UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS USO DE LIDOCAÍNA INTRAVENOSA EN INFUSIÓN CONTINUA DURANTE EL PERIOPERATORIO COMO COADYUVANTE DE ANALGESIA PARA LA CIRUGÍA ELECTIVA Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Anestesiología y Recuperación para optar al grado y título de Especialista en Anestesiología y Recuperación Diego Sebastián Montalvo Guadamuz Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2022 ii Dedicatoria Dedico este trabajo a Dios y a todas aquellas personas que, con su grano de buena fe, formaron parte de la escalinata que me permitió avanzar, para alcanzar este momento. Agradecimientos A mi tutora y a mi lector, a quienes considero excelentes profesionales y buenas personas, con paciencia me enseñaron el arte de la anestesiología, me ayudaron y guiaron en la elaboración de este trabajo. iii iv Carta de Revisión Filológica v Tabla de Contenidos Dedicatoria ...................................................................................................................................... ii Agradecimientos ............................................................................................................................. ii Carta de Revisión Filológica .......................................................................................................... iv Tabla de Contenidos ....................................................................................................................... v Resumen ........................................................................................................................................ vii Índice Cuadros ............................................................................................................................. viii Índice de Figuras ............................................................................................................................ ix Abreviaturas .................................................................................................................................... x Justificación del Tema ................................................................................................................ 1 Pregunta de Investigación ........................................................................................................... 2 Objetivo General ......................................................................................................................... 3 Objetivos Específicos.................................................................................................................. 3 Metodología ................................................................................................................................ 3 Marco Teórico ................................................................................................................................. 4 Introducción ................................................................................................................................ 4 Capítulo 1: Historia de la Lidocaína y los Anestésicos Locales ..................................................... 6 Capítulo 2: Farmacología de la Lidocaína .................................................................................... 13 Generalidades Farmacológicas ................................................................................................. 13 Mecanismo de Acción............................................................................................................... 14 Farmacocinética ........................................................................................................................ 17 Absorción .................................................................................................................................. 18 Distribución............................................................................................................................... 18 Metabolismo ............................................................................................................................. 19 Eliminación ............................................................................................................................... 22 Farmacodinamia ........................................................................................................................ 22 Capítulo 3: Lidocaína como Coadyuvante Analgésico en el Perioperatorio ................................ 24 Capítulo 4: Aplicaciones Clínicas de la Lidocaína ....................................................................... 36 Lidocaína como Antiarrítmico .................................................................................................. 37 Lidocaína para Anestesia Regional ........................................................................................... 40 Anestesia Neuro Axial .............................................................................................................. 40 vi Indicaciones y Contraindicaciones para Anestesia Neuro Axial .............................................. 41 Anestesia Espinal con Lidocaína .............................................................................................. 41 Anestesia Epidural con Lidocaína ............................................................................................ 42 Anestesia por Bloqueo de Nervio Periférico ............................................................................ 43 Lidocaína en el Manejo de Dolor Crónico e Hiperalgesia ........................................................ 45 Lidocaína y sus Efectos Anti Metastásicos ............................................................................... 47 Capítulo 5: Toxicidad Sistémica por Anestésicos Locales ........................................................... 49 Alergia a los Anestésicos Locales ............................................................................................. 49 Efectos Tóxicos de los Anestésicos Locales ............................................................................. 50 Manejo de Intoxicación Sistémica por Anestésicos Locales .................................................... 51 Capítulo 6: Conclusiones .............................................................................................................. 55 Discusión................................................................................................................................... 55 Conclusiones ............................................................................................................................. 56 Ficha Técnica para Uso de LIVIP (Lidocaína Intravenosa en Infusión Continua en el Perioperatorio) .............................................................................................................................. 57 Bibliografía ................................................................................................................................... 59 vii Resumen Este trabajo consiste en un estudio tipo monografía de revisión bibliográfica, de diferentes fuentes, cuya finalidad es determinar si la lidocaína en infusión continua en el perioperatorio ofrece ser una medida coadyuvante analgésica útil y segura en cirugía electiva para pacientes asa I y asa II. Que conllevó a una búsqueda de bibliografía y de literatura, en fuentes especializadas, como: Pubmed, British American Medical Journal, Clinical Key, Cochrane Library, Journal of American Medical Association, Journal of Anaesthesia and Analgesia, empleando palabras clave como: “lidocaína intravenosa en el perioperatorio”. Con criterios de inclusión, usar bibliografías publicadas a partir del año 2012, en idioma inglés o español, así como estudios que estén aprobados y cumplan con los requerimientos de la declaración de Helsinki. El resultado culminó en la obtención de 44 fuentes bibliográficas, mismas que fueron revisadas y de las cuales se extrajeron datos. Se observó que las cirugías con más evidencia para el uso de esta, es la cirugía abdominal tanto abierta como laparoscópica, permitiendo así con este estudio concluir que el uso de la lidocaína en infusión continua en el perioperatorio es una medida segura y útil, únicamente como coadyuvante analgésico y no como técnica analgésica única. Se concluye que esta se utilice bajo criterio médico y con las debidas pautas de seguridad, que eviten la aparición de intoxicación sistémica por anestésicos locales. viii ix Índice Cuadros Cuadro 1. Clasificación de fibras nerviosas ................................................................................. 14 Cuadro 2. Clasificación de canales de sodio regulados por voltaje. ............................................ 15 Cuadro 3. Clasificación de anestésicos locales. ........................................................................... 20 Cuadro 4. Concentraciones plasmáticas de lidocaína según régimen de infusión ....................... 30 Cuadro 5. Recomendación para dosificación en bomba de infusión de LIVIP. .......................... 36 Cuadro 6. Clasificación de Vaughan Williams para drogas antiarrítmicas cardiacas. ................ 37 Índice de Figuras Figura 1. Estructura molecular de la Cocaína (Benzoilmetilecgonina) ......................................... 6 Figura 2. Estructura de la Procaína ................................................................................................ 9 Figura 3. Estructura molecular de la Mepivacaina. ..................................................................... 10 Figura 4. Estructura fundamental de los anestésicos locales. ...................................................... 13 Figura 5. Metabolismo de la Lidocaína. ...................................................................................... 21 Figura 6. Vías aferentes y eferentes de la nocicepción. ............................................................... 24 Figura 7. Fórmula estructural de la lidocaína. ............................................................................. 25 Figura 8. Etiqueta para LIVIP según Norma ISO-26825 ............................................................ 34 Figura 9. Conducto espinal .......................................................................................................... 41 Figura 10. Técnica Epidural ......................................................................................................... 42 Figura 11. Algoritmo de paro cardiaco en adultos. ...................................................................... 53 Figura 12. Algoritmo para manejo de ISAL ................................................................................ 58 x Abreviaturas AI: anestesia intravenosa ATP: adenosín trifosfato cm: centímetros cm3: centímetro cúbico DCP: disfunción cognitiva postoperatoria DPO: dolor post operatorio EKG: electrocardiografía FNT: factor de necrosis tumoral FV: fibrilación ventricular h: hora HIO: hiperalgesia inducida por opioides LIVIP: lidocaína en infusión intravenosa perioperatoria IM: intramuscular IMC: índice de masa corporal ISAL: intoxicación sistémica por anestésicos locales IV: intravenoso kg: kilogramo mmol: mili moles mg: miligramos mcg: microgramos ml: mililitro MEGX: monoetilglicinexilidida Nav: canales de sodio regulados por voltaje NMDA-R: receptor N-metil D-aspartato OF: off label (“fuera de indicación”, por su nombre en inglés) pH: concentración de hidrogeniones del medio pKa: constante de disociación QTc: QT corregido SNC: sistema nervioso central SNP: sistema nervioso periférico xi TSAL: toxicidad sistémica por anestésicos locales 1 Justificación del Tema En todo acto quirúrgico, la analgesia es un pilar fundamental en el manejo de los pacientes; sin embargo, aún no se ha logrado encontrar el medicamento analgésico ideal, capaz de brindar cobertura a todas las vías moleculares del dolor, que a su vez logre una analgesia adecuada libre de opioides y sin los efectos adversos propios del uso de este tipo de medicamentos. Tal ausencia ha impulsado a los anestesiólogos a buscar otro tipo de analgésicos coadyuvantes durante el acto anestésico para la cirugía electiva, pues uno de los principales objetivos es brindarle al paciente una analgesia óptima y segura, que logre disminuir de forma significativa los requerimientos de medicamentos anestésicos inhalatorios e intravenosos en el perioperatorio, así como el uso de opioides en el postoperatorio. La analgesia constituye un estado de atención necesario dentro del manejo perioperatorio que debe recibir cada paciente, representando incluso, un reto para los anestesiólogos, pues muchas veces se requiere modificar: la técnica, la dosis o incluso, el medicamento, basándose en la idiosincrasia de cada paciente. Las reacciones adversas que surgen con medicamentos, tales como: los opioides y los antiinflamatorios no esteroideos, demuestran la necesidad de encontrar un medicamento analgésico que logre proveer una analgesia adecuada para cada paciente; permitiéndole resultados favorables sin la aparición de efectos adversos medicamentosos, por ejemplo: la retención urinaria, la aparición del íleo paralítico adinámico, la hipotensión, náuseas y vómitos en el postoperatorio; sin limitarse al uso de un solo fármaco, sino más bien, buscando promover una estrategia de analgesia multimodal. En este escenario, por ejemplo, la lidocaína es un medicamento que busca ofrecer a un bajo costo, comparado con otros analgésicos, una alternativa más en la coadyuvancia para el manejo del dolor; pues constituye un medicamento de fácil acceso y a su vez, cuenta con propiedades: antiinflamatorias, anti hiperalgésicas, inmunomodulador sobre el estrés quirúrgico y además, disminuye la disfunción cognitiva y el dolor crónico (Soto, Naranjo y Calero, 2018). Por lo tanto, la coadyuvancia analgésica con lidocaína intravenosa en infusión continua para el manejo del dolor busca ofrecer con evidencia de calidad, una posible alternativa en la analgesia multimodal; que ofrezca ser una estrategia efectiva y segura para disminuir las complicaciones en el postoperatorio, asociadas al uso de otros medicamentos. Además, de permitir una rápida y adecuada recuperación 2 posterior a un acto quirúrgico, tratando de disminuir los tiempos de estancia hospitalaria y los costos de internamiento. Así, la meta de este trabajo consiste en realizar una revisión bibliográfica sobre el uso de lidocaína, como medicamento analgésico coadyuvante intravenoso en cirugía electiva; valorando la posibilidad de ofrecer al personal médico un medicamento de fácil acceso y disponibilidad en los diferentes centros de salud, que brinde a la vez, una analgesia óptima y segura para procedimientos quirúrgicos. Pregunta de Investigación ¿Es la lidocaína en infusión intravenosa continua perioperatoria una medida analgésica efectiva y segura en la cirugía electiva para reducir el dolor postoperatorio? 3 Objetivo General Analizar las propiedades analgésicas de la infusión continua de lidocaína en el perioperatoria en pacientes sometidos a cirugía electiva. Objetivos Específicos -Describir las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la lidocaína. -Revisar las aplicaciones clínicas de la lidocaína. -Conceptualizar el uso de lidocaína como coadyuvante analgésico en el perioperatorio. -Analizar los riesgos potenciales y la seguridad del uso de lidocaína en infusión continua en el perioperatorio. -Explicar el manejo de una intoxicación por anestésicos locales. Metodología La metodología para la realización del trabajo consistió en una búsqueda de bibliografía y literatura de libros, bases de datos especializadas, como: Pubmed, British American Medical Journal, Clinical Key, Cochrane Library, Journal of American Medical Association, Journal of Anaesthesia and Analgesia, empleando palabras clave como: “lidocaína intravenosa en el perioperatorio”. Se tomaron como criterios de inclusión, bibliografías publicadas a partir del año 2012, en idioma inglés o español, así como estudios que estén aprobados y cumplan con los requerimientos de la declaración de Helsinki. Como criterios de exclusión se utilizaron: lidocaína como analgésico en cirugía de emergencia, pacientes ASA III o superior, uso clínico de lidocaína como antiarrítmico, uso de lidocaína en población pediátrica y uso clínico de lidocaína en anestesia loco regional. Posteriormente, se realizó una revisión de los documentos relacionados que aporten información sobre las propiedades de la lidocaína como coadyuvante analgésico en infusión continúa intravenosa perioperatoria en la cirugía electiva. 4 Marco Teórico Introducción La analgesia en procedimientos quirúrgicos electivos, representan uno de los retos más grandes para el anestesiólogo, donde el adecuado manejo del dolor no solo mejora el confort del paciente, sino también al lograr un manejo óptimo de la analgesia se disminuyen de forma considerable: las complicaciones postoperatorias, los tiempos de estancia hospitalaria y se ha registrado que en algunos procedimientos quirúrgicos, se puede evitar con un adecuado manejo del dolor, la evolución de este a dolor crónico en el post operatorio. Los anestésicos locales son fármacos de uso común en la práctica de la anestesia, poseen propiedades analgésicas que han sido ampliamente estudiadas. La lidocaína a pesar de ser descubierta en 1943, fue hasta 1948, cuando se inició su comercialización, para su uso en la práctica clínica. Inicialmente, se introdujo como anestésico local de uso para infiltración, pero no es hasta años después que se estudian otras propiedades útiles y aplicables a la clínica, como lo son sus propiedades antiarrítmicas, como bloqueador de canales de sodio útil en arritmias cardiacas de espectro ventricular. Posterior a estas investigaciones, en la historia se empiezan a generar cada vez más, estudios acerca de sus otras propiedades, como analgésico en el uso intravenoso y regulador en la hiperalgesia. A partir de estos estudios y propuestas de los mecanismos farmacológicos de la lidocaína, se empiezan a generar cada vez más estudios que buscan conocer su utilidad como una herramienta adicional en la terapia para manejo del dolor; algunos estudios arrojaron datos de propiedades anti hiperalgesicas y potencial como anti metastásico. En este trabajo, a través de la revisión de evidencia científica queda demostrado que en el manejo del dolor para el perioperatorio requiere analgesia multimodal, técnica descrita en estudios de los protocolos de mejoramiento en la recuperación después de la cirugía, conocidos por sus siglas en inglés como ERAS, cuya evidencia muestra que está comprobado que el uso de un régimen de analgesia multimodal genera un impacto importante en la recuperación del paciente, disminuyendo los tiempos de estancia hospitalaria y la reducción de complicaciones del uso de algunos analgésicos como lo son los opioides (Ban, Berian y Ko, 2019; Brown, Pavone y Naranjo, 2018 y Ljungqvist, Scott y Fearon, 2017). 5 De esta manera, luego de analizar: libros, revisiones sistémicas, estudios aleatorizados, metaanálisis, que valoran analgésicos, entre estos la lidocaína intravenosa como un coadyuvante más en la terapia de analgesia multimodal para el perioperatorio, se ofrece brindar esta como una opción segura al paciente como terapia en el manejo del dolor, además de valorar si su uso realmente puede considerarse una medida efectiva como coadyuvante para el control adecuado del dolor. Se conoce que la lidocaína no es comercializada dentro de su prospecto farmacológico comúnmente como analgésico intravenoso en infusión para manejo del dolor, sino que más bien, a partir de la autorización con una prescripción distinta, su uso puede ser considerado como off label, por lo que se busca a través de esta investigación bibliográfica proponer la recomendación y el uso de LIVIP como un coadyuvante analgésico. De esta manera, se busca revisar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la lidocaína, establecer sus posibles utilidades clínicas, con el fin de actualizar el uso de lidocaína como un coadyuvante analgésico en el perioperatorio, buscando de forma segura para el paciente y el anestesiólogo las pautas para su uso, así como también revisar y conocer los riesgos potenciales del uso de lidocaína en infusión continua en el perioperatorio. 6 Capítulo 1: Historia de la Lidocaína y los Anestésicos Locales La historia de la lidocaína inicia con la de los anestésicos locales, donde para hacer mención de esta, se debe comenzar por el año 1530, con una figura histórica llamada Francisco Pizarro, conquistador español, quien con el descubrimiento del Perú, observó que entre los indígenas existía una planta considerada como divina, que llamó su atención ya que observó que representaba un papel importante en la economía y cultura de esta población indígena. Esta planta se le llamaba Khoka, por lo cual la planta fue nombrada como “coca” en Europa (Tobe, Suto y Saito, 2018). Los conquistadores observaron cómo la planta ofrecía propiedades estimulantes de cierto tipo a aquellos que la masticaban, motivo por el cual se conoce que posteriormente, el austriaco Carl Von Scherzer decidió importar hojas de coca para analizar sus propiedades. Cuando importa estas hojas, comparte parte de ese material con químicos conocidos de la época, como lo eran Albert Niemann y Wilhem Lossen (Tobe, Suto y Saito, 2018). En 1860, Niemann logró aislar el compuesto activo de esta planta al que nombro cocaína, y su colega Wilhem Lossen, logró determinar la fórmula molecular del nuevo compuesto como C17H21NO4. Figura 1. Estructura molecular de la Cocaína (Benzoilmetilecgonina) Tomado de: https://es.wikipedia.org/wiki/Coca%C3%ADna Posterior a este descubrimiento, en la cuidad de Viena, el farmacólogo Karl Damián Ritter fue el primero en proponer la cocaína como un narcótico, describiendo consigo su observación de la insensibilidad de la piel luego de la aplicación de cocaína en esta. Después de esta observación, 7 en 1856, Samuel Percy realiza la propuesta del uso de la cocaína como anestésico, pero en ese momento, la idea decayó en el olvido y no fue hasta muchos años después donde su uso se considera útil para la práctica clínica. Este vacío en años, había hecho olvidar la cocaína como anestésico, se cree que al no ser usada o dosificada de manera segura, no se consideraba su uso. Fue hasta después de dos descubrimientos en paralelo de la medicina, que la cocaína puede ser usada en la práctica clínica. El primero: el uso de la jeringa, que no era un descubrimiento nuevo, ya que la jeringa se utilizaba, pero solo bajo el principio de un pistón y un embolo para realizar enemas, en este momento era una técnica inexacta, debido a que la jeringa no permitía más que la entrega de solo gotas de solución de forma imprecisa. Sin embargo, en 1852 en Lyon, Francia, Charles Gabriel Pravaz inventó una aguja hueca fabricada en plata que combinada con una jeringa de vidrio se lograba miniaturizar el volumen de entrega de esta a aproximadamente 1.5 mililitros con mayor exactitud. Un año después, en Escocia, Alexander Wood desarrolla la aguja hueca metálica. Así, con la combinación de estos descubrimientos, se logra un salto en el uso de fármacos, teniendo éxito con la entrega, administración de líquidos y soluciones farmacológicas de forma exacta y cuantificada (Tobe, Suto y Saito, 2018). Posterior a esos descubrimientos en paralelo es cuando algunos entendidos consideran que la cocaína retoma el camino de la historia de lo anestésicos locales. Sigmund Freud propuso la idea del uso de cocaína como anestésico a un colega y amigo Carl Koller, quien hasta 1884, veinticuatro años después del aislamiento del compuesto activo de la cocaína, decide utilizarla en Vienna, como anestésico local durante una cirugía oftalmológica, hecho que fue publicado entre el año de 1884-1885 y recorrió el mundo introduciendo el uso de la cocaína en la práctica médica. En 1898, August Bier realiza lo que se consideró la primera anestesia espinal con cocaína para cirugía, en la Universidad Médica de Kiel, Alemania. Con la extensión del uso de la cocaína como anestésico local, también lo hacen la aparición de los reportes de toxicidad por el uso de esta. En estos primeros casos de intoxicación, los más descritos eran reportes de reacciones cardiovasculares y afecciones del sistema nervioso central. Para 1885, se documentaban 4 publicaciones indexadas, de afecciones serias al sistema nervioso central con paro respiratorio; posterior a esto, en 1887, J.B. Mattinson reporta 30 casos severos de toxicidad que van desde convulsiones a muertes. 8 En 1928, E. Mayer realiza un reporte, publicado en el Journal of American Medicine, donde debido a la elevada cantidad de atenciones médicas relacionadas de forma directa a reacciones adversas con el uso de cocaína, él concluye que debería ser desaparecida de la práctica clínica. Luego de este reporte, más de veinte años después, en 1951, Furstengerg A.C. publica un estudio, donde describe se realizan 30 000 amigdalectomías en las que se utilizó cocaína, en el cual solo hubo reporte de 3 muertes. Acá, contrario al promover el desuso y contrario a la propuesta de E. Mayer como detractor de la cocaína, se sugiere su uso de forma cuidadosa y controlada para la aplicación de la cocaína. La cocaína era muy utilizada por los cirujanos de cabeza, cuello y nariz por sus propiedades como potente vasoconstrictor, es acá donde William Halsted, uno de estos cirujanos que trabajaba en Baltimore, se atribuyó, en 1885, la aplicación de cocaína en el bloqueo de nervios para su uso. Sin embargo, fue también W. Halsted, tiempo después, quien evidenció otro problema potencial de la cocaína: su capacidad de generar adicción, pero para los médicos. Por este motivo W. Halsted debió recibir tratamiento contra la adicción por parte del Dr. Welch del John Hopkins. Posterior a dejar su adicción por la cocaína, se conoce que Halsted migró a la morfina como una nueva adicción, dejando en claro más potenciales problemas que presentaba la cocaína como anestésico. Se cree que en este contexto surge en la historia de los anestésicos locales, la necesidad de buscar moléculas menos tóxicas y adictivas (Tobe, Suto y Saito, 2018). Tras las reacciones de la cocaína a nivel de sistema nervioso central y cardiovascular, y con el aumento de su uso, se evidenció la creciente cifra de adictos a la cocaína, por lo que surge un nuevo periodo de crisis y escepticismo con el uso de la cocaína, lo que impulsa a la búsqueda de nuevos anestésicos locales. Se empieza a experimentar y se aíslan otras moléculas nuevas. En 1898, Alfred Einhorn logró sintetizar, lo que se conoce como la primer amino-amida de los anestésicos locales, la cual no tuvo connotación en la práctica clínica debido a que era sumamente irritante a nivel local. Posteriormente, Einhorn retoma sus investigaciones sobre el amino esteres, obteniendo, en 1900, la benzocaína y en 1904, la procaína; ambas moléculas demostraron una reducción significativa en la aparición de efectos adversos neurológicos, cardiovasculares y de adicción. Esta última, la procaína, también demostraba ser una opción segura para la anestesia local por infiltración y su uso como anestésico por vía espinal. 9 Figura 2. Estructura de la Procaína Tomado de: Ruetsch, Y., Boni, T., & Borgeat, A. (2005). From Cocaine to Ropivacaine: The History of Local Anesthetic Drugs. Current Topics in Medicinal Chemistry, 1(3), 175–182. https://doi.org/10.2174/1568026013395335 La procaína al ser un medicamento de baja potencia, con instauración prolongada de su efecto y una corta duración, demostró ser limitante para su uso en la práctica clínica, por lo que posteriormente, su composición evolucionó y se logra adicionar cloro a su estructura molecular obteniendo así la clorprocaína, cuyo inicio de acción era más rápido, pero con un efecto de corta duración. Seguidamente, en la década de 1930, se desarrolla la tetracaína, un nuevo anestésico local que podía ser usado también a nivel de anestesia espinal, con un periodo de duración prolongado de hasta más de 2 horas en su efecto. Al año siguiente, se introduce la cinchocaína comercialmente conocida como dibucaína, la cual rápidamente cayó en desuso por sus efectos tóxicos. Una década más tarde, en 1943, Nils Lofgren y Bengt Lundquist desarrollan una nueva molécula en su laboratorio, en Suiza: la lidocaína. Este descubrimiento fue publicado oficialmente por ambos en 1946 y el medicamento se comercializa en su inicio bajo el nombre de Xilocaína. Luego, hubo una mayor difusión tras un artículo bajo el nombre “Studies on local anaesthetics”. Hasta 2 años después, en 1948, se realiza la publicación oficial en 2 artículos diferentes uno por Torsten Gordh y otro por Nils Lofgren, en los cuales se hace la descripción de las aplicaciones clínicas de la lidocaína, como una opción que ofrece menos reacción alérgica medicamentosa, con potencia farmacológica aceptable, rápida instauración y efectividad. Al inicio, históricamente su uso se describía como anestesia local para infiltración y anestesia espinal, donde en esta última se https://doi.org/10.2174/1568026013395335 10 limitó a una presentación del 2%, esto debido a que las presentaciones al 4-5% demostraron aparición de efectos adversos como síntomas neurológicos, por lo que su presentación al 4% cayó en desuso rápidamente. De la lidocaína molecularmente se deriva otro anestésico local, llamado mepivacaína, cuya molécula se diferencia por la adición de un anillo de piperidina en su estructura molecular, esta se introduce en la práctica clínica en 1957 y se empieza a comercializar bajo la marca de Scandicaine, reflejando así en su nombre el país de origen de esta molécula que provenía de Escandinavia. Figura 3. Estructura molecular de la Mepivacaina. Tomado de: Ruetsch, Y., Boni, T., & Borgeat, A. (2005). From Cocaine to Ropivacaine: The History of Local Anesthetic Drugs. Current Topics in Medicinal Chemistry, 1(3), 175–182. https://doi.org/10.2174/1568026013395335 Posteriormente, la prilocaína introducida en 1960, demostró ser un anestésico de efecto similar con menos vasodilatación y menos potencial tóxico a dosis similares, pero su uso se vio limitado porque la prilocaína tenía la tendencia de aumentar la aparición de metahemoglobinemia y otros metabolitos tóxicos. Posterior al desarrollo de todos estos anestésicos locales, también lo hicieron así las técnicas quirúrgicas, empezando a aparecer procedimientos cada vez más complejos de mayor duración. Esto impulsó a las empresas farmacológicas a la búsqueda de anestésicos locales que ofrecieran una duración más prolongada a fin de mejorar las técnicas quirúrgicas y de manejo del dolor. De modo tal que, en 1952, paralelo al desarrollo de los anestésicos mencionados, empezaron a aparecer anestésicos locales de duración más prolongada como la efocaína, la cual https://doi.org/10.2174/1568026013395335 11 debió ser retirada del mercado rápidamente debido a que el medicamento por sí solo producía degeneración neural. El mayor de los logros en la evolución de los anestésicos locales se alcanzó hasta 1963, cuando se introduce la bupivacaína, la cual evolucionó a lo que hoy se conoce como anestesia regional, técnica que consiste en la infiltración de nervios con anestésicos locales, a fin de permitir el procedimiento quirúrgico. A pesar de ser una técnica utilizada en años anteriores no es hasta que se instaura el uso de la bupivacaina que al ser un anestésico local de duración más prolongada, respecto a sus predecesores, la bupivacaína permite la realización de cirugías de mayor duración y complejidad. Después de su descubrimiento, se observó que utilizar bupivacaína a concentraciones más bajas que variaron entre 0.0625-0.5% resultó ser un anestésico local sumamente útil, que aún hoy se utiliza. La bupivacaína se logró introducir en la práctica médica en Estados Unidos en el año de 1973, previo a este momento, su uso clínico ya estaba introducido en Europa para el año de 1965, pero en 1966 con el incremento de su uso también se dio la aparición de reportes de casos por toxicidad. Ante la primera publicación por Hollmen, se reportaron en 133 pacientes, 6 casos de toxicidad, los cuales 5 de estos casos correspondían a pacientes con síntomas neurológicos como convulsiones o tremor y un caso que presentó hipotensión y bradicardia profunda luego de la colocación de 100 mg de bupivacaína en un bloqueo caudal. Dentro de la historia de la bupivacaína, se registra el uso en anestesia intravenosa, pero luego de estudios en voluntarios se vio que a concentraciones intravenosas bajas producían síntomas de toxicidad notables a nivel de SNC, como mareos tinitus y problemas del habla, esto asociado a reportes de casos que asociaban convulsiones muerte y aparición de FV, por lo que el uso de la bupivacaína por vía endovenosa fue descartado. Posterior al desarrollo de la bupivacaína, en la década de 1980, la industria farmacéutica nuevamente asume la búsqueda de medicamentos menos tóxicos, con el objetivo de encontrarlos con características más especializadas, que logren una actividad de bloqueo motor y sensitivo diferencial. La bupivacaína era considerada una mezcla racémica, con enantiómeros S(-) y enantiómeros R(+), los cuales mostraban tener diferente actividad biológica. Esta mención de enantiómeros hace referencia a que si cambia la posición de algunos átomos de la bupivacaína, únicamente cambiando estos de posición sin afectar su fórmula molecular, se vio que esta podía 12 ofrecer un compuesto que era menos tóxico, como lo es la levobupivacaína que corresponde al enantiómero S(-) de la bupivacaína. Por último, en la historia de los anestésicos locales, aparece la ropivacaína a principios de 1990, pero no es hasta seis años más tarde que se introduce su uso en la clínica, demostrando un efecto parecido al de la bupivacaína, con la capacidad de producir un bloqueo motor diferencial pero con la singularidad que la ropivacaína demuestra producir un bloqueo sensitivo mayor que el bloqueo motor esto a dosis bajas, haciendo de la ropivacaína una droga útil a concentraciones que van desde los 0.1-1%, siendo este el anestésico local de uso en la práctica clínica, más recientemente descubierto en la actualidad. Cabe destacar que la historia de los anestésicos locales inicia con el descubrimiento de la cocaína, y a partir de esta se deriva una búsqueda de diferentes moléculas que ofrezcan un perfil farmacológico seguro, a pesar de mencionar algunas características históricas que conllevaron a la búsqueda de fármacos menos tóxicos y adictivos. Es importante tomar en cuenta que a pesar de esta breve reseña la búsqueda de un anestésico local óptimo, así como la investigación de nuevas moléculas continua. 13 Capítulo 2: Farmacología de la Lidocaína Generalidades Farmacológicas La lidocaína es un anestésico local sintetizado como una amino-amida por Nils Lofgren. La estructura molecular de la lidocaína, al igual que otros anestésicos locales, tienen una base o esqueleto estructural que consta de 3 porciones: la primera, una porción hidrofílica, usualmente son aminas terciarias en esta porción; la segunda, una porción intermedia, que es el enlace químico suele ser clásicamente de 2 tipos un Ester (-CO-) o una amida (-NHC-), definiendo así los 2 grandes grupos en los que se pueden clasificar los anestésicos locales como amino amidas o amino esteres; una tercera porción que corresponde a la porción lipofílica que suele ser un anillo aromático o ácido paraaminobenzoico. La presencia del enlace que une la parte hidrofílica con la lipofílica suele tener una función importante al momento de su metabolismo así como el potencial de producir reacciones alérgicas (Tobe, Suto y Saito, 2018). Figura 4. Estructura fundamental de los anestésicos locales. Tomado de: Vincent, A., Bernard, L., & Léone, M. (2019). Farmacología de los anestésicos locales. EMC - Anestesia-Reanimación, 45(1), 1–19. https://doi.org/10.1016/s1280-4703(18)41552-6 La estructura de los anestésicos locales conserva estrecha relación con su actividad como se mencionó en la historia de estos medicamentos. Unas modificaciones, como añadir átomos de 14 carbono en su anillo aromático o su amina terciaria, cambia de forma sustancial la solubilidad lipídica, la potencia, el metabolismo y la duración de acción de cada anestésico local (Tobe, Suto y Saito, 2018). Mecanismo de Acción Para lograr un mejor entendimiento del mecanismo de acción, es importante, comentar brevemente acerca de la fisiología normal donde se cuenta con un sistema nervioso dividido en: sistema nervioso central y un sistema nervioso periférico. En general, el sistema nervioso contiene fibras nerviosas aferentes que transportan información de la periferia hacia la porción central, y las eferentes que son aquellas que llevan información de la porción central a la periferia. Por otra parte, las fibras nerviosas pueden o no contar con un recubrimiento de vainas de mielina y por su condición se clasifican como fibras amielínicas o mielínicas. La cubierta de mielina consta de una capa de fosfolípidos que es producida por 2 tipos de células: los oligodendrocitos, los cuales otorgan este recubrimiento a las fibras nerviosas dentro del SNC y las células de Schwann, que producen el recubrimiento en las fibras del SNP. Donde existan vainas de mielina, entre estas se forman porciones de espacios libres de estos recubrimientos a lo largo de una única fibra nerviosa que se conocen como nódulos de Ranvier; estos nódulos de Ranvier tienen la característica de tener la expresión de altas concentraciones de canales de sodio regulados por voltaje (Nav) y a su vez, este ordenamiento de Nav en los nódulos de Ranvier permite que se produzca un fenómeno conocido como conducción saltatoria; la cual consiste en despolarización del axón por saltos entre los nódulos de Ranvier de los potenciales de acción, aumentando así la velocidad de conducción de una señal a través de estas fibras nerviosas. Con base en algunas características de las fibras nerviosas como lo son su grosor, la información que transportan, entre otras, las fibras se puede clasificar en diferentes categorías, como se muestra en el cuadro 1. Cuadro 1. Clasificación de fibras nerviosas 15 Tomado de: Barash, P.G. (2017). Anestesia Clínica. 8va edición. En este cuadro 1 es posible observar que las fibras de tipo A y C son las encargadas de transportar aferencias sensitivas del dolor. Todas las fibras nerviosas poseen canales de sodio, los cuales trasmiten el impulso nervioso por apertura de los canales Nav, lo que genera despolarización de la neurona, pasando de un estado de potencial en reposo a un estado de despolarización y esto a su vez, desencadena la transmisión del impulso a través de la fibra nerviosa. Los Nav, al igual que las fibras nerviosas, se pueden clasificar, esto debido a que el Nav es un complejo de una subunidad alfa combinado con una o más subunidades beta auxiliares, pero se tiene que tener claro que es la subunidad alfa la que posee la mayoría de los componentes que definen la función del canal transmembrana; con base en estas características estructurales, se clasifican los Nav según su composición. A la fecha se han logrado identificar 9 isoformas de estos, los cuales se detallan en el cuadro 2. Cuadro 2. Clasificación de canales de sodio regulados por voltaje. Tomado de: Barash, P.G. (2017). Anestesia Clínica. 8va edición. 16 El conocimiento de las isoformas es importante desde el punto de vista clínico, ya que se ha identificado que algunas patologías que involucran dolor tienen la tendencia a sobre expresar algunas isoformas. Por ejemplo, el Nav 1.7 cuando tiene hiperexitabilidad se asocia a algunas enfermedades dolorosas como fibromialgia (Barash, 2017). Algunos estudios en ciertas patologías han identificado sobreexpresiones de algunos Nav, como por ejemplo, los Nav 1.3, Nav 1.7, Nav 1.8, Nav 1.9 y se relacionan con el dolor neuropático; los Nav 1.7 Nav 1.8 Nav 1.9 se han relacionado con patologías que se asocian con el dolor de tipo inflamatorio (Soto, Naranjo González y Calero, 2018). Cuando se utilizan anestésicos locales, como es el caso de la lidocaína, se ha observado que actúa sobre los canales de sodio a través de 2 fenómenos: uno es que al aplicar lidocaína, este ocasiona una disminución de los potenciales de acción, que depende de la concentración, en la corriente máxima de sodio. A este primer fenómeno se le llama bloqueo tónico, el cual denota una disminución en la activación de canales de sodio, para una concentración particular del medicamento, que aparece en el estado abierto en equilibrio. A diferencia del anterior, se observa otro fenómeno, cuando se da la estimulación repetida de canales de sodio, se produce un desplazamiento en el equilibrio, lo que origina mayor número de canales bloqueados a la misma concentración del fármaco, a este segundo fenómeno se le conoce como bloqueo dependiente del uso (Barash, 2017). El bloqueo de la conducción nerviosa surge cuando los anestésicos locales bloquean los Nav de los nervios periféricos, lo cual genera una interrupción en la transmisión de los potenciales de acción. En los nervios in vivo con lidocaína al 2% se ha observado que se requiere una concentración mínima de 75 milimoles para obtener su efecto. En el proceso, es importante conocer que en el bloqueo nervioso, el grado y la instauración del bloqueo de una fibra nerviosa depende de la concentración, la potencia del anestésico y de las propiedades intrínsecas de la fibra nerviosa. A partir de estos principios se puede derivar lo que se conoce como bloqueo diferencial, donde el diámetro de la fibra guarda relación con el tiempo de instauración del bloqueo, donde las fibras más susceptibles suelen ser las de mayor calibre, aunque en algunos estudios se ha visto que esta observación no es del todo unánime, siendo el momento cuándo surge importancia el conocimiento de los Nav, dado que se ha comprobado en estudios que los Nav 1.7 y Nav1.8, cuya expresión es preferente en zonas como los ganglios de la raíz dorsal, han demostrado presentar una sensibilidad mayor a la lidocaína (Barash, 2017), lo que podría explicar la variabilidad en el tiempo de instauración del bloqueo. 17 Como parte de las generalidades de los anestésicos locales, incluyendo a la lidocaína, se ha comprobado que su efecto no solo se limita a Nav; se ha registrado que también pueden afectar los canales de potasio regulados por voltaje pero con menor afinidad. Dado la similitud estructural de los Nav, no es de sorprender que puedan afectar canales de calcio, especialmente los tipo L, que son los más sensibles, también se ha observado evidencia que pueden afectar algunos receptores acoplados a proteína G (Tobe, Suto y Saito, 2018). Farmacocinética Los anestésicos locales son bases débiles cuyo valor de pKa se encuentra por arriba del pH fisiológico, como resultado de esto la mayoría de los anestésicos locales suelen estar menos del 50% de estos en su forma no ionizada o lipídicamente soluble a un pH fisiológico, en estados de acidosis. Por ejemplo, en tejidos infectados se ha visto que si se inyecta un anestésico local, este incrementa su fracción no ionizada, haciendo que los anestésicos locales inyectados en esta condición muestren un bloqueo nervioso de mala calidad. Aquellos anestésicos locales con pKa cercano a un pH fisiológico muestran un inicio de acción más rápido, esto es consistente con el hecho que hay una cercanía mayor al equilibrio entre la fracción ionizada y no ionizada (Tobe, Suto y Saito, 2018). Los anestésicos locales han demostrado tener una actividad intrínseca vasodilatadora, misma que influencia su potencia y duración de acción, un ejemplo claro, es la comparación de la lidocaína con la mepivacaína. La lidocaína al tener mejor actividad vasodilatadora resulta en una absorción sistémica mayor, la cual se refleja en el inicio de acción más rápido y un efecto más corto de la lidocaína respecto la mepivacaína. Otra característica es su solubilidad lipídica, se ha visto a mayor solubilidad lipídica, un aumento del secuestro de anestésico local por los tejidos, dejando menor disponibilidad de la droga para absorción sistémica, motivo por el cual se considera, como se observa en el caso de la etidocaína al tener mayor solubilidad lipídica y secuestro de esta por los tejidos; esto descrito provoca prolongación mayor del bloqueo sensorial respecto a otros anestésicos locales (Tobe, Suto y Saito, 2018). 18 Absorción La absorción de anestésicos locales se ve influenciada por el sitio de inyección, la dosis, presencia de preservantes u otras sustancias mezcladas con el anestésico, comúnmente la epinefrina, y las características farmacológicas de cada anestésico local. La absorción de estos medicamentos se puede ver afectada por factores como la solubilidad lipídica, pero también por el flujo sanguíneo tisular, la edad, el estado cardiovascular, la función hepática; factores asociados a cada paciente, que influencian su absorción y como resultado muestran varianzas en la concentración plasmática de los anestésicos locales (Tobe, Suto y Saito, 2018). Distribución La concentración plasmática de los anestésicos locales varía según la distribución propia de cada uno en los tejidos y la velocidad de aclaramiento de estos. Por ejemplo, en el caso de una infusión endovenosa de lidocaína, luego de 1 minuto, se observa una rápida disminución de su concentración plasmática; esto obedece a que de forma paralela a la infusión se inician dos procesos: uno, a la recaptación del medicamento por parte de los pulmones; y el otro, a la distribución del anestésico local por parte de tejidos altamente perfundidos como riñón cerebro y corazón (Tobe, Suto y Saito, 2018). Por tanto, las concentraciones plasmáticas de lidocaína disminuyen exponencialmente luego del primer bolo, motivo por el que esta se considera una distribución de modelo multi compartimental, con una vida media de distribución de 5-8 minutos (Beaussier et ál., 2018). Es importante tomar en cuenta que los pulmones tienen la capacidad de extraer anestésicos locales, entre los cuales se han documentado lidocaína, bupivacaína y prilocaína. A nivel pulmonar se ha observado que el propanolol puede afectar este proceso, en el caso de la bupivacaína, disminuye su captación, lo que se refleja en una mayor concentración plasmática, esto debido a que se ha documentado que ambos medicamentos comparten un receptor en común (Tobe, Suto y Saito, 2018). Como se mencionó, la solubilidad lipídica no solo afecta la absorción, sino también la unión a proteínas de este grupo de medicamentos, es una característica importante en su redistribución, como a la vez, un determinante de la potencia intrínseca de cada anestésico local. 19 Lo anterior, seguido de la distribución en tejidos altamente perfundidos, se da la redistribución a tejidos de baja perfusión, como esqueleto, músculos y grasa. Dentro del proceso de distribución de estos fármacos es importante mencionar la particularidad en la distribución por vía placentaria al feto, esto se considera de importancia clínica. La influencia del efecto de unión a proteínas plasmáticas afecta el paso y difusión de cierto grado de anestésicos locales a través de la placenta, por ejemplo en el caso de la bupivacaína, la cual se une fuertemente a proteínas hasta en un 95%, mientras que la lidocaína en un 70%. Al realizar un radio de comparación entre sangre de vena umbilical contra sangre materna arterial se observa, en el caso de la lidocaína, un radio de 73%, mientras que para la bupivacaína del 32%. En el caso de los anestésicos de tipo Ester, se ha observado que por su rápida hidrólisis, no suelen estar disponibles en cantidades significativas para cruzar la placenta. Por último, es importante tomar en cuenta que existe un fenómeno denominado “atrae iónico” en mujeres embarazadas, se puede presentar en labores de parto prolongadas, que produzcan acidosis en el feto o bien, puede reflejar un mayor atrape de anestésico local por parte del feto, es decir, por el cambio de pH, el feto acumula mayor cantidad de anestésico local en su interior. En el caso de la lidocaína, estudios han demostrado la particularidad que su capacidad de unión a proteínas es inversamente proporcional a su concentración plasmática, donde a concentraciones plasmáticas de 10 mcg/ml, su porcentaje de unión a proteínas llega a 40%; mientras a 3 mcg/ml, llega a 90% (Beaussier et ál., 2018), fenómeno que afecta la distribución y su concentración plasmática. Metabolismo El metabolismo de los anestésicos locales varía de forma notable según una característica mencionada: si pertenecen al grupo de las amino amidas o amino esteres (ver cuadro 3). La vía metabólica común de las amidas puede variar su tasa metabólica por las enzimas microsomales presentes en el hígado, por ejemplo, la prilocaína se metaboliza de forma más rápida, mientras la lidocaína y la mepivacaína tienen una tasa metabólica intermedia, diferencia de la bupivacaína y la ropivacaína que son más lentas. Para todas estas, el paso común es la conversión de su base amida a acido amino carboxílico, junto con un derivado de una anilina cíclica. Posterior a este 20 paso, su metabolismo puede envolver hidroxilación de la anilina, junto la N-desaquilación del ácido amino carboxílico (Tobe, Suto y Saito, 2018). Las amino amidas tienen un metabolismo más lento y complejo que los amino esteres, este metabolismo más lento se puede asociar de forma comparativa: si se mantiene un incremento sostenido en la concentración plasmática de las amino amidas, muestran de forma más rápida toxicidad anestésica en comparación con el amino esteres. Cuadro 3. Clasificación de anestésicos locales. Amino amidas Amino esteres Lidocaína Clorprocaína Prilocaína Procaína Mepivacaína Tetracaína Bupivacaína Levobupivacaína Ropivacaína Tomado de: Barash, P.G. (2017). Anestesia Clínica. 8va edición. La lidocaína es un anestésico local con la capacidad de unión a proteínas que se presume puede variar de 60-80%, capaz de cruzar la barrera hematoencefálica por difusión pasiva en las membranas y que está a un pH fisiológico en forma ionizada y no ionizada, esto debido a que el pKa es de 7.9, por lo que normalmente a un pH fisiológico de 7.4 se encuentra en un 25% en forma no ionizada. La lidocaína muestra una vía metabólica principalmente por desaquilación oxidativa en el hígado. Esto por el citocromo CYP3A4 pasa a monoetilglicinexilidida; este metabolito luego, es sometido a un paso de hidroxilación, se forma el metabolito xilidida. El metabolito monoetilglicinexilidida posee un 80% de la actividad de la lidocaína para actuar sobre disritmias cardiacas, pero se ha visto que este metabolito tiene una vida media de eliminación más prolongada, lo que lo convierte en un medicamento eficaz para controlar disritmias cardiacas, luego de detener la infusión de lidocaína. Mientras, la xilidida posee solo el 10% de la actividad antiarrítmica de la lidocaína, y se ha visto que la xilidida se excreta en un 75% en la orina, como 4-Hidroxi-2.6- dimetillanilina 21 (Ruetsch, Boni y Borgeat, 2005). Las enfermedades hepáticas y la disminución del flujo sanguíneo hepático pueden afectar el metabolismo de la lidocaína disminuyéndolo y provocando un incremento en su concentración plasmática (Hermanns et ál., 2019). Figura 5. Metabolismo de la Lidocaína. Traducido y adaptado de: Hermanns H, Hollmann MW, Stevens MF, Lirk P, Brandenburger T, Piegeler T, Werdehausen R. (2019) Molecular Mechanisms of Action of Systemic Lidocaine in Acute and Chronic Pain: A Narrative Review. Br J Anaesth 123(3):335–49. La disminución del metabolismo hepático de la lidocaína debe de ser anticipado en pacientes con disfunción hepática previa, también se conoce que el aclaramiento en mujeres gestantes con hipertensión inducida en el embarazo, que reciben administración de lidocaína a repetición, muestran tener concentraciones plasmáticas más elevadas que en mujeres gestantes sanas. En el caso de la lidocaína y la bupivacaína se ha visto que su aclaramiento se puede afectar por el uso del propanolol, esto debido a que disminuye el flujo sanguíneo hepático y con esto se disminuye el metabolismo de ambos fármacos (Ruetsch, Boni y Borgeat, 2005). La eritromicina afecta el CYP3A4 inhibiendo su función y disminuyendo así el aclaramiento hepático de la lidocaína hasta en un 20%, incrementando también la biodisponibilidad del MEGX (Beaussier et ál., 2018). 22 Eliminación En el caso de la lidocaína, una vez que ha sido sometida a un metabolismo hepático, la excreción de sus principales metabolitos suele ser por orina; esta eliminación de la lidocaína al ser dependiente del metabolismo hepático, se ha visto que la eliminación puede ser afectada por enfermedades hepáticas disminuyendo hasta 5 veces su tiempo de eliminación; aunque en términos generales, la eliminación de la lidocaína se da 90-95% como metabolitos y puede excretarse un 5- 10% como fármaco sin cambios. Está demostrado que la eliminación de lidocaína requiere entre 90-120 min en pacientes sanos. Farmacodinamia Conocer los aspectos de la farmacodinamia de los anestésicos locales permite prever su comportamiento en un organismo y así, pronosticar las concentraciones plasmáticas máximas luego de la administración de un anestésico local; no obstante, prever estas concentraciones resulta difícil en pacientes con estados fisiopatológicos, a pesar de esto entre los aspectos básicos más importantes que afectan la farmacodinamia se encuentran: -Actividad y potencia: los anestésicos locales son bases débiles con carga positiva en su grupo amino a un pH fisiológico, con su porción hidrófoba determinada por su anillo aromático y la lipofílica determinado por la porción amino; cada anestésico posee una potencia, duración de acción y tendencia a su bloqueo motor sensitivo determinado por las características fisicoquímicas y las sustituciones de sus ramificaciones en cada anestésico local. -Solubilidad en lípidos: esta se determina por el grado de sustituciones de alquilo, en su anillo aromático o su grupo amino; esta se puede cuantificar con el coeficiente de partición, medido respecto al octanol, siendo para la lidocaína un coeficiente de partición de 366. -pKa: se conoce como la constante de disociación. Los anestésicos locales al ser bases débiles en el pH fisiológico, existe un equilibrio entre su forma ionizada que es la soluble o hidrofílica y la forma no ionizada que es la liposoluble, esto es definido por el pKa y su relación con el pH del medio, cuando estos son iguales las moléculas se encuentran en partes iguales en formas ionizadas y no ionizadas. Lo anterior se traduce en: entre menor sea el pKa de un anestésico local respecto al pH, existirá en mayor porcentaje como un forma liposoluble, al existir más forma liposoluble, esto permite que este penetre más fácilmente la membrana lipídica y esto se refleja clínicamente, 23 como un anestésico que tiene un inicio de acción más rápido, para la lidocaína el pKa es de 7.9 siendo este uno de los anestésicos locales con el pKa más bajo a diferencia de la bupivacaína o la ropivacaína que poseen un pKa de 8.1. Posterior a que el anestésico cruza la membrana lipídica en el citoplasma del axón, se da un nuevo equilibrio entre la forma ionizada y no ionizada a nivel intracelular; entre mayor forma ionizada, mayor unión al sitio diana de los anestésicos locales a nivel intracelular en el Nav, siendo esto uno de los determinantes de la potencia del anestésico local. La lidocaína posee una tendencia del 76% de estar en forma ionizada a un pH fisiológico, mientras la bupivacaína y la ropivacaína del 83% a un pH fisiológico. -Quiralidad: la quiralidad es una propiedad fisicoquímica en la cual los átomos toman orientación espacial alrededor de los átomos de carbono asimétricos, algunos anestésicos locales son fabricados como mezclas racémicas o fórmula enantiomerica; la bupivacaína es una mezcla racémica, compuesta como una mezcla de pares de enantiómeros. Particularmente, se ha observado que los enantiómeros que componen la mezcla racémica, tienen diferentes propiedades farmacodinámicas que se observan en la clínica como lo es la potencia y su capacidad de unión a los Nav. La bupivacaína tiene un enantiómero-S llamado levobupivacaína, que a pesar de tener equipotencia clínica con la bupivacaína, posee menor capacidad de unión con los Nav del sistema de conducción cardiaca, lo que la hace menos cardio tóxica y un medicamento con un mayor perfil de seguridad para su uso clínico. 24 Capítulo 3: Lidocaína como Coadyuvante Analgésico en el Perioperatorio La lidocaína se puede incorporar a la analgesia perioperatoria como parte de un esquema multimodal; para el uso de la lidocaína previamente, se deben tener claros algunos conceptos acerca de la analgesia, entre estos: la comprensión de la nocicepción y el dolor, que son frecuentemente interpretados como sinónimos, pero son términos diferentes. Cuando se hace referencia a nocicepción es la propagación de un estímulo sensorial potencialmente dañino, mientras que el dolor es la percepción cociente de este estímulo nociceptivo (Brown, Pavone y Naranjo, 2018). El sistema nociceptivo consiste en vías ascendentes y descendentes provenientes de los nociceptores, siendo estas células nerviosas especializadas, localizadas en tejidos periféricos y en viseras capaces de transportar información a través de los nervios al sistema nervioso central, para su procesamiento como un estímulo que se puede interpretar como nocicepción o dolor. Estos nociceptores poseen cuerpos celulares, los cuales contactan a la asta dorsal de la médula espinal, envían un axón a la periferia y otro a la médula espinal y a través de esta última, al tronco encefálico a través del tracto espinotalámico. Las vías ascendentes trasmiten estímulos desde la periferia a la médula o al tallo (mesencéfalo y médula), la amígdala y el tálamo; estas estructuras procesan la información y regulan su paso a la corteza sensorial primaria y secundaria. Las vías descendentes empiezan en la corteza sensorial y envían proyecciones al hipotálamo y amígdala, las cuales hacen sinapsis en la sustancia gris periacueductal del mesencéfalo; esta última envía proyecciones a la médula espinal por su porción ventral. En este punto, la vía descendente es activada por la vía ascendente, la cual a su vez, modula la transmisión de información nociceptiva haciendo una modulación entre la baja o la alta. Los agentes conocidos como anti nociceptivos pueden trabajar en diferentes dianas de todo este procesamiento de información, disrumpiendo así la transmisión de este proceso de nocicepción (Brown, Pavone y Naranjo, 2018). Figura 6. Vías aferentes y eferentes de la nocicepción. 25 Tomado de: Barash, P.G. (2017). Anestesia Clínica. 8va edición. Para el uso de la lidocaína como coadyuvante analgésico es necesario entender la teoría de la analgesia multimodal, esta consiste en que a través de diferentes tipos de fármacos en conjunto, se disminuye o inhibe la trasmisión y la cascada inflamatoria que desencadena los estímulos, los cuales pueden ser percibidos como nocicepción o dolor, dado que la comprensión de esto es la base fundamental en la justificación de su uso. La lidocaína a pesar de haber sido descubierta en 1943 aproximadamente, no fue hasta 1980, cuando se utilizó de forma intravenosa en los primeros estudios para el alivio de dolor neuropático, hiperalgesia y síndromes de dolor regional complejo (Yang et ál., 2020). Figura 7. Fórmula estructural de la lidocaína. 26 Tomado de: Vincent, A., Bernard, L., & Léone, M. (2019). Farmacología de los anestésicos locales. EMC - Anestesia-Reanimación, 45(1), 1–19. https://doi.org/10.1016/s1280-4703(18)41552-6 La lidocaína, como agente anti nociceptivo, ha demostrado que en infusión durante el perioperatorio, uno de sus efectos principales y su diana primaria son los canales de sodio regulados por voltaje, que al bloquear el influjo de estos iones a la célula, detiene los potenciales de acción sostenidos, evitando así la propagación de un posible estímulo nociceptivo. Como se mencionó, la lidocaína se une a canales de sodio abiertos, por tanto su efectividad de bloquear este estímulo nociceptivo depende de cuán frecuente los canales de sodio se despolaricen. En condiciones normales se ha visto que en respuesta a la incisión quirúrgica se da una señalización, que produce desgranulación de neutrófilos y con esto, la amplificación de la respuesta inflamatoria (Brown, Pavone y Naranjo, 2018). Con el uso de LIVIP se ha comprobado que induce una regulación a la baja en la desgranulación de neutrófilos, se puede observar en algunos estudios, que este proceso se da por la capacidad de la lidocaína de afectar receptores mediados por proteínas G en neutrófilos (Hermanns et ál., 2019), se presume que impide la habilidad de los neutrófilos por esta vía al disminuir su capacidad de amplificar la respuesta inflamatoria, en respuesta a una señal de nocicepción creada por un estímulo quirúrgico. En consecuencia, se provoca una menor liberación de histamina por los mastocitos, junto con menor activación de polimorfonucleares y disminución en la proliferación de mediadores inflamatorios, que generan la activación de vías ascendentes del dolor en la vía de los ganglios dorsales. 27 El uso de LIVIP como coadyuvante de la analgesia se ha valorado en estudios, cuestionando si su uso es una medida efectiva para control del dolor, en diferentes tipos de cirugías, entre los estudios revisados se encuentran: cirugía de columna, amigdalectomías, recambio valvular aórtico y reperfusiones coronarias abiertas por esternotomía. Desde una óptica general, los estudios en estas cirugías han demostrado resultados prometedores en cuanto a la capacidad de la lidocaína como analgésico, que ayuda al control del dolor en el post operatorio (Kranke et ál., 2015, Liang et ál., 2018, Masic et ál., 2018 y Vigneault et ál., 2011). A pesar de la heterogeneidad de procedimientos quirúrgicos mencionados, en que se ha utilizado la LIVIP, para valorar su capacidad como coadyuvante analgésico, hay que destacar que, en las múltiples revisiones, existen unas que podrían considerarse más importantes como son los estudios de Kranke et ál. y Weibel et ál. Donde al analizar la información recopilada para este trabajo, se observa que estos estudios aportaron una cantidad considerable de pacientes, al revisar sus muestras, denota que la mayor cantidad de estudios del uso de la LIVIP, se concentran en dos tipos de procedimiento quirúrgico de forma mayoritaria, por un lado, la cirugía laparoscópica abdominal, dentro de la cual es posible subdividir y observar diferentes procedimientos, entre ellos: hemicolectomías, sigmoidectomías, proctocolectomias, y colecistectomías. Al considerar todos estos procedimientos, la mayor muestra de pacientes encontrada en los estudios se concentra en hemicolectomías y colecistectomías (Foo, 2021, Kranke et ál., 2015, Weibel et ál., 2016). El otro tipo de procedimiento quirúrgico es la cirugía abdominal abierta, donde también hay hemicolectomías, colecistectomías, pero adicionalmente se observan estudios con muestras importantes de pacientes para procedimientos de histerectomías y prostatectomías radicales, que también hicieron uso de LIVIP como coadyuvante analgésico. Los estudios revisados muestran que en los procedimientos abdominales abiertos al igual que en procedimientos abdominales laparoscópicos, la cirugía mayoritaria en estos estudios son las colecistectomías y las hemicolectomías (Foo et ál., 2021, Kranke et ál., 2015, Weibel et ál., 2016). Bajo esta observación en el estudio de metaanálisis de Kranke y otros realizado en el 2015, se observa que ellos han analizado la intervención del uso de LIVIP como coadyuvante analgésico, en los grupos de pacientes sometidos a cirugía, revisados en este estudio se dividen en 2 subgrupos: cirugía abdominal abierta y cirugía abdominal laparoscópica, donde en 8 estudios revisados para ambos subgrupos, reúnen una muestra de 451 pacientes, donde se observa que la LIVIP contribuyó a disminuir el consumo de opioides en el intraoperatorio. En esta misma revisión, también se 28 observó un análisis de 10 estudios con una muestra total de 558 pacientes; entre estos, para procedimientos abdominales abiertos y laparoscópicos, observaron que los pacientes que recibieron lidocaína en el intraoperatorio mostraron menos requerimientos del uso de opioides, respecto a los que recibieron placebo en el post operatorio inmediato, esto durante su estancia en la unidad de recuperación post anestésica (Kranke et ál., 2015). En Kranke et ál. (2015), también se observó que el uso de LIVIP como coadyuvante analgésico, en cirugía abdominal abierta y cirugía abdominal laparoscópica, fue más efectivo y obtuvo mejores resultados en aquellos pacientes sometidos a procedimientos abdominales laparoscópicos. A diferencia del estudio realizado por Kranke et ál. en el 2015, Weibel et ál., publican una revisión del uso de LIVIP en 2018, siendo Weibel uno de los coautores de la primera publicación. Esta revisión consta de 18 estudios con una muestra de 1116 pacientes, con la diferencia que en este se analiza el uso de LIVIP en diferentes procedimientos de forma generalizada sin hacer una división de subgrupos. De esta manera, en 13 de los 18 estudios se concluye que la LIVIP es una medida efectiva en el intraoperatorio para disminuir el consumo de opioides, al analizar los otros 5 estudios, los cuales representan un 12.6% de la totalidad de la muestra de pacientes revisada, se observan ciertas variables a considerar respecto a los otros estudios donde la intervención fue efectiva. En el estudio de Martin 2008 para artroplastia de cadera, el uso de LIVIP se realiza 30 min posterior a la incisión, en el de Farag del 2013 no se coloca bolo inicial de lidocaína; solo estos 2 estudios representan un 5.6% de la muestra total. Por lo que con la intención de demostrar que el uso de LIVIP es una medida no efectiva, por el contrario, el fallo en uso de la LIVIP en estos estudios refuerza lo que se ha revisado y comentado en otros estudios como son Foo et ál., 2021, Lauren et al, Louise et al, Cooke et ál., 2019, entre otros, donde al marcar las pautas del uso de LIVIP, lo ideal es la aplicación de un bolo inicial de lidocaína en la inducción o al menos 10 minutos previo a la incisión quirúrgica. Misma observación que se fundamenta por si sola en otros estudios, donde la LIVIP sí resulto ser una medida efectiva. Con base en estos estudios, es posible concluir que la LIVIP representa una medida efectiva como coadyuvante analgésico, observando que los 2 procedimientos que más reúnen evidencia acerca de esto son la cirugía abdominal abierta y la cirugía laparoscópica abdominal, donde en 29 ambos tipos de procedimiento, las cirugías más realizadas fueron la hemicolectomía y la colecistectomía. A la vez, ante la revisión de estos estudios se podría decir que la cirugía abdominal laparoscópica es la que mostró un mayor beneficio de la intervención con LIVIP, dado que estos pacientes requirieron un menor consumo de opioides en el intraoperatorio y en el postoperatorio inmediato en su estancia en la URPA (Beaussier, 2018, Cooke et ál., 2019, Foo et ál., 2021, Kranke et ál., 2015 y Weibel et ál., 2018). La LIVIP puede ser usada de forma esquematizada en la mayoría de los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos quirúrgicos electivos, aunque como se mencionó , algunos procedimientos demostraron mayor beneficio que otros, pero ante la revisión de múltiples bibliografías y casos control lo recomendado sería excluir de este esquema: pacientes con IMC superior a 35, embarazadas, mujeres en periodo de lactancia, pacientes con hepatopatías, pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, pacientes psiquiátricos, pacientes con trastornos convulsivos, pacientes con alergia o contraindicación al uso de la lidocaína; lo anterior obedeciendo a que en vista de la evidencia actual, existe poca seguridad para el manejo de estos pacientes con LIVIP de forma segura. Al momento de colocar LIVIP como coadyuvante, se debe pautar primero si en el curso de la cirugía, al utilizarla se puede lograr un manejo adecuado y efectivo del dolor, de forma segura; la seguridad de su uso está determinada por la concentración plasmática de la lidocaína, donde a concentraciones plasmáticas mayores a 5mcg/ml se consideran tóxicas y por debajo de esta concentración se considera ofrecen analgesia. En los primeros estudios, en 1960, se colocaron infusiones a velocidad de 30 mg/kg/h siendo estas dosis hasta 20 veces mayores que las utilizadas. En la actualidad, demostraron resultados adversos de forma muy rápida (Foo et ál., 2021). Posterior a este escenario, los primeros estudios que se acercaron más a la realizad actual sugirieron mantener velocidades de infusión debajo de 3mg/kg/h con la finalidad de tener concentraciones plasmáticas más seguras. Sawyer et ál. (1981) en un estudio de infusiones en pacientes con arritmias cardiacas utilizó regímenes de infusión variados que iban de 0.5-4 mg/kg el bolo seguido de una infusión de 1-4 mg/kg/h, donde determinó que en pacientes con cardiopatías, las concentraciones eran variables desde 1.63mcg/ml a 11.33mcg/ml. Asociado a este estudio también se logra observar, que un determinante en la toxicidad de la lidocaína es el tiempo de infusión (Foo et ál., 2021). 30 Asimismo, Rowland et ál. (1971) estudiaron la cinética de la lidocaína en personas sanas, colocando infusiones y midiendo sus concentraciones plasmáticas y observaron a través de concentraciones plasmáticas que la vida media de eliminación de esta en bolo o infusiones, con duraciones menores de 12 horas era linear de aproximadamente 100 min, pero este modelo linear se alteraba de forma no linear cuando la duración superaba las 12 horas. En varios estudios perioperatorios, con régimen de hasta 2 mg/kg en el bolo inicial, se observó que al medir a los 5 min la concentración plasmática de lidocaína, las concentraciones variaron de 0.58-5mcg/ml sin superar concentraciones plasmáticas tóxicas (Foo et ál., 2021). Las variaciones de las concentraciones plasmáticas se postularon, como diferencias farmacocinéticas entre los pacientes, siendo las que podrían explicar cómo la relación entre dosis y concentración plasmática de lidocaína no pueden ser claramente establecidas. En esto queda muy claro que algunas patologías como falla cardiaca, patologías con flujo hepático reducido, la dosis debe ser disminuida, y en algunos casos, la presencia de medicamentos o alteraciones genéticas en las enzimas hepáticas pueden alterar el metabolismo de enzimas hepáticas, afectando la vida media y el metabolismo de la lidocaína. El MEGX tiene actividad proconvulsiva y antiarrítmicas, propiedades de la lidocaína que al ser convertidas en el hígado a glicenxilidida, es excretada por la orina. Esta vía metabólica puede ser alterada por variables farmacocinéticas en los pacientes. A la fecha existen varios estudios que presentan revisiones de diferentes concentraciones plasmáticas en diferentes velocidades de infusión, buscando una velocidad de infusión que ofrezca seguridad en su uso como se ve en el cuadro 4. Dónde se realizaron en diferentes procedimientos quirúrgicos, dónde se colocó en todo un bolo inicial de 1.5mg/kg 10 minutos antes de la incisión quirúrgica, y luego se tomaron muestras sanguíneas en diferentes tiempos determinados, esto con el fin de valorar la concentración plasmática a diferente velocidad de infusión. Cuadro 4. Concentraciones plasmáticas de lidocaína según régimen de infusión Estudio Tipo de cirugía Velocidad de infusión mg/kg/h Toma de muestra posterior al bolo horas Concentración plasmática mcg/ml 31 Koppert et ál. Cirugía mayor abdominal 1.5 2-4 1.9 Dewinter et ál. Esterilización laparoscópica 1.5 2 2.5 Weinberg et ál. Prostatectomía radical abierta 1.5 2-4 1.4 Martin et ál. Artroplastia total de cadera 1.5 2 2.1 El-Tahan et ál. Cesárea 1.5 1 2.1 Grigoras et ál. Cirugía de mama 1.5 2 1.1 Kaba et ál. Colecistectomía laparoscópica 2 2.8 2.4 Striebel et ál. Amigdalectomía 2 3 2.0 Birch et ál. Histerectomía abdominal 2 2 2.1 Lee et ál. Cirugía cardiaca fuera de bomba 2 4.65 2.0 Bryson et ál. Histerectomía abdominal 3 1 2.6 Adaptado y traducido de Foot et ál. (2021). Consenso Internacional para el Uso de Lidocaína Intravenosa. Muchos estudios revisados, entre estos el de Dale et ál. (2016), en el cual se demostró que a pesar de intentar predecir las concentraciones plasmáticas de lidocaína, se vio que esta podía tener variaciones de hasta 20% en pacientes sanos, donde se realizó la observación que un factor determinante fue el peso del paciente. Motivo por el cual, con base en este y otros estudios, se observó que al tener con criterio de exclusión el peso del paciente que superara los 100 kg o aquellos con un peso inferior a 45 kg se vio que esto fue un factor determinante en la reducción del riesgo relativo para la aparición de efectos adversos, por lo cual en otros estudios se logra determinar no superar la dosis de infusión de más de 120mg/h (Foo et ál., 2021). En una revisión de Cochrane (2015), se consultaron 68 estudios, en los cuales 50 aportaron información acerca de efectos adversos en el uso de LIVIP, de los cuales 27 se reportaron 32 únicamente efectos adversos menores como adormecimiento de la boca, tinitus, somnolencia y bradicardia. En estos estudios, fueron descritas velocidades de infusión previamente descritas, que no superaron 2mg/kg/h, considerándose bajo esas velocidades de infusión segura su administración (Kranke et ál., 2015 y Weibel et ál., 2018). En esta misma revisión al igual que otros estudios, se observó al realizar seguimiento de estos pacientes con respecto al consumo de opioides en distintos momentos posterior a la cirugía, que aquellos a quienes se les continuó la infusión de lidocaína más allá de las 24 horas, no mostraron tener una disminución significativa en el uso de opioides, por lo que algunos autores consideran, que el uso de lidocaína en infusión posterior a la cirugía no ofrece ningún beneficio al realizar esta intervención, por el contrario al continuar infusiones de lidocaína por tiempos mayores a 24 horas, asociaron mayor incidencia de aparición de efectos adversos respecto a aquellos ,cuyo tiempo de infusión fue inferior a 24 horas (Cooke et ál., 2019, Kranke et ál., 2015, Liang et ál., 2018, Vigneault et ál., 2011, Tobe, Suto y Saito, 2018). El uso de LIVIP se considera OF, sin indicación en algunos países, término que se utiliza como referencia cuando un fármaco es manufacturado y autorizado para su venta, este producto debe informar indicación de uso médico y su vía de administración. A pesar de esto, se ha descrito que en la práctica anestésica existen numerosos ejemplos de uso de medicamentos OF, como por ejemplo lo es el uso de fármacos como aditivos o coadyuvantes para anestesia neuro axial y perineural (Foo et ál., 2021). Por lo cual, otro factor importante a tomar en cuenta en el uso de LIVIP, es que donde se realiza la aplicación esté permitido legalmente y que su aplicación sea bajo el criterio de un anestesiólogo que ofrezca al paciente un beneficio y seguridad en su aplicación. En el 2020, luego de 15 años de investigaciones y tomar estudios aleatorios y controlados junto a revisiones sistémicas acerca del uso de lidocaína en infusiones para manejo del dolor y recuperación en el postoperatorio, se logra establecer un consenso internacional entre Canadá y Reino Unido, para guías del uso de lidocaína intravenosa; este consenso establece una serie de recomendaciones para la práctica en el uso de LIVIP, que en conjunto con la revisión de los estudios de este trabajo se brindan pautas en su uso. Recomendaciones para el uso de LIVIP: -El uso de lidocaína en su uso IV para manejo del dolor agudo debe estar aprobado, por el hospital o comité local farmacológico. 33 -Siempre que sea posible, obtener el consentimiento del paciente para el uso de LIVIP, así como de las técnicas analgésicas y sus posibles beneficios; se debe informar al paciente de la posible presencia de efectos adversos. -Con uso de LIVIP, el paciente debe tener seguimiento a fin de lograr un adecuado control del dolor, en esta recomendación se debe aclarar, que el uso recomendado es como coadyuvante en una terapia de analgesia multimodal y no como una única técnica analgésica. -Si se utiliza LIVIP se deben tomar en cuenta cuidadosamente contraindicaciones que en algunos casos pueden considerarse como relativas, estas quedan a criterio del anestesiólogo que decida su aplicación. Algunas de estas son: cardiopatías, pacientes con desordenes electrolíticos, pacientes con trastornos convulsivos, nefropatías, hepatopatías, embarazo, lactancia, desórdenes neurológicos. -Las dosis de lidocaína se deben calcular con base en el peso corporal ideal, una recomendación es utilizar para el cálculo del peso corporal ideal: (Talla en cm -100) en hombres. (Talla en cm -105) en mujeres. Se ha observado que realizando este cálculo, para peso corporal ideal suele ser aproximado en aquellos pacientes con IMC inferiores a 30. -El uso de LIVIP se recomienda evitaren pacientes adultos con peso inferior a 45 kg y para cualquier paciente no exceder las infusiones que superen dosis de 120 mg/h. -El uso de LIVIP debe evitar ser usado de forma simultánea con otros anestésicos locales, particularmente al momento de la colocación de bloqueos de nervio periférico con otros anestésicos, con base en esta pauta Foo et ál. (2021) recomiendan: a. El uso de LIVIP se debe retrasar 4 horas luego de la colocación de algún bloqueo de fascia o algún bloqueo de nervio periférico. b. En el caso de un paciente que ya cuenta con LIVIP, no colocar bloqueos de nervio periférico o de fascia por al menos 4 horas posterior a la finalización de LIVIP. c. No colocar bolos de anestésico local por catéteres de herida, catéteres de anestesia regional o catéteres epidurales. d. Las infusiones de catéter epidural, catéter de anestesia regional, catéter de herida, se puede iniciar a los 30 min de finalización de la LIVIP, siempre que esta infusión no lleve la aplicación de un bolo. 34 e. Los parches dérmicos con anestésico local deben ser retirados previo al inicio de LIVIP. f. Se considera segura, la colocación de anestesia espinal con anestésico local, esta puede ser usada con opioides y la aplicación conjunta de LIVIP. g. Se considera seguro y aceptable, el uso de ketamina en pacientes de difícil manejo del dolor, después de la aplicación de LIVIP. -Utilizar una dosis de carga que no supere los 1.5 mg/kg a pasar la carga en 10 min, el uso de LIVIP en sala de operaciones, debe de realizarse en conjunto con monitoreo EKG, oximetría de pulso y tomas de presión arterial no invasiva cada 5 min de forma continua. -Fuera de sala de operaciones siempre que se utilice lidocaína IV, debe tener monitoreo electrocardiográfico continuo. - Luego de la aplicación del bolo se recomienda seguido de una infusión continua que no supere una dosis de 1.5 mg/kg/h por no más de 24 horas. En los estudios revisados, esta recomendación se fundamenta dado que no se ha observado evidencia que soporte un beneficio notable en el control del dolor más allá de 24 horas, adicionalmente este régimen ha demostrado buenos resultados sin efectos de toxicidad y concentraciones plasmáticas inferiores a 5 mcg/ml; no se recomienda realizar cambios de la velocidad de infusión durante el transoperatorio. -Se recomienda al momento de colocar la LIVIP, el uso de una bomba de infusión exclusiva para LIVIP, debidamente etiquetada según la ISO-26825; este corresponde a la norma de estándares de organización internacional para la debida demarcación del fármaco en anestesia como se muestra en la figura 8, junto con una bolsa demarcada con la concentración de medicamento, en el caso del uso de dosímetros manuales estos se recomiendan que tengan seguro y sean aprueba de manipulaciones para evitar errores. Figura 8. Etiqueta para LIVIP según Norma ISO-26825 35 Etiqueta de fondo gris con letras negras. -Se recomienda que la LIVIP debe ser colocada en una cánula endovenosa exclusiva para su aplicación; en esta cánula se recomienda una velocidad de infusión mínima de 10ml/h que puede ser mantenida con solución intravenosa de cloruro de sodio al 0.9%, esto para evitar irritación y enrojecimiento con la aplicación de LIVIP. -Todo médico que utilice lidocaína IV debe tener en cuenta que siempre existe la posibilidad latente, que el paciente presente una intoxicación sistémica por anestésicos locales, por lo que se recomienda tener la disponibilidad de emulsión lipídica al 20%. En caso de requerir su uso se recomienda revisar la figura 13. -En caso de presentarse algún incidente o evento adverso que pueda ser atribuido al uso de lidocaína, se recomienda tomar una muestra sanguínea en un tubo con litio y heparina, un tubo con EDTA, así como documentar la velocidad y el tiempo de infusión de la bomba, esto con la finalidad posterior de estudiar la naturaleza del evento. Al tomar en cuenta estas recomendaciones para el uso de LIVIP, su uso en la práctica clínica se requiere del siguiente material: -una bomba de infusión o de empuje de jeringa. -una conexión especial para infusión de bomba. -una bolsa de solución salina al 0.9% de 100cc. -100 ml de lidocaína al 2% sin epinefrina ni preservantes. Si se va a utilizar lidocaína al 2%, se vacía previamente la bolsa de 100cc de solución salina al 0.9%, y se rellena con 100ml de lidocaína al 2% sin epinefrina ni preservantes, si se prefiere utilizar lidocaína al 1%, se deben vaciar 50 cc del contenido de la bolsa de solución salina al 0.9% y se rellena con 50 ml de lidocaína al 2% para así obtener una concentración al 1% con un volumen de 100cc. Luego se rotula la bolsa del fármaco según la concentración utilizada bajo la ISO-26825, posterior a esto se le coloca la conexión para bomba de infusión y se realiza el purgado de esta con 36 el fármaco a infundir, una vez hecho esto, se monta la conexión en la bomba de infusión y se conecta al paciente a la vía endovenosa en la que se va a usar la LIVIP. Luego, según sea el peso del paciente, se titula a pasar un bolo equivalente a 1.5 mg/Kg en 10 min, este debe haber finalizado su aplicación antes de la incisión quirúrgica en piel, seguido de una infusión a velocidad de 1.5 mg/kg/hr. Misma que se cierra y se desconecta al finalizar el procedimiento quirúrgico. Se puede utilizar como referencia esta guía rápida con las velocidades de infusión para el bolo y la cantidad de cc/h, utilizando lidocaína al 1% y al 2% en bomba de infusión. Cuadro 5. Recomendación para dosificación en bomba de infusión de LIVIP. Peso ideal en kg Bolo en mg a pasar en 10 min lidocaína 1% (10mg/ml) cc/h lidocaína 2% (20mg/ml) cc/h 45 67.5 6.7 3.3 50 75 7.5 3.7 55 82.5 8.2 4.1 60 90 9 4.5 65 97.5 9.7 4.8 70 105 10.5 5.2 75 112.5 11.2 5.6 80 120 12 6 Elaborada por Diego S. Montalvo (2022) con base en las recomendaciones de Foo et ál. (2021). Al finalizar la LIVIP y llevar al paciente a URPA, es importante recordar que se debe valorar el paciente en el post operatorio inmediato que este tenga un adecuado control del dolor. Capítulo 4: Aplicaciones Clínicas de la Lidocaína 37 Lidocaína como Antiarrítmico La lidocaína y los fármacos antiarrítmicos son aquellos con la capacidad de actuar sobre el potencial de acción cardiaco, el potencial de acción miocárdico es una serie de eventos ordenados que se dividen en 5 fases que van de la 0 a la 4. Donde en cada una de estas fases ocurre un evento fisiológico que desencadena un fenómeno eléctrico y mecánico en el corazón humano, estas fases desde el punto de vista electrofisiológico son: Fase 0: representa la rápida despolarización celular por apertura de canales rápidos de sodio, con cierre de canales de potasio. Fase 1: inicia el periodo de repolarización, que resulta por el cierre de los canales rápidos de sodio y la apertura de los canales de potasio. Fase 2: Conocida como la fase de meseta, que se da por la apertura de canales de calcio, disminución de la permeabilidad del potasio al interior de la célula miocárdica. Fase 3: inicio de la repolarización con cierre de canales de calcio y apertura de canales de potasio. Fase 4: potencial de acción en reposo, acá se da el cierre de canales de sodio y calcio con apertura de canales de potasio Estas 4 fases comprenden los principales eventos del potencial de acción de la célula miocárdica, también conforman la base para entender los efectos de los antiarrítmicos. Los fármacos antiarrítmicos se han clasificado históricamente bajo la clasificación conocida como Vaughan Williams. Esta se hace a partir de la capacidad de las drogas de controlar arritmias y de su mecanismo de acción específico para bloquear canales iónicos específicos, en el potencial de acción de una célula cardiaca. A pesar de que muchos fármacos pueden trabajar sobre canales iónicos, es limitada la cantidad de fármacos que tienen un efecto seguro sobre los canales iónicos del potencial de acción cardiaco. Cuadro 6. Clasificación de Vaughan Williams para drogas antiarrítmicas cardiacas. Clase I Inhiben los canales rápidos de sodio Clase IA Quinidina 38 Procainamida Disopiramida Moricizina Clase IB lidocaína Tocainida Mexiletino Clase IC Flecainamida Propafenona Clase II Beta bloqueadores, disminuyen la velocidad de despolarización Esmolol Propanolol Acebutolol Clase III Inhibidores de canales de potasio Amiodarona Sotalol Ibutilida Dofetilida Bretilio Clase IV Inhibidores de canales lentos de calcio Verapamilo Diltiazem Traducido y adaptado de Flood, P. (2015). Phamacology and Physiology in Anesthesic Practice. 5th edition. Los antiarrítmicos, al igual que la lidocaína, pueden tener efectos electrofisiológicos y electrocardiográficos variables. Los antiarrítmicos pertenecientes a la clase I pueden afectar el potencial de acción de una célula miocárdica. En la fase llamada 0 ocurre la despolarización, como resultado de esto, su efecto principal es disminuir la frecuencia de la despolarización del miocardio y velocidad de conducción (Tobe, Suto y Saito, 2018). La lidocaína se clasifica como IB, ya que es menos potente que los IA para bloquear los canales de sodio; como antiarrítmico se ha visto que en miocardio isquémico, también puede bloquear canales dependientes de ATP, generando así un efecto de prevención de isquemia mediada por el acortamiento de la despolarización ventricular, motivo por el cual además de su 39 efecto antiarrítmico puede ser usado como protector en el paso de salida de circulación extracorpórea en cirugía cardiaca. Como antiarrítmico de clase IB, se generan cambios en el trazo electrocardiográfico normal, donde no se tienen que generar notables cambios sobre la velocidad de conducción. La velocidad de despolarización a diferencia de la clase IA que sí la afectan, la lidocaína tiene la capacidad de disminuir el periodo refractario de la célula miocárdica, así como la duración del potencial de acción y automaticidad con menos fuerza que los de clase IA. Por último, electrocardiográficamente no genera cambios sobre la duración del PR y el QRS, a pesar de esto, a nivel del QTc puede disminuirlo o no tener ningún efecto sobre el mismo, aunque si su dosis es alta, puede disminuir la conducción del nodo atrio ventricular y el sistema de Purkinje (Tobe, Suto y Saito, 2018). En la clínica, la lidocaína se usa principalmente para supresión de arritmias ventriculares. También ha demostrado no tener efectividad en la supresión de arritmias supraventriculares y se ha observado que posee efectividad en condiciones de supresión de algunas arritmias cardiacas de reentrada, como: contracciones ventriculares prematuras, y taquicardia ventricular. A pesar de lo comentado previamente, de su efecto sobre la protección de isquemia por su efecto sobre los canales de ATP, la lidocaína no se recomienda para la prevención de fibrilación ventricular luego de infarto agudo de miocardio, al ser un antiarrítmico también posee capacidad en esta condición como arritmogénico. Estos efectos clínicos de la lidocaína se traducen en que afecta la velocidad de despolarización de la fase 4 y previene la disminución gradual del potasio en esta fase, esto produce su efectividad para suprimir arritmias ventriculares como las contracciones ventriculares prematuras al afectar así la fase 4, pero a la vez, se ha visto que en células atriales no posee esta capacidad de afectar la fase 4 motivo por el cual se considera inefectivo para supresión de arritmias supraventriculares (Tobe, Suto y Saito, 2018). Como antiarrítmico se recomienda su administración a dosis de 2mg/kg en bolo, seguido de una infusión continua de 1-4 mg minuto hasta alcanzar concentraciones terapéuticas de 1- 5mcg/ml. En condiciones de pacientes con hepatopatías cardiopatías o nefropatías, se recomienda dosificar su dosis al 50%, así como tomar en cuenta las posibles interacciones farmacológicas, si el paciente toma medicamentos como propanol, en situaciones de emergencia se puede usar una 40 dosis de carga de 4-5 mg/kg IM, esto produce concentraciones plasmáticas terapéutica en 15 minutos y logra mantener estas concentraciones hasta por 90 minutos (Tobe, Suto y Saito, 2018). Lidocaína para Anestesia Regional La anestesia regional consiste en la técnica anestésica que utiliza los anestésicos locales para bloquear las vías del dolor de las fibras nerviosas a través de la colocación de estos en sistema nervioso central o en nervios periféricos. La anestesia regional espinal o epidural consiste en la colocación de anestesia en cualquiera de estos 2 espacios, a fin de brindar según sea requerido, bloqueo motor o bloqueo sensitivo, permitiendo el manejo del dolor para algunos procedimientos quirúrgicos o manejo de este posterior a las intervenciones. Anestesia Neuro Axial La aplicación neuro axial requiere conceptos básicos de la anatomía de la columna vertebral, está compuesta por 33 vertebras, estas a su vez, se subdividen según su ubicación y características morfológicas propias de cada grupo, donde de cefálico a caudal se ubican 7 vértebras cervicales, 12 torácicas o dorsales, 5 lumbares, 5 sacras y 4 coccígeas; en el interior de estas se encuentra el conducto espinal, que en su interior protege la médula espinal (figura 10- gris), que es una prolongación del sistema nervioso central que viaja través del conducto espinal, se extiende hasta la primera vértebra lumbar en adultos. Comúnmente por debajo de esta vertebra, se continúan los recubrimientos de la médula espinal que se llaman las meninges, cuyo orden de exterior a interior son duramadre, aracnoides y piamadre, siendo las 2 últimas capas, unas que se encuentran en estrecho contacto, entre las cuales se localiza el llamado espacio subaracnoideo, en el cual circula el líquido cefalorraquídeo. La capa más externa, la duramadre, se encuentra el espacio epidural (figura 10-rojo), que consiste en un espacio virtual limitado anatómicamente entre la duramadre y el ligamento amarillo. Este ligamento amarillo es un recubrimiento adherido a la porción ósea interna del conducto espinal. Este espacio virtual llamado epidural, al igual que el espacio subaracnoideo, funcionan como dianas para colocar medicamentos y poder dar una técnica de anestesia o analgesia neuro axial. 41 Figura 9. Conducto espinal Tomado de: Barash, P. (2017). Anestesia Clínica 8va edición. Indicaciones y Contraindicaciones para Anestesia Neuro Axial En el caso de las indicaciones para este tipo de anestesia, no existe una indicación absoluta, sino más bien debe ser considerada por el medico anestesiólogo a cargo con base a su capacidad, las necesidades del cirujano y todos los factores del paciente. Mientras en el caso de las contraindicaciones, tanto para la técnica espinal o epidural, son el rechazo del paciente por la técnica, presencia de coagulopatías, anticoagulación, pacientes hemo dinámicamente inestables o presencia de infección en el sitio de la punción para esta técnica. Anestesia Espinal con Lidocaína La anestesia espinal consiste en la colocación de fármacos de forma directa al espacio subaracnoideo, esto se logra con agujas espinales, cuyos gauges son delgados y pueden ser 25- 26, donde la aguja tiene acceso a través de piel tejido celular subcutáneo, ligamentos supraespinosos y pasando por los espacios interespinosos de las apófisis espinales de las vértebras. Hasta perforar el ligamento amarillo y por último, se avanza hasta que se perfora la duramadre, para acceder así al espacio subaracnoideo. Al lograr esto, se podrá observar la salida de líquido cefalorraquídeo. 42 La técnica con lidocaína espinal está limitada para procedimientos de corta duración que no se prolongan más allá de 60 minutos, se aplica una dosis de lidocaína al 2% de entre 60- 100 mg por vía espinal cuyo inicio de acción empieza al cabo de 3-5 min provocando un bloqueo motor y sensitivo, siendo el motor más intenso que el sensitivo, dando así condiciones de anestesia en los dermatomas por debajo del punto de aplicación de este medicamento. También se ha observado que con esta técnica, se pueden abarcar dermatomas por encima del punto de colocación esto por el volumen y difusión de la lidocaína en el espacio subaracnoideo. No está recomendado el uso de catéteres para infusión continua espinal, ni el uso de concentraciones superiores al 2%, esto por varios estudios que generaron reportes de casos de lesión neurológica y síndrome de cauda equina asociado a concentraciones mayores de lidocaína al 2% espinal. Anestesia Epidural con Lidocaína La anestesia epidural consiste en la colocación de fármacos en el espacio epidural (figura 10-rojo) esto se realiza con agujas epidurales cuyos gauges suelen ser mayores de 18-20 en adultos. La técnica de colocación más usada para acceso al espacio epidural es la perdida de resistencia, esto requiere de un equipo especial, donde se perfora piel entre los espacios espinales e insinúa la aguja epidural hasta llegar a los ligamentos interespinosos de las apófisis transversas, acá se coloca una jeringa con un embolo especial que se llena con aire (figura 11). En este punto se hace presión en el embolo si hay resistencia se avanza lentamente y se comprueba la resistencia del embolo, hasta sentir perdida de resistencia en el embolo. En este momento se puede instilar lidocaína al espacio epidural o se puede colocar un catéter epidural a través de la aguja con el fin de proporcionar una infusión continua o colocar bolos intermitentes según sea requerido. Cuando se coloca lidocaína u otros medicamentos por vía epidural siempre se comprueba que no exista salida de líquido cefalorraquídeo o sangre. Esto para evitar una intoxicación por anestésicos locales o espinalización de medicamentos, si existiese ruptura de la duramadre durante este procedimiento. Figura 10. Técnica Epidural 43 Tomado de: Barash, P. (2017). Anestesia Clínica 8va edición. A diferencia de la técnica espinal, la epidural sí admite la colocación de un catéter para infusión o bolos de forma segura y comúnmente, sin complicaciones graves. El uso de la lidocaína a nivel epidural en bolos difiere a nivel espinal, primeramente acá se puede colocar lidocaína al 2%, mezclada con epinefrina, cuya presentación rec