Tórax en sus guías, ya recomendaban que las terapias puente fueran realizadas con HBPM por tener un perfil de riesgo de sangrado menor a la heparina no fraccionada (HNF) y un menor costo. En aquellos pacientes con ERC o insuficiencia renal aguda (IRA) dado que la HBPM tiene una importante excreción renal cuando su CrCL sea < 30 ml/min, se les debe realizar la terapia puente con HNF para evitar el alto riesgo de sangrado por acumulo prolongado de la HBPM.43,47 En contraste con los AVK, en general no se recomienda la terapia puente en aquellos pacientes anticoagulados de base con algún ACODs, pues los resultados obtenidos en el estudio BRUISE CONTROL-1 (un estudio sobre la continuidad versus la interrupción de los ACODs a la hora de realizar un procedimiento quirúrgico, estudio randomizado controlado) demostraron que durante la implantación de dispositivos cardiacos electrónicos, que continuar los ACODs resultaba en similar incidencia de hematomas comparado con los obtenidos al suspender la terapia en el periodo periprocedural. Asociado con esto, la utilización terapia puente al suspender los ACODs se ha asociado con un incremento en el riesgo de sangrado mayor sin disminuir el riesgo tromboembólico.37,48,49 23 Las guías 2024 sobre el manejo perioperatorio de pacientes sometidos a cirugía no cardiaca, un consenso de la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiología solo recomienda la terapia puente con heparina en pacientes en tratamiento con warfarina de alto riesgo tromboembólico que serán sometidos a procedimientos quirúrgico de bajo a alto riesgo de sangrado.37 Las guías de la sociedad europea de cardiología de 2022 recomiendan considerar el tratamiento puente con heparina en la fase perioperatoria, cuando el INR está en rango infraterapéutico en pacientes con válvula mecánica o en aquellos con riesgo tromboembólico alto (reemplazo de válvula aórtica y cualquier factor de riesgo tromboembólico o de antigua generación, así como en el reemplazo de válvula mitral y tricúspide).50 Así mismo, el reinicio de la terapia anticoagulante dependerá al igual que la suspensión, del riesgo de sangrado del procedimiento quirúrgico para procedimientos de bajo riesgo/moderado riesgo, también se recomienda el inicio de la warfarina el día después e iniciar terapia puente a las 48 horas con HBPM hasta alcanzar el límite inferior del INR deseado, si el procedimiento era de alto riesgo de sangrado se recomienda iniciar la terapia puente hasta 72 horas después y suspender hasta alcanzar el límite inferior del INR deseado.37 Para pacientes sometidos a cirugía de alto riesgo de sangrado, si al juicio del cirujano en el periodo posoperatorio permanece en alto riesgo, se podría utilizar para la terapia puente HNF por tener mejor reversibilidad proveyendo menor riesgo de sangrado. 47 La dosificación de estos fármacos se amplía en el siguiente apartado. Heparina sódica no fraccionada (HNF) La heparina no fraccionada es un extracto de intestinos porcinos o pulmones ovinos, en donde la heparina es guardada en los mastocitos. Es una mezcla de glucosaminoglicanos altamente sulfatados con un peso molecular entre los 3000 y los 30000 dalton, además, produce su acción anticoagulante uniéndose a la proteasa de serina llamada Antitrombina III (ATIII), en la figura 4 se ejemplifica su mecanismo de acción.23 24 Es una excelente opción terapéutica cuando se necesita una anticoagulación rápida, pues suministrada de forma intravenosa tiene un corto inicio de acción y una vez unida a la ATIII, el FX activado y el FII activado se vuelven hasta 10 veces más sensible a la inhibición por el complejo Heparina/ATIII, por un aumento de la acción catalítica de ATIII de hasta 1000 veces. EL manejo con la HNF debe ser monitorizado con pruebas de coagulación, y se debe medir el tiempo parcial de tromboplastina (TTP), se considera como rango terapéutico 2 veces el valor normal, en la tabla 5 se amplían aspectos de su farmacocinética. 24,51 Así pues, la respuesta obtenida entre pacientes tratados con HNF es muy variable, esto fue que se demostrado el estudio ExtRACT TIMI 25 (enoxaparina y trombólisis en reperfusión para IAM por sus siglas en inglés), en donde se comparó la HBPM contra la HNF en el tratamiento de pacientes con IAM. En este estudio se documentó que, pese a una adecuada adherencia al tratamiento, solo en alrededor de 34 % de los pacientes se lograron rangos terapéuticos adecuados, por ejemplo 13% estaban en rangos bajos (<1.25 veces el control) y 16 % muy alto (2.75% el control). 51,52 Por otra parte, la HNF se puede administrar de forma intravenosa con una bomba de infusión continua, primero se coloca un bolo de inyección inicial de 80–100 unidades/kg y después se inicia a infusión a una dosis de 15 a 22 unidades/kg por hora para mantener la actividad anti-Xa en el rango terapéutico deseado, por lo general > 0.3 mg/ml. La profilaxis en dosis bajas se logra con la administración subcutánea de heparina, 5000 unidades cada 8 a12 horas. Debido al peligro de la formación de hematomas no se debe administrar heparina por vía intramuscular y a diferencia de la HBPM, no se ve afectada en la ERC o en la IRA. 18 Heparina de bajo peso molecular (HBPM) La heparina de bajo peso molecular (2000-6000 dalton), presenta mayor biodisponibilidad y duración de acción que la HNF, en consecuencias sus dosis pueden ser suministradas en una frecuencia menor ( una o dos veces al día) y se suministra de forma subcutánea.18 25 Es un derivado de la HNF, se fragmenta esta molécula en otras más pequeñas por un proceso químico de despolimerización en el cual también se modifican varias de sus propiedades. Al igual que la HNF juega un papel importante en la inhibición de factores de coagulación mediada por ATIII, sin embargo 50%-75% de las cadenas son demasiado pequeñas y experimentan una progresiva pérdida de capacidad para catalizar la inhibición del FII activado, por tanto, su acción es más selectiva con inhibidor de FX activado.24 En esa misma línea, la dosificación de la HBPM en caso de terapia puente varía según el riesgo de trombosis del paciente, ante un alto riesgo se utilizan dosis plenas de anticoagulación (1mg / kg) subcutáneos dos veces al día, en caso de riesgo moderado o menor se puede utilizar una dosis de 40 mg subcutáneos dos veces al día o 1,5 mg/kg día; si el paciente presenta bajo riesgo de trombosis no se requiere de terapia profiláctica, pero en pacientes en los que se utilizará profilaxis por riesgo de TVP se utilizan 40 mg subcutáneos una vez al día.4,47,48,53 Como ya fue mencionado anteriormente, la HBPM se acumula en paciente con CrCL <30ml/min y esto aumenta el riesgo de sangrado. Esto ha sido documentado en varios estudios (pese a ser estudios de principios de siglo),en el estudio Schmidt et se documentó que la HBPM es más segura que la HNF en muchos escenarios clínicos, sin embargo en ERC y en IRA su uso está limitado por la bioacumulación.54 Por su parte, en el estudio Hammerstingl y Omran se sugiere que el uso reducido de HBPM en la terapia puente en pacientes con ERC o IRA no afecta la eficacia en cuando a riesgo tromboembólico, pero si se documentó mayor riesgo de sangrado en aquellos con CrCl < 30 ml/min, se aconseja el monitoreo de los niveles de Anti- Xa para ajuste de la dosis. 36,55 En el estudio de Hornung et al. también se investigó los efectos de la reducción preventiva de la dosis de HBPM en pacientes con disfunción renal, con una reducción del 25% en pacientes con eGFR entre 30 y 60 mL/min/1.73m² y del 50% en aquellos con eGFR <30 mL/min/1.73m, por lo tanto, llevó a niveles adecuados de anti-Xa a solo el 19% de los pacientes. A pesar de esto, no se encontró una asociación significativa entre los niveles de anti-Xa y los eventos hemorrágicos, trombóticos o la mortalidad, por lo tanto, es 26 posible que monitorizar el factor anti-Xa puede ser útil, sin embargo, no siempre predictiva de los resultados clínicos.56 Otro importante tema en consideración, corresponde a aquellos pacientes con plaquetopenia, en aquellos pacientes con <100 mil plaquetas, administrar HBPM es un tema complejo, aunque tradicionalmente se ha recomendado un umbral de plaquetas de al menos 50 mil para el uso seguro de anticoagulantes, hay evidencia que indica que podría ser seguro administrar HBPM incluso con recuentos de plaquetas tan bajos como 30 mil en ciertos contextos clínicos, sin embargo en el contexto de un paciente que va a ser llevado a sala de operaciones, se debe tomar en consideración el riesgo de sangrado que esto implicaría por lo que se debe individualizar cada caso.57 Existen otros inhibidores directos del FX activado intravenosos como el Fondaparinux, a saber fue el primer agente de la familia de los inhibidores selectivos de FX activado, es una molécula pequeña sintetizada químicamente de un pentasacárido sulfatado presente en la HBPM, una vez absorbida se une a la ATIII, modifica su conformación molecular incrementando su afinidad por el FX activado, otras características farmacocinéticas de las heparinas se amplían en la tabla 5, además el mecanismo de acción de los medicamentos anticoagulantes orales y parenterales se esquematiza en la figura 4. 18,24 27 Figura 4. Esquema del mecanismo de acción de los fármacos anticoagulantes. Imagen tomada y adaptada de Dewald et al. 24 Tabla 5. Heparinas e inhibidor directo del FX activado parenteral. HBPM HNF Fondaparinux Administración Subcutáneo o intravenoso Subcutáneo o intravenoso Subcutáneo o intravenoso Indicaciones Múltiples: trombo profilaxis de TVP y TEP, SCA. Artroplastia total de cadera y rodilla. Similar a HBPM Trombo profilaxis y tratamiento de TEP Monitoreo Actividad en plasma del factor anti-Xa. ACT. TTP; Actividad en plasma del factor anti-Xa. Actividad en plasma del factor anti-Xa. 28 ACT. Tiempo de suspensión prequirúrgica Al menos 12 horas. Considerar más tiempo en falla renal. Si se encuentra prolongado no hay reversión. 4-6 horas previo al procedimiento. Se puede continuar en cirugía cardiaca y se puede hacer reversión con protamina. Vida media larga 17-21horas. Suspender al menos 2 días antes o más si hay falla renal. Adaptado de Rathmell et al23 y Vanderah T et al.18 Antiagregantes plaquetarios Los antiagregantes plaquetarios son fármacos utilizados como monoterapia o en combinación entre ellos, representan un pilar fundamental del manejo y prevención de eventos cardíacos y vasculares. Al tener en cuenta que la enfermedad arterial coronaria (EAC) y el ECV representan las causas más relevantes de mortalidad a nivel mundial, es frecuente que se encuentre con este tipo de fármacos en el período perioperatorio.58 Por otra parte, el ácido acetil salicílico (AAS) es el pilar del tratamiento de estos pacientes y por muchos años fue el único fármaco antiagregante plaquetario con el que se contó, sin embargo nuevas drogas se han ido introduciendo cada vez con mayor frecuencia, entre ellas destacan los antagonistas del receptor de adenosina difosfato (ADP) llamado P2Y12, como el Clopidogrel, Prasugrel y el Ticagrelor, además de los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. Todos estos fármacos se utilizan de forma frecuente en conjunto con el AAS para alterar la función plaquetaria y prevenir eventos trombóticos.19,58 Aspirina El AAS posterior a su administración oral o intravenosa, ejerce su efecto de antiagregación plaquetaria al unirse de forma irreversible a la enzima COX-1, de esta manera se inhibe la producción de TXA2 en el ciclo del ácido araquidónico, a 29 saber es esencial para la activación de las plaquetas mediado por el receptor de tromboxano – prostanoide. 19 La aspirina vía oral es rápidamente absorbida y su efecto antiplaquetario comienza en unos 60 minutos posteriores a la ingesta, tiene una vida media de 15 a 20 minutos, pero a pesar de sufrir un rápido aclaramiento del cuerpo, el efecto de la aspirina sobre las plaquetas es irreversible durante toda la vida media de estas ( de 7 a 10 días).52 En aquellos pacientes a quienes se les realiza una suspensión temporal de su tratamiento, se les recomienda reiniciar al día siguiente del procedimiento quirúrgico, cuando ya se cuenta con una adecuada hemostasia. 23 El Colegio Americano de Médicos del Tórax recomienda la suspensión del AAS 7 días antes de un procedimiento quirúrgico para minimizar el riesgo trombótico, las guías para el manejo perioperatorio cardiovascular de cirugías no cardiacas de la Asociación Americana del Corazón establecen que el tiempo mínimo puede ser incluso de 4 días pese a tener un efecto irreversible, esta es una recomendación condicional y basada en evidencia de baja certeza que debe adaptarse según las circunstancias de cada caso y el riesgo de sangrado específico de cada paciente.37,48 En la actualidad, es cada vez más frecuente el uso de aspirina como tratamiento indispensable de varias patologías trombóticas, además pese a ser un tema controversial, son muchos los pacientes a los cuales se les receta aspirina como prevención primaria de IAM por tener riesgo cardiovascular, pese a que la evidencia científica actual, se sugiere que el beneficio neto de esta práctica es limitado y que el riesgo de sangrado mayor gastrointestinal o intracraneal puede superar el beneficio de la reducción del riesgo de un evento tromboembólico.59 También son cada vez más frecuentes los pacientes que pueden presentarse a sala de operaciones con terapias de antiagregación plaquetaria dual (TAPD) (aspirina + un inhibidor del receptor ADP P2Y12) indicados, sobre todo, en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) y procedimientos de revascularización coronaria con endoprótesis vascular o una terapia triple ( aspirina + un inhibidor de receptor de ADP P2Y12 + un anticoagulante oral) en pacientes con fibrilación atrial 30 que requiere anticoagulación y recientemente presentaron un SCA o fueron sometidos a una angiografía coronaria, esto complica el manejo adecuado de su hemostasia en caso de requerir un procedimiento quirúrgico no postergable.60 En estos pacientes con EAC y en terapia de antiagregación, un equipo multidisciplinario es quien debe analizar, cuidadosamente, el caso antes de tomar la decisión de realizar o no una cirugía no cardiaca electiva, pues son muchos los factores por considerar previo al procedimiento, además se debe sobre pesar muy bien el riesgo de sangrado, trombosis y consecuencias de retrasar la cirugía.37 En cuanto a los pacientes que recientemente sufrieron un IAM y se les realizó una angioplastia coronaria con balón, pero no se les colocó una endoprótesis, la evidencia científica sugiere esperar al menos 14 días antes de realizar una cirugía no cardiaca electiva, sin embargo, si se les colocó una endoprótesis de metal desnudo, la literatura sugiere esperar al menos 30 días antes de realizar el procedimiento.61 En el caso de que el paciente cuente con una endoprótesis liberadora de medicamento colocado por EAC, se recomienda atrasar el procedimiento durante 6 meses, sin embrago si el riesgo de no realizar la cirugía supera el riesgo de trombosis de la endoprótesis la cirugía puede considerarse después de 3 meses. Todo esto porque si se interrumpe en estos pacientes la terapia antiagregante plaquetaria de forma temprana, se aumenta el riesgo de trombosis de la endoprótesis coronaria. 37,61 Para los pacientes a los que posterior a un IAM se les realizó coronariografía percutánea y se les colocó una endoprótesis liberadora de medicamento, si deben ser sometidos a una cirugía no cardiaca electiva, esta se debería retrasar al menos por 12 meses.37,62 En pacientes con TAPD, se recomienda mantener la aspirina si es posible ( de 75mg a100mg día) durante el periodo perioperatorio, en tanto que se suspende los inhibidores del receptor de ADP P2Y12, especialmente si la endoprótesis fue colocada de 3 a 12 meses previos. En el caso que la endoprótesis sea de metal desnudo y el procedimiento deba realizarse en los primeros 30 días o la endoprótesis libere medicamento y el 31 procedimiento deba realizarse en los primero 3 meses, la terapia dual debería continuarse a menos que el riesgo de sangrado sobrepase el riesgo de trombosis de la endoprótesis, en caso de que la aspirina no sea bien tolerada o el riesgo de sangrado sea aceptable se puede considerar continuar la terapia con el inhibidor del receptor ADP P2Y12.37,49,63,64 En un reciente estudio transversal de Glance L et al, se evaluó más de 5 millones de cirugías realizadas en un periodo de 5 años, para analizar el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares y cerebrales adversos mayores, así como la mortalidad posoperatoria después de la revascularización coronaria en pacientes que sufrieron IAM sin elevación del segmento ST. Se documentó que el riesgo de sufrir eventos adversos cardiovasculares mayores, se estabiliza después de 30 días en los pacientes a los que se les realizó cualquier tipo de revascularización (90 días en los que, específicamente, se les colocó una endoprótesis liberadora de medicamento), pero este riesgo aumenta nuevamente después de 180 días. Por lo tanto, en casos en los cuales no se puede prolongar la cirugía, esperar al periodo entre los 90 y 180 días para realizar la cirugía no cardiaca podría ser más seguro que hacerlo después de los 180 días en pacientes con antecedente de IAM sin elevación del ST y endoprótesis coronaria, sin embargo la evidencia clase 1 para los casos con endoprótesis coronaria liberadora de medicamento requiere retrasar la cirugía hasta > 12 meses según las guías de Asociación Americana del Corazón .37, 65 En este estudio de Glance L et al, la mortalidad en los pacientes revascularizados se comportó similar al riesgo de eventos cardiovasculares mayores, pero para aquellos pacientes que no fueron revascularizados, el riesgo de efectos adversos mayores y mortalidad no se estabilizó.65 En el año 2013 finalizó el estudio POISE-2 (evaluación de la isquemia perioperatorio – 2 por sus siglas en inglés), un estudio en el cual a 10010 pacientes programados para cirugías no cardiovasculares con riesgo cardiovascular (historia de arterioesclerosis), se les asignó AAS o placebo de forma randomizada, a los pacientes se les inició 200 mg de AAS o se les continuo, los resultados demostraron que administrar el AAS de forma perioperatorio no reduce, significativamente, el 32 riesgo de muerte o infarto al miocardio no fatal ( 7% contra 7.1% con cociente de riesgo 0.99 (95% intervalo de confianza con P= 0.92), sin embargo, se incrementó en 23% el riesgo de sangrado mayor, hallazgos que refuerzan la evidencia en contra de suministrar AAS para prevención primaria. 37,48,59 En pacientes que requieren la terapia con AAS la decisión de suspender o continuar ,el fármaco se debe individualizar, las guías recomiendan que la aspirina debe permanecer si el riesgo de trombosis es mayor al de presentar un evento de sangrado, por el contrario, en aquellos pacientes sin alto riesgo de trombosis, suspender la aspirina es la mejor indicación para disminuir el riesgo de complicaciones por sangrado mayor.37,48 Inhibidores del receptor de ADP P2Y12. Los inhibidores del receptor de ADP llamado P2Y12, son Tienopiridinas que evitan la agregación plaquetaria al bloquear la acción de este receptor. Los que se utilizados actualmente son el Clopidogrel (Plavix ®), Prasugrel (Effient ®), ticagrelor (Brilinta ®) y el cangrelor (Kengreal ®), licenciado de forma reciente. 58,66 La elección del inhibidor de P2Y12 depende de varios factores, por ejemplo, el Prasugrel y el Ticagrelor han demostrado ser más eficaces que el Clopidogrel en cuanto a riesgo de trombosis pero a costa de mayor riesgo de sangrado, además existen dos fármacos en desarrollo (Vicagrel y Selatogrel) que buscan la mejoraría las limitaciones actuales de los tratamientos disponibles, pues la antiagregación del Clopidogrel y el Prasugrel es irreversible. Las características farmacológicas de estas drogas se resumen en la Tabla 6.67 Tabla 6. Características farmacológicas de las Tienopiridinas. Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Vía de administración oral oral oral endovenoso Biodisponibilidad 50% 80% 36% 100% Tiempo para pico plasmático 1 hora 30 minutos 1.5 horas segundos Vida media 8 horas 7 horas 7 horas 2 a 5 minutos 33 Reversibilidad de inhibición plaquetaria no no sí sí Tiempo recomendado para suspensión quirúrgica 5 a7 días 7 a 10 días 3 a 5 días 1 a 6 horas Adaptado de Zamora H et al 58 y Nazar J et al.66 A diferencia de los pacientes con enfermedad coronaria y riesgo cardiovascular, en los pacientes que han sufrido un evento cerebrovascular isquémico, el clopidogrel ha demostrado ser más efectivo como monoterapia para la prevención de recurrencia con respecto a los pacientes tratados con AAS, con un perfil favorable en términos de hemorragia intracraneal y eventos hemorrágicos mayores. Por tanto en estos pacientes se utiliza una TAPD beneficiosa solo en el corto plazo, mientras tanto, la monoterapia a largo plazo puede ser preferible con clopidogrel, especialmente en pacientes adultos mayores.68 En el caso de los inhibidores de la P2Y12 los tiempos de suspensión prequirúrgica más recomendados se encuentran descritos en la tabla 6, pero al igual que con la aspirina, la gestión perioperatoria puede variar según el tipo de cirugía y el perfil de riesgo del paciente, aunque la interrupción del fármaco cumpla los tiempos de seguridad, es una práctica sugerida a fin de minimizar el riesgo de complicaciones hemorrágicas.37,48 En el caso de la terapia de antiagregación plaquetaria, la terapia puente ha sido valorada en algunos casos particulares, con el advenimiento del cangrelor, un medicamento intravenoso, de acción corta y que permite la antiagregación reversible; ahora bien, en un estudio de cohorte con 41 pacientes de Salgia et al 69, se utilizó el cangrelor como terapia puente para pacientes con TAPD sometidos a procedimientos invasivos cardiacos y no cardiacos, por ende, ha mostrado un perfil de seguridad razonable a eventos hemorrágicos menores y un bajo riesgo de eventos trombóticos. Como terapia puente, el cangrelor mostró ser efectivo y seguro en un muy pequeño estudio de serie de dos casos de Sucar et al 70, en donde dos pacientes con 34 endoprótesis coronarias recientes fueron sometidos a trasplante hepático, no se documentó complicaciones trombóticas o hemorrágicas significativas, se usó a dosis de 0.75 mcg /kg/min, estos pacientes estaban siendo tratados con TAPD antes del procedimientos y posteriormente se les regreso a su terapia. Al día de hoy, la guías no recomiendan esta práctica de forma rutinaria, pues se considera que en pacientes con antecedente de angiografía coronaria que requieren un procedimiento quirúrgico no aplazable y se encuentran en TAPD ( en el periodo de 1 a 6 meses), el uso del tratamiento antiagregante plaquetario intravenoso como puente no se ha estudiado adecuadamente. En el estudio BRIDGE (terapia puente antiagregante plaquetario con cangrelor en pacientes sometido a cirugía cardiaca por sus siglas en inglés) se evaluó la interrupción del tratamiento antiagregante plaquetario oral con inhibidores de P2Y12 y el uso posterior de cangrelor frente a placebo, demostrándose una mayor inhibición plaquetaria sin riesgo excesivo de hemorragias mayores. El ensayo MONET BRIDGE (continuación de la terapia antiagregante plaquetaria en pacientes sometidos a cirugía) está actualmente en marcha, evaluando al cangrelor como estrategia puente en pacientes sometidos a cirugía no cardiaca en los 12 meses siguientes a una angiografía coronaria; no existen datos establecidos sobre el uso de inhibidores de la glucoproteína IIB/IIIA como estrategia puente se reserva para muy pocos casos de elevado riesgo trombótico en procedimientos quirúrgicos cardiacos, en cirugía no cardiaca no es recomendable en la actualidad por las guías americanas. 37,48 Sin embargo, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología sugieren que el cambio a tratamiento intravenoso (con eptifibatida/tirofibán o cangrelor), puede aplicarse a casos raros en los cuales no se puede suspender el TAPD antes de la cirugía no cardiaca (p. ej., pacientes con riesgo muy alto de trombosis de la endoprótesis coronaria, historia de infarto de miocardio recurrente o angiografía coronaria reciente).50 Inhibidores de la recaptación de la adenosina (Inhibidores de la glucoproteína IIB/IIIA) 35 Un gran avance en el manejo de la enfermedad cardiovascular isquémica fue el desarrollo de los inhibidores de la recaptación de adenosina por medio del receptor GP IIb/IIIa, sus antagonistas abciximab (Reopro ®), eptifibatida (Integrilin ®) y el más conocido tirofibán (Aggrastat ®), de estos, algunos se unen al receptor y otros inhiben de manera competitiva el receptor correspondiente de fibrinógeno importante para la agregación plaquetaria.23 Por su parte, abciximab es un anticuerpo de ratón humanizado, es el que presenta la mayor afinidad por el receptor GP IIb/IIIa de los anteriormente mencionados. Tiene una vida plasmática corta, pero una acción biológica más larga. Tirofibán y eptifibatida son inhibidores de la GP IIb/IIIa sintéticos, unidos de forma reversible y rápida a este receptor.66 En múltiples estudios clínico se ha demostrado la efectividad de estas drogas para inhibir la agregación plaquetaria, pues reduce el riesgo de los procesos isquémicos como los IAM o los EVC, sin embargo esto de manera transitoria y administrados de forma intravenosa, ya que en un metaanálisis de estudios clínicos de fase III en 2001, se mostró un aumento del 31% en la mortalidad de los pacientes tratados con estos inhibidores de forma oral, por lo tanto, en la actualidad no es seguro ni esta recomendado su uso en la práctica clínica a largo plazo por la vía enteral.23,71 Por su vida media corta, también se utilizan como forma de terapia puente antiagregante en caso de pacientes que estén utilizando TAPD al momento de una cirugía y requieran interrupción de esta, sin embargo no de forma rutinaria, solo en aquellos pacientes con alto riesgo trombótico como a los que recientemente se le has colocado endoprótesis coronaria en regiones críticas, de momento solo recomendado por la Sociedad Europea de Cardiología.50 El tiempo necesario para una agregación plaquetaria normal, luego de la suspensión de estas drogas varía desde las 8 horas en el caso de tirofibán y eptifibatida, hasta 24 a 48 horas en el caso de abciximab, se amplían las propiedades de estos medicamentos en la tabla 7.66 36 Tabla 7. propiedades de los inhibidores de la GP IIb/IIIa Droga Abciximab Eptifibatida Tirofibán estructura cuerpos monoclonales péptido no péptido vía de administración intravenoso intravenoso intravenoso vida media (h) 12 - 24 2 - 4 2 - 4 eliminación proteasas plasmáticas renal renal ( 30% - 60%) biliar ( 40% - 70%) usos clínicos IAM cateterismo cardiaco IAM cateterismo cardiaco IAM Suspender antes de cirugía (h) 72 24 24 Prolongación PT/PTT No No No Antídoto Diálisis Diálisis Diálisis Adaptado de Zamora H et al 58 y Nazar J et al.66 37 CAPÍTULO 3. ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO TROMBÓTICO Y EL RIESGO DE SANGRADO. Riesgo trombótico. Hay factores que condicionan un incremento en el riesgo de presentar un fenómeno tromboembólico tras la suspensión de un fármaco anticoagulante, estas se pueden clasificar en alto, medio y bajo en función de la probabilidad de que se produzca un evento tromboembólico anual (tanto arterial como venoso): > 10%, entre el 5% y 10% moderado y < 5% leve respectivamente y se resumen el riesgo para pacientes con terapia anticoagulante en la tabla 8.35, 72 Tabla 8. Estratificación del riesgo tromboembólico de los pacientes en tratamiento anticoagulante Riesgo Tromboembolismo venoso Fibrilación auricular Válvula cardiaca mecánica Alto -Reciente < 90 días -Neoplasia maligna -Trombofilia grave: • Déficit de proteína C/S • Déficit de antitrombina • Deficiencia factor V de Leiden • Síndrome antifosfolípido • > 1 tipo de trombofilia • Trombo en VI (<3 meses) -CHADS2 de 5 o 6 -CHA2DS2-VASc de 7 a 9 -ECV < 90 días Valvulopatía reumática mitral Mitral o tricúspidea. Aórtica con válvula monodisco. Múltiples válvulas mecánicas ECV o ICT reciente (<3 meses) Medio TEV 3-12 meses previos TEV recurrente CHA2DS2-VASc de 5-6 ECV/ICT >3 meses Posición aórtica + 1 FR: FA, ECV/ICT previo > 6 meses, DM, IC, edad > 75 años 38 Leve TEV > 12 meses CHA2DS2-VASc de 1-4 sin historia de ictus previo Posición aórtica sin FR Adaptado de Cabezas-Calderón et al. 35 Thomson et al.37 y Vivas et al72 Nota: DM: diabetes mellitus; FA: fibrilación auricular; FR: factor de riesgo; IC: insuficiencia cardiaca; TEV: tromboembolia venosa; ECV: evento cerebrovascular; ICT: isquemia cerebral transitoria Históricamente, la escala de CHADS2 se ha utilizado para establecer el riesgo de trombosis y eventos tromboembólicos secundarios a la FA no valvular y, por ende, establecer cuándo un paciente requiere o no de inicio de terapia de anticoagulación oral. En la actualidad, se recomienda de la misma forma la clasificación de CHADS2- VASc tanto para FA no valvular como para riesgo de ECV, la mayoría de guías consensuan el hecho de que una puntuación de 2 o más implica la necesidad de terapia anticoagulante, pero no existe un acuerdo en cuanto al inicio de la terapia en aquellos pacientes con solo 1 punto. Otro uso dado a estas guías, estima el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales en pacientes que serán sometidos a procedimientos quirúrgicos. 37, 73 La clasificación CHADS2-VASc toma en cuenta: - 1 punto para: insuficiencia cardiaca, hipertensión, diabetes mellitus, sexo femenino, edad 65-74 años y enfermedad vascular (arteriopatía periférica, cardiopatía isquémica o placa de aorta complicada) - 2 puntos para: edad ≥ 75 añ