REVISTA MÉDICA DE LA UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Volumen 12, Número 2, Artículo 3 Octubre 2018–Abril 2019 ISSN: 1659-2441 Publicación semestral www.revistamedica.ucr.ac.cr ARTÍCULO DE REVISIÓN ACUAPORINAS EN LOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR Y NERVIOSO: EVIDENCIA EXPERIMENTAL DE SUS ROLES FISIOLÓGICOS Y PATOLÓGICOS. Arias Hidalgo, Mariela1; Ríos Reyes, María Laura1; Dobles Bermúdez, Elliot1 y Brenes García, Oscar1. 1 Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. Resumen: Las acuaporinas son proteínas de las membranas celulares que forman poros y por las cuales pasan varios tipos de moléculas, pero principalmente estas proteínas se encargan del transporte del agua. Las acuaporinas se encuentran en las células de los diferentes tejidos del cuerpo y son parte importante de los mecanismos de homeostasis, del manejo de los líquidos corporales y el volumen celular. Participan en funciones tan diversas como la angiogénesis o el aprendizaje y su alta o baja expresión se ha relacionado con patologías como el edema, la epilepsia o las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. En esta revisión se mencionan algunas de las evidencias que se han acumulado en los últimos años y que relacionan a las acuaporinas con los procesos fisiológicos o patológicos en el sistema cardiovascular y el sistema nervioso. Palabras clave: acuaporinas, edema, epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer. Fuente: MeSH Recibido: 6 Junio 2018. Aceptado: 13 Septiembre 2018. Publicado: 20 Octubre 2018. Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 21 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 ACUAPORINS IN THE CARDIOVASCULAR AND NERVOUS SYSTEMS: EXPERIMENTAL EVIDENCE OF THEIR FISIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL ROLES Abstract: Aquaporins are membrane proteins that form channels through which various types of molecules pass, but mainly, these proteins are responsible for the transport of water. Aquaporins are found in almost all cells of different tissues of the body and are an important part of the homeostatic mechanisms of body fluid management and cell volume. They participate in functions as diverse as angiogenesis or learning, and their high or low expression has been related to pathologies such as edema, epilepsy or Parkinson's and Alzheimer’s diseases. This review will mention some of the evidences that have accumulated and that relate aquaporins with physiological or pathological processes in the cardiovascular and nervous system. Key words: aquaporins, edema, epilepsy, Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease Source:MeSh GLOSARIO INTRODUCCIÓN Las acuaporinas (AQPs) son una familia de Aβ: Beta amiloide proteínas de las membranas celulares que se AQP(s): Acuaporina(s) encargan de mediar la permeabilidad del agua y ARN: Ácido ribonucléico Adenosin-trifosafato. algunas otras moléculas pequeñas como CO2 a ATP: BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro través de la membrana celular. EA: Enfermedad de Alzheimer EP: Enfermedad de Parkinson A la fecha se han descrito trece isoformas de AQPs. GLT-1: Transportador de glutamato - 1 Las AQP0, AQP1, AQP2, AQP4 y AQP5 son las IgG: Inmunoglobulina G Interleucina formas clásicas que participan del transporte de IL: LI: líquido intersticial agua; las AQP3, AQP7, AQP9 y AQP10 son KO: Knock-out gliceroacuaporinas y las AQP11 y AQP12 son LPS: Lipopolisacáridos. denominadas las superacuaporinas [1]. Estas LRP1: Proteína 1 asociada al receptor de lipoproteína de baja proteínas se encuentran ampliamente distribuidas densidad micro ARN en los tejidos de manera diferencial, por ejemplo, la miARN: MPTP: 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine AQP1 se encuentra en tejidos como pulmón, NMO: Neuromielitis óptica hígado, páncreas y riñón; mientras que la AQP4 es NMOSD: Desórdenes del espectro de la NMO más abundante en cerebro y en corazón [2]. OMS: Organización Mundial de Salud PSD95: Proteína de densidad postsináptica 95 Polimorfismo de un solo nucleótido En los últimos años, se ha demostrado mediante el SNP: TLE: Epilepsia del lóbulo temporal uso de ratones knock-out (KO) y diversos estudios TNFα: Factor de necrosis tumoral alfa funcionales, que las AQPs están asociadas a múltiples procesos patológicos, por ejemplo, en el sistema cardiovascular se han relacionado con procesos que acontecen durante la isquemia cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión arterial [3]. A nivel de sistema Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 22 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 nervioso, se han relacionado con procesos de angiogénesis está limitada, el crecimiento del edema vasogénico, neuromielitis óptica, tumores tejido también podría estar limitado. cerebrales y enfermedad de Alzheimer, entre otras [4]. En tumores malignos, se ha relacionado la presencia de las AQPs en la periferia de los mismos Esta revisión se divide en dos secciones. La y se le relaciona con la formación de nuevos vasos primera incluye las principales evidencias que durante el crecimiento de la masa tumoral. asocian las AQPs a padecimientos cardiovasculares, enfocado principalmente en los vasos sanguíneos y Algunos de los estudios publicados han tratado de la segunda enfocada en padecimientos que identificar factores que estimulan la angiogénesis involucran al sistema nervioso. en cáncer y en otros padecimientos como la cirrosis. Se ha encontrado que la hipoxia y la osmolaridad pueden ser estimuladores de la ACUAPORINAS EN EL SISTEMA expresión de AQP1, pero al parecer, en la cirrosis, CARDIOVASCULAR la hiperosmolaridad es el factor más importante El sistema cardiovascular se encarga del transporte [8]. En este caso, el cambio de osmolaridad no de solutos, agua y nutrientes hacia todos los tejidos estimula de forma directa el gen de AQP1, sino que del cuerpo. En los vasos sanguíneos se ha se regulan micro ARNs sensibles a la identificado una gran cantidad de AQP1 en las hiperosmolaridad, quienes inducen un aumento en membranas de las células endoteliales, excepto en la AQP1 a nivel de membrana [8] . Otros factores el sistema nervioso, donde las únicas células que se han asociado a un aumento en la endoteliales con AQP1 son las presentes en los angiogénesis son la eritropoyetina [9] y los órganos circunventriculares [5]. En tejidos como el estrógenos [11]. corazón en los seres humanos, se ha identificado la presencia de las AQPs 1, 4, 7, 9, 10 y 11 [6]. Estas AQPs han sido relacionadas a procesos fisiológicos ¿Podrían ser las AQPs, blancos para posibles importantes como la angiogénesis y a procesos fármacos? La respuesta es sí. En el caso de los patológicos que involucran al sistema procesos de cicatrización, los estudios en los cardiovascular como lo es el edema. cerdos parecen indicar que la aplicación tópica de eritropoyetina mejora el proceso de cicatrización en controles y en los que padecen diabetes tipo 1 ACUAPORINAS Y LA ANGIOGÉNESIS [9]. En el caso del cáncer, se ha visto que es posible Angiogénesis se refiere al mecanismo por el cual se disminuir la progresión tumoral al inhibir la desarrollan nuevos vasos sanguíneos, ya sea en un angiogénesis silenciando la expresión de AQP1 órgano o en un tumor. En condiciones fisiológicas [12–16] y AQP3 [17]. Esto podría dar paso a la puede darse durante el desarrollo fetal, la fase posible generación de terapias. Recientemente, se proliferativa del ciclo menstrual, o en el músculo ha publicado el uso in vitro de un inhibidor natural esquelético por el entrenamiento. En condiciones de AQP1 derivado de una planta medicinal, con el patológicas puede inducirse en procesos tumorales que se demuestra que es posible reducir la [7], eventos isquémicos, fibrosis hepática [8] y en angiogénesis al inhibir a la AQP1 [16]. Se considera los procesos de cicatrización [9]. a la AQP1 un buen candidato, pues es una proteína cuya ausencia no genera mayor complicación a La importancia de las AQPs en este proceso se hace nivel fisiológico en los humanos, más allá de una evidente por ejemplo, en ratones que no poseen disminución en la capacidad de concentración AQP1, donde se ha encontrado una menor masa urinaria [18] por lo que el inhibirla podría resultar cardiaca y una menor vascularización [10]. Si la en una efectiva terapia contra el cáncer y sin mayores efectos secundarios [16]. Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 23 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 ACUAPORINAS Y EL EDEMA falta acumular más evidencias y encontrar un Un edema se presenta cuando hay una fármaco adecuado. acumulación anormal de líquido en alguna región del cuerpo. Generalmente, hay un movimiento de ACUAPORINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO agua del lecho vascular al espacio intersticial en La AQP4 es la acuaporina predominante a nivel del donde se acumula [19]. sistema nervioso central, localizándose principalmente en los márgenes entre el Las AQPs al ser proteínas abundantes en casi todas parénquima cerebral y los compartimentos las membranas, favorecen el paso de agua y líquidos. La AQP4 mayormente se encuentra en los podrían estar implicadas tanto en la formación, pies perivasculares y en los procesos de los como en la reabsorción del edema. astrocitos que forman la glia limitans, en las células ependimarias y en los procesos sub-ependimarios El edema puede ocurrir por múltiples causas, entre de los astrocitos. Las AQP1 y AQP9 también se ellas la acumulación de metabolitos celulares, los expresan en el sistema nervioso, pero en menor cuales pueden relacionarse a procesos cantidad [5]. inflamatorios o isquémicos. En un estudio en el que se analizó la expresión de AQPs en un modelo de Estas AQPs han sido relacionadas a los procesos ratón en post-infarto, se encontró mayor expresión fisiológicos como lo son la memoria y el de AQPs 1, 4 y 6. La acumulación de metabolitos, aprendizaje [23]. Asimismo a los a procesos sumada a una mayor expresión de AQPs podrían patológicos como la neuromielitis óptica, las favorecer el edema [20] pero aún no está claro si enfermedades de Alzheimer, Parkinson y la esta expresión aumentada se relaciona con la epilepsia, los cuales se abordarán a continuación. generación o la resolución del edema post-infarto, o incluso si puede responder también a procesos ACUAPORINAS Y LA NEUROMIELITIS ÓPTICA como la angiogénesis, que genera la circulación La neuromielitis óptica (NMO), también conocida colateral. como enfermedad de Devic, es una enfermedad auto-inmune desmielinizante del sistema nervioso En el caso del edema cerebral se ha podido central, que afecta principalmente al nervio óptico comprobar, utilizando modelos animales y y a la médula espinal. Clínicamente se presenta con humanos, que la AQP4 incrementa su expresión al dolor ocular, pérdida de la visión y mielitis presentarse el edema citotóxico y vasogénico, así transversa con paraplejia simétrica y pérdida como en el edema causado por eventos sensorial [24,25]. traumáticos o tumores [21]. También se ha observado que al presentarse el edema en los La información epidemiológica sobre la ratones que tienen deficiencia de AQP4, lo enfermedad es escasa y muy variable. La incidencia presentan en menor medida al compararlos con los varía entre 0.053 y 0.4 por cada 100,000 controles y, además tienen una mortalidad habitantes por año, mientras que la prevalencia se disminuida y recuperan mejor su desempeño encuentra entre 0.51 a 4.4 por cada 100,000 cognitivo [22]. Un estudio con una molécula que habitantes. Para el 2013, en Costa Rica se reporta reduce la cantidad de AQP4, demuestra que es una prevalencia de 0.4 casos de NMO por cada posible disminuir el edema secundario a un evento 100,000 habitantes. Los pacientes principalmente isquémico en ratas [22]. son mujeres entre los 30 y 40 años de edad [26,27]. Durante muchos años se consideró a la NMO como Estas evidencias podrían indicar una nueva ruta una variante de la esclerosis múltiple, pero fue terapéutica para el edema cerebral más allá de la hasta el 2004 cuando Lennon y colaboradores infusión de soluciones hipertónicas y/o detectaron auto-anticuerpos IgG en pacientes con descompresión quirúrgica, aunque para ello aún NMO que no estaban presentes en pacientes con Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 24 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 esclerosis múltiple [28]. Existen diferentes Los hallazgos patológicos principales son la condiciones en las cuales se ha determinado la acumulación asociada a la edad de agregados presencia de IgG para la AQP4 y en conjunto proteicos de ß-amiloide (Aß) del subtipo 1-42, la reciben el nombre de desórdenes del espectro de la formación de ovillos neurofibrilares compuestos NMO (NMOSD, por sus siglas en inglés) [25]. por proteína tau hiperfosforilada, angiopatía amiloide cerebral y la pérdida de neuronas Cuando hay unión de la IgG con la AQP4 de los corticales. La EA se puede clasificar en dos astrocitos se ha reportado internalización de las subtipos: la EA familiar, que se encuentra asociada AQP4 y del transportador de glutamato-1 (GLT-1, a una producción aberrante de Aß y la EA por sus siglas en inglés), generándose reducción esporádica, que se cree es provocada por una en la captación de glutamato, liberación de alteración en la producción y el aclaramiento del interleucina-6 y otras citoquinas, activación del Aß cerebral [34]. sistema de complemento, infiltración de células inflamatorias como neutrófilos, eosinófilos, En relación con las AQPs, conforme se avanza en macrófagos y finalmente pérdida de astrocitos, edad se incrementa gradualmente la presencia de oligodendrocitos y neuronas [29–31]. AQP4 en la corteza frontal [35]. Este proceso es aún más marcado en personas con EA, donde se Aunque la mayor parte de los mecanismos encuentra aún mayor cantidad de AQP4 en los propuestos involucran la activación del sistema de astrocitos que rodean las placas de Aß [35,36]. Se complemento, se postula que existe un evento ha visto además, que los pacientes con EA previo que es independiente a esta activación, ya presentan una disminución en la localización que las células quiescentes del sistema nervioso perivascular de AQP4 en comparación a sujetos central carecen de C1q, el iniciador de la cascada adultos con una función cognitiva conservada [35]. del complemento. Esta hipótesis fue probada en De la misma manera, durante las etapas iniciales ratones, a los cuales previamente se les aplicó un de la EA, también se ha reportado un aumento en protocolo para provocar la ruptura de la barrera la expresión de AQP1 en la corteza frontal [37]. hematoencefálica, y se les administró por vía intraperitoneal IgG de pacientes NMOSD Anteriormente, Yang et al. [38] habían reportado seropositivos para AQP4. En ellos se observó una esta pérdida en la polaridad de los astrocitos en los pérdida de astrocitos, una disminución en el GLT-1, ratones Tg-ArcSwe, utilizados como modelos de activación de microglía y, macrófagos, infiltración EA. Mediante inmunofluorescencia y microscopía neutrofílica, desmielinización y daño de los axones electrónica, determinaron que la presencia de en médula espinal; mostrándose de este modo que depósitos de Aß provocan una redistribución de sí se está dando un daño en ausencia de activación las AQP4 presentes en los astrocitos, del sistema de complemento [32]. disminuyendo la cantidad de proteína que se encuentra en los pies de los astrocitos y ACUAPORINAS Y LA ENFERMEDAD DE aumentándola en los procesos gliales, con lo cual ALZHEIMER disminuye la captación de Aß [38]. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia a nivel mundial, abarcando Los animales KO para el gen de la AQP4 presentan entre un 60-80% de los casos. Afecta una menor activación y apoptosis de los astrocitos principalmente a personas mayores de 65 años y inducida por Aß1-42.. Esto puede ser provocado por clínicamente se caracteriza por una disfunción una disminución en la captación del Aß al cognitiva progresiva, observándose un deterioro reducirse la expresión de la proteína 1 relacionada de la memoria, alteración del lenguaje y una con el receptor de lipoproteína de baja densidad disminución en la capacidad del aprendizaje [33]. (LRP1, por sus siglas en inglés)[39]. Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 25 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 En años recientes se evidenció la existencia del deterioro cognitivo posterior al diagnóstico de EA; sistema glinfático, cuya principal función es el los SNPs rs9951307 y rs3875089 se han asociado aclaramiento de sustancias del espacio intersticial con un enlentecimiento en el deterioro y los SNPs cerebral, incluido el Aß. Este sistema es rs3763040 y rs3763043 con un deterioro dependiente de AQP4 a nivel perivascular. En cognitivo más acelerado [46]. animales carentes de esta proteína se ha observado una disminución en la tasa total de ACUAPORINAS Y LA EPILEPSIA aclaramiento de un 70% y una caída en el De acuerdo con la oficina de prensa de la aclaramiento de Aß de aproximadamente un 55% Organización Mundial de la Salud (OMS), hasta [40]. febrero del 2016, aproximadamente 50 millones de personas alrededor del mundo padecen de Xu y colaboradores [41], reportaron un incremento epilepsia y la región de las Américas es la que tiene en el deterioro cognitivo de ratones APP/PS1 que el porcentaje más alto de afectados (12.59%). En carecían de AQP4, los cuales presentaban un Costa Rica se pueden estimar prevalencias de 1.5 a aumento en la acumulación de Aß, angiopatía 2% [47]. cerebral amiloide, atrofia de los astrocitos, disminución de la proteína presináptica Las causas de la epilepsia son muchas y variadas, sinaptofisina y de la proteína de densidad en la última década, las mutaciones en más de 70 postsináptica-95 (PSD-95, por sus siglas en inglés), genes se han asociado a diferentes formas de así como del factor neurotrófico derivado del epilepsia [48–50]. Aunado a esto, se ha reportado cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) [41]. que modificaciones en el correcto funcionamiento Estudios previos también han reportado una de células gliales, como los astrocitos, contribuyen disminución en la expresión del GLT-1 en el de manera importante al desarrollo de la epilepsia cerebro de pacientes con EA, este transportador [51]. retira el glutamato del espacio extracelular cerebral [42,43]. Recientemente, se han Los astrocitos regulan el volumen del líquido determinado dos patrones de distribución de GLT- intersticial (LI) cerebral y la concentración 1 y AQP4 en el cerebro humano con EA. Se observó extracelular de K+ durante la actividad neuronal una expresión irregular de GLT-1 acompañada de [19]. Además, forman parte de la barrera un alta expresión de AQP4 en los procesos gliales o hematoencefálica. En este sentido ha sido de una co-expresión prominente de GLT-1 y AQP4 en especial interés el rol de la AQP4, ya que esta las regiones cercanas a placas seniles de Aß [44]. proteína regula los flujos de agua en estas células y Anteriormente se había reportado que en los se cree que interactúa con los canales de K+ astrocitos de ratones KO para AQP4 se disminuía la astrogliales afectando su cinética [52]. expresión de GLT-1 y la captación de glutamato, observándose además una reducción en la Durante la epileptogénesis ocurren disturbios en citotoxicidad astroglial por exceso de glutamato las funciones de la barrera hematoencefálica. [45]. Por lo cual, se podría sugerir un efecto Estudios en epileptogénesis temprana, utilizando inverso en pacientes con EA donde la expresión de modelos animales de epileptogénesis inducida por AQP4 está aumentada y esto podría conducir a pilocarpina, demostraron el desarrollo del edema mayor muerte astroglial. hipocampal, con extravasación de albúmina y se ha observado una disminución de la expresión local La AQP4 también se ha asociado con las de AQP4 [53]. También en modelos de alteraciones cognitivas características de la EA. epileptogénesis inducida por ácido kaínico se Diferentes polimorfismos de un solo nucleótido observó que la expresión hipocampal de la AQP4 (SNP) del gen que codifica para la AQP4 se han disminuye inicialmente, para posteriormente relacionado con alteraciones en la tasa de aumentar [54]. Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 26 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 liberación perivascular de este ion). Esta No solo la disrupción de la barrera amortiguación es determinante para regular la hematoencefálica ha sido señalada como una excitabilidad neuronal, ya que si los astrocitos no posible causa de este padecimiento, también la pueden capturar K+ del parénquima perisinápticos regulación del volumen del LI correlaciona con la y liberarlo en los sitios perivasculares, aumenta la actividad epiléptica. Una disminución del LI probabilidad de desarrollar actividad epiléptica aumenta la actividad epiléptica, probablemente [19]. relacionado con un aumento en la concentración iónica y de neurotransmisores, así como un El descenso en la presencia de AQP4 en los sitios aumento en el contacto celular. Por otro lado, un perivasculares no afecta la presencia de Kir4.1 en aumento del LI disminuye la actividad epiléptica la zona, pero puede disminuir la cinética del K+, por [51,55]. En este sentido, se ha visto que los ratones ejemplo, disminuyendo su recaptura perisináptica KO para la AQP4 tienen una menor susceptibilidad [52,64]. La disminución en la velocidad de a la epilepsia inducida por drogas o por recaptura puede prolongar la duración de la estimulación eléctrica [52,56]. Mientras que ratas actividad epiléptica [64]. Como se mencionó epilépticas presentan una mayor expresión de anteriormente, en pacientes con TLE se ha AQP4 y una disminución de sus micro ARNs observado una expresión aumentada de AQP4, reguladores (como el miARN 320A) [57,58]. pero su localización es anómala a nivel hipocampal, reduciéndose su presencia Igualmente en pacientes con epilepsias focales [59] perivascular [59,60,65]. Lo anterior se ha y la epilepsia del lóbulo temporal (TLE, por sus relacionado con una deficiencia en la distrofina, siglas en inglés) [60,61] se ha visto un aumento en una proteína de andamiaje importante para su la expresión de AQP4, lo que correlaciona con su anclaje en la zona y la consecuente disrupción del fenotipo epiléptico. También en pacientes con complejo de fijación [60,61]. epilepsia refractaria se ha observado un aumento de AQPs, pero en este caso fue la AQP-1 en la Toda la información precedente sugiere un modelo neocorteza temporal, lo que probablemente se donde la actividad epiléptica lleva a un aumento en debe más a un efecto de la actividad epiléptica que la expresión de las AQPs, pero con una distribución a una causa, pues la liberación de anómala (disminuido a nivel perivascular). Al neurotransmisores durante la crisis puede activar aumentar la actividad neuronal se libera K+ al LI, vías de fosforilación en los astrocitos que este es recapturado lentamente por los astrocitos, aumentan la expresión y redistribución de la AQP- lo que puede aumentar la excitabilidad neuronal. A 1 [62]. su vez los astrocitos internalizan agua de manera pasiva a través de las AQPs y el aumento del Relacionado con una pregunta previa, ¿Podrían ser volumen del astrocito con la subsecuente las AQPs, blancos para posibles fármacos?, en disminución del volumen del LI incrementa la epilepsia se ha reportado que algunas drogas actividad epiléptica en la zona. Adicionalmente, a anticonvulsivantes pueden inhibir ciertos tipos de nivel perivascular no se da la correcta extrusión estos poros, lo que podría estar relacionado con su del K+ y el agua hacia la circulación y esto actividad anticonvulsivante, pero también podría disminuye la amortiguación espacial del K+ en la relacionarse con algunos de sus efectos red astroglial, lo que también aumentará la secundarios en diversos tejidos [63]. excitabilidad neuronal. Los astrocitos expresan el canal de K+ rectificador ACUAPORINAS Y LA ENFERMEDAD DE de entrada Kir4.1. Este canal a nivel perivascular es PARKINSON determinante para una adecuada amortiguación La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda espacial del K+ (recaptura en el parénquima y enfermedad neurodegenerativa más común Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 27 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 después del Alzheimer, afectando al 3-4% de las menores niveles de interleucinas como la IL-6 personas sobre los 65 años a nivel mundial. Sus [68,71]. Aunado a esto, se ha reportado que en síntomas se han asociado a la muerte de neuronas ausencia de IL-6 los astrocitos secretan aún más dopaminérgicas en la sustancia nigra pars citoquinas proinflamatorias como las interleucinas compacta [66,67]. Alrededor de 20 genes se han IL-1α, IL-1β y TNF-α, por lo que la IL-6 podría identificado a la fecha asociados a la EP y varias tener un efecto neuroprotector [72] y disminuye teorías han surgido para explicar la génesis de la en ausencia de AQP4. misma. Recientemente, se ha propuesto que los astrocitos y la microglía pueden tener un papel En ausencia de AQP4 también se ha observado una determinante en el desarrollo de un mayor liberación de ATP por los astrocitos, lo cual microambiente que lentamente se deteriora e se ha propuesto que puede aumentar las induce la muerte neuronal [67], relacionando respuestas neuroinflamatorias debido a la procesos inflamatorios y el inicio y progresión de activación de la microglía, a través de receptores la enfermedad [68]. purinérgicos en esta célula [71,73]. Estudios postmortem en cerebros de pacientes Se han desarrollado animales con astrocitos que demuestran evidencias de estrés oxidativo en las expresan α-sinucleínas, proteínas relacionadas con zonas afectadas, así como alteraciones en el flujo el desarrollo de la EP, los cuales desarrollan de agua, lo que podría sugerir cambios en las parálisis progresiva, acompañada de activación principales AQPs del sistema nervioso central microglial. En estos animales se da una (AQP1, 4 y 9). Sin embargo, un mecanismo redistribución de la AQP4 al soma y procesos específico que relacione a estas proteínas y la EP proximales de los astrocitos, lo que afecta la requiere aún mucha investigación [69,70]. permeabilidad de la barrera hematoencefálica y puede incluso conducir a disfunciones endoteliales. La AQP4 se ha propuesto como una vía reguladora Lo anterior, sumado a defectos en la absorción de de la secreción de citoquinas proinflamatorias y glutamato (por cambios en la GLT-1) puede ATP desde los astrocitos [69,70]. La AQP9 se ha propiciar microhemorragias, inflamación de origen descrito en células dopaminérgicas mesencefálicas microglial y hasta excitotoxicidad y e hipotalámicas [69]. La disminución de la AQP4 neurodegeneración [74]. aumenta la sensibilidad de las neuronas dopaminérgicas a la neurotoxicidad oxidativa y un Uno de los papeles más interesantes de la AQP4 en aumento en la AQP9 de manera crónica puede la EP está relacionada con la mayor susceptibilidad afectar la liberación de sustratos energéticos como a morir que presentan las neuronas el lactato y glicerol al LI. Todo esto puede asociarse dopaminérgicas de la sustancia nigra, con respecto a un aumento en la activación de la caspasa-3 y una a las neuronas dopaminérgicas del área disminución de la viabilidad celular [69]. tegmentaria ventral. En ratones KO para la AQP4 la vulnerabilidad de ambos tipos de neuronas es El papel de la AQP4 en la EP se ve apoyado por los similar. Esto parece estar relacionado con la estudios con ratones KO para la AQP4, ya que estos activación microglial en ambas zonas y la animales presentan mayor respuesta inflamatoria producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1β y en el mesencéfalo (con células T reguladoras TNF-α), así como con la disminución del factor de disminuidas e hiperactividad microglial) y mayor crecimiento derivado de la glía (GDNF, por sus sensibilidad a la inducción de EP por el siglas en inglés). Estos resultados sugieren que las tratamiento con la MPTP (una neurotoxina) o con neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra son lipopolisacáridos (LPS). En estos modelos se más susceptibles a morir que las del área registran mayores niveles de citoquinas tegmentaria ventral, no enteramente por proinflamatorias como la IL-1β y el TNF-α y diferencias intrínsecas entre las neuronas, sino que Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 28 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 esta diferencia puede reflejar una compleja channels in the nervous system. Nat Rev Neurosci. relación entre las células gliales y las neuronas Nature Publishing Group; 2013;14(4):265–77. [75]. 6. Butler TL, Au CG, Yang B, Egan JR, Tan YM, Hardeman EC, et al. Cardiac aquaporin expression in FINACIAMIENTO humans, rats, and mice. 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Topical erythropoietin treatment accelerates the healing of cutaneous burn wounds in diabetic En el caso de los procesos a nivel del sistema pigs through an aquaporin-3-dependent mechanism. nervioso, falta en general más estudios para Diabetes. 2017;66(8):2254–65. comprender el papel de las AQPs en el desarrollo 10. Al-Samir S, Wang Y, Meissner JD, Gros G, Endeward de estas enfermedades y su potencial como blancos V. Cardiac morphology and function, and blood gas terapéuticos. transport in aquaporin-1 knockout mice. Front Physiol. 2016;7(MAY). En definitiva, las AQPs presentan cada vez un rol emergente más relevante en la patogénesis de 11. Zou LB, Shi S, Zhang RJ, Wang TT, Tan YJ, Zhang D, et diversas enfermedades y los mecanismos deben al. Aquaporin-1 plays a crucial role in estrogen- induced tubulogenesis of vascular endothelial cells. J ser estudiados con cuidado. Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):672–82. REFERENCIAS 12. Hindy N El, Bankfalvi A, Herring A, Adamzik M, 1. 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