UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS “CARACTERIZACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA DE LOS PACIENTES CON VITÍLIGO TRATADOS CON FOTOTERAPIA EN EL SERVICIO DE DERMATOLOGÍA DEL HOSPITAL R.A. CALDERÓN GUARDIA ACTIVOS DURANTE EL PRIMER SEMESTRE DEL 2023” Trabajo Final de Graduación sometido a consideración del Comité de la especialidad en Dermatología para optar por el grado y título de especialista en Dermatología Mariela Carvajal Elizondo San José, Costa Rica Junio, 2024 II Dedicatoria A mi familia, por su apoyo incondicional que me permitió llevar a cabo este proceso, sin ellos no hubiera sido posible. III Agradecimientos A los especialistas en Dermatología que fueron parte de mi formación académica, por su paciencia y enseñanzas. A todo el personal del servicio de Dermatología del Hospital Calderón Guardia por su colaboración en este proyecto, el apoyo constante y por permitirme aprender a su lado. A mis compañeros residentes que se han convertido en amigos, por estar en las buenas y en las malas. IV V Carta de Revisión Filológica 29 de mayo de 2024 Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado en Especialidades Médicas La presente es para hacer constar de la revisión y corrección de la morfosintaxis, ortografía y los signos de puntuación que he realizado bajo las siguientes especificaciones: • He revisado el Proyecto de Graduación para optar al grado de especialista en Dermatología denominado CARACTERIZACIÓN CLÍNICA Y EPIDEMIOLÓGICA DE LOS PACIENTES CON VITÍLIGO TRATADOS CON FOTOTERAPIA EN EL SERVICIO DE DERMATOLOGÍA DEL HOSPITAL R.A. CALDERÓN GUARDIA ACTIVOS DURANTE EL PRIMER SEMESTRE DEL 2023. • Lo anterior, siguiendo los lineamientos del documento Trabajo Final de Graduación Lineamientos del PPEM. • Además, se entrega el archivo en formato Word a la sustentante con las correcciones y anotaciones correspondientes. • El Proyecto de Graduación fue brindado por la médica Mariela Carvajal Elizondo. Se despide cordialmente, Michelle Torres Carrillo Cédula: 4-0220-0565 Filóloga Española graduada de la Universidad de Costa Rica. VI Tabla de Contenidos Dedicatoria…………………….…………………………………………………………………………………II Agradecimientos………………………..……………………………………………………………………...III Hoja de Aprobación…………………………………………………………………………………………….IV Carta de revisión filológica……………………………………………………………………………………..V Tabla de contenidos…………………………………………………………………………………..............VI Resumen…………………………………………………………………………………………………….…VII Abstract………………………………………………………………………………………………………. VIII Índice de tablas………………………………………………………………………………………..............IX Índice de figuras………………………………………………………………………………………………..X Abreviaturas……………………………………………………………………………………………………XI I. Justificación……………………………………………………………………………………………….…..1 II. Hipótesis………………………………………………………………………………………………………2 III. Objetivos……………………………………………………………………………………………………...3 IV. Introducción……………………………………………………………………………………………….....4 V. Marco teórico ………………………………………………………………………………………………..5 5.1. Generalidades…………………………………………………………………………………….5 5.2. Epidemiología…………………………………...………………………………………………..5 5.3. Etiología y Patogenia……………………………………………………………………………..6 5.4. Manifestaciones clínicas…………………………………………………………………….....10 5.5. Diagnóstico………………………………………………………………………………………12 5.6. Diagnóstico diferencial………………………………………………………………………….13 5.7. Enfermedades asociadas………………………………………………………………………14 5.8. Tratamiento……………………………………………………………………………………...15 VI. Metodología………………………………………………………………………………………………...41 VII. Análisis de Datos y Resultados…………………………………………………………………………..43 VIII. Discusión………………………………………………………………………………………………….52 IX. Conclusiones……………………………………………………………………………………………….54 X. Bibliografía………………………………………………………………………………………….............55 XI. Anexos………………………………………………………………………………………………………68 VII Resumen Antecedentes. El vitíligo es un desorden de la pigmentación adquirido que afecta alrededor del 1% de la población mundial. La fototerapia es una de las modalidades terapéuticas más frecuentemente utilizadas para esta patología. Se sugiere que según la variante clínica de la enfermedad hay mejor respuesta a diferentes formas de tratamiento, influyendo también la localización, edad del paciente, tipo de radiación utilizada y el uso de tratamientos tópicos concomitantes. Objetivo. Realizar una caracterización clínica y epidemiológica del vitíligo y evaluar la respuesta al tratamiento (mediante determinación de repigmentación, estabilidad o progresión de la enfermedad) de los pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia en el servicio de Dermatología del Hospital Calderón Guardia activos durante el primer semestre de 2023. Materiales y Métodos. Se analizaron los casos que cumplieran los criterios de inclusión por medio de la estimación de frecuencias y porcentajes con la determinación del intervalo de confianza al 95% (IC95%). Todos los análisis fueron desarrollados por medio de R 4.2.2 (R Foundation. Vienna Austria, 2022) a través de R Studio 2023.12.1. Resultados. La mayoría de la población estudiada fue de género femenino en un 65.1% y en un rango de edad de 35 a 64 años. La variante generalizada de vitíligo no segmentario fue la forma de presentación más frecuente en un 51.2%. Se evidenció que la totalidad de los pacientes incluidos en el estudio fueron tratados con fototerapia UVB de banda estrecha. El tratamiento evidenció contar con una respuesta de repigmentación parcial en el 58.1% y el 18.6% se mantuvieron estables. Sólo 3 casos reportaron efectos adversos leves al tratamiento. Conclusiones. En la actualidad, la fototerapia con radiación UVB continúa siendo un pilar en el tratamiento del vitíligo con adecuada tasa de repigmentación en la mayoría de los individuos y escasos efectos adversos asociados. Palabras claves. Vitíligo, fototerapia, radiación ultravioleta, UVB. VIII Abstract Background. Vitiligo is an acquired pigmentation disorder that affects about 1% of the world's population. Phototherapy is one of the most frequently used therapeutic options. It has been suggested that depending on the clinical variant of the disease, there is a better response to different treatments, with location, age of the patient, type of radiation and the use of concomitant topical treatments as contributing factors. Aim. To carry out a clinical and epidemiological characterization of vitiligo and evaluate the response to treatment (by determining repigmentation, stability or progression of the disease) in patients with vitiligo diagnosis treated with phototherapy in the Dermatology service of the Calderón Guardia Hospital that were being actively treated during the first semester of 2023. Materials and methods. The cases that met inclusion criteria were analyzed by estimating frequencies and percentages with the determination of the 95% confidence interval (95%CI). All analyzes were developed using R 4.2.2 (R Foundation. Vienna Austria, 2022) through R Studio 2023.12.1. Results. Most of the population studied was female in 65.1% and in an age range of 35 to 64 years. The generalized variant of non-segmental vitiligo was the most frequent form of presentation in 51.2%. All patients included in the study were treated with narrow band UVB phototherapy. The treatment showed a partial repigmentation rate in 58.1% and 18.6% remained stable. Only 3 cases reported mild adverse effects to the treatment. Conclusions. Currently, phototherapy with UVB radiation continues to be a pillar in the treatment of vitiligo, with an adequate repigmentation rate in the majority of individuals and few associated adverse effects. Keywords. Vitiligo, phototherapy, ultraviolet radiation, UVB. IX Índice de Tablas Cuadro 1. Clasificación y nomenclatura del Vitíligo…………………………………………………………4 Cuadro 2. Características de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia………….43 Cuadro 3. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia según cantón de residencia…………………………………………………………………………………………………..44 Cuadro 4. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia según variante ante la evaluación clínica…………………………………………………………………………………….45 Cuadro 5. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia según características de tratamiento……………………………………………………………………………….46 Cuadro 6. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia según respuesta al tratamiento y presencia de efectos adversos………………………………………………49 Cuadro 7. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia según otros tratamientos indicados……………………………………………………………………………………….50 X Índice de Figuras Figura 1. Algoritmo propuesto de tratamiento en vitíligo…………………………………………………40 Figura 2. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo según variante ante la evaluación clínica…………………………………………………………………………………………………………...45 Figura 3. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo según extensión de tratamiento recibido………………………………………………………………………………………………………….48 Figura 4. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo según tiempo de tratamiento con fototerapia………………………………………………………………………………………………………48 Figura 5. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo según dosis recibida en tratamiento con fototerapia…………………………………………………………………………………………………..….49 Figura 6. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo según respuesta al tratamiento……..51 XI Abreviaturas 5-FU: 5-fluorouracilo. A.C.: antes de Cristo. ADN: ácido desoxirribonucleico. ARN: ácido ribonucleico. ASCT: área de superficie corporal total. BID: dos veces al día. CD: cúmulo de diferenciación. CEC: carcinoma espinocelular. CO2: dióxido de carbono. CPNM: cáncer de piel no melanoma. CXCL-10: interferon gamma-induced protein 10. DLQI: Dermatology Life Quality Index. EROS: especies reactivas de oxígeno. FDA: Food and Drug Administration. FOXD3: gen Forkhead box D3. IFN-y: interferón gamma. HSJD: Hospital San Juan de Dios IL: interleucina. JAK: cinasa de Jannus. J/cm2: Joules por centímetro cuadrado. KIT: Tirosina cinasa. Laser He-Ne: Laser helio-neón. L-DOPA: levodopa. MBEH: monobenciléter de hidroquinona. Mg: miligramos. Mg/Kg: miligramos por kilogramo. mJ: milijoules. mJ/cm2: milijoules por centímetro cuadrado. mm: milímetros. MMP: metaloproteasa de matriz. nm: nanómetros. PUVA: psoraleno + UVA. PUVAsol: PUVA + luz solar. RUV: radiación ultravioleta. UV: ultravioleta. UVA: radiación ultravioleta A. UVB: radiación ultravioleta B. UVB-BA: radiación ultravioleta B de banda ancha. UVB-BE: radiación ultravioleta B de banda estrecha. VASI: Vitiligo Area Scoring Index. VES: Vitiligo Extent Score. VETF: Vitiligo European Task Force. VHS: Virus Herpes Simplex. VWG: Vitiligo Working Group XII 1 I. Justificación El vitíligo es una enfermedad dermatológica frecuente que no sólo causa afección a nivel cutáneo, sino que también se asocia a comorbilidades como afección psicológica y asociación con otras enfermedades autoinmunes y atopia1. El presente estudio permite una evaluación epidemiológica de los pacientes con vitíligo, además de la descripción de sus características clínicas y su clasificación, así como la asociación de estos datos con la respuesta de la enfermedad al tratamiento con diferentes modalidades de fototerapia. De esta forma se logró obtener datos objetivos de las formas de vitíligo que han presentado adecuada respuesta al tratamiento con radiación UV y determinar si esta modalidad continúa siendo uno de los tratamientos de elección para esta patología. 2 II. Hipótesis ¿Cuál es la efectividad de la fototerapia como tratamiento para pacientes con vitíligo según variante de la enfermedad y características epidemiológicas de los pacientes? 3 III. Objetivos 3.1. Objetivo General Realizar una caracterización clínica y epidemiológica del vitíligo y evaluar la respuesta al tratamiento (mediante determinación de repigmentación, estabilidad o progresión de la enfermedad) de los pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia en el servicio de Dermatología del Hospital Calderón Guardia activos durante el primer semestre de 2023. 3.2. Objetivos Específicos a) Clasificar a los pacientes según variante clínica de vitíligo. b) Establecer beneficios del tratamiento según tipo de radiación UV utilizada. c) Determinar cantidad aproximada de sesiones necesarias para presentar repigmentación de las lesiones. d) Identificar efectos adversos más frecuentes del tratamiento con fototerapia. 4 IV. Introducción La palabra vitíligo podría haber derivado del latín vitium que significa “defecto” o vitulum que significa “pequeño defecto”. También se cree que podría derivar de vitelius, que significa carne blanca y brillante de los terneros. Su descripción inicial remonta a 1500 A.C. con registros sobre máculas despigmentadas en el antiguo Egipto2. Es una enfermedad mucocutánea desencadenada por autoinmunidad contra los melanocitos, que se manifiesta como máculas o parches acrómicos3. El Grupo de Trabajo Europeo sobre Vitíligo, en la Conferencia Internacional de Células Pigmentadas de 2011, llegó a un consenso a través de un panel de expertos sobre la clasificación y nomenclatura del vitíligo4: Cuadro 1. Clasificación y nomenclatura del Vitíligo4 Vitíligo no segmentario Acrofacial Mucosas (>1 sitio) Generalizado Universal Mixto (asociado a vitíligo segmentario) Variantes raras Vitíligo segmentario Uni, Bi o plurisegmentario Vitíligo Indeterminado/No clasificado Focal Mucosas (un único sitio) La diferenciación en estas variantes es esencial para el pronóstico y tratamiento5. El curso de esta enfermedad tiende a ser impredecible y progresivo, pero algunas personas se pueden mantener estables durante años con tratamiento6. 5 V. Marco Teórico 5.1. Generalidades El vitíligo es una enfermedad cutánea adquirida, caracterizada por lesiones planas despigmentadas que pueden presentar varios patrones de distribución1. Se ha determinado una ausencia de melanocitos en estas lesiones, con varias teorías en cuanto a su etiología5,6. Los melanocitos están en la capa basal de la epidermis y, junto con los queratinocitos circundantes, forman la unidad epidérmica, cuya función es producir y distribuir melanina mediante el proceso de melanogénesis1,3. La melanina es un pigmento y hay dos tipos diferentes: eumelanina que es marrón/negro y feomelanina que es rojo/amarillo3. Tiene propiedades absorbentes que le confieren fotoprotección. La melanogénesis se determina genéticamente, pero es influenciada por varios factores. Los factores intrínsecos vienen de células vecinas como queratinocitos, fibroblastos y células endocrinas o neurales. Los factores extrínsecos son la radiación ultravioleta y fármacos. Algunos de los factores inductores de melanogénesis son L-tirosina y L-DOPA que son precursores de pigmento, RUV y el receptor de melanocortina-17. 5.2. Epidemiología Hay dos grupos notables de la instauración del vitíligo. El primer grupo consta de los pacientes con inicio de la enfermedad antes de los 12 años y el segundo grupo cuando la enfermedad inicia luego de los 12 años. Los pacientes del primer grupo asocian mayor incidencia de enfermedad segmentaria, antecedentes heredofamiliares, halo nevus y atopia4,8. El segundo grupo presenta mayor incidencia de enfermedad acrofacial y enfermedades tiroideas asociadas1,8. Se ha estimado la prevalencia mundial del vitíligo en un rango de 0.4-2%1,9,10. La prevalencia en Estados Unidos es de alrededor de 0.7%, con mayor frecuencia en mujeres y en personas de raza blanca. La enfermedad tiende a aparecer en niños y adultos jóvenes, y es menos frecuente en mayores de 60 años1,8. En Europa, se ha descrito que hay afección en todas la razas, edades y géneros sin distinción9. La prevalencia del vitíligo en pacientes pediátricos se ha estimado entre 0.5-2.16% a nivel mundial, con mayor afección en la raza blanca1. En cuanto a localización, se ha documentado mayor 6 afección a nivel de cabeza y cuello en un 36.5%, seguido por afección a nivel de miembros inferiores1. La asociación familiar se estima entre 15-20% en la mayoría de los estudios1. Se han establecido como factores predictivos positivos para el desarrollo de la enfermedad la presencia de antecedentes heredofamiliares, leucotriquia, otras en enfermedades autoinmunes y aparición de la enfermedad antes de los 7 años1,6. La consanguinidad también aumenta la incidencia de vitíligo y se asocia a la aparición más temprana1. En lo que respecta a las variantes clínicas, se ha determinado el vitíligo generalizado como la forma más frecuente que consiste en hasta el 85% de los casos1. La enfermedad segmentaria representa un 6.6%, universal 6.9% y limitada a las mucosas 1.5%1,9. Se ha visto que la variante segmentaria tiende a iniciar a edad más temprana, compromete menor superficie corporal y no se asocia con riesgo de enfermedad tiroidea asociada10. La presencia de halo nevus y leucotriquia en asociación con la enfermedad segmentaria confiere un riesgo adicional para posterior diseminación de la enfermedad o aparición de enfermedad mixta (segmentaria y no segmentaria)1. 5.3. Etiología y Patogenia Se han considerado diferentes teorías sobre la causa del vitíligo10. La más aceptada es que se trate de un trastorno multifactorial caracterizado por la destrucción de la función de melanocitos epidérmicos11. Las teorías propuestas incluyen mecanismos genéticos, autoinmunidad, estrés oxidativo y disfunción del sistema neurológico10. Se ha llegado al acuerdo de que las teorías autoinmunitarias y de estrés oxidativo son los procesos principales en la patogenia del vitíligo11,12. 1. Autoinmunidad. Se considera el mecanismo principal, ya que el 85% de los genes de susceptibilidad a vitíligo codifican moléculas implicadas en inmunidad innata, adaptativa y apoptosis13. Además, se considera que los melanocitos serían destruidos por mecanismos autoinmunes, que podrían ser células T citotóxicas o anticuerpos contra antígenos de la superficie de los melanocitos11. La asociación de vitíligo con otras enfermedades autoinmunes también apoya esta teoría; se ha asociado con enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, alopecia areata, artritis reumatoide, psoriasis, lupus y enfermedad inflamatoria intestinal10,11,14. 7 Además, esta teoría es respaldada por la presencia de anticuerpos órgano específicos en estos pacientes y la efectividad de la terapéutica de naturaleza inmuno-mediada11,12. Uno de los mayores estudios en este sentido es el de Iqbal et al. en 1985, que incluyó 2624 pacientes con vitíligo. Este concluyó que 19.4% de los pacientes tenían historia personal de enfermedad tiroidea autoinmune, más comúnmente hipotiroidismo, y una cantidad 8 veces mayor que en la población general15. Se ha observado que en los pacientes recibiendo terapia inmunológica para el tratamiento de melanoma metastásico con inhibidores de los puntos de control inmunitario (CTL-4 y PD- 1), que llevan a un aumento en las células T, el desarrollo de lesiones de vitíligo podría significar una mejor respuesta y mayor superviviencia16. Tanto la inmunidad innata como la adaptativa se consideran parte de la patogenia del vitíligo11. Parece ser que las células del sistema inmunitario innato se activan de forma temprana por señales estresantes endógenas y exógenas liberadas por melanocitos y queratinocitos lo que, en consecuencia, lleva a la activación del sistema inmune adaptativo, mediado por los componentes humoral y celular, lo que lleva a la destrucción de los melanocitos11,17. Los melanocitos utilizan exosomas, vesículas que contienen ARN, antígenos, proteínas de golpe de calor y otras moléculas como patrones moleculares asociados a daño, para comunicar señales de estrés al sistema inmunitario innato, particularmente a las células dendríticas11,18. La participación de las células CD8+ es crucial en la destrucción de los melanocitos en lesiones de vitíligo y se ha documentado que sus niveles se encuentran elevados en suero y lesiones de estos pacientes19. Además, parece ser que la cantidad se correlaciona con la actividad de la enfermedad11,20. Las células T CD8+ producen IFN-y, el cual a su vez es el responsable del reclutamiento de células T CD8+ en piel perilesional a través de retroalimentación positiva por quimiocinas, cuyos niveles también se correlacionan con la actividad de la enfermedad20,21. La unión del IFN-y a su receptor lleva al reclutamiento de JAK 1 y 2, la expresión de JAK-1 en las lesiones de vitíligo se correlaciona con menor porcentaje de melanocitos sobrevivientes y apoya la investigación de las terapias anti-JAK para esta patologia22. 8 Además, se ha documentado alteración de los linfocitos T reguladores, cuya función es suprimir la proliferación y activación autorreactiva de las células CD8+, lo que perpetúa el proceso de despigmentación23. El alto riesgo de recaída de hasta 40% de esta enfermedad se ha asociado con la persistencia de células T de memoria CD8+24. 2. Genética. Hay evidencia suficiente que apoya un origen poligénico de la enfermedad25. Se ha documentado la presencia de esta patología dentro de integrantes de una misma familia, con incidencia en familiares de primer grado de hasta un 20% y en gemelos monocigóticos de 23%11,25. Estudios genómicos han identificado hasta 54 locus de susceptibilidad al vitíligo26, dentro de los que se encuentran genes del complejo mayor de histocompatibilidad, catalasa, enzima convertidora de angiotensina, antígeno leucocitario humano, tirosina fosfatasa, receptor A de IL-210,26, factor inductor de transcripción de los melanocitos, protooncogén KIT y mutaciones de FOXD311,27. 3. También se considera el estrés oxidativo como posible factor etiológico con un rol crucial en esta patología10. Se cree que habría acúmulo intraepidérmico de especies reactivas de oxígeno como peróxido de hidrógeno. Las altas concentraciones de peróxido de hidrógeno causan alteraciones en las mitocondrias, lo que lleva a apoptosis de los melanocitos10,28 y una seria alteración en el balance oxidativo/antioxidativo11. Hay aumento notable de prooxidantes como superóxido dismutasa, malondialdehido y xantina oxidasa, y disminución de antioxidantes como catalasa, glutatión reductasa y glutatión peroxidasa en piel y sangre29. Asimismo, estresores endógenos y exógenos pueden desencadenar la formación excesiva de EROS. Dentro de estos están los factores ambientales como radiación UV, químicos citotóxicos y trauma, medicamentos como hormonas, fármacos y vacunas, enfermedades internas como malignidad, infecciones, desbalances de calcio e incluso, paradójicamente, la melanogénesis30. Además, parece que los melanocitos son tanto instigadores como víctimas del estrés oxidativo. Los melanocitos de los pacientes con vitíligo son más susceptibles al estrés oxidativo que aquellos de los controles31. 9 Por su parte, modelos murinos han demostrado que el acúmulo de EROS lleva a la alteración del proceso de autofagia, que consiste en degradación de proteínas y otras organelas esenciales para la homeostasis celular11,32. También, se cree que el estrés oxidativo puede estar parcialmente implicado en el fenómeno de Koebner. Ya que la fricción crónica causa liberación de mediadores inflamatorios, lo que lleva a un aumento de EROS y adhesión de defectos en los melanocitos33. El tratamiento con UVB-BE, una de las terapias más utilizadas para el vitíligo, puede mejorar el desbalance oxidante-antioxidante en estos pacientes, con la diminución de malondialdehido (un prooxidante) y aumento de glutatión peroxidasa (un antioxidante)11,34. Otro mecanismo importante en donde participa el estrés oxidativo es mediante la pérdida de dendritas de los melanocitos, lo que resulta en el fallo de transferencia de melanina a los queratinocitos11. 4. La llamada teoría neuronal postula que terminaciones nerviosas liberan sustancias neuroquímicas citotóxicas que dañan a los melanocitos y reducen la producción de melanina10,11,35. Aunado a esto, la distribución predominantemente dermatómica del vitíligo segmentario y la distribución simétrica del vitíligo no segmentario contribuyen a esta teoría11. Se ha documentado la aparición de vitíligo en pacientes con trastorno neurológicos como mielitis transversa, neuropatía diabética y en áreas afectadas por daño nervioso36. Las emociones y el estrés psicológico pueden ser desencadenantes para la aparición o exacerbación de lesiones de vitíligo. El mecanismo por el que esto ocurre no es claro, pero se ha postulado el aumento de hormonas neuroendocrinas y neuropéptidos, el aumento del estrés oxidativo y modificaciones inmunitarias como procesos potenciales que llevan a la despigmentación36,37. Se han implicado además el rol del sistema nervioso simpático, neuropéptidos y alteraciones de nervios dérmicos. Hay un aumento del tono adrenérgico, aumento del flujo sanguíneo y liberación de catecolaminas que causan vasoconstricción, hipoxia y sobreproducción de EROS, lo que lleva a la pérdida de los melanocitos38. Además, el neuropéptido Y, que está asociado a estrés, aumenta en la piel lesional38. 5. Las alteraciones bioquímicas se han propuesto como teoría10. En este caso, se postula la acumulación de metabolitos intermedios tóxicos de la síntesis de melanina y la defensa inadecuada contra radicales libres, como causantes de la destrucción de los melanocitos10. 10 En síntesis, se ha sugerido que la patogenia del vitíligo se asocia con una combinación de estos factores, aunque no se ha logrado establecer si hay algún factor contribuyente según los diferentes fenotipos de la enfermedad10,27. 5.4. Manifestaciones clínicas Según la clasificación, se puede identificar el vitíligo como segmentario, no segmentario e indeterminado4. o Vitíligo no segmentario Es el subtipo más común y se presenta en un 80-90% de los casos39. Es caracterizado por parches amelanóticos de distribución bilateral, simétricos, que usualmente aumentan en tamaño y número con el tiempo. Se puede subdividir en4: 1. Vitíligo generalizado. Parches diseminados por diferentes áreas, usualmente de distribución simétrica. Frecuente aparición en extremidades y zonas de traumatismo39. 2. Vitíligo universal. Más de 80% de la superficie corporal despigmentada39. Es frecuente en adultos. Suele ser precedido por otra variante4,39. 3. Vitíligo de mucosas. Parches que involucran mucosa oral y genital (afección en más de un sitio). Usualmente, se presenta asociado a otras formas no segmentarias4,39. 4. Vitíligo acrofacial. Parches limitados a la región facial y zonas distales de extremidades superiores e inferiores. Es frecuente su aparición en las regiones perioral, periorbitaria y en los dedos de manos y pies39. o Vitíligo segmentario Se caracteriza por parches blancos de distribución unilateral que puede ser dermatómica4. Es menos frecuente que la forma no segmentaria, tiende a presentarse a temprana edad y afecta rápidamente los folículos pilosos causando leucotriquia4. El área más frecuentemente afectada es la región facial, seguida del tronco y las extremidades. Puede afectar uno o varios segmentos4,39. Sin embargo, la afección unisegmentaria es la más común, se presenta con una o varias máculas despigmentadas de un solo lado del cuerpo que, usualmente, respetan la línea media39. 11 Presenta actividad durante seis meses a dos años antes de estabilizarse. Puede haber recurrencia y aparición de nuevas lesiones. Tiende a presentar poca respuesta a las distintas modalidades terapéuticas9. o Vitíligo indeterminado o no clasificado4 1. Vitíligo focal. Mácula o parche único sin distribución segmentaria. Puede ser precursor de vitíligo generalizado. 2. Vitíligo mucoso con afección de un único sitio. o Vitíligo mixto Ocurre cuando aparecen formas de vitíligo segmentario y no segmentario en conjunto, usualmente con la variante segmentaria de aparición primaria4,39. La presencia de halo nevus y de leucotriquia en pacientes con vitíligo segmentario constituye factores de riesgo para el desarrollo de vitíligo mixto4. A pesar de esta clasificación realizada en la Conferencia global de consenso sobre asuntos de vitíligo del 2011-2012, quedaron aún términos por definir. Por ejemplo, la variante acrofacial frecuentemente presenta además lesiones de los genitales, que no se incluyen en la clasificación39. En el metaanálisis de Van Geel et al. se describió la presencia del fenómeno de Koebner, lesiones en confeti, lesiones tricrómicas e hipocrómicas, leucotriquia y vitíligo inflamatorio (borde eritematoso en parches despigmentados) como marcadores de la actividad de la enfermedad. Se encontró que el fenómeno de Koebner fue el marcador más fiable de enfermedad aguda40. Estos marcadores podrían ser de importancia para el pronóstico y decisión terapéutica41. Adicionalmente, es frecuente la aparición de las lesiones en áreas de fricción repetida, presión crónica o traumatismos, como en caderas, rodillas, tobillos, codos, manos, pies y zonas de contacto constante como con el cinturón41. Además, se han encontrado títulos elevados de autoanticuerpos contra varios antígenos como parte de la respuesta inmunitaria humoral. La asociación más cercana se encontró con los anticuerpos antitiroideos como antiperoxidasa y antitiroglobulina, lo cual es consistente con la mayor prevalencia de enfermedad tiroidea autoinmune, predominantemente la enfermedad de Hashimoto. Esto se ha visto en mayor asociación con el vitíligo no segmentario42,43. 12 Por otra parte, las definiciones de estabilidad, progresión y regresión se definieron en la Conferencia de Consenso Global sobre asuntos de vitíligo de la siguiente manera4,44: § Estable. Sin aparición de nuevas lesiones en los últimos 12 meses y falta de progresión de lesiones preexistentes en los últimos 12 meses. § Progresión. Aparición de lesiones nuevas o progresión de lesiones preexistentes en los últimos 12 meses. § Progresión rápida. No existe consenso internacional. Deterioro abrupto con la aparición de lesiones nuevas o aumento de tamaño de lesiones preexistentes. § Regresión. Repigmentación espontánea de lesiones preexistentes de vitíligo. 5.5. Diagnóstico El diagnóstico del vitíligo se basa en las manifestaciones clínicas 9,44. La luz de Wood puede ser un complemento útil para la identificación de las lesiones, sobre todo en personas de piel clara9,42. Además, se puede llevar un registro fotográfico de las lesiones para evaluar actividad de la enfermedad y respuesta al tratamiento41. Existen diferentes herramientas y escalas para evaluar la extensión y repercusión de la enfermedad. Dentro de estas están el ASCT (área de superficie corporal total), VETF (Vitiligo Euroepan Task Force), VASI (Vitiligo Area Scoring Index) y VES (Vitiligo Extent Score)9. ASCT se basa en la regla de los 9, donde 1% corresponde a la palma de la mano del paciente y 0.1% corresponde a la superficie volar del pulgar9,45. Las guías japonesas de vitíligo han clasificado la severidad de la siguiente forma: ASCT >30% severo, ASCT 10-30% moderado y <10% ASCT leve45. VETF incluye la medición de ASCT con la regla de los 9, análisis de despigmentación del pelo en áreas lesionadas y la diseminación de los parches según luz de Wood9. En el VASI, la extensión de la despigmentación se evalúa mediante el porcentaje de seis áreas del cuerpo, que se multiplican por el grado de despigmentación residual46. VETF y VASI son herramientas confiables y sensibles para la medición de la despigmentación en vitíligo. Sin embargo, su uso en la práctica clínica se ha visto limitado porque consumen mucho tiempo42,47. 13 VES se basa en el reconocimiento clínico de la despigmentación en todas las áreas del cuerpo, la puntuación se calcula de manera automática y clasifica al paciente en 6 grados de severidad48. Se recomienda, además, la evaluación subjetiva de afección mediante el DLQI9. La confirmación histopatológica mediante biopsia usualmente no es necesaria para el diagnóstico de vitíligo, pero puede ser útil para descartar otras patologías en ciertos casos42. Los melanocitos epidérmicos y queratinocitos forman una unidad funcional, en la que cada melanocito transporta sus melanosomas a alrededor de 36 queratinocitos asociados. La pigmentación cutánea resulta de esta asociación cercana entre melanocitos productores de melanosomas y queratinocitos39,49. La característica fundamental de la piel lesionada en vitíligo es la ausencia de melanocitos funcionantes50,51. Esta característica se puede confirmar mediante la tinción de Fontana-Mason que es específica para melanina o mediante la técnica de dihidroxifenilo alanina en busca de actividad de tirosinasa51. Las técnicas que utilizan autoanticuerpos para identificación del linaje melanocítico y el microscopio electrónico también demuestran la ausencia de melanocitos en los parches acrómicos del vitíligo52. Se han encontrado alteraciones degenerativas en los nervios cutáneos, glándulas sudoríparas y sebáceas, y folículos pilosos en lesiones de larga evolución39,52. Puede haber cambios inflamatorios en lesiones tempranas, con identificación de linfocitos de predominio CD4+ pero también CD8+, que podrían ser responsables de la citotoxicidad contra los melanocitos19. Puede encontrarse infiltrado inflamatorio linfocitico superficial en el margen de lesiones recientes, más raramente mononuclear. En el borde externo de las lesiones de vitíligo, se pueden encontrar melanocitos grandes y vacuolados, con procesos dendríticos llenos de gránulos de melanina53. Incluso en piel de coloración normal adyacente a las lesiones, se pueden encontrar focos de alteraciones vacuolares en la unión dermoepidérmica, infiltrado linfocitario y posteriormente, la pérdida de melanocitos39,54. Por otra parte, la realización de pruebas de función tiroidea y anticuerpos antitiroideos, además de detección de anticuerpos adicionales se realiza según historia personal o familiar de enfermedades autoinmunes9. 5.6. Diagnóstico Diferencial El vitíligo es una hipomelanosis adquirida que puede ser generalizada o circunscrita42 y se debe diferenciar de hipomelanosis en gota idiopática e hipopigmentación postinflamatoria9. 14 Otras enfermedades infecciosas e inflamatorias por tomar en cuenta son enfermedad de Hansen, pititriasis versicolor, esclerodermia, micosis fungoide y liquen escleroso y atrófico3,8. Los trastornos congénitos incluyen nevus despigmentado y piebaldismo3. Por su parte, la hipomelanosis en gota idiopática es la hipomelanosis más frecuente, con una incidencia de >80% en pacientes de 70 años. Los sitios de afección son de predominio en superficies extensoras de los miembros. A diferencia de las lesiones de vitíligo, la cantidad de melanocitos no se ve afectada42. 5.7. Enfermedades y condiciones asociadas § Enfermedades autoinmunes Se ha establecido una asociación del vitíligo con otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Se ha descrito asociación con alopecia areata en 1.9%, liquen plano en 0.7%, psoriasis 0.4% y dermatitis atópica en 1%1. La asociación con enfermedad tiroidea es de hasta 52% y se estima que 3-90% de los pacientes con vitíligo tienen anticuerpos antitiroideos circulantes y aumento de riesgo de enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto y cáncer de tiroides en comparación con la población general43,55. Asimismo, hay una fuerte asociación entre el vitíligo generalizado de inicio en la infancia y la presencia de enfermedad tiroidea autoinmune de hasta un 25%55. En una encuesta realizada a pacientes estadounidenses, 23% asociaron comorbilidades autoinmunes1. El fenómeno de Koebner está presente en 7-31% de los pacientes con vitíligo y podría ser más frecuente a menor edad1. El halo nevus se ha reportado en 3.8-5.9% de los pacientes, más usualmente asociados a enfermedad de inicio temprano1. Además, hay elevación de anticuerpos antinucleares en 3.5-41% de los pacientes, con mayor incidencia en caucásicos1. Mientras que la asociación con diabetes se estima en 4.9%1. § Cáncer de piel. El vitíligo se ha asociado con menor incidencia de cáncer de piel melanoma y no melanoma42. La población afectada por vitíligo en general presenta menos fotodaño y fotoenvejecimiento1. En una encuesta que se llevó a cabo con 90 000 pacientes alemanes, no hubo asociación estadística entre vitíligo y la aparición de queratosis actínicas1. 15 Esta asociación inversa entre vitíligo y la aparición de cáncer de piel se evidenció en un estudio con 2600 pacientes europeos, con tasas sorprendentemente bajas de CPNM en pacientes con vitíligo, incluso en aquellos que fueron tratados con fototerapia1,44. Un metaanálisis reciente por Ban et al. apoya estos hallazgos, se documentó que los pacientes con vitíligo tienen significativamente menor riesgo de cáncer de piel no melanoma y melanoma56. Estos hallazgos apoyan la teoría de que el vitíligo podría ser protector contra el cáncer de piel, lo cual se podría asociar al perfil genético y autoinmunitario de estos pacientes, o al mayor uso de filtro solar en pacientes con vitíligo56. Sin embargo, los estudios que sugieren esta teoría han sido pequeños y se requiere de mayor investigación44. § Trastornos psicológicos. Comorbilidades psicológicas como disminución de la calidad de vida, depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastornos de adaptación se han asociado a vitíligo1. Estos aumentan conforme aumenta la edad y se han visto altas tasas en adolescentes. Además, estos pacientes pueden sufrir de estigmatización, discriminación y baja autoestima44. La localización en región facial, compromiso de gran porcentaje de superficie corporal y compromiso de zona genital se asocian con estas comorbilidades5. 5.8. Tratamiento El objetivo del tratamiento se enfoca en detener la progresión de la enfermedad y facilitar la repigmentación57. El tratamiento en fase estable se basa en la regeneración de melanocitos desde el folículo piloso o precursores interfoliculares9. La fase activa inflamatoria ocupa mejor definición para el establecimiento de enfoques específicos para su tratamiento3. Es importante considerar edad, enfermedades preexistentes con énfasis en otras enfermedades autoinmunitarias, tratamientos previos y características específicas del paciente: fototipo, afección psicosocial e impacto en la calidad de vida y presencia de halo nevus. El tratamiento, usualmente, es por tiempo prolongado y puede llegar a ser frustrante para el paciente, por lo que se debe discutir un plan y manejo de expectativas9,58. 1. Repigmentación espontánea Ocurre entre 1-25% de los casos59. 16 2. Inmunomoduladores Se utilizan como estabilizadores de la enfermedad. § Corticoesteroides tópicos. Se consideran tratamiento de primera línea para vitíligo activo localizado3. Su mecanismo de acción es mediante efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores9. Disminuyen la respuesta celular inmunitaria con disminución de infiltración por linfocitos T CD4 y CD859. Las opciones terapéuticas más utilizadas para vitíligo son mometasona 0.1% y clobetasol 0.05%. Un estudio prospectivo aleatorizado que se realizó para determinar la seguridad de los corticoesteroides tópicos de alta potencia demostró que el uso de 50g por semana de propionato de clobetasol 0.05% durante 12 semanas es seguro, sin evidencia de insuficiencia suprarrenal, aunque podrían ocurrir efectos adversos locales60,61. Se recomienda que luego de 8 semanas continuas de tratamiento con un corticoesteroide tópico se introduzca otro tratamiento tópico (terapia rotacional)62, y de esta manera disminuir la posibilidad de efectos adversos9,59. El principal efecto adverso es la atrofia cutánea, que se manifiesta como pequeñas alteraciones cutáneas degenerativas. Esto se puede evitar usando corticoesteroides de baja potencia o bajando la dosis10. Se ha documentado menor incidencia de efectos adversos con el uso de furoato de mometasona9. Si no se ha logrado repigmentación luego de un periodo de 3 meses de tratamiento, se debería interrumpir el tratamiento e intentar con otra alternativa3. Se ha visto que lesiones de aparición reciente y en zonas fotoexpuestas (cara y cuello) presentan la mejor respuesta al tratamiento con corticoestroides tópicos. Las lesiones en región acral tienen poca respuesta a este tratamiento9. Varios estudios no han encontrado diferencia en eficacia entre el tratamiento con corticoesteroides tópicos y tacrolimus tópico9,63. Sin embargo, parece que los inhibidores tópicos de calcineurina son aún menos eficaces en región acral9. La aplicación una vez al día de corticoesteroides tópicos potentes en niños y en adultos se recomienda en pacientes con formas localizadas de vitíligo extrafacial por un periodo no mayor a 3 meses9,44. Para lesiones en región facial o compromiso extenso, el uso 17 de inhibidores tópicos de calcineurina es efectivo y más seguro que el tratamiento con corticoesteroides topicos44. En región periocular y otras zonas de piel delgada, como flexuras, se pueden utilizar corticoesteroides tópicos de forma intermitente. Por ejemplo, un corticoesteroide potente por una semana seguido por una semana de descanso o alternando con una semana de tratamiento con inhibidor tópico de calcineurina, como esquema de terapia rotacional44. § Inhibidores tópicos de calcineurina. Se puede utilizar para el tratamiento en niños y adultos con buena tolerancia y para zonas extensas donde el tratamiento prolongado con corticoesteroides tópicos no es recomendable9,64. Tacrolimus y pimecrolimus son los más comunes. Tacrolimus es un producto de la bacteria Streptomyces tsukubaensis, que tiene propiedades inmunomoduladoras e inhibe de forma selectiva la proteína calcineurina65. Afectan la activación o maduración de células T y en consecuencia inhiben la producción de citocinas como TNFa9,64. La efectividad de estos compuestos para el tratamiento de vitíligo se ha documentado desde hace más de 20 años, con los mejores resultados en cara y zonas fotoexpuestas66. Un estudio prospectivo controlado con el uso de ungüento de tacrolimus 0.1% BID por 1 año llevó a la repigmentación de lesiones faciales en un 81% de los pacientes, pero con mínima repigmentación en extremidades67. Por lo que parecen tener un rol sinérgico con la exposición a la radiación UV, pero faltan estudios para comprobar esta observación9,68. Hay Tacrolimus en ungüento al 0.03% y 0.1%, y pimecrolimus en crema al 1%3. Un estudio abierto, aleatorizado, llevado a cabo por Stinco et al. no encontró diferencias en la eficacia entre tacrolimus y pimecrolimus9,69. La aplicación dos veces al día es eficaz y se ha utilizado de forma segura por periodos de 10 semanas hasta 18 meses9. Dentro de sus efectos adversos se encuentran ardor, irritación y prurito9,63. Mientras que es rara la aparición de hiperpigmentación transitoria. Se debe tomar en cuenta la advertencia de caja negra de la FDA para estos fármacos, por el riesgo teórico de desarrollar cáncer, específicamente linfoma y cáncer de piel no melanoma, según estudios en modelos animales62. Sin embargo, un análisis de datos de más de 20 000 ensayos clínicos encontró que hasta la fecha no hay evidencia de 18 que sugiera aumento del riesgo de estos tipos de cáncer en niños o en adultos que utilizan esta modalidad terapéutica 62,70. Los inhibidores tópicos de calcineurina son una alternativa segura y efectiva al uso de corticoesteroides tópicos en niños y adultos con vitíligo activo, se ha sugerido que con mejor perfil de seguridad44. Su eficacia comprobada ha sido en regiones de cabeza y cuello principalmente. Se recomienda su aplicación dos veces al día durante un periodo de 6 meses inicialmente, asociado a exposición a radiación UV. En caso de eficacia, se puede prolongar su uso, ya que los efectos adversos a largo plazo han sido aceptables en otras patologías como dermatitis atópica9. Se puede considerar el uso de tacrolimus en ungüento al 0.1% dos veces al día bajo oclusión en lesiones extrafaciales como alternativa a los corticoesteroides tópicos potentes44. § Corticoesteroides sistémicos Estudios retrospectivos sugieren que el uso de corticoesteroides sistémicos por un periodo de hasta 6 meses puede ser efectivo para detener la progresión del vitíligo activo rápidamente progresivo60. La terapia de minipulsos orales, que consiste en el uso de dosis de 2.5-10 mg de dexametasona 2 días por semana durante 3 a 6 meses, se ha utilizado con el fin de disminuir el riesgo de efectos adversos3. De esta manera, se logra frenar la actividad de la enfermedad, pero no se ha visto efectividad en la repigmentación del vitíligo estable9,71. En un estudio retrospectivo con 444 pacientes, se utilizaron dosis de dexametasona 2.5mg dos veces por semana hasta que se detuvo la progresión de la enfermedad por un máximo de 6 meses. Se logró detener la actividad en 91.8%, con grados variables de repigmentación y sólo 12.3% de recaída72. Otra alternativa es la betametasona oral en dosis de 0.1 mg/kg dos veces por semana por 3 meses con posterior disminución gradual de la dosis44. También se han reportado resultados favorables con el uso de prednisolona oral sola o en combinación con tacrolimus tópico y láser de excímero73. Pero no se recomienda su uso en pacientes con vitíligo estable, ya que no se ha comprobado que actúen sobre la repigmentación de las lesiones9,44. § Metotrexate 19 Su uso en vitíligo ha sido poco documentado; sin embargo, dosis bajas pueden tener efectos similares a los de los corticoesteroides sistémicos, en el caso de que estos últimos estén contraindicados o para evitar sus efectos adversos44. Un estudio aleatorizado abierto sugirió que el uso de dosis bajas de metotrexate a 10 mg por semana en conjunto con terapia de minipulsos de corticoesteroides puede disminuir la aparición de lesiones nuevas74. Otro estudio comparó el uso de 10 mg de metrotexate a la semana con la terapia de minipulsos de corticoesteroides sistémicos en pacientes con vitíligo activo con progresión de la enfermedad. Esta comparación obtuvo un resultado similar con ambas terapias en disminución de la actividad de la enfermedad75. § Ciclosporina Una serie de casos por Taneja et al. reportó que el uso de ciclosporina a 3mg/kg durante 12 semanas logró la detención de progresión de la enfermedad en 61% de los pacientes y una mejoría considerable en el VASI76. En casos en que los pacientes no puedan asistir a fototerapia, se podría considerar la modalidad de técnicas quirúrgicas en asociación con ciclosporina como alternativa terapéutica9. § Minociclina Se ha propuesto su uso por sus propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y porque, posiblemente, tenga un papel en la destrucción de radicales libres77. El estudio por Parsad et al. documentó que se detuvo la progresión de la enfermedad en 29 de 32 pacientes tratados con minociclina 100mg al día como monoterapia78. Posteriormente, otro estudio aleatorizado comparativo prospectivo demostró que la fototerapia con UVB-BE fue más eficaz para lograr estabilidad de la enfermedad que la minociclina a dosis de 100 mg diarios79. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con minociclina es inferior a la fototerapia UVB para el tratamiento del vitíligo, pero la minociclina en monoterapia podría tener una eficacia comparable a la de la terapia con corticoesteroides sistémicos en mini- pulsos79. § Inhibidores JAK Se han reportado estudios de casos y pequeñas series de casos sobre su uso como tratamiento adyuvante en vitíligo asociado a fototerapia80,81. La expresión de la quimiocina CXCL-10 en los queratinocitos inducida por IFN-y se ha propuesto como intermediario en la 20 despigmentación en vitíligo80. La señalización de IFN-y ocurre a través de JAK. Por lo tanto, se ha sugerido que los inhibidores de JAK como tofacitinib y ruxolitinib, que bloquean la señalización del IFN-y y disminuyen la expresión de CXCL-10, contribuirían a la repigmentación de las lesiones de vitiligo80-82. Se reportaron dos casos aislados de repigmentación importante, mientras que en una serie de casos de 10 pacientes sólo la mitad tuvo respuesta limitada. Se cree que es necesaria la exposición concomitante a radiación UV para la regeneración de los melanocitos83,84. Un estudio aleatorizado controlado que llevaron a cabo Rosmarin et al. utilizó ruxolitinib en crema al 1.5% en lesiones faciales de vitíligo. En él, la mitad de los pacientes presentando mejoría de un 50% del VASI a la semana 2483. Por otro lado, los principales efectos adversos son prurito, eritema y acné83. Hasta el momento no se ha encontrado diferencia en efectividad con el uso de inhibidores JAK por vía tópica o sistémica85. Por último, el costo, la accesibilidad limitada a este tratamiento y el riesgo teórico de carcinogenicidad hacen que los inhibidores JAK no se hayan estudiado a fondo como alternativa terapéutica para esta patología84. 3. Análogos de vitamina D Varios estudios han encontrado asociación entre vitíligo y polimorfismos en el gen del receptor de vitamina D10. Este descubrimiento indica que el proceso de pigmentación cutánea podría estar influenciado por la vitamina D o sus receptores. Se ha utilizado el calcipotriol en conjunto con PUVA para el tratamiento del vitíligo, lográndose mayor efectividad y resultados más rápidos que con fototerapia sola60,127. Estudios posteriores han demostrado la efectividad de los análogos de vitamina D solos o en combinación con corticoesteroides tópicos o radiación UV como formas de estimular la repigmentación cutánea60. Se cree que el colecalciferol y ergocalciferol estimulan la melanogénesis aumentando los niveles de actividad de la tirosinasa, según estudios in vitro53. También se cree que el conjunto de vitamina D y radiación UV estimula el desarrollo de los melanocitos y acelera la repigmentación de las lesiones de vitíligo45. Mientras que, en formas localizadas 21 de vitíligo, se puede utilizar el tratamiento combinado de betametasona 0.05% con calcipotriol 0.005% durante 4 a 8 semanas de forma efectiva y segura4,60. 4. Fototerapia § UVB-BE La radiación UVB banda estrecha corresponde a una longitud de onda de 280 a 320 nm, usualmente 311 nm86. Actualmente, es considerada como el tipo de fototerapia de primera elección para vitíligo activo o generalizado o como segunda línea para pacientes que no tuvieron mejoría clínica con el tratamiento tópico9,44. El mecanismo por el cual se dan los efectos repigmentantes no se ha definido por completo, pero se cree que los efectos inmunosupresores tienen un papel fundamental: la apoptosis de linfocitos T, regulación a la baja de citocinas inflamatorias, regulación a la alta de IL-10, depleción de células de Langerhans y reducción de presentación de antígenos86. También se cree que estimula la tirosinasa con aumento en la síntesis de melanina8. La enfermedad se puede dividir en dos etapas. Enfermedad activa cuando hay destrucción continua de los melanocitos por las células inmunitarias y la etapa estable en donde las lesiones despigmentadas se mantienen constantes por un periodo de tiempo prolongado8. En la etapa activa del vitíligo, el mecanismo principal del tratamiento con fototerapia UVB podría ser por sus efectos inmunomoduladores. UVB-BE estimula la expresión epidérmica de IL-10 que induce la diferenciación de linfocitos T reguladores que pueden inhibir la actividad de los linfocitos T autoreactivos86-89. También se ha determinado que UVB-BE causa apoptosis de las células T en las lesiones psoriásicas y se cree que lo mismo ocurre en vitíligo60. En la fase estable de la enfermedad, el efecto repigmentante se debe a la estimulación funcional de los melanocitos en la piel perilesional o de los melanocitos inmaduros en los folículos pilosos60. Este efecto se ha descrito como “bioestimulación”86. En la piel con lesiones de vitíligo hay pérdida selectiva de los melanocitos activos en la epidermis, mientras que los melanocitos inactivos o inmaduros de los folículos pilosos no se ven afectados86. La radiación UV promueve la proliferación y migración de los melanocitos de la piel perilesional y mejora el desarrollo y activación de los melanocitos inmaduros en la vaina radicular externa8. La migración de los melanocitos desde la vaina 22 radicular externa hacia la epidermis es lo que lleva a la típica repigmentación con patrón folicular de las lesiones de vitíligo8,60. Además, la radiación UVB-BE aumenta la expresión de endotelina-1 y de factor de crecimiento de los fibroblastos, lo que puede promover la proliferación melanocítica86. La UVB-BE induce la expresión de la cinasa fosforilada de adhesión focal y de la metaloproteasa de la matriz extracelular tipo 2 en los melanocitos, lo que lleva a mayor migración melanocítica60. Por lo tanto, la radiación UVB-BE promueve la repigmentación directamente mediante el aumento de la movilidad de los melanocitos e indirectamente mediante inducción de los factores de crecimiento asociados a los melanocitos provenientes de queratinocitos8,86. También se sabe que las lesiones de vitíligo presentan un aumento del estrés oxidativo y que el tratamiento con UVB-BE reduce el estrés oxidativo en las lesiones60. El patrón de repigmentación predominante con esta modalidad terapéutica es perifolicular, seguido de la forma difusa8,60. Las dos principales indicaciones para el uso de tratamiento con UVB-BE de cuerpo entero es enfermedad extensa >10-20% de la superficie corporal afectada y enfermedad rápidamente progresiva65. Los pacientes con menor compromiso cutáneo también son candidatos a variantes de esta modalidad de tratamiento debido a su efectividad9,65. Se puede iniciar el tratamiento con dosis bajas de 200 mJ por sesión 2-3 veces por semana con aumento de dosis en intervalos de 10-20%, una vez que aparece un eritema leve asintomático que persiste por <24 horas se ha llegado a la dosis óptima por sesión65. La dosis máxima por sesión para región facial es 1500 mJ y 3000 mJ para el cuerpo87. No se ha establecido una dosis máxima acumulada estandarizada, esta varía según el fototipo de la persona y fotosensibilidad87. Además, no se ha establecido un máximo de sesiones para fototipos IV-VI y para fototipos I-III se ha propuesto de forma aleatoria la cantidad de 200 sesiones88. Sin embargo, se puede continuar con el tratamiento mientras continúe habiendo repigmentación de las lesiones9. Se requiere de un periodo de 6 meses o 48 sesiones para determinar la respuesta al tratamiento8,55,87. De igual manera, se debe tomar en cuenta que hay pacientes que son “respondedores lentos” y pueden requerir hasta 96 sesiones para presentar repigmentación 23 importante89. La mayoría de los expertos coinciden en detener el tratamiento a los 3 meses, en caso no presentar repigmentación del todo o de respuesta insatisfactoria (<25% de repigmentación) a los 6 meses9. Y no se han logrado establecer recomendaciones universales sobre fototerapia de mantenimiento9,44. UVB banda estrecha ha demostrado la mayor efectividad y se asocia a menos efectos adversos que en otras formas de fototerapia9. Desde 1990, hay evidencia de las ventajas de la fototerapia con UVB-BE en comparación con PUVA3,90. UVB-BE es más fácil de utilizar, no se necesita psoraleno, tiene menos efectos adversos que PUVA y logra mejor coincidencia de color con la piel normal, lo que la convierte en la fototerapia de la elección para vitíligo3,9,55. Parsad et al. llevaron a cabo un estudio retrospectivo en 2006 donde se encontró que, en comparación con PUVA, el tratamiento con UVB-BE logró mayores tasas de repigmentación en hasta 42% vs. 23% de los tratados con PUVA, además de presentar mayor estabilidad de la repigmentación y mejor coincidencia de color60,91. Dentro de los efectos adversos agudos de la fototerapia con UVB-BE se ha reportado eritema, prurito, ardor leve, dolor y quemaduras, los cuales son usualmente leves y resuelven rápidamente55. Además, se han reportado reactivación del VHS y la aparición de fenómeno de Koebner en zonas tratadas60. Se debe tomar en consideración la protección ocular en pacientes que reciben tratamiento en región periorbitaria, aunque en teoría la radiación UVB-BE no penetra los párpados si están cerrados86. Los efectos adversos a largo plazo son el oscurecimiento de la piel normal y el riesgo de fotoenvejecimiento88. Existe un aumento del riesgo teórico de cáncer de piel en pacientes en tratamiento con fototerapia, ya que la radiación UVB puede causar daño al ADN y cambios carcinógenos86. Sin embargo, estudios de pacientes en tratamiento con fototerapia UVB para psoriasis y otras enfermedades no han mostrado aumento significativo de incidencia de CEC o melanoma88. A pesar de la ausencia de melanina, la aparición de lesiones malignas en lesiones previas de vitíligo es rara60. Las contraindicaciones para el uso de tratamiento con fototerapia UVB son lupus eritematoso, historia de xerodermia pigmentosa o síndrome de Gorlin e incapacidad del paciente para seguir las medidas de seguridad8. Actualmente, se considera que la 24 fototerapia UVB tiene menor riesgo de carcinogenicidad que PUVA y presenta mejor perfil de seguridad44. En un estudio hecho por Yones et al., se determinó que el tiempo necesario de tratamiento con UVB-BE es de alrededor de 6 a 12 meses para lograr un 75% o más de repigmentación de las lesiones90. Por su parte, Anabar et al., llevaron a cabo un estudio que incluyó a 20 pacientes con edades de 15 a 56 años con diagnóstico de vitíligo que fueron tratados con UVB-BE dos sesiones por semana por un periodo máximo de 6 meses92. Al término de este periodo se confirmó que 14 de los 20 pacientes habían logrado repigmentación de más del 75% y 4 pacientes presentaron repigmentación del 50%. Los efectos adversos fueron mínimos y en ningún caso ameritaron suspensión del tratamiento, se reportó la presencia de prurito y quemaduras leves en 4 pacientes y xerosis con engrosamiento de la piel en 3 de los participantes. Estos efectos adversos fueron leves y se trataron con emolientes92. Bae et al., realizaron una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó 35 estudios para un total de 1428 pacientes con vitíligo55. Se definió la tasa de repigmentación como porcentajes, con repigmentación leve si había >25% de la lesión repigmentada, repigmentación moderada >50% y repigmentación marcada >75% de la lesión. Además, se evaluó el porcentaje de repigmentación en todas las lesiones del cuerpo o al menos en la mitad. Y se encontró que, para los participantes tratados con fototerapia UVB-BE, hubo respuesta leve en 62.1% a los 3 meses de tratamiento, 74.2% a los 6 meses y 75% a los 12 meses según diferentes estudios. La respuesta marcada al tratamiento ocurrió en 13% a los 3 meses, 19.2% a los 6 meses y 35.7% a los 12 meses. Además, se determinó una respuesta marcada al tratamiento en 44.2% de lesiones en cara y cuello, 26.1% para las lesiones en tronco y de 17.3% de las lesiones en extremidades. Se reportó ausencia de repigmentación en todos los casos donde las lesiones estaban presentes en manos y pies después del periodo de 6 meses55. Hawas et al. realizaron un estudio con 20 pacientes con vitíligo que recibieron tratamiento con UVB por 48 sesiones (6 meses)93. Se midió la repigmentación de la siguiente manera: pobre 1-25% de la lesión, decente 26-50%, buena 51-75%, muy buena 76-90% y excelente en 91-100%. De los 20 pacientes, un 15% eran hombres y un 85% eran mujeres. Los pacientes presentaban enfermedad de 1 a 3 años de evolución. Se logró 25 repigmentación de >75% en 20% de los casos, buena respuesta en 10% y respuesta pobre en 60% de los casos. Estos hallazgos apoyan los de otros estudios previos que han mostrado la UVB como una opción de tratamiento efectiva y bien tolerada para esta patología93. Majid realizó un estudio sobre la monoterapia con UVB-BE para el tratamiento de vitíligo localizado en niños94. En él, se trató a 35 niños menores de 15 años con superficie corporal afectada <10% con UBV-BE mediante dispositivo localizado. Se administraron dos sesiones por semana hasta lograr remisión completa o un máximo de 30 sesiones. Se documentó la repigmentación mediante la escala VASI, con excelente repigmentación >75%, buena 50-75% y pobre <50%. Del total de 32 pacientes que completaron el estudio, 68.7% lograron repigmentación buena de al menos un 50%. Además, se demostró que las lesiones de cara y cuello presentaron mejor respuesta94. Se han documentado recaídas del 21-44% a 1 año de concluido el tratamiento con fototerapia y 55% a dos años9. Las recomendaciones para tratamiento con fototerapia UVB-BE del Grupo de Trabajo de vitíligo son87: 1) Frecuencia de administración: a. Óptima: 3 veces por semana. b. Aceptable: 2 veces por semana. c. Nivel de evidencia: IIA. 2) Dosis: a. Iniciar a 200 mJ/cm2 independientemente del fototipo. b. Aumentar 10-20% por sesión. c. Dosificar según fototipo también es aceptable tomando en cuenta la dosis eritematosa mínima. d. Nivel de evidencia: IB 3) Dosis máxima aceptable: a. Cara: 1500 mJ/cm2. b. Cuerpo: 3000 mJ/cm2. c. Nivel de evidencia: IV. 4) Máxima cantidad de sesiones: a. Fototipos IV-VI: no hay límite. 26 b. Fototipos I-III: se necesitan más datos sobre el riesgo de malignidad cutánea antes de poder realizar una recomendación. c. Nivel de evidencia: IV. 5) Curso de UVB-BE: a. Evaluar respuesta al tratamiento después de 18-36 sesiones. b. Mínimo de sesiones necesarias para determinar fallo terapéutico: 48. c. Debido a los respondedores tardíos, pueden ser necesarias hasta 72 sesiones para determinar falla terapéutica. d. Nivel de evidencia: III. 6) Ajuste de dosis según eritema: a. Sin eritema: aumentar dosis en 10-20% en próxima sesión. b. Eritema rosado asintomático: continuar con la misma dosis hasta que el eritema desaparezca y luego, aumentar 10-20% de la dosis. c. Eritema rojo intenso asintomático: suspender tratamiento hasta que las áreas afectadas cambien a color rosado claro y luego, reiniciar tratamiento con la última dosis tolerada. d. Eritema sintomático (incluye dolor y formación de ampollas): suspender tratamiento hasta curación de las lesiones y el eritema pase a ser rosado claro, luego, reiniciar con última dosis tolerada. e. Nivel de evidencia: IB. 7) Ajuste de dosis posterior a dosis omitidas: a. 4-7 días entre sesiones: mantener dosis. b. 8-14 días entre sesiones: disminuir dosis en un 25%. c. 15-21 días entre sesiones: disminuir dosis en un 50%. d. Más de 3 semanas entre sesiones: reiniciar con dosis inicial. e. Nivel de evidencia: IV. 8) Calibración de la máquina o reemplazo de bombillos: a. Disminuir dosis en 10-20%. b. Nivel de evidencia: IV. 9) Evaluación de respuesta: 27 a. Fotografías seriadas para determinar severidad inicial, estabilidad de la enfermedad y respuesta al tratamiento. b. Escalas validadas para determinar el grado de respuesta: VASI o VETF. c. Nivel de evidencia: IB. 10) Recomendaciones posteriores al tratamiento: a. Aplicación de filtro solar. b. Evitar exposición a luz solar. c. Nivel de evidencia: IV. 11) Uso de productos tópicos previo a fototerapia: a. Evitar cualquier producto tópico durante 4 horas previo al tratamiento, excepto aceite mineral. b. El aceite mineral se puede utilizar para mejorar la penetración en áreas de piel seca y engrosada como codos y rodillas. c. Nivel de evidencia: IV. 12) Disminución de dosis UVB-BE luego de lograr repigmentación completa: a. Primer mes: fototerapia dos veces por semana. b. Segundo mes: fototerapia una vez por semana. c. Tercer-cuarto mes: fototerapia una vez de semana por medio. d. Luego de 4 meses: suspender tratamiento. e. Nivel de evidencia: IV. 13) Seguimiento: a. Fototipos I-III: seguimiento anual para revisión de toda la piel y monitoreo de efectos adversos incluyendo malignidad cutánea. b. Fototipos IV-VI: no es necesario realizar seguimiento, puesto no hay reportes de malignidad en este grupo. c. Todos: volver para tratamiento en caso de recaída. d. Nivel de evidencia: IV. 14) Edad mínima para el tratamiento con UVB-BE en niños: a. La edad mínima es cuando el paciente sea capaz de estar de pie dentro de la cabina con los ojos cerrados o usando gafas protectoras. b. Usualmente, es alrededor de 7 a 10 años, dependiendo del niño. 28 c. Nivel de evidencia: III. 15) Tratamiento de las lesiones palpebrales: a. Mantener los ojos cerrados durante el tratamiento, utilizar cinta adhesiva en caso necesario. b. Nivel de evidencia: III. 16) Sitios especiales: a. Cubrir la cara durante el tratamiento si no presenta lesiones. b. Proteger genitales masculinos. c. Proteger la areola femenina con filtro solar, sobretodo en fotoipos I-III. d. Nivel de evidencia: III. 17) Tratamiento combinado para estabilizar: a. Antioxidantes orales. b. Tratamientos tópicos. c. Pulsos de corticoesteroides sistémicos. d. Nivel de evidencia: IB. 18) Tratamiento de cambios cutáneos inducidos por tratamiento UVB-BE: a. Xerosis: emolientes o aceite mineral. b. Engrosamiento de la piel: corticoesteroides tópicos o queratolíticos. c. Nivel de evidencia: IV. Niveles de evidencia: IA: evidencia de metaanálisis o estudios aleatorizados controlados. IB: evidencia de al menos un estudio aleatorizado o controlado. IIA: evidencia de al menos un estudio controlado sin aleatorizar. IIB: evidencia de al menos otro tipo de estudio experimental. III: evidencia de estudios no experimentales descriptivos como estudios comparativos, estudios de correlación y estudios de casos y controles. IV: evidencia de reportes de comités de expertos, opiniones o experiencia clínica de autoridades respetadas o ambos. § UVB-BA Se trata de una longitud de onda de 290 a 320nm60. 29 A pesar de su uso común en psoriasis y otras enfermedades cutáneas, su eficacia en vitíligo ha sido poco estudiada55. El estudio de Kim et al., llevado a cabo en Corea del Sur en 2008 con 35 pacientes y 53 lesiones de vitíligo utilizó UVB-BA mediante dispositivo localizado con sesiones 2 veces por semana por un máximo de 60 sesiones95. Se encontró que 77% de las lesiones lograron >75% de repigmentación, con mejores resultados en zona facial y cuello, y con menor respuesta en zonas acrales donde solamente 3 de las 6 lesiones reportadas presentaron repigmentación. Además, hubo mejor respuesta en la variante focal de vitíligo que en segmentaria. Parece obtenerse respuesta más rápida al tratamiento si se utiliza la modalidad con dispositivo local95. Un estudio con tan solo 14 pacientes encontró que 57% presentó 75% o más de repigmentación después de 12 meses de tratamiento. Estos resultados no se han logrado replicar y actualmente esta modalidad de tratamiento es rara vez usada para el vitíligo60. § PUVA Se trata de la combinación de psoraleno y radiación UVA con una longitud de onda de 320 a 340nm60. El psoraleno se puede aplicar de forma tópico u oral9. PUVA fue el primer protocolo de fototerapia aprobado para el tratamiento del vitíligo en 1950. En esta modalidad, también conocida como fotoquimioterapia, el paciente debe consumir un fotosensibilizador primero y luego, exponerse a radiación UVA96. El fotosensibilizador más utilizado es 8-metoxipsoraleno, que se debe ingerir 2 horas antes de la exposición a la radiación, a una dosis de 0.6-0.8 mg/kg60,96. En el caso del psoraleno tópico, se utiliza crema o ungüento de 8-metoxipsoraleno a baja concentración 0.001% 30 minutos antes de la exposición a UVA, con posterior aumento de la concentración9. De esta manera, existe la ventaja de que se ocupa menor dosis acumulada de UVA y asocia menos toxicidad sistémica y ocular9,97. Sin embargo, el uso tópico asocia reacción ampollosa severa, hiperpigmentación perilesional y menor efectividad para limitar la progresión de la enfermedad9. Usualmente, PUVA se reserva para pacientes con vitíligo generalizado. La dosis inicial de UVA depende del fototipo y puede ser de 0.5-1 J/cm298. Esta se va aumentando progresivamente hasta causar eritema leve en las lesiones acrómicas. 30 El número de sesiones necesarias varia de 50 a 300, con mejor respuesta en personas de piel oscura96. Se debe utilizar el tratamiento con PUVA por al menos 6 meses antes de considerarse que el paciente no responde y durante 12-24 meses para lograr máxima repigmentación9,90. Luego de la activación con luz, el metoxaleno forma enlaces covalentes con el ADN, lo que lleva a la formación de productos de ADN98. También se ha documentado que PUVA estimula la liberación de factores de crecimiento de los melanocitos por parte de los queratinocitos, induce proliferación de melanocitos, aumenta su migración, estimula melanogénesis y disminuye la expresión de antígenos asociados en la membrana celular de los melanocitos60. Además, puede causar apoptosis de los linfocitos y diferenciación de los linfocitos T a los que presentan actividad supresora96. Se cree que estos se efectos se logran mediante el tratamiento a largo plazo60,96. Este tratamiento ha evidenciado repigmentación completa en pocos casos (20%) y mejoría aceptable en la mayoría (70-80%)9,96. Se ha estimado una tasa de recaída de hasta 75% 1 o 2 años después de concluido el tratamiento9. Efectos adversos asociados son eritema, fototoxicidad cutánea y ocular, xerosis, náuseas y cefalea por la ingesta del psoraleno oral97. El tratamiento prolongado puede llevar a fotoenvejecimiento y aumento del riesgo de cáncer de piel60. Se considera que esta modalidad de tratamiento tiene mayor riesgo de desarrollo de cáncer de piel en comparación con UVB de banda ancha o banda estrecha60. La incidencia de CEC es mayor en pacientes con dosis acumuladas de >1000-1500 J/cm296,99. PUVA está contraindicada en personas con antecedentes de cáncer de piel, fototipo I, embarazadas, niños menos de 12 años o personas que utilizan tratamiento con agentes fototóxicos o inmunosupresores60. En niños, se desaconseja su uso debido al riesgo de toxicidad retiniana9. El metaanálisis de Bae et al. encontró que para el tratamiento con PUVA hubo respuesta leve en 51.4% a los 6 meses y 61.6% a los 12 meses. Además, se encontró una respuesta marcada en un 8.5% a 6 meses y en 13.6% a 12 meses55. Por otro lado, el metaanálisis por Njoo et al. consideró el tratamiento con PUVA como segunda línea para vitíligo generalizado en adultos100. 31 PUVAsol es una forma de fototerapia que funciona con el mismo principio, pero utiliza luz solar en vez de fuentes de luz artificial, y es común su uso en países donde hay gran exposición solar y no se cuenta con fuentes de luz artificial suficientes101. El psoraleno se puede administrar de forma tópica o sistémica96,101. PUVA y PUVAsol son opciones terapéuticas para considerar en adultos con vitíligo si el tratamiento con UVB-BE no está disponible o ha sido inefectivo44. § UVA. La administración de UVA sola sin fotosensibilizador adyuvante suele ser infectivo para repigmentación en las lesiones de vitíligo60. § Láser de excímero. Es radiación con una longitud de onda de 308nm, que se encuentra dentro del espectro de la radiación UVB10,60. Este se genera usando gases de xenón y cloro96. Se emite una longitud de onda monocromática que permite emitir radiación UVB a mayor irradiancia y pulsos cortos96,102. El tamaño del área puede variar de 15 a 30 mm. Debido a esta característica, el láser excímero es útil como tratamiento selectivo sólo de las áreas afectadas con menor riesgo de hiperpigmentación de la piel perilesional y también para zonas de difícil acceso como mucosas96,103. Esta misma característica significa que este tratamiento consume tiempo y que es inadecuado para enfermedad con compromiso de >15% de la superficie corporal9. El láser excímero se considera como una excelente opción terapéutica para vitíligo localizado con extensión de <10% de la superficie corporal44,65. El primer reporte de la efectividad del láser de excímero en el tratamiento del vitíligo fue en 2001 y, a partir de ese momento, ha habido múltiples reportes de su efectividad para inducir repigmentación en vitíligo103. Usualmente, se lleva a cabo el tratamiento dos o tres veces por semana por un periodo de 1 a 9 meses. El grado de repigmentación final depende del número de tratamientos totales y no de la frecuencia60,104. La localización de las lesiones es crucial. Taneja et al. reportaron en su estudio repigmentación de hasta 75% de lesiones faciales, pero 0% de repigmentación en lesiones 32 acrales103,105. Se cree que esto podría estar asociado a que en zonas acrales hay menor cantidad de melanocitos en la epidermis perifolicular y que son áreas con menor densidad capilar. Pacientes con fototipo III-VI, lesiones en región facial y lesiones de <3 años de evolución parecen tener mejor respuesta al tratamiento con láser de excímero103. El mecanismo de acción no se conoce con certeza60,65. Se cree que podría ser similar al mecanismo de UVB-BE, ya que pertenece a este espectro de longitud de onda. Sin embargo, el láser excímero es monocromático con luz de alta energía, mientras que UVB es policromático y de menor intensidad. Se ha comprobado que el láser excímero es más efectivo para inducir apoptosis de los linfocitos en comparación con UVB106. Diferentes estudios han comprobado que la longitud de onda de 308nm es la más efectiva para la inducción de apoptosis y secreción de endotelina-1, lo cual podría ser ventajoso para la estimulación de los melanocitos60. Además, se cree que induce a la migración de los melanocitos adyacentes a la vaina radicular interna de los folículos pilosos y del borde de las lesiones despigmentadas103. Se ha reportado que la dosis suficiente para inducir apoptosis del 50% de los linfocitos T con la longitud de onda del láser de excímero de 308 nm es 95 mJ/cm2, mientras que con la longitud de onda de UVB la dosis necesaria es 320 mJ/cm2103,106. Usualmente, es un tratamiento bien tolerado, pero posibles efectos adversos descritos incluyen eritema y ampollas ocasionales105,107. Se considera una opción segura de tratamiento en pacientes pediátricos debido a que el área de tratamiento es limitada107. Un estudio realizado por Hong et al. encontró mayor eficacia con láser excímero en comparación con la fototerapia UVB para el tratamiento de vitíligo, induciendo repigmentación mayor y más rápida109. Otros metaanálisis publicados han encontrado eficacia similar entre ambas modalidades103. En cuanto al tratamiento del vitíligo segmentario, en el estudio de Do et al. que se llevó a cabo con 80 pacientes en Corea con diagnóstico de vitíligo segmentario tratados con láser de excímero, un 23.8% logró repigmentación de un 75-99% y 20% logró repigmentación de 50-74%139. Esmat et al. estudiaron la respuesta del tratamiento con láser de excímero en pacientes con vitíligo segmentario durante 3 meses y encontraron que 41% de 22 pacientes lograron repigmentación de más de 50% y 68% lograron repigmentación mayor al 25%. 33 Estos resultados indican que el tratamiento con láser excímero podría ser más efectivo que otras formas de fototerapia para tratar el vitíligo segmentario60. Passeron y Ortonne reportaron una serie de casos con 15% de nueva despigmentación 1 a 3 años después de haber concluido el tratamiento con láser de excímero108. Múltiples estudios han comparado la eficacia del láser de excímero vs. tratamiento con UVB-BE110. Un primer estudio reportó que el láser de excímero es más eficaz que UVB y que la repigmentación fue más rápida y profunda109. Un estudio multicéntrico posterior en 21 pacientes determinó que, al cabo de 6 meses, 37% de las lesiones tratadas con excímero y 6% de las tratadas con UVB-BE lograron un excelente grado de repigmentación110. § Láser de helio-neón Es una modalidad de baja energía con longitud de onda de 632nm60. La reacción mediada por luz a esta radiación de baja energía consiste en bioestimulacion111. Los estudios iniciales mostraron un aumento en el factor de crecimiento fibroblástico proveniente de queratinocitos y fibroblastos, y mejoría en la migración de melanocitos111. Un estudio de 30 pacientes con vitíligo segmentario de cabeza y cuello recibieron tratamiento con láser He-Ne a dosis de 3 J/cm2 una o dos veces por semana. Luego de 16 sesiones, >60% de los pacientes reportó repigmentación de >50%112. Es necesario realizar más estudios clínicos e incluir pacientes con vitíligo no segmentario para determinar la eficacia de esta terapia96. § Factores para tomar en cuenta para tratamiento con fototerapia. - Actividad de la enfermedad. La fototerapia con UVB se puede iniciar con enfermedad activa, ya que esta tiene un efecto estabilizador y repigmentante65. Se puede utilizar en combinación con otras terapias para estabilizar la enfermedad60. - Variante de vitíligo. La progresión rápida y aparición temprana de poliosis son factores predictores de pobre respuesta al tratamiento de pacientes con vitíligo segmentario3,60. En esos casos, se ha visto que el inicio temprano de la terapia puede mejorar la respuesta3. Se ha comprobado que el vitíligo no segmentario, 34 principalmente el generalizado, responde mejor al tratamiento que el vitíligo segmentario113. - Fototipo cutáneo. En general, se toma en cuenta para la dosis inicial de fototerapia y se ha documentado que pacientes con fototipo III o mayor presentan mejor evolución y respuesta al tratamiento3,60. - Color de pelo. La poliosis es un signo de pronóstico desfavorable establecido, debido a que su presencia sugiere el agotamiento completo de las reservas de melanocitos60,114. - Duración de la enfermedad. Se ha determinado que la enfermedad de inicio reciente presenta mayor tasa de respuesta al tratamiento9,60. - Distribución de las lesiones. Varios estudios han reportado mayor respuesta al tratamiento en lesiones faciales en comparación con otras áreas (sin pelo)3,55. Las lesiones en zonas acrales (manos y pies) han mostrado mínima respuesta3,60. Las áreas difíciles de tratar a nivel facial incluyen retroauricular, labios y ángulos de la boca3. Se ha documentado bajo conteo de melanocitos y factores de expresión de células madre a nivel acral que se podrían asociar a la resistencia al tratamiento a este nivel, siendo las lesiones periungueales las más resistentes de todas55,115. - Respuesta del paciente a la luz. Cualquier antecedente de fotosensibilidad se debe tomar en cuenta para el uso de fototerapia, sobre todo si las lesiones están concentradas en zonas fotoexpuestas y si hay antecedentes de exacerbación con exposición a la luz solar60. - Sitios especiales (genitales). Se recomienda la protección de los genitales masculinos durante el tratamiento; sin embargo, aparte de un único reporte de malignidad a nivel genital por exponerse al tratamiento con fototerapia sin cubrir, ningún estudio ha comprobado o descartado el riesgo de malignidad60. De forma que, el láser de excímero podría ser una opción terapéutica en lesiones genitales si la terapia tópica es insuficiente88. - Embarazo. No hay evidencia de que la exposición a UVA cause disminución en los niveles de ácido fólico116. Estudios en pacientes en tratamiento con UVB-BE muestran diferentes resultados, que podrían ser dependientes de dosis. Una dosis 35 por sesión de >2 J/cm2 o dosis acumulada de >40 J/cm2 se asoció a disminución del 20-27% en los niveles de ácido fólico, lo que no sucedió con una dosis menor116. En mujeres embrazadas y en niños se prefiere el tratamiento con UVB-BE sobre PUVA por su mayor efectividad, menor incidencia de efectos adversos, que no se necesita medicamento fotosensibilizante y menor riesgo carcinógeno117. - Niños. El manejo del vitíligo en edad pediátrica puede ser difícil y hay escasa evidencia sobre intervenciones terapéuticas en niños menores de 12 años9,44. La decisión de utilizar fototerapia en niños se basa en la falta de respuesta a tratamientos tópicos, rápida progresión de la enfermedad y nivel de colaboración del paciente117,118. El uso de máquinas de cuerpo completo se puede dificultar por falta de colaboración, sobre todo en niños de corta edad94. El uso de dispositivos localizados tiene ventaja en ese sentido y se ha demostrado que el tratamiento con láser de excímero logra repigmentación rápida en estos casos94. Por consideraciones logísticas y de cooperación, la fototerapia usualmente no se ofrece como tratamiento en niños menores de 5 años44. A la fecha, los estudios con UVB-BE no han demostrado aumento en el riesgo de carcinogénesis en niños con vitíligo, lo que sugiere su seguridad para utilizar a partir de edad escolar119. Al contrario, la mayoría de los estudios muestran relación inversa entre vitíligo y cáncer de piel, probablemente asociado a factores protectores genéticos e inmunológicos119,120. Sin embargo, el tratamiento con inhibidores tópicos de calcineurina se debería considerar de primera elección en niños44. La decisión de suspender el tratamiento con fototerapia es compleja. El Grupo de Trabajo Europeo ha sugerido que un periodo de prueba de 3 meses es adecuado, posterior al cual, si no se ha logrado repigmentación, se debería suspender el tratamiento; o luego de un periodo de 6 meses con repigmentación insatisfactoria de <25%60,121. El comité de fototerapia del VWG considera 48 sesiones a lo largo de 4 meses como la cantidad mínima para determinar falla al tratamiento87. Este periodo se podría extender hasta la sesión #72 debido a que se sabe de la existencia de respondedores lentos. En los casos de repigmentación continua, se puede seguir el tratamiento por el tiempo que sea necesario. Este periodo de tiempo podría variar según localización de las lesiones y fototipo 36 cutáneo87. Además, se ha sugerido la disminución progresiva de la dosis a lo largo de 4 meses previo a la suspensión de tratamiento60,87. 5. Cirugía Tiene el objetivo de reemplazar los melanocitos de lesiones acrómicas con melanocitos de un sitio donante autólogo con pigmentación normal9. Se pueden dividir en técnicas tisulares o celulares91. Dentro de las tisulares se incluyen injertos en sacabocado, injerto por ampollas de succión, miniinjertos, punción e injerto de espesor parcial122. Las técnicas celulares son trasplante de melanocitos-queratinocitos, suspensión de células epidérmicas de la vaina externa folicular y suspensión de células cultivadas122,123. La cirugía se debería considerar como opción terapéutica en casos de vitíligo segmentario o no segmentario estable refractario a otros tratamientos9,44. Para realizar injertos en la piel despigmentada es necesario que las lesiones se hayan mantenido estables por al menos 1 año, o sea que no hayan aparecido nuevas lesiones ni haya crecimiento de las previas114. La aparición de fenómeno de Koebner en el sitio donador, formación de cicatriz queloide, hiperpigmentación, aspecto de empedrado e infecciones son efectos adversos frecuentes124. La respuesta terapéutica varía de 50-100% de repigmentación en las lesiones, dependiendo de la técnica usada, área anatómica tratada, estabilidad de enfermedad y variante clínica de vitíligo123,124. En un estudio doble ciego se encontró que la administración de ácido hialurónico al injerto resultó en tasas de repigmentación de >70% en lesiones vitíligo, luego de 12 meses del tratamiento124. También se ha visto que la aplicación de fototerapia UVB-BE antes y después del procedimiento puede mejorar la viabilidad, migración y proliferación de los melanocitos trasplantados60,125,126. El objetivo del tratamiento quirúrgico es lograr la repigmentación completa o casi completa que sea satisfactoria para el paciente127. Entre los métodos quirúrgicos más efectivos, seguros y sencillos se encuentran los injertos por ampollas de succión y el injerto de espesor parcial123,127. 6. Antioxidantes 37 El estrés oxidativo se asocia a la actividad y progresión en vitíligo9. El uso de antioxidantes sistémicos y en menor medida tópicos han surgido como posibles tratamientos para uso combinado128. Dentro de estos, se encuentran pseudocatalasa, vitamina E, vitamina C, ubiquinona, Polypodium leucotomos, combinación de catalasa- superóxido dismutasa y Ginkgo biloba3,9,57. Ensayos abiertos sugieren que la administración tópica u oral de uno o varios antioxidantes puede detener la progresión de la enfermedad y promover la repigmentación de las lesiones9,128. Estudios aleatorizados controlados sugieren que la vitamina E es efectiva para la recuperación de la peroxidación de los lípidos cutáneos inducida por el tratamiento con PUVA9,129. El Polypodium leucotomos, un agente antioxidante, fotosensibilizante e inmunomodulador ha comprobado su efectividad en combinación con PUVA o UVB9,130. Ginkgo biloba, un compuesto de polifenol con propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antioxidantes ha visto resultados prometedores, pero en cantidad limitada de pacientes y con resultados inconsistentes9,131. 7. Camuflaje cosmético Se ha determinado que el camuflaje cosmético mejora la calidad de vida de los pacientes con vitíligo, este puede ser temporal o permanente9. Dentro del camuflaje temporal se encuentran tintes líquidos, maquillaje como base y cremas correctoras, y productos de auto-bronceado60. Una alta concentración de pigmento se añade a las bases anhidras para obtener un color similar al de la piel. Los tatuajes de henna y tintes como permanganato de potasio también se han utilizado para cubrir lesiones de vitíligo9,10. El camuflaje permanente se logra mediante tatuajes cosméticos, que se realizan usando óxidos de hierro en una variedad de colores. Se realiza un procedimiento especial para implantar la tinta en la capa dérmica, que luego no se puede remover10,60. Se ha demostrado que estas técnicas mejoran la puntuación de DLQI de los pacientes con vitíligo9. 38 8. Despigmentación Está aprobada por la FDA para el tratamiento de enfermedad recalcitrante con compromiso de >50% de superficie corporal afectada65. Se debería considerar en casos de vitíligo con compromiso extenso con gran afección de la calidad de vida y luego de haber intentado sin éxito otras modalidades terapéuticas9,44. El agente más comúnmente utilizado es monobenciléter de hidroquinona (MBEH), tomando en cuenta que causa despigmentación irreversible, es recomendable un consentimiento informado y consulta psicológica previa9,65. Se aplica MBEH a una concentración del 20% dos veces a día en las áreas remanentes de piel pigmentada durante 4 a 12 meses. Se debe evitar la exposición solar porque puede disminuir el efecto despigmentante o llevar a repigmentación perifolicular9. La despigmentación se obtiene luego de 1 a 4 meses de tratamiento65. Una vez que se ha logrado la despigmentación, se puede disminuir el uso a 2-3 veces por semana como mantenimiento44. El efecto adverso más frecuente es dermatitis de contacto irritativa, la aparición de eccema e irritación transitoria es lo más usual9. En Europa, también se ha descrito el uso de crioterapia y láser de rubí con interruptor Q de 755nm como mecanismos despigmentantes132. 9. Terapias combinadas El uso de diferentes modalidades terapéuticas de forma simultánea puede lograr una mejor respuesta al tratamiento8,55, menor tiempo necesario de tratamiento y disminución de efectos adversos9. Además, puede ser una opción en casos refractarios o resistentes a monoterapia9. La fototerapia con UVB-BE se puede combinar con inhibidores tópicos de calcineurina, análogos de vitamina D y corticoesteroides tópicos, para lograr una mayor modulación inmunitaria y aumento de la proliferación y migración melanocítica mediante aumento de MMP-260,133. La acción antiinflamatoria de los corticoesteroides tópicos actúa sobre el componente inflamatorio, lo que disminuye la dosis necesaria de radiación9. Los corticoesteroides tópicos en asociación con calcipotriol han mejorado la estabilidad de repigmentación de las lesiones en niños134. Sin embargo, esta combinación no se ha logrado comprobar en otros estudios, por lo que no se recomienda9. 39 Recientemente, se ha descrito la combinación de UVB-BE con láser de excímero para mejorar la respuesta al tratamiento de lesiones que previamente habían sido resistentes a la fototerapia con UVB sola44. Se ha documentado mayor eficacia y menor tiempo necesario para obtener resultados con la combinación de láser de excímero de 308nm con ungüento de tacrolimus al 0.1% en comparación a el láser de excímero en monoterapia108,135,136. Hay evidencia de que la combinación de inhibidores tópicos de calcineurina con radiación UV es efectiva y tiene mejores resultados que cada tratamiento por aparte9. Se cree que esta combinación es segura, pero se deben realizar estudios a largo plazo sobre carcinogenicidad44. La combinación de láser de CO2 con 5-fluorouracilo en adultos con vitíligo no segmentario de manos y pies se puede considerar si otras opciones terapéuticas han sido ineficaces44. El 5-FU se aplica una vez al día por 7 días al mes durante 5 meses y el láser de CO2 una vez al mes durante 5 meses44. La afamelanotida es un análogo sintético de hormona estimulante de alfa- melanocitos que se une al receptor de melanocortina-1, estimulando la melanogénesis, lo que lo ha convertido en un adyuvante para mejorar la respuesta terapéutica a la fototerapia UVB133,137. Se cree que la combinación de UVB-BE con afamelanotida promueve la diferenciación y proliferación de los melanocitos8,9. No obstante, aún se ocupan más estudios para determinar la efectividad de afamelanotida como monoterapia y el régimen óptimo de tratamiento138. 40 Figura 1. Algoritmo propuesto de tratamiento en vitíligo. Adaptado de Guía de la Asociación Británica de Dermatólogos para el Manejo de pacientes con Vitíligo 202144. 41 VI. Metodología a. Tipo de estudio Se trata de un estudio retrospectivo, observacional y descriptivo sobre la clasificación según variante clínica de vitíligo y la respuesta al tratamiento con fototerapia según características del paciente en el servicio de Dermatología del Hospital Calderón Guardia. Además, se busca identificar los efectos adversos más comunes del tratamiento con fototerapia en esta población. Se recabaron datos epidemiológicos, clínicos y terapéuticos mediante una hoja de recolección de datos diseñada para tal fin, que se adjunta en anexos. Los datos recolectados se tomaron del expediente clínico. b. Criterios de inclusión • Edad a partir de los 13 años (edad de inicio de atención en hospitales nacionales no pediátricos) • Género masculino y femenino • Cualquier grupo étnico • Diagnóstico de vitíligo • Variantes de vitíligo segmentaria, no segmentaria e indeterminada. • Pacientes en tratamiento activo con cualquier modalidad de fototerapia durante el primer semestre del 2023 (enero a junio). c. Criterios de exclusión • Sujetos con inicio reciente del tratamiento (<3 meses). d. Selección de los individuos La lista de participantes se obtuvo mediante la revisión de los registros locales del servicio de fototerapia del Hospital Calderón Guardia. e. Base de datos Se utilizó una hoja estandarizada de recolección de datos, la cual fue completada por el investigador a partir de datos obtenidos del expediente y que posteriormente se ingresaron a una base de datos digital realizada en Excel. f. Fuentes y recopilación de datos 42 Se realizó una revisión del Expediente Digital Único en Salud (EDUS) y de expedientes físicos en caso necesario. Se recopilaron los datos con una hoja de recolección previamente aprobada por comité ético científico. g. Procesamiento de datos Posterior al llenado de formularios, los datos fueron ingresados en una hoja de Microsoft Excel específicamente diseñada para la investigación. h. Análisis estadístico Para el análisis de datos, se realizó la estimación de la distribución de pacientes por medio de la estimación de frecuencias y porcentajes según sexo, grupo de edad, cantón de residencia y variantes clínicas. Las mismas determinaciones se realizaron según el tipo de tratamiento indicado, extensión, duración, dosis y número de sesiones. Adicionalmente, se determinó la respuesta al tratamiento y los efectos adversos como consecuencia de su implementación. Para todas las estimaciones, se realizó la determinación del intervalo de confianza al 95%. Todos los análisis fueron desarrollados por medio de R 4.2.2 (R Foundation. Vienna Austria, 2022) a través de R Studio 2023.12.1. i. Aspectos éticos Se cuenta con la aprobación del Comité Ético Científico-HSJD bajo el número de protocolo CEC-HSJD-19-2023. 43 VII. Análisis de Datos y Resultados Para el presente estudio, un total de 50 expedientes fueron revisados, de los cuales 43 casos cumplieron con los criterios de inclusión. Los expedientes restantes fueron excluidos debido a que no cumplían con el periodo establecido en los criterios de exclusión de al menos 3 meses de recibir tratamiento con fototerapia. Los 43 pacientes incluidos fueron evaluados con una distribución para el sexo femenino de 65,1% (IC95%: 49,0-78,5) y de 34,9% (IC95%:21,5-51,0) para el sexo masculino. La edad al momento de inicio del tratamiento con fototerapia evidenció estar en el grupo de 35 a 64 años en el 62,8% (IC95%:46,7-76,6), un 18,6% (IC95%:8,9-33,9) para el grupo de 18 a 34 años y en el 16,3% (IC95%:7,3-31,3) para el grupo etario de 13 a 17 años. Sólo 2.3% de los participantes tenían edad igual o mayor a los 65 años. Cuadro 2. Cuadro 2. Características de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia. N = 431 IC 95% 2 Sexo Femenino 28 (65,1%) 49,0%, 78,5% Masculino 15 (34,9%) 21,5%, 51,0% Edad (años) De 13 a 17 años 7 (16,3%) 7,3%, 31,3% De 18 a 34 años 8 (18,6%) 8,9%, 33,9% De 35 a 64 años 27 (62,8%) 46,7%, 76,6% Mayor o igual 65 1 (2,3%) 0,1%, 13,8% 1n (%) 2IC =Intervalo de confianza La distribución de los casos según cantón de residencia evidenció que los cantones con mayor frecuencia de casos fueron Cartago y Goicoechea que se reportaron en el 18.6% (IC95%: 44 8.9-33.9) cada uno, seguidos del cantón de Coronado en el 16.3% (IC95%:7.3-31.3) y en menor porcentaje Curridabat en el 11.6% (IC95%:4.4-25.9) de los casos. Cuadro 3. Cuadro 3. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia según cantón de residencia. Residencia N = 431 IC 95% 2 Cantón Cartago 8 (18,6%) 8,9%, 33,9% Goicoechea 8 (18,6%) 8,9%, 33,9% Coronado 7 (16,3%) 7,3%, 31,3% Curridabat 5 (11,6%) 4,4%, 25,9% Montes de Oca 4 (9,3%) 3,0%, 23,1% San José 3 (7,0%) 1,8%, 20,1% San Sebastián 3 (7,0%) 1,8%, 20,1% Moravia 2 (4,7%) 0,8%, 17,1% Guápiles 1 (2,3%) 0,1%, 13,8% La Unión 1 (2,3%) 0,1%, 13,8% Tibás 1 (2,3%) 0,1%, 13,8% 1n (%) 2IC =Intervalo de confianza Con respecto a la presentación clínica, se documentó la variante generalizada como la más predominante en el 51.2% (IC95%: 35.7-66.4%), variante acrofacial en un 32.6% (IC95%:19.5- 48.7%), variante segmentaria en el 9.3% (IC95%:3.0-23.1) y focal que se presentó en el 7.0% (IC95%:1.8-20.1) de los pacientes estudiados. Cuadro 4. 45 Cuadro 4. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia según variante ante la evaluación clínica. Evaluación clínica N = 431 IC 95% 2 Variante Generalizado 22 (51,2%) 35,7%, 66,4% Acrofacial 14 (32,6%) 19,5%, 48,7% Segmentario 4 (9,3%) 3,02%, 23,1% Focal 3 (7,0%) 1,82%, 20,1% 1n (%) 2IC =Intervalo de confianza Figura 2. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo según variante ante la evaluación clínica. 46 La evaluación del tratamiento evidenció que la totalidad de pacientes fue tratada con UVB- BE con una extensión de tratamiento de medio cuerpo en el 51.2% (IC95%:35.7-66.4), cuerpo entero en el 37.2% (IC95%: 23.4-53.3) y en menor porcentaje el tratamiento fue focal y local. Cuadro 5. La mediana de duración del tratamiento fue de 24 meses (RIQ:10.0-46.0) con una distribución según duración del 44.2% (IC95:29.4-60.0) entre los 12 hasta los 60 meses y del 32.6% (IC95%: 19.5-48.7) de 6 a 12 meses. Cuadro 5. La mediana de la dosis acumulada fue de 47450 (RIQ:20670-104825) con distribución de 41.9% (IC95%:27.4-57.8) de 10001 a 50000 MJ, 18.6% (IC95%:8.9-33.9) entre los 50001 y los 100000 MJ y el 16.3% (IC95%:7.3-31.3) con dosis de más de 150000 MJ. Cuadro 5. La distribución según el número de sesiones evidenció que el 27.9% (IC95%:15.8-43.9) recibió de 31 a 60 sesiones, el 25.6% (IC95%:14.0-41.5) de 101 a 200 y el 20.9%(IC95%:10.6-36.5) de 61 a 100 sesiones. La mediana del número de sesiones para la totalidad de las pacientes fue de 77 (RIQ:40- 126) sesiones. Cuadro 5. Cuadro 5. Distribución de pacientes con diagnóstico de vitíligo tratados con fototerapia según características de tratamiento. Tratamiento N = 431 IC 95% 2 Extensión Medio cuerpo 22 (51,2%) 35,7%, 66,4% Cuerpo entero 16 (37,2%) 23,4%, 53,3% Local 4 (9,3%) 3,02%, 23,1% Focal 1 (2,3%) 0,12%, 13,8% Tiempo en tratamiento (meses) Menor a 6 3 (7,0%) 1,82%, 20,1% Mayor o igual a 6 hasta 12 14 (32,6%) 19,5%, 48,7% Mayor a 12 hasta 60 19 (44,2%) 29,4%, 60,