Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado en Especialidades Médicas Trabajo Final de Graduacio n sometido a la consideracio n del comite de la Especialidad en Geriatrí a y Gerontologí a para optar por el grado y tí tulo de Especialista en Geriatrí a y Gerontologí a “Estrategias nutricionales a trave s de modelos Mediterra neo, DASH y MIND para un envejecimiento saludable” Candidata: Gabriela Zamora Castro Hospital Nacional de Geriatrí a y Gerontologí a, Dr. Rau l Blanco Cervantes San Jose , Costa Rica Octubre, 2024 ii Dedicatoria A Dios, por ser quien guí a cada uno de mis pasos y orquesta mi vida para que todo se realice en el tiempo y lugar justo. A mi familia, por ser mi norte, mi ancla y mi lugar seguro. iii Agradecimientos A mis abuelas y tí as abuelas, por acogerme en sus hogares y corazones, tocar mi vida y mi alma a trave s de su amor y sabidurí a. Por permitirme conocer y disfrutar de esa etapa de la vida donde la madurez pudo ma s que los prejuicios y se permitieron abrir conmigo su corazo n, sus temores mostra ndome lo que significan los an os dorados. Nanita, quien en el ocaso de tu vida me permitiste entrar en tu mundo tan confuso, herme tico e incierto y, que aun cuando no recordabas mi rostro, en tus ojos vi los destellos del amor que sentí as por mí . A mis padres, por darme el don de la vida y de la curacio n, por instarme a escuchar y confiar en mi propia intuicio n y, que soy capaz de llegar donde suen o. A mis amores Leo, Aman e Isa, ustedes son la respuesta a mis oraciones, son lo que ma s he ansiado en la vida, junto a quienes he aprendido lo que es el amor verdadero, que se puede son ar ma s alla de que creí a posible, y que si estamos juntos somo imparables. Estando a su lado no existe el cansancio, entre los bailes, locuras, besos y abrazos siempre me recuerdan cual es el norte en mi vida. Mi tribu nosocomial, Edu, Nan, Josu, Nati, Ele, Caro, grandes personas, profesionales que Dios ha puesto en este proceso lleno de altibajos para no darme por vencida, para reí r cuando ya no quedan fuerzas y para darle una visio n diferente a esta residencia. A esta persona que encontre al final del camino y me sorprendio con su gran vocacio n y corazo n, Aida. Todos ustedes los admiro en todas las esferas. Gracias al Dr. Fabia n Madrigal, por ser mi tutor, por su paciencia mientras realizaba la tesis, al Dr. Gustavo Leandro y Dr. Daniel Valerio por dedicar tiempo y sus observaciones para lograr mi u ltimo objetivo. A la Dra. Isabel Barrientos por su solidaridad y guiarme en mi proceso acade mico. Agradezco a todos los tutores me dicos del Hospital San Juan de Dios, por ser quienes iniciaron mi formacio n en el a mbito de la geriatrí a y gerontologí a, al personal me dico y de enfermerí a de las unidades de cuidados intensivos por estos an os que laboramos juntos, por tantas noches de desvelos. A los tutores del Hospital Nacional de Geriatrí a iv y Gerontologí a, por sus ensen anzas. A todo el personal me dico, enfermerí a, administracio n, nutricio n, por hacer de este hospital mi segundo hogar. A todos aquellos pacientes que depositaron su confianza en mis manos ensen a ndome a ser mejor persona y profesional. v vi vii Tabla de contenido “Estrategias nutricionales a través de modelos Mediterráneo, DASH y MIND para un envejecimiento saludable” .................................................................................................... i Agradecimientos ................................................................................................................. iii Carta de Aprobación del Comité Asesor ................................... ¡Error! Marcador no definido. .......................................................................................................................................... vi Resumen ........................................................................................................................... xi Summary ........................................................................................................................... xi Lista de tablas .................................................................................................................. xii Lista de abreviaturas utilizadas ..................................................................................... xiii Introducción. .................................................................................................................... 1 Justificación ...................................................................................................................... 3 Objetivos ........................................................................................................................... 4 Objetivo general: .............................................................................................................. 4 Capítulo 1 .......................................................................................................................... 5 El órgano endotelial .......................................................................................................... 5 1.1 Consideraciones históricas................................................................................ 6 1.2 Fisiología del órgano endotelial ........................................................................ 7 1.2.1 Función de barrera y permeabilidad: .................................................................... 8 1.2.2 Regulación del endotelio vascular ...................................................................... 14 1.2.3 El papel del endotelio en la inflamación. ............................................................ 15 1.2.4 Regulación de la hemostasia ............................................................................... 16 1.3 Daño endotelial ............................................................................................... 17 1.3.1 Efecto proinflamatorio. ..................................................................................... 18 1.3.2 Efecto protrombótico. ....................................................................................... 19 1.3.3 Radicales libres y stress oxidativo. ...................................................................... 19 1.3.4 Stress y daño oxidativos. ................................................................................... 20 1.3.5 Ateroesclerosis y stress oxidativo. ...................................................................... 21 1.3.6 Disfunción endotelial y daño cardiovascular ....................................................... 22 Capítulo 2 ........................................................................................................................ 24 Enfermedades crónicas no transmisibles....................................................................... 24 2.1 Generalidades enfermedades crónicas no transmisibles. .................................... 25 viii 2.2 Ateroesclerosis. ..................................................................................................... 25 2.2.1 Mecanismos de conformación de la placa ateroesclerótica ................................... 26 2.3 Dislipidemia aterogénica. ..................................................................................... 27 2.4 Hipertensión arterial: ........................................................................................... 28 2.4.1 Vasodilatadores derivados del endotelio ............................................................. 28 2.4.2 Vasoconstrictores derivados del endotelio. ......................................................... 29 2.5 Diabetes mellitus tipo 2 ........................................................................................ 30 2.5.1 Papel del stress oxidativo en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2 ............ 31 2.5.1.1 Glicosilación no enzimática .............................................................................. 31 2.5.2 Papel del stress oxidativo en el daño a órgano blanco en la diabetes mellitus. ....... 32 Capítulo 3 ........................................................................................................................ 37 La cognición .................................................................................................................... 37 3.1 Envejecimiento cerebral ....................................................................................... 40 3.2 Cambios en la cognición asociados al envejecimiento. ......................................... 41 3.2.1 Procesamiento de la información: ....................................................................... 41 3.2.2 Atención y memoria de trabajo: .......................................................................... 42 3.2.3 Memoria inmediata y memoria diferida: ............................................................. 43 3.3 Enfermedades neurodegenerativas ...................................................................... 44 3.3.1 Mecanismos fisiopatológicos en las enfermedades neurodegenerativas ............... 45 3.3.2 Enfermedad de Alzheimer. ................................................................................. 48 3.3.3 Enfermedad de Parkinson. ................................................................................. 50 Capítulo 4 ........................................................................................................................ 52 Antecedentes históricos modelos nutricionales mediterránea, DAHS y MIND .............. 52 4.1 Dieta mediterránea: Un modelo nutricional que evoluciona con la historia. ....... 53 4.2 Dieta DASH: un modelo nutricional más allá de la hipertensión. ......................... 57 4.3 Dieta MIND: Una fusión para la cognición. ............................................................ 59 4.3.1 Vitaminas: ......................................................................................................... 60 4.3.2 Antioxidantes: ................................................................................................... 61 4.3.3 Alimentos incluidos en la dieta MIND: ................................................................. 61 4.3.310 Granos enteros ................................................................................................ 64 4.3.3.11 Pescado ......................................................................................................... 64 4.3.3.12 Aves de corral ................................................................................................ 64 4.3.3.13 Aceite de oliva ................................................................................................ 64 ix 4.3.3.14 Vino .............................................................................................................. 64 4.3.4 Alimentos que deben limitarse según dieta MIND ................................................ 65 Capítulo 5 ........................................................................................................................ 70 Mecanismos Celulares y Modelos Nutricionales: Impacto de las Dietas DASH, MIND y Mediterránea en el Envejecimiento Saludable ............................................................... 70 Envejecimiento saludable: el nuevo paradigma de la geriatría. ................................. 71 5.1 Modelo mediterráneo. ..................................................................................... 74 5.1.1 Estudios pivote que desarrollaron la investigación de la dieta mediterránea. .......................................................................................................... 75 5.1.2 Beneficios de la dieta mediterránea: mecanismos implicados. ...................... 80 5.1.3 Evidencia de la influencia de la Dieta mediterránea en las enfermedades crónicas no transmisibles. ....................................................................................... 86 5.1.4 Estudios pivote para el desarrollo de la investigación de la influencia de la dieta en la cognición ................................................................................................ 94 5.1.4.1 La dieta mediterránea y el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer (Scarmeas et al., 2006). .............................................................................................. 94 5.1.4.2 Estudio BRIDGE: Bulding Reresearch in Diet and CoGnition (2017) (Tussing- Humphreys et al., 2017) ............................................................................................. 95 5.1.5 Evidencia de la influencia de la Dieta mediterránea en las enfermedades neurodegenerativas. ................................................................................................ 96 5.2 Modelo DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) ................................. 101 5.2.1 Estudios relevantes respecto a modelo DASH ............................................... 102 5.2.1.1 Ensayo Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)(Appel et al., 1997). .. 102 5.2.1.2 Estudio PREMIER (Appel et al., 2003) ............................................................. 103 5.2.1.3 Estudio Omniheart (Appel et al., 2005) ............................................................ 104 5.2.1.4 Efectos de la dieta en el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica a 10 años del ensayo DASH (Jeong et al., 2023). ................................................................. 105 5.3 Modelo MIND (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay) .................................................................................................................................... 105 5.3.1 Estudios que respaldan el modelo MIND ....................................................... 107 5.4 Comparación del impacto de los modelos nutricionales mediterráneo, DASH y MIND en las enfermedades crónicas no transmisibles. ........................................................... 115 5.5 Beneficios del impacto de los modelos nutricionales mediterráneo, DASH y MIND en el envejecimiento saludable. ......................................................................................... 116 Conclusiones .................................................................................................................. 121 Recomendaciones .......................................................................................................... 123 x Bibliografía .................................................................................................................... 124 xi Resumen El presente trabajo final de graduacio n consiste en una revisio n bibliogra fica donde se analiza de forma comparativa la evolucio n histo rica, mecanismos fisiopatolo gicos y el papel de los modelos nutricionales mediterra neo, DASH y MIND en la promocio n de un envejecimiento saludable. Se resalta la importancia del o rgano endotelial como diana en la ge nesis de las enfermedades cro nicas no trasmisibles y sus complicaciones y co mo una nutricio n adecuada puede influir positivamente en la prevencio n de estas condiciones. Las estrategias nutricionales que atienden a la reduccio n de factores de riesgo como la oxidacio n, la aterotrombosis y la inflamacio n son fundamentales para un envejecimiento o ptimo y libre de complicaciones. Summary This final graduation project consists of a bibliographic review that comparatively analyzes the historical evolution, pathophysiological mechanisms, and the role of the Mediterranean, DASH, and MIND nutritional models in promoting healthy aging. It highlights the importance of the endothelial organ as a target in the genesis of chronic non-communicable diseases and their complications, and how adequate nutrition can positively influence the prevention of these conditions. Nutritional strategies that address the reduction of risk factors such as oxidation, atherothrombosis, and inflammation are fundamental for optimal and complication-free aging. xii Índice de tablas Tabla 1: Dominios involucrados en la cognicio n. ......................................................................... 39 Tabla 2: Porciones recomendadas para dieta DASH de 2000 kcal ........................................ 59 Tabla 3: Puntuacio n dieta MIND, creacio n propia tomada de (Morris et al., 2015) ....... 68 Tabla 4: Comparacio n de los 3 modelos nutricionales. Creacio n propia...………………….69 Tabla 5: Asociacio n entre vitaminas y minerales con la enfermedad de Alzheimer ...... 99 Tabla 6: Componentes nutricionales en modelos mediterra neo, DASH y MIND y su mecanismo neuroprotecto ............................................................................................................. …116 Tabla 7: Beneficios del modelo mediterra neo relacionados con el envejecimiento saludable ...................................................................................................................................................118 Tabla 8: Beneficios del modelo DASH relacionados con el envejecimiento saludable 119 Tabla 9: Beneficios de modelo MIND relacionados con el envejecimiento saludable .119 xiii Lista de abreviaturas utilizadas ADN A cido Desoxirribonucleico ADP Adenosí n difosfato AGCC A cidos grasos de cadena corta AMP A cido monofosfato AMPK Proteí na quinasa activada por AMP. ARN A cido Ribonucleico ATP Adenosí n trifosfato BCAA Aminoa cidos de cadena ramificada DASH Enfoques Diete ticos para Detener la Hipertensio n (Dietary Approaches to Stop Hypertension) DM-2 Diabetes mellitus tipo 2 EA Enfermedad de Alzheimer ECNT Enfermedades cro nicas no transmisibles ENA-78 Pe ptido Activador de Neutro filos Epiteliales 78 eNOs O xido ní trico sintetasa endotelial ENOs Especies reactivas de nitro geno EROs Especies reactivas de oxí geno FT Factor tisular GLP-1 Pe ptido similar al glucago n tipo 1 GMPc Guano-sin monofosfato cí clico GTP Guano-sin trifosfato HDL Lipoproteí nas de alta densidad HOMA I ndice de resistencia a la insulina ICAM-1 Mole cula de Adhesio n Intercelular 1 IFN-γ Interfero n gamma xiv IL Interleucina iNOS O xido ní trico sintetasa inducible IP-10 Proteí na 10 inducida por interfero n gamma IRS-1 Sustrato del receptor de insulina 1 LDL Lipoproteí nas de baja densidad MCP-1 Proteí na Quimioatrayente de Monocitos 1 MIND Intervencio n Mediterra nea-DASH para el Retraso Neurodegenerativo (Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay) MIP-1β Proteí na Inflamatoria de Macro fagos-1 beta mTOR Diana de rapamicina en ce lulas de mamí fero NADPH Nicotinamida adenina dinucleo tido fosfato NF-kB Factor nuclear kappa B OPS Organizacio n panamericana de la salud PCR Proteí na C reactiva TNF Factor de necrosis tumoral TNFR-60 Receptor 1 del Factor de Necrosis Tumoral VCAM-1 Adhesio n celular vascular xv 1 Introducción. El envejecimiento, entendido como un proceso biolo gico complejo y multifactorial, refleja las consecuencias acumulativas de toda una vida de experiencias y ha bitos. Es un error comu n considerar que las enfermedades cro nicas o los trastornos cognitivos son inherentes a este proceso, cuando en realidad son condiciones que se presentan con mayor frecuencia, pero no son inevitables. Los estudios del envejecimiento en geriatrí a y la gerontologí a deben centrarse en el origen de las enfermedades lo cual constituye procesos celulares y moleculares como el dan o endotelial, un indicador clave del envejecimiento acelerado, el stress oxidativo que son influenciados significativamente por estilos de vida poco saludables. Los ha bitos como el sedentarismo, una dieta rica en calorí as y grasas, el tabaquismo y la obesidad, contribuyen a un estado proinflamatorio que afecta la funcio n celular y puede precipitar la aparicio n de enfermedades cro nicas. Dentro de los sellos distintivos del envejecimiento, se encuentra la red de deteccio n de nutrientes la cual responde ante el stress energe tico provocado por escasez o disponibilidad de e stos, activando mecanismos de crecimiento, metabolismo, conservacio n de energí a a nivel celular. Algunos de sus componentes clave destacan: diana de rapamicina en ce lulas de mamí fero (mTOR), proteí na quinasa activada por AMP (AMPK), sir-tuinas, autofagia, entre otras. La alimentacio n actual, con su alta disponibilidad de alimentos procesados, conservantes, azucares y aditivos artificiales, tambie n juega un papel crucial en la salud endotelial. Estos componentes pueden alterar el equilibrio metabo lico y exacerbar los procesos inflamatorios, lo que a su vez acelera el deterioro asociado con el envejecimiento patolo gico. Por lo tanto, la adopcio n de estilos de vida saludables, que incluyan una dieta equilibrada, ejercicio regular y evitar consumo de sustancias nocivas, es fundamental para evitar aparicio n y/o progresio n de patologí as cro nicas, así como promover un envejecimiento saludable. Los trastornos neurodegenerativos, como el 2 Alzheimer y el Parkinson, representan un desafí o significativo para la salud pu blica debido a su impacto en la morbilidad y la dependencia. Estas condiciones afectan no solo a los individuos, sino tambie n a sus familias y a la sociedad en general, con implicaciones socioecono micas considerables. Actualmente, la falta de tratamientos curativos para estas enfermedades provoca que la prevencio n y el retraso de su aparicio n sean temas esenciales para la medicina. Investigaciones sugieren que intervenciones tempranas, especialmente aquellas relacionadas con la nutricio n y el estilo de vida, podrí an tener un efecto positivo en la prevencio n o el retraso de estos trastornos. En respuesta a estos desafí os, la geriatrí a moderna se centra en el concepto de envejecimiento saludable, donde la finalidad de las intervenciones es la preservacio n de la funcionalidad fí sica, cognitiva y social que permite el bienestar en la vejez. En este contexto, el presente trabajo final de graduacio n se enfoca en evaluar mediante revisio n bibliogra fica, co mo los modelos nutricionales pueden influir en las patologí as cro nicas no transmisibles y las enfermedades neurodegenerativas, permitiendo identificar las relaciones entre los procesos celulares patolo gicos y la nutricio n. 3 Justificación La nutricio n juega un factor determinante en el proceso de envejecimiento saludable, impactando diversas esferas como la biolo gica, cognitiva y funcional, y en el caso de la dieta mediterra nea, tambie n la social. Los modelos nutricionales como el Mediterra neo, Enfoques Diete ticos para Detener la Hipertensio n (DASH) e Intervencio n Mediterra nea-DASH para el Retraso Neurodegenerativo (MIND) son claros ejemplos de co mo una alimentacio n balanceada y rica en nutrientes puede influir positivamente en la salud a largo plazo. La dieta Mediterra nea, conocida por su amplia variedad de alimentos frescos y naturales, no solo favorece la salud cardiovascular, sino que tambie n se ha asociado con una menor incidencia y progresio n de enfermedades neurodegenerativas. Por otro lado, la dieta DASH, que se centro inicialmente en el control de la hipertensio n, ha mostrado beneficios que trascienden la salud cardiovascular, al promover un consumo de nutrientes esenciales y limitar la ingesta de sustancias perjudiciales como la sal y el exceso de calorí as. La dieta MIND, una fusio n entre los modelos Mediterra neo y DASH, enfatiza el consumo de alimentos neuro protectores como frutos secos, bayas, verduras de hoja verde y pescado, que son fundamentales en este re gimen y contienen nutrientes esenciales asociados con la disminucio n del riesgo de deterioro cognitivo. Histo ricamente, estos modelos nutricionales han sido vinculados con mejoras en la salud general, y el propo sito de este trabajo final de graduacio n es realizar una revisio n bibliogra fica que examine los factores gene ticos, moleculares, inflamatorios e inmunolo gicos involucrados en el envejecimiento patolo gico desde el punto de vista de las enfermedades cro nicas no transmisibles y la cognicio n, así como el impacto de la dieta en la modificacio n de estos factores. 4 Objetivos Objetivo general: Determinar mediante ana lisis comparativo de los modelos nutricionales mediterra neo, MIND y DASH intervenciones diete ticas para un envejecimiento saludable. Objetivos específicos: 1. Describir el impacto de los modelos nutricionales en la regulacio n del o rgano endotelial. 2. Analizar de forma comparativa el efecto de las dietas mediterra neo, MIND y DASH en la progresio n de enfermedades cro nicas no transmisibles. 3. Determinar la influencia de la dieta DASH, MIND y mediterra nea en la aparicio n y progresio n de las enfermedades neurodegenerativas. 5 Capítulo 1 El órgano endotelial 6 1.1 Consideraciones históricas. El endotelio es una capa u nica de ce lulas que reviste el interior de los vasos sanguí neos, linfa ticos y cardí acos, un o rgano que desempen a funciones crí ticas para mantener la homeostasia. Desde su descubrimiento y nomenclatura en el siglo XIX, la ciencia ha revelado la complejidad y la importancia vital de este tejido. No solo cumple una funcio n de barrera fí sica; sino que tambie n es un sistema dina mico que regula la coagulacio n, la inflamacio n, cumple funciones vasomotoras, mediador inmunolo gico y la formacio n de nuevos vasos sanguí neos. La evolucio n del concepto del endotelio refleja la historia de la medicina y la biologí a, marcada por observaciones y descubrimientos accidentales. Desde los primeros microscopistas que vieron ma s alla de los surcos en los tejidos, hasta los investigadores modernos que descubren mole culas sen alizadoras y rutas de comunicacio n intercelular, cada avance ha ampliado nuestra comprensio n de este o rgano. (Barbado Herna ndez, 2011) Mu ller observa en la cola de los renacuajos que los vasos capilares estaban rodeados de una membrana delgada introduciendo el concepto de “membrana” la cual implicaba no solo separacio n, sino tambie n funciones de proteccio n y transporte; para 1863 Recklinghausen demostro mediante adicio n de nitrato de plata la existencia de una lí nea que posteriormente se identificarí a como el cemento intracelular (Barbado Herna ndez, 2011). En el an o 1865, Wilheim His nomina al endotelio de las raí ces griegas “endo” interno y “telio” epitelio, basado en su localizacio n (Gonza lez-Villalva et al., 2023). En el siglo XX Roberto Novoa Santos describe el te rmino “gla ndulas sanguí neas” lo que confiere la potencial capacidad secretora de la pared vascular, posteriormente Pedro de la Barreda y Ferna ndez de Molina, en el Instituto de Investigaciones de Jime nez Dí az descubren en el an o 1947 que la pared arterial secretaba algu n factor con funcio n vasoactiva. Antonio Ferna ndez de Molina en 1947 realiza su tesis de grado “La funcio n endocrina de las arterias” aportando una nueva visio n del endotelio. En el an o 1980 Furchgott y Zawadzki descubrieron en tiras helicoidales de aorta de conejo el 7 efecto vasodilatador de la acetilcolina sobre el endotelio mediante la liberacio n de una sustancia que denominaron “factor de relajacio n vascular derivado del endotelio” con estos hallazgos aportan al endotelio una funcio n activa fisiolo gica. En 1986 Salvador Moncada demostro que el “factor de relajacio n vascular derivado del endotelio” consistí a en el o xido ní trico sintetizado en la ce lula endotelial cuya funcio n era vasodilatadora. Yanagisawa bio logo molecular, Katsutashi Goto farmaco logo y el bioquí mico Sadao Kimura publican su investigacio n en 1988 acerca de la estructura molecular de la endotelina un potente vasoconstrictor producido por el endotelio. (Barbado Herna ndez, 2011) Hoy en dí a, se considera el endotelio ma s que un simple revestimiento; es un participante activo en la homeostasis del cuerpo que produce sustancias vasoactivas, con capacidad quimiota ctica cuya funcio n en la de atraer o repeler diferentes grupos celulares y generar cambios en las ce lulas a nivel de material gene tico para mantener el equilibrio homeosta tico. El endotelio constituye el o rgano diana para la investigacio n directamente relacionada con la enfermedad cardiovascular a trave s del dan o endotelial, siendo objeto de estudio para intervenciones preventivas, diagno sticas y tratamiento. 1.2 Fisiología del órgano endotelial El endotelio constituye una interfaz dina mica entre la sangre y los tejidos corporales, esta capa u nica de ce lulas endoteliales regula procesos vitales como la coagulacio n sanguí nea, la respuesta inflamatoria y la angioge nesis, adema s posee funciones vasoactivas para la regulacio n de la presio n arterial y el flujo sanguí neo. Las ce lulas endoteliales tambie n tienen receptores que detectan cambios en el flujo sanguí neo y la presio n, lo que les permite responder ra pidamente a las necesidades cambiantes del organismo. (McQueen & Warboys, 2023) Por otra parte, el endotelio tiene la capacidad de secretar una variedad de sustancias, como el o xido ní trico, que es fundamental para la inhibicio n de la agregacio n plaquetaria y la adhesio n leucocitaria, procesos que pueden llevar a la formacio n de coa gulos y la obstruccio n de los vasos 8 sanguí neos. Tambie n produce factores de crecimiento que promueven la reparacio n y regeneracio n de los tejidos, así como citoquinas que participan en la respuesta inmunitaria. 1.2.1 Funcio n de barrera y permeabilidad: El endotelio forma una barrera semipermeable que es la responsable de mantener la integridad vascular permitiendo el paso bidireccional de sustancias entre la sangre y los compartimientos intersticiales, así como de tejido subyacente (Gonza lez-Villalva et al., 2023). Esta permeabilidad varí a significativamente entre los diferentes tipos de vasos sanguí neos; por ejemplo, las ce lulas endoteliales venosas tienen una mayor permeabilidad que las arteriales, lo que refleja las diferencias en las funciones y demandas metabo licas de los tejidos que irrigan. Factores como la inflamacio n o la presencia de ciertas citoquinas pueden aumentar la permeabilidad endotelial, lo que puede ser beneficioso para la entrega de componentes inmunitarios durante una respuesta inmune, pero tambie n puede contribuir a la patologí a en condiciones patolo gicas. La barrera hematoencefa lica es un ejemplo de la especializacio n de la barrera endotelial, con una selectividad y restriccio n extremadamente altas para proteger el entorno del sistema nervioso central. Esta barrera es esencial para mantener el equilibrio de neurotransmisores y prevenir la entrada de sustancias potencialmente nocivas al cerebro causantes de alteraciones celulares y depo sitos de sustancias como en el caso de las enfermedades neurodegenerativas. (McQueen & Warboys, 2023) 1.2.1.1 Glicocálix: El glicoca lix es una estructura esencial en la regulacio n de la barrera y permeabilidad vascular, desempen ando un papel crucial en el mantenimiento de la integridad de los vasos sanguí neos. Esta matriz compleja de macromole culas, que incluye proteoglicanos, glucosaminoglicanos y glicoproteí nas, se encuentra en la superficie luminal de las ce lulas endoteliales y es fundamental para la proteccio n del 9 endotelio. Adema s de su funcio n como barrera fí sica, el glicoca lix participa activamente en la modulacio n del tono microvascular, la filtracio n glomerular y la adhesio n y migracio n leucocitaria, así como en la inhibicio n de la coagulacio n intravascular. Su importancia se extiende a la regulacio n de la presio n onco tica y el flujo sanguí neo capilar, lo que subraya su relevancia en diversas condiciones fisiolo gicas y patolo gicas, incluyendo la sepsis y la disfuncio n endotelial. (Carrillo Esper et al., 2016) (Carrillo Esper et al., 2016) (Ve lez et al., 2019) 1.2.1.1.1 Proteoglicanos: Los proteoglicanos son macromole culas esenciales en la matriz extracelular, compuestas por un nu cleo proteico al cual se unen covalentemente uno o ma s glucosaminoglicanos, que son polisaca ridos lineales con una carga negativa. Estas mole culas son cruciales para mantener la integridad estructural y funcional de los tejidos, ya que proporcionan resistencia a la compresio n y facilitan la hidratacio n del tejido debido a su capacidad para retener agua. Adema s, los proteoglicanos desempen an un papel vital en la sen alizacio n celular, ya que interactu an con factores de crecimiento, citoquinas y otros ligandos, modulando así una variedad de procesos biolo gicos como la adhesio n celular, la migracio n y la proliferacio n celular (Ve lez et al., 2019). La diversidad estructural de los proteoglicanos permite una amplia gama de funciones biolo gicas. Por ejemplo, en el cartí lago, los proteoglicanos como el agreca n confieren resistencia meca nica y elasticidad, mientras que, en la piel, el decorin y el versican ayudan a organizar las fibras de cola geno, contribuyendo a la resistencia y flexibilidad de la piel. En el sistema nervioso, los proteoglicanos como el hepara n sulfato regulan la plasticidad sina ptica y la regeneracio n axonal. Esta diversidad tambie n se refleja en su distribucio n tisular, con diferentes tipos de proteoglicanos presentes en distintos tejidos y o rganos, lo que subraya su importancia en la arquitectura tisular y la funcio n celular. (Couchman & Pataki, 2012) Los glucosaminoglicanos que se unen a los proteoglicanos varí an en longitud y en la cantidad y posicio n de los grupos sulfato, lo que afecta su interaccio n con proteí nas y otros componentes de la matriz extracelular. Estas interacciones son fundamentales para la formacio n de complejos supramoleculares que determinan las propiedades 10 biomeca nicas de los tejidos. Adema s, los proteoglicanos y los glucosaminoglicanos esta n implicados en la regulacio n de la disponibilidad de factores de crecimiento y citoquinas en el espacio extracelular, lo que influye en la comunicacio n intercelular y la respuesta celular a estí mulos externos. (Casale & Crane, 2024) 1.2.1.1.2 Glucosaminoglicanos: Los glucosaminoglicanos son polí meros lineales de azu cares se producen en el endotelio y el citoplasma y se unen a proteoglicanos La estructura u nica, con sus cadenas de monosaca ridos y sitios de unio n a proteí nas plasma ticas, permite adaptaciones funcionales especí ficas para satisfacer las necesidades de diferentes tejidos. (Ve lez et al., 2019) (Casale & Crane, 2024) Entre los glucosaminoglicanos ma s importantes se encuentran: a. A cido hialuro nico Presente en todos los tejidos corporales, posee una alta capacidad para retener agua, hasta 10,000 veces su peso, lo que es fundamental para la lubricacio n de las articulaciones y la cicatrizacio n de heridas. Adema s, juega un papel en la angioge nesis, tanto promoviendo como inhibiendo este proceso, lo que tiene implicaciones en la carcinoge nesis. (Casale & Crane, 2024) b. Sulfato de hepara n/Heparina. Glucosaminoglicano que posee una estructura u nica, que permite una variabilidad considerable en te rminos de sulfatacio n y taman o de cadena, lo convierte en un mediador versa til en interacciones celulares y moleculares. La capacidad para unirse a una amplia gama de proteí nas, como factores de crecimiento, enzimas y proteí nas de la matriz extracelular, adema s interactu a con muchos compuestos como el cola geno, la laminina y la fibronectina, para promover la adhesio n celular-ce lula a la matriz extracelular. Cumple una importante labor en la regulacio n de la sen alizacio n celular y la organizacio n de la matriz extracelular. (Gonza lez-Villalva et al., 2023; Ve lez et al., 2019) 11 La interaccio n con factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos y sus receptores es particularmente significativa en el contexto del ca ncer. Estos complejos pueden activar rutas de sen alizacio n intracelular que promueven la proliferacio n, migracio n e invasio n celular, procesos fundamentales en la progresio n tumoral. Adema s, el grado de sulfatacio n influye en su afinidad por diferentes ligandos y, por lo tanto, puede afectar la intensidad y el resultado de la sen alizacio n mediada por estos complejos. Por lo anterior se ha convertido en glucosaminoglicano diana para el estudio en casos de procesos oncolo gicos. (Casale & Crane, 2024; Couchman & Pataki, 2012; Gonza lez-Villalva et al., 2023; Ve lez et al., 2019) c. Sulfato de condroitina Su actividad biolo gica esta mediada por el patro n de sulfatacio n lo que implica la adicio n de grupos sulfato a diversas mole culas afectando significativamente su funcio n y actividad (Casale & Crane, 2024). Estos glucosaminoglicanos varí an en longitud, con unidades repetidas que pueden oscilar entre 10 y 200, y son fundamentales para la integridad estructural y la sen alizacio n celular. En las articulaciones, el sulfato de condroitina toma un papel relevante al producir cola geno tipo II y proteoglicanos, así como disminuir la produccio n de algunos factores proinflamatorios y proteasas, reduciendo así la muerte celular y mejorando el equilibrio anabo lico/catabo lico de la matriz extracelular del cartí lago. Adema s, se ha descubierto que ejerce actividad antiinflamatoria, lo que contribuye a su capacidad para mejorar la funcio n articular y aliviar los sí ntomas asociados con la osteoartritis. (Casale & Crane, 2024) d. Sulfato de querato Se encuentra principalmente en tejido cerebral y corneal. A nivel corneal su funcio n principal es la regulacio n del espaciado de las fibrillas de cola geno que es esencial para la claridad o ptica, adema s de la hidratacio n corneal al interactuar con las mole culas de agua, el grado de sulfatacio n del sulfato de querata n determina su estado funcional. Los patrones anormales dan lugar a un aumento de la opacidad de la co rnea y a alteraciones visuales. En el tejido neuronal se encarga de la regeneracio n posterior a una lesio n 12 mediante la estimulacio n del crecimiento de las ce lulas micro gliales y la promocio n de la reparacio n axonal. (Casale & Crane, 2024) Desempen an un papel crucial en el proceso de sen alizacio n celular, incluida la regulacio n del crecimiento celular, la proliferacio n, la promocio n de la adhesio n celular, la anticoagulacio n y la reparacio n de heridas (Casale & Crane, 2024). 1.2.1.1.3 Glicoproteí nas: Son proteí nas cortas de sí ntesis endotelial que se anclan al citoplasma del endotelio que cumplen diferentes funciones, (Carrillo Esper et al., 2016), a. Mole culas de adhesio n endotelial: encargadas de sen alizacio n celular permitiendo que las ce lulas se comuniquen entre sí y coordinen sus acciones, lo cual es vital para procesos como la inflamacio n y la respuesta inmunitaria. b. Mole culas funcionales: intervienen en la hemostasia, coagulacio n y fibrino lisis 1.2.1.2 Funciones del glicocálix De forma general sus funcione esta n relacionadas con la proteccio n y la homeostasis endotelial a trave s de la regulacio n de las fuerzas de cizallamiento, transporte de sustancias y regulacio n de la coagulacio n (Ve lez et al., 2019). a. Transduccio n de fuerzas meca nicas: La transduccio n de fuerzas meca nicas en el contexto vascular es un proceso complejo que implica la conversio n de estí mulos meca nicos en respuestas bioquí micas dentro de las ce lulas endoteliales. Las ce lulas endoteliales se encuentran en contacto directo con las fuerzas hemodina micas como la presio n y el cizallamiento del flujo sanguí neo (Ve lez et al., 2019). Las fuerzas meca nicas son esenciales para la regulacio n de diversas funciones endoteliales, incluyendo la liberacio n de o xido ní trico, por ende, en la regulacio n de la presio n arterial. El glicoca lix es fundamental en este proceso de mecano transduccio n ya que actu a como un mediador entre las fuerzas externas y la 13 maquinaria intracelular, protegiendo a las ce lulas endoteliales y participando en la respuesta a las fuerzas meca nicas. (Ve lez et al., 2019) La lisis enzima tica del glicoca lix puede afectar la capacidad de transduccio n de sen ales y, por lo tanto, alterar la funcio n endotelial (Ve lez et al., 2019). b. Fuerzas de tensio n excesivas: Modifican dominio intracitoplasma tico de los proteoglicanos y el estado del glicoca lix. Las fuerzas de tensio n fisiolo gicas favorecen la sí ntesis de componentes clave como el a cido hialuro nico y los glucosaminoglicanos, contribuyendo así al mantenimiento y la fortaleza del glicoca lix, sin embargo, cuando las fuerzas de tensio n son excesivas, pueden alterar la disposicio n de los proteoglicanos dentro de las ce lulas, lo que podrí a tener consecuencias negativas en la integridad y funcionalidad del glicoca lix. Este equilibrio es vital, ya que un glicoca lix saludable desempen a funciones importantes en la regulacio n de la permeabilidad vascular, la proteccio n contra la adhesio n de leucocitos y plaquetas, y la transduccio n de sen ales meca nicas al endotelio. (McQueen & Warboys, 2023) c. Regulacio n de la permeabilidad: A trave s de la modificacio n de su estructura en respuesta ante las fuerzas de tensio n, así se logra satisfacer los requerimientos tisulares, en condiciones saludables evita el edema y regula la filtracio n de proteí nas (Casale & Crane, 2024). d. Adhesio n de leucocitos e inflamacio n: Las lesiones provocadas a nivel del glicoca lix generan sen ales que promueven la adhesio n leucocitaria y la cicatrizacio n. El a cido hialuro nico, por ejemplo, al haber una lesio n genera una sen al al interactuar con el contra receptor CD 44 de adhesio n estimulado por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) que adelgaza el endotelio exponiendo mole culas de adhesio n que activan la cascada inflamatoria. (Ve lez et al., 2019) e. Coagulacio n: 14 La lesio n al glicoca lix no solo activa sen ales de adhesio n leucocitaria, tambie n al exponer al hepara n sulfato que activa un efecto anticoagulante local induciendo la produccio n de antitrombina e inhibiendo el factor Xa de la coagulacio n. El dermata n sulfato ejerce un efecto antitrombo tico al interactuar con el cofactor II de la heparina activando directamente a la trombina inactivando la cascada de la coagulacio n.(Ve lez et al., 2019) 1.2.2 Regulacio n del endotelio vascular El endotelio es el encargado de mantener la homeostasis vascular balanceando la vasodilatacio n y la vasoconstriccio n. En condiciones donde el endotelio no ha sido dan ado, el fenotipo primordial es la vasodilatacio n, donde predomina la sí ntesis de o xido ní trico y prostaciclina ambas con efecto vasodilatador y bajas concentraciones de especies reactivas de oxí geno (eROS). Nuevamente el glicoca lix cumple un papel fundamental al detectar los estí mulos meca nicos, como las caracterí sticas del flujo sanguí neo, para promover la produccio n de sustancias vasodilatadoras o vasoconstrictoras. (Gonza lez-Villalva et al., 2023) El o xido ní trico es la sustancia ma s importante para mantener la vasodilatacio n, adema s posee actividad antitrombo tica a trave s de la inhibicio n de la activacio n plaquetaria. E ste se sintetiza partir de la L-arginina y el cofactor nicotina-mida adenina dinucleo tido fosfato (NADPH), esta reaccio n es catalizada por la isoforma o xido ní trico sintetasa endotelial (eNOS) dependiente de Ca2+. En las ce lulas musculares aumenta el Guano-sin monofosfato cí clico (GMPc) que activa la cascada de sen alizacio n que favorece la vasodilatacio n. (Gonza lez-Villalva et al., 2023) Aunque la eNOS es la isoforma que expresan las ce lulas endoteliales, para poder solventar los requerimientos del oxí geno, las citoquinas proinflamatorias propician que el endotelio exprese la isoforma o xido ní trico sintetasa inducible (iNOS) no dependiente de Ca2+ (Gonza lez-Villalva et al., 2023). A nivel endotelial tambie n se da la expresio n del factor tisular (FT) el cual es el encargado de marcar el inicio de la ví a extrí nseca de la coagulacio n, necesario para la generacio n de la trombina y fibrino geno 15 1.2.3 El papel del endotelio en la inflamacio n. El endotelio en condiciones fisiolo gicas tiene un efecto predominante antiinflamatorio el cual se logra mediante sen ales quí micas. El o xido ní trico tiene un papel importante a trave s de su efecto antiinflamatorios, al reducir la expresio n de mediadores inflamatorios y de mole culas de adhesio n en la superficie celular, otra funcio n del o xido ní trico es el secuestro en el citoplasma de la unio n del factor nuclear kappa B (NF-kB) lo cual mantiene estable la unio n entre el factor nuclear kappaB y su inhibidor Ikß, mediante este secuestro se evita la inflamacio n. (Gonza lez-Villalva et al., 2023) En una funcio n dual tanto inmunitaria como proinflamatoria, las ce lulas endoteliales permiten el paso de ce lulas inmunitarias para formar una barrera meca nica ante pato genos, adema s como parte de la barrera quí mica secretan quimiocinas, interleucinas, interferones y factores de crecimiento. La expresio n de mole culas de adhesio n del glicoca lix regulan la extravasacio n de leucocitos, ce lulas inmunitarias a sitios de inflamacio n clí nicamente se traduce en los signos de Celso (dolor, calor, rubor y tumor). (Gonza lez-Villalva et al., 2023) Otra de las caracterí sticas de las ce lulas endoteliales es la expresio n de mole culas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y receptores de reconocimiento de patrones para detectar patrones de mole culas asociadas a pato genos (Gonza lez-Villalva et al., 2023). Si bien es cierto las ce lulas endoteliales no cumplen una funcio n inmunolo gica per se, son las generadoras del estí mulo quimiota ctico de produccio n de sustancias proinflamatorias ante pato genos con el fin de neutralizarlos, adema s expresan mole culas de adhesio n encargadas del reclutamiento de ce lulas inmunolo gicas en el sitio de unio n de pato genos, lo cual genera la reaccio n inflamatoria in situ que es trascendental para el inicio de la actividad inmunolo gica. 16 1.2.4 Regulacio n de la hemostasia El endotelio forma una capa no adherente que produce mole culas antitrombo ticas y fibrinolí ticas que evitan el inicio de la coagulacio n y se encargan de mantener la fluidez de la sangre a trave s de los vasos. El endotelio sano produce o xido ní trico, que adema s de ser vasodilatador, inhibe la adhesio n y agregacio n plaquetaria, activando la guanilato ciclasa que se encarga de la conversio n de Guano-sin trifosfato (GTP) a GMPc que impide el aumento de calcio intracelular el cual es indispensable para la activacio n plaquetaria (Gonza lez-Villalva et al., 2023). La prostaciclina tambie n actu a a trave s de la inhibicio n del calcio impidiendo la activacio n y de granulacio n plaquetaria (Gonza lez-Villalva et al., 2023). En los casos que el endotelio esta sano ambas mole culas pueden actuar tanto de forma independiente o sine rgica para impedir la respuesta plaquetaria a estí mulos (Gonza lez-Villalva et al., 2023). Otro de los mecanismos endoteliales para inhibir la activacio n y adhesio n plaquetaria es mediante la ectonucleo sido trifosfato difosfohidrolasa, una enzima de membrana capaz de degradar adenosí n trifosfato (ATP) y Adenosí n difosfato (ADP) a adenosina ambos agonistas plaquetarios liberados por las plaquetas activadas para activar la cascada procoagulante. (Gonza lez-Villalva et al., 2023) La inhibicio n de la trombina, que es el factor ma s importante de la coagulacio n por su funcio n tanto en la activacio n plaquetaria como en la generacio n de fibrina a partir del fibrino geno encargado de la estabilizacio n el coagulo, se logra a trave s la sí ntesis de trombomodulina, que es un receptor transmembrana para la trombina adema s de disminuir su concentracio n crea el complejo trombina-trombomodulina que activa a la proteí na C que se une a la proteí na S, ambas con efecto anticoagulante al inhiben a los factores Va y VIIIa. (Gonza lez-Villalva et al., 2023) La antitrombina III es un anticoagulante producido a nivel hepa tico, pero es en la superficie endotelial donde se enlaza a proteoglucanos para formar complejos con la 17 trombina (factor II) y con otros factores de la coagulacio n e inhibir su funcio n (Gonza lez-Villalva et al., 2023). El FT es una proteí na de membrana importante para el inicio de la coagulacio n. El endotelio sano produce el inhibidor del factor tisular que impide este efecto procoagulante (Gonza lez-Villalva et al., 2023). Otros de los factores fibrinolí ticos producidos por las ce lulas endoteliales son el activador tisular del plasmino geno, que genera plasmina, enzima que degrada la malla de fibrina proceso que disuelve el coa gulo (Gonza lez-Villalva et al., 2023). 1.3 Daño endotelial El endotelio, reconocido como un o rgano endocrino, desempen a un papel crucial en la regulacio n de numerosas funciones fisiolo gicas. Su estructura y permeabilidad son dina micas y se adaptan a las necesidades metabo licas y ambientales de los tejidos que lo rodean. Esta capacidad de respuesta es vital para mantener la homeostasis, permitiendo el paso selectivo de macromole culas y la regulacio n del flujo sanguí neo, adema s de mantener equilibrio entre los factores trombo ticos y antitrombo ticos. Sin embargo, diversos factores patolo gicos pueden alterar esta funcio n endotelial, desencadenando una activacio n anormal que conduce a una respuesta inadecuada que se caracteriza por la liberacio n de citoquinas, expresio n de marcadores endoteliales y mole culas de adhesio n que facilitan la quimiotaxis atrayendo ce lulas inmunitarias al sitio de la lesio n o inflamacio n (Gonza lez-Villalva et al., 2023). Cuando esta respuesta inflamatoria se vuelve cro nica, se desencadenan alteraciones que comprometen la sí ntesis, liberacio n y degradacio n de sustancias endoteliales, un feno meno conocido como dan o endotelial. (Storino, 2014) Este dan o resulta en una disfuncio n endotelial, perturbando la homeostasis y activando sen ales que perpetu an el ciclo, provocando cambios la anatomí a y funcio n endotelial. Estos eventos patolo gicos favorecen la agregacio n plaquetaria y la oxidacio n de las lipoproteí nas de baja densidad (LDL), procesos que esta n í ntimamente relacionados con el desarrollo de la placa 18 ateroesclero tica, así como activacio n de la cascada procoagulantes componentes clave en la patoge nesis de las enfermedades cardiovasculares. (Sarre-A lvarez et al., 2018) La disfuncio n endotelial resultante es un factor clave en la iniciacio n y progresio n de la aterosclerosis. La transformacio n genotí pica de la ce lula endotelial dan ada, con un perfil aumentado de expresio n de sustancias proinflamatorias, perpetu a el ciclo de dan o y reparacio n que subyace a la patologí a vascular (Storino, 2014). 1.3.1 Efecto proinflamatorio. El efecto proinflamatorio en el endotelio disfuncional se caracteriza por cambios morfolo gicos en las ce lulas, como la reorganizacio n de los filamentos de actina y la alteracio n del glicoca lix, una capa delgada que recubre las ce lulas endoteliales. Estos cambios pueden facilitar la migracio n de leucocitos hacia el tejido inflamado, un proceso mediado por la produccio n de citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, lipopolisaca ridos de la pared bacteriana y diversas interleucinas proinflamatorias. 10). La ce lula endotelial juega un papel crucial en la inflamacio n. Los receptores de membrana de estas ce lulas son esenciales para la deteccio n de cambios en el entorno circulatorio, como el aumento de LDL oxidado y angiotensina II. Estos receptores, al unirse a sus ligandos especí ficos, inician una serie de eventos intracelulares que activan las proteí nas G y las pequen as proteí nas G, desencadenando cascadas enzima ticas que tienen como resultado final la produccio n de EROs, como los radicales libres supero xidos, que son generados principalmente por sistemas celulares como la coenzima nicotina-mida adenina dinucleo tido fosfato oxidasa y la ENOs desacoplada (Storino, 2014). El radical libre supero xido, al poseer un electro n desacoplado, tiene la capacidad de unirse a otras mole culas lo cual las modifica y puede resultar en dan o celular y así contribuir a la patoge nesis de diversas enfermedades vasculares. Adema s, el incremento de supero xido intracelular puede reaccionar con o xido ní trico para formar peroxinitrito, un reactivo au n ma s potente que puede provocar modificaciones significativas en las proteí nas, lí pidos y a cidos nucleicos. Estos cambios pueden alterar la funcio n celular y, en el caso de la ce lula endotelial, pueden llevar a la expresio n de 19 mole culas proinflamatorias y adhesivas que facilitan la adhesio n de ce lulas inmunitarias y la formacio n de placas aterosclero ticas. 1.3.2 Efecto protrombo tico. El endotelio disfuncional puede exhibir un comportamiento protrombo tico, incluso sin la ruptura del vaso sanguí neo. Esto se debe a una alteracio n en la homeostasis vascular, con un aumento de mediadores protrombo ticos y una disminucio n de factores antitrombo ticos. Por ejemplo, la disminucio n del o xido ní trico, una mole cula antitrombo tica producida por el endotelio puede contribuir a la activacio n plaquetaria y la formacio n de trombos. La expresio n del FT se encarga de la iniciacio n de la ví a extrí nseca cascada de la coagulacio n. (Gonza lez Rey et al., 2020; Gonza lez-Villalva et al., 2023) Factores de riesgo como la dislipidemia, la diabetes, la hipertensio n y el tabaquismo pueden exacerbar estos procesos patolo gicos, aumentando el riesgo de eventos cardiovasculares adversos. Por lo tanto, la comprensio n de estos mecanismos es fundamental para el desarrollo de estrategias terape uticas que puedan mitigar los efectos del envejecimiento vascular y mejorar la salud cardiovascular. 1.3.3 Radicales libres y stress oxidativo. Los seres humanos viven en condiciones aero bicas, utilizando el oxí geno para los diferentes procesos metabo licos de los cuales pueden generarse de forma intencional o bien como subproductos las EROs, metabolitos parcialmente reducidos de oxí geno. Los radicales libres son mole culas inestables que pueden dan ar las ce lulas, y esta n implicados en el envejecimiento y en diversas enfermedades. Sin embargo, tambie n juegan roles importantes en condiciones ambientales fisiolo gicas, cumplen funciones como la sen alizacio n celular y la defensa contra pato genos así como ser mole culas mensajeras que regulan una amplia variedad de procesos fisiolo gicos celulares incluyendo la proliferacio n, la diferenciacio n, la apoptosis celular y en la respuesta inmune contra agentes biolo gicos externos por medio de proceso inflamatorio (Carvajal, 2019). Dentro de las EROs se encuentra el supero xido, pero xido y radicales hidroxilo (Marí a Benavidez Trujillo & Pinzo n Tovar, 2008). Las especies reactivas de 20 nitro geno (ENOs) son una familia de mole culas derivadas del o xido ní trico producto de la actividad enzima tica de la o xido ní trico sintasa 2, expresada principalmente por los macro fagos al ser inducidos por citoquinas. Se producen de la reaccio n del o xido ní trico con el anio n supero xido produciendo peroxinitritos (Marí a Benavidez Trujillo & Pinzo n Tovar, 2008). Para asegurar la hemostasia, la ce lula cuenta con un sistema de complejos enzima ticos y no enzima ticos que disminuyen las EROs y activan el sistema de reparacio n celular en caso de dan o (Carvajal, 2019). Algunos complejos enzima ticos intracelulares son la supero xido dismutasa, catalasa y glutatio n; dentro de los no enzima ticos se encuentran antioxidantes de bajo peso molecular como las vitaminas E y C, la bilirrubina, la biliverdina, el a cido u rico, el a cido asco rbico, el glutatio n y los flavonoides. (Carvajal, 2019) 1.3.4 Stress y dan o oxidativos. El estre s oxidativo es un feno meno biolo gico que ocurre cuando hay un desequilibrio entre la produccio n de radicales libres y la capacidad del cuerpo para contrarrestar sus efectos a trave s de los antioxidantes. Las EROs y las ENOs son dos tipos principales de radicales libres. Las EROs incluyen mole culas como el supero xido, el pero xido y los radicales hidroxilo, mientras que las ENOs se derivan del o xido ní trico y pueden formar peroxinitritos. Estas mole culas pueden causar dan o oxidativo al interactuar con lí pidos, proteí nas y ADN dentro de las ce lulas, modificando su funcio n (Carvajal, 2019). Para protegerse contra este dan o, las ce lulas tienen sistemas de defensa antioxidante que incluyen enzimas como la supero xido dismutasa, que convierte el supero xido en oxí geno y pero xido de hidro geno; la catalasa, que descompone el pero xido de hidro geno en agua y oxí geno; y la glutatio n peroxidasa, que utiliza glutatio n para reducir el pero xido de hidro geno y los peroxinitritos. Adema s de estas enzimas, hay antioxidantes no enzima ticos como las vitaminas E y C, que pueden donar electrones para neutralizar los radicales libres, y mole culas como la bilirrubina y el a cido u rico, que tambie n tienen propiedades antioxidantes (Carvajal, 2019). El equilibrio entre los radicales libres y los antioxidantes es crucial para la salud celular y general. Cuando los radicales libres superan la capacidad antioxidante, pueden ocurrir https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%93xido_n%C3%ADtrico https://es.wikipedia.org/wiki/%C3%93xido_n%C3%ADtrico_sintasa 21 dan os celulares que contribuyen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, ca ncer, enfermedades neurodegenerativas y otras condiciones patolo gicas. Por otro lado, un sistema de defensa antioxidante eficiente puede prevenir o retrasar la progresio n de estas enfermedades. Por lo tanto, mantener un estilo de vida que promueva la salud antioxidante, como una dieta rica en frutas y verduras, ejercicio regular y evitar la exposicio n a toxinas ambientales, es fundamental para la prevencio n del estre s oxidativo y sus efectos nocivos en el cuerpo. (Bender, 2022; Marí a Benavidez Trujillo & Pinzo n Tovar, 2008) 1.3.5 Ateroesclerosis y stress oxidativo. La ateroge nesis es el proceso por el cual se forma la placa ateroesclero tica. En su patoge nesis intervienes mecanismos celulares como lo son la disfuncio n endotelial, neovascularizacio n, proliferacio n vascular, apoptosis, la degradacio n de la matriz, el estre s oxidativo, la inflamacio n y la trombosis. Este feno meno biolo gico ocurre cuando hay un desequilibrio entre la produccio n de EROs, ENOs, halo genos y la capacidad antioxidante predominando el dan o oxidativo a nivel celular y tisular. (Bender, 2022; Hernando-Requejo, 2018) Entre los sistemas que generan EROs y que esta n implicados en la aterosclerosis se incluyen la xantina oxidasa y la eNOS que en condiciones fisiolo gicas produce o xido ní trico. Sin embargo, bajo estre s oxidativo, la ENOs puede desacoplarse y dejar de producir o xido ní trico adecuadamente, lo que contribuye al desarrollo de la aterosclerosis. Adema s, las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial y la NADPH oxidasa tambie n producen EROs. Estas enzimas utilizan NADPH como donante de electrones para generar supero xido, otro radical libre que puede dan ar las ce lulas. (Herna ndez Espinosa et al., 2019; Pedraza Chaverri et al., 2018) El estre s oxidativo no solo esta involucrado en la etiologí a de la aterosclerosis, sino que tambie n puede exacerbar la enfermedad una vez que se ha desarrollado siendo parte importante en la fisiopatologí a de las complicaciones con fuerte impacto en la morbilidad. 22 1.3.6 Disfuncio n endotelial y dan o cardiovascular La aterosclerosis es un proceso complejo que involucra mu ltiples pasos y factores. Comienza con el deterioro de la funcio n endotelial, que es crucial para mantener la homeostasis vascular. Este deterioro puede ser provocado por factores de riesgo como la hipertensio n, el tabaquismo, la diabetes y los niveles elevados de colesterol. La disfuncio n endotelial conduce a un aumento en la permeabilidad del endotelio, lo que permite que los monocitos circulantes ingresen a la í ntima de la pared arterial. Una vez dentro, estos monocitos se diferencian en macro fagos, ce lulas del sistema inmunitario que fagocitan las lipoproteí nas oxidadas, convirtie ndose en ce lulas espumosas, e stas acumulan lí pidos y forman la estrí a grasa, que es la etapa inicial visible de la aterosclerosis. (Gonza lez-Villalva et al., 2023) Los macro fagos activados liberan sustancias quimiota cticas y proinflamatorias, como quimiocinas y factores de crecimiento, que atraen ma s ce lulas inflamatorias y estimulan a las ce lulas musculares lisas cercanas a proliferar y migrar hacia la í ntima. Este proceso contribuye a la formacio n de la placa ateroesclero tica y al desarrollo de la fibrosis. La placa se compone de un nu cleo lipí dico cubierto por una capa fibrosa, y su crecimiento puede restringir el flujo sanguí neo o incluso bloquearlo completamente si se rompe la capa fibrosa. (Gonza lez-Villalva et al., 2023; Sarre-A lvarez et al., 2018) La ruptura de la placa ateroesclero tica es un evento crí tico que puede desencadenar la formacio n de un trombo, ya que la exposicio n de su contenido lipí dico y otros factores procoagulantes al flujo sanguí neo inicia la coagulacio n. Este trombo puede ocluir la arteria, lo que resulta en un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular, dependiendo de la localizacio n de la oclusio n. (Sarre-A lvarez et al., 2018) 1.3.7 Envejecimiento vascular: La homeostasis vascular, el equilibrio dina mico en el sistema circulatorio, se mantiene a trave s de una red compleja de sen ales bioquí micas y mecanismos de retroalimentacio n endoteliales, liberando factores vasoactivos que regulan el tono vascular (Romero Galva n, 2018). 23 El envejecimiento vascular es un feno meno complejo que implica una serie de cambios estructurales y funcionales en los vasos sanguí neos que incluyen el aumento de la rigidez arterial, la disminucio n de la elasticidad y la alteracio n de la funcio n endotelial. La pe rdida de compliance o, la capacidad de los vasos para expandirse y contraerse con los cambios de presio n, es un marcador clave del envejecimiento vascular. Este proceso esta influenciado por la acumulacio n de EROs, que pueden dan ar las ce lulas y tejidos, y por la actividad de las oxidasas NADPH y las mitocondrias, que contribuyen a la produccio n de EROs (Ungvari et al., 2018), provocando una respuesta inadecuada a las variaciones de presio n arterial. Entre los factores vasoactivos producidos por el endotelio, el o xido ní trico es uno de los ma s importantes, es un gas soluble que actu a como un potente vasodilatador, relajando las ce lulas del mu sculo liso en las paredes de los vasos sanguí neos a trave s de la activacio n del GMPc. Otros factores vasodilatadores incluyen el factor hiperpolarizante derivado del endotelio, que promueve la entrada de potasio en las ce lulas musculares lisas, y la prostaciclina, que inhibe la contraccio n, la proliferacio n celular y la agregacio n plaquetaria a trave s del AMPc. (Gonza lez-Villalva et al., 2023) Estos mecanismos, conllevan a una respuesta inadecuada a las variaciones de presio n arterial y aumentan el riesgo de hipertensio n, así como otras enfermedades cardiovasculares. Adema s, el envejecimiento vascular puede afectar la regulacio n del flujo sanguí neo siste mico y la perfusio n tisular, funciones esenciales para la entrega de oxí geno y nutrientes a los tejidos y la eliminacio n de desechos metabo licos. 24 Capítulo 2 Enfermedades crónicas no transmisibles 25 2.1 Generalidades enfermedades crónicas no transmisibles. Las enfermedades cro nicas no transmisibles (ECNT) representan un desafí o significativo para la salud pu blica global y tienen un impacto considerable en los sistemas de salud y en la economí a de los paí ses. Estas enfermedades incluyen el ca ncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y las enfermedades pulmonares cro nicas, se caracterizan por su larga duracio n y por su progresio n generalmente lenta. A diferencia de las enfermedades infecciosas, las ECNT no se transmiten de persona a persona y suelen estar asociadas con factores de riesgo como el estilo de vida poco saludable, la mala alimentacio n, la falta de actividad fí sica, el consumo de tabaco y alcohol, así como la predisposicio n gene tica. (Enfermedades crónicas no transmisibles, 2023) En Costa Rica, al igual que en muchas otras partes del mundo, las ECNT son la principal causa de muerte y discapacidad (Roth, 2020). Segu n los datos de la organizacio n panamericana de la salud (OPS) en el an o 2019, la tasa de mortalidad ajustada por edad debido a ECNT fue de 310,2 por 100 000 habitantes, con una tasa ma s alta en hombres que en mujeres. Estas cifras subrayan la necesidad de polí ticas de salud pu blica eficaces que promuevan estilos de vida saludables y mejoren el acceso a la atencio n me dica. (OPS Perfil de País - Costa Rica, s. f.) La prevencio n y el manejo de las ECNT requieren un enfoque multidisciplinario que incluya la educacio n para la salud, la deteccio n temprana y el tratamiento oportuno. Adema s, es fundamental abordar los determinantes sociales de la salud, como la educacio n, el entorno laboral y las condiciones de vida, que pueden influir en los factores de riesgo de las ECNT. (Roth, 2020) (Valde s et al., 2018) A continuacio n, se analizara n generalidades en cuanto a la etiologí a y fisiopatologí a acerca de las enfermedades cardio metabo licas. 2.2 Ateroesclerosis. La ateroesclerosis es el proceso patolo gico progresivo caracterizado por la formacio n de placas aterosclero ticas que engrosan y endurecen las paredes arteriales, 26 lo que lleva a un incremento del grosor de las placas aterosclero ticas. Cuando la lesio n se instaura ocurren episodios sucesivos de trombosis no oclusiva que activan factores de reparacio n cicatricial, resultando en fibrosis y organizacio n del trombo, lo que da estabilidad a la placa. Sin embargo, a pesar de esta estabilidad, el proceso tambie n produce una reduccio n del calibre de la arteria que permanece de manera indefinida. El estre s oxidativo cumple un papel fundamental en la etiopatogenia de la enfermedad ateroesclero tica. Puede ser inducido tanto por factores internos, como por influencias externas, y tiene el potencial de alterar las macromole culas celulares, incluyendo proteí nas, lí pidos y a cidos nucleicos. 2.2.1 Mecanismos de conformacio n de la placa ateroesclero tica La aterosclerosis se caracteriza por la formacio n de placas aterosclero ticas en las paredes de las arterias. Estas placas son el resultado de un proceso inflamatorio cro nico que involucra la acumulacio n de LDL, particularmente las pequen as y densas LDL , que son especialmente susceptibles a la peroxidacio n lipí dica (Vekic et al., 2023). Este feno meno ocurre cuando los radicales libres roban electrones de los lí pidos en las membranas celulares, lo que puede resultar en dan o celular y se considera el evento ma s temprano de la aterosclerosis. Las LDL oxidadas juegan un papel crucial en la iniciacio n y progresio n de la ateroge nesis, ya que no son reconocidas por los receptores de LDL normales, sino que son capturadas por receptores scavenger (Alquraini & El Khoury, 2020) en las ce lulas endoteliales de manera no regulada. Esto conduce a la acumulacio n de colesterol y la formacio n de ce lulas espumosas, un distintivo de la lesio n aterosclero tica (9, 22, 24). La mole cula de adhesio n celular vascular-1 (VCAM-1) tambie n juega un papel importante en la adhesio n de leucocitos al endotelio, un paso crucial en la formacio n de la placa aterosclero tica. La expresio n de VCAM-1 es regulada por la sen alizacio n inflamatoria y la activacio n del factor nuclear kappa B (NF-kB), un factor de transcripcio n que responde al estre s oxidativo. Los lí pidos oxidados, como los ox-LDL, son reconocidos como importantes mediadores inflamatorios que contribuyen al estre s oxidativo y, por ende, a la progresio n de la aterosclerosis, perpetuando el ciclo de la generacio n del estre s oxidativo/placa ateroesclero tica (Vekic et al., 2023). Con el paso de los an os se produce un adelgazamiento de la capa fibrosa gracias a la actividad 27 enzima tica, volvie ndola susceptible a la fragmentacio n y cuando ocurre la ruptura hay exposicio n sanguí nea a sustancias trombo-ge nicas que son las causantes de oclusio n aguda del vaso, o bien en caso de que no haya oclusio n hay cambios de remodelacio n a expensas de depo sitos de calcio y de tejido fibroso, sin excluir el riesgo nueva fractura de la lesio n. (Sarre-A lvarez et al., 2018) Otro de los mecanismos de accio n de las EROs que influyen en el proceso ateroge nico a trave s del dan o endotelial por la disminucio n de la biodisponibilidad de o xido ní trico (Del Rí o-Sola et al., 2023). 2.3 Dislipidemia aterogénica. La dislipidemia ateroge nica es un trastorno lipí dico caracterizado por un perfil de lí pidos plasma ticos que aumenta el riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular. E ste incluye elevaciones en los niveles de triglice ridos totales y una reduccio n en el colesterol de lipoproteí nas de alta densidad (HDL), lo que contribuye a un estado pro ateroge nico. Adema s, se observa un incremento en las lipoproteí nas ricas en triglice ridos y apolipoproteí na B, así como un predominio de partí culas LDL pequen as y densas, que son particularmente ateroge nicas debido a su capacidad para infiltrarse en la pared arterial y promover la formacio n de placas aterosclero ticas. (Ascaso et al., 2020) Las concentraciones elevadas de LDL provoca cambios en la permeabilidad permitiendo el paso a la capa í ntima arterial donde se depositan a nivel local, generando liberacio n de radicales libres de oxí geno, y activacio n de la cascada de la inflamacio n (Vekic et al., 2023). Las ce lulas endoteliales liberan mole culas de adhesio n que atraen ce lulas proinflamatorias como linfocitos, mastocitos y neutro filos que secretan sustancias como cola geno, proteoglicanos y fibras ela sticas en la matriz extracelular, los monocitos vasculares se convierten en macro fagos que se encargan de fagocitar lí pidos convirtie ndose en ce lulas espumosas que se alojan en la pared arterial que junto a la generacio n de inflamacio n modifican la conformacio n de la placa. (Sarre-A lvarez et al., 2018) 28 La lesio n ya una vez instaurada progresa a expensas de la proliferacio n de macro fagos y a la respuesta inflamatoria generada provocando necrosis que permite la formacio n de una coleccio n de lí pidos con centro necro tico y tejido fibro tico en la periferia subendotelial, consolida ndose la lesio n inicial. 2.4 Hipertensión arterial: La hipertensio n arterial es una patologí a me dica compleja que resulta de una variedad de trastornos que afectan el sistema cardiovascular. Se caracteriza por una elevacio n persistente de la presio n arterial. Esta condicio n cro nica puede ser primaria, sin una causa subyacente identificable, o secundaria, cuando se debe a una enfermedad o condicio n especí fica como el aldosteronismo primario, la apnea del suen o, la enfermedad renal cro nica o la estenosis de la arteria renal. La hipertensio n es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cerebrales y renales. (Ambrosino et al., 2022) En condiciones fisiolo gicas, el endotelio se encarga de la regulacio n de la funcio n vascular, liberando una serie de sustancias que mantienen el equilibrio del tono vascular entre factores vasoconstrictoras y vasodilatadores. El dan o endotelial es la incapacidad del endotelio a responder a estos cambios de cifras arteriales. En la regulacio n del tono vascular intervienen los siguientes elementos: 2.4.1 Vasodilatadores derivados del endotelio En el control del tono vascular el o xido ní trico y el factor hiperpolarizante derivados del endotelio son trascendental en la etiopatogenia de la hipertensio n arterial. La principal funcio n del o xido ní trico es la induccio n de la vasodilatacio n mediante la interaccio n con el guanilato ciclasa soluble que activa las mole culas intracelulares que se encargan de la reduccio n de calcio intracelular y aumento del potasio intracelular, por consiguiente esto va a generar hiperpolarizacio n de la membrana celular y relajacio n muscular que a nivel de la vasculatura se traduce en vasodilatacio n. (Ambrosino et al., 2022) 29 Por su parte el factor hiperpolarizante derivado del endotelio induce la apertura de canales Ca+2/K activados dando como resultado la hiperpolarizacio n del musculo liso vascular produciendo vasodilatacio n principalmente en la microvasculatura (Ambrosino et al., 2022). Cuando estos mecanismos regulatorios se ven afectados consecuencia del stress oxidativo, causan desacoplamiento de la eNOS debido a reduccio n en la disponibilidad reducida del cofactor enzima tico tetrahidrobiopterina (BH4) y la deficiencia del sustrato L-arginina por consiguiente hay reduccio n de la disponibilidad del o xido ní trico, este cambio en la produccio n celular va a dar como resultado aumento en la produccio n de EROs generando alteracio n en el tono vascular predominando el comportamiento vasoconstrictor, siendo uno de los mecanismos de accio n contribuyentes en la ge nesis de la hipertensio n arterial. Otro de los sitios de donde ejerce accio n las EROs es a nivel del retí culo endoplasma tico y mitocondrial generando stress del retí culo endopla smico y stress oxidativo mitocondrial que contribuyen a la disfuncio n endotelial y a la remodelacio n vascular en la hipertensio n. (Shanahan & Furmanik, 2017) 2.4.2 Vasoconstrictores derivados del endotelio. El pe ptido endotelina-1 (ET-1) y la enzima convertidora de angiotensina (ECA) son dos vasoconstrictores cruciales en la regulacio n del tono vascular. Las ce lulas endoteliales responden a una variedad de estí mulos, incluyendo las EROs, inflamacio n e hipoxia. La ECA se expresa de manera constitutiva en el endotelio vascular, siendo particularmente prominente en los pulmones, donde participa activamente en la conversio n de angiotensina I en angiotensina II (Ang II). Esta u ltima es un potente vasoconstrictor que, al interactuar con su receptor tipo I (AT1), desencadena una serie de respuestas celulares que incluyen la produccio n de ROS, la liberacio n de factores de crecimiento y mole culas de adhesio n, ET-1. (Ambrosino et al., 2022) La produccio n de ET-1 resulta en un aumento de la concentracio n de calcio intracelular y la fosforilacio n, procesos que activan la cadena de miosina y conducen a la contraccio n del mu sculo liso vascular. Adema s, ET-1 tiene una potente capacidad 30 mito tica, lo que significa que puede estimular el crecimiento, la proliferacio n y la migracio n de las ce lulas del mu sculo liso. Estas acciones de ET-1 tienen implicaciones significativas en la regulacio n del tono vascular y pueden contribuir al desarrollo de diversas patologí as cardiovasculares. La interaccio n de ET-1 con los receptores de endotelina tipo B (ETB1) en el endotelio desencadena una serie de eventos que promueven la produccio n o xido ní trico y prostaciclina PGI2, dos factores clave que inducen la relajacio n de los vasos sanguí neos. Este mecanismo contrarregulador es esencial para mantener un equilibrio entre la vasoconstriccio n y la vasodilatacio n, asegurando así la homeostasis vascular. La liberacio n de ET-1 por parte del endotelio es un proceso continuo, pero es la concentracio n de este pe ptido en el plasma lo que determina su efecto fisiolo gico. En condiciones normales, niveles bajos de ET-1 contribuyen a un estado de vasodilatacio n, facilitando la adecuada vasoconstriccio n. Los niveles elevados de ET-1 pueden conducir a un aumento de las resistencias vasculares perife ricas y por ende aumento de la presio n arterial. (Ambrosino et al., 2022) La Ang II tambie n puede interactuar con el receptor tipo II (AT2), que tiene efectos contra regulatorios, como la vasodilatacio n y la promocio n de efectos homeosta ticos. Sin embargo, la afinidad de Ang II por AT2 es menor en comparacio n con AT1, lo que resulta en una predominancia de los efectos mediados por AT1 y, por ende, un impacto negativo en la presio n arterial. (Ambrosino et al., 2022) Estos mecanismos no deben ser considerados como negativos o positivos ya que el equilibrio es lo que va a asegurar el adecuado funcionamiento del organismo, es el dan o endotelial lo que va a generar el desequilibrio y por ende los diferentes estados patolo gicos. 2.5 Diabetes mellitus tipo 2 La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) es una patologí a cro nica que incide significativamente en la salud global. Se caracteriza por ser una enfermedad de naturaleza multifactorial, implicando factores gene ticos, ambientales y del estilo de 31 vida del individuo. La DM-2 afecta primordialmente el metabolismo de los carbohidratos, lí pidos y proteí nas. Esta alteracio n metabo lica se debe principalmente a una deficiencia en la accio n de la insulina, ya sea por una disminucio n en la produccio n o por resistencia a su efecto en los tejidos perife ricos, especialmente a nivel del mu sculo, tejido adiposo y el hí gado. La resistencia a la insulina es el pilar central en la patoge nesis de la DM2, conduciendo a un estado de hiperglicemia cro nica. Este estado se asocia con un estado prooxidante y proinflamatorio que contribuye al estre s oxidativo y la inflamacio n siste mica, exacerbando el dan o a los vasos sanguí neos tanto en la micro como la macrovasculatura, desencadenando complicaciones como lo son la neuropatí a, nefropatí a, retinopatí a, enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. (Fernando Carrasco et al., 2013) 2.5.1 Papel del stress oxidativo en la patoge nesis de la diabetes mellitus tipo 2 Las ce lulas aero bicas utilizan oxí geno como aceptor final de electrones en la cadena transportadora de electrones durante la respiracio n mitocondrial, proceso imprescindible para la produccio n de ATP. Esta reaccio n de reduccio n parcial del oxí geno genera una mole cula de agua, radicales libres y EROs, compuestos necesarios para la homeostasis de los diferentes procesos celulares, sin embargo su sobreproduccio n genera dan o endotelial ya que al ser compuestos altamente reactivos interactu an con diversas biomole culas, como lí pidos, proteí nas y a cidos nucleicos. Siendo este proceso contribuyente al proceso de dan o celular y ateroge nesis. (Torres & Herna ndez, 2020) 2.5.1.1 Glicosilacio n no enzima tica Otra de las formas de obtencio n de energí a para el organismo es mediante la reaccio n que utiliza la glucosa. Esta mole cula, tiene la capacidad de reaccionar con el grupo amino proteico sin necesidad que medien las enzimas (Torres & Herna ndez, 2020). La reaccio n entre la glucosa y una amina forma una base de Schiff que se convierte esponta neamente en producto de Amadori, uno de los ejemplos de un 32 producto de Amadori es la hemoglobina glicosilada cuando reacciona la glucosa con la globina, componente de la hemoglobina. Estos productos tienen dos destinos finales, si la hiperglicemia se corrige estos productos se desglicosilan desprendie ndose de la proteí na sin causar ningu n problema. Por el contrario, si la hiperglicemia persiste no hay desprendimiento de la proteí na y se forma radicales libres siendo altamente oxidantes. (Olmos et al., 2009; Torres & Herna ndez, 2020) Los productos de glicosilacio n avanzada (AGE) son los responsables del dan o a o rgano blanco, por ejemplo a nivel de la retina provocan la opacificacio n y la formacio n de cataras. En los nervios perife ricos se unen a los productos proteicos de la mielina provocando que e sta sea fagocitada por macro fagos proceso implicado en la fisiopatologí a de la neuropatí a diabe tica. (Olmos et al., 2009) 2.5.2 Papel del stress oxidativo en el dan o a o rgano blanco en la diabetes mellitus. 2.5.2.1 Retinopatía diabética Retinopatí a no proliferativa Histolo gicamente el primer cambio que sucede en la retina es a nivel del capilar retinal que emerge de la arteriola, donde sucede la apoptosis de los pericitos los cuales tienen la funcio n de ser ce lulas nodrizas que rodean los capilares retinales. Al glicosilarse, la membrana de la pared capilar se modifica aumentado la permeabilidad permitiendo la salida del plasma rico en lipoproteí nas que clí nicamente se traduce en el fondo de ojo como “exudados duros”. (Lo pez Ga lvez, 2019; Martí n Manzano, 2010; Olmos et al., 2009) La ausencia de los pericitos producto de la apoptosis de estos, provoca grietas en la pared capilar, manifesta ndose clí nicamente como micro aneurismas. En algunos casos se generan micro trombos que ocluyen las arteriolas generando isquemia y micro infartos en la retina, en el fondo de ojo se observa la presencia de exudados algodonosos. Hasta este momento el paciente puede cursar asintoma tico, sin embargo, 33 a nivel anato mico hay destruccio n de las fibras nerviosas que activan como mecanismo de defensa ante la isquemia la produccio n de sustancias que estimulan la angioge nesis. (Martí n Manzano, 2010; Olmos et al., 2009) Retinopatí a proliferativa La retinopatí a no proliferativa consiste en la generacio n de nuevos vasos que invaden el cuerpo ví treo. Sin embargo, los nuevos vasos que se forman son anormalmente fra giles y propensos a la ruptura, lo que puede llevar a hemorragias ví trea y complicaciones graves como el desprendimiento de retina. Adema s, estos vasos tienen una permeabilidad aumentada, lo que facilita la extravasacio n de sangre y proteí nas en el ví treo, contribuyendo a la visio n borrosa y la pe rdida de la transparencia del medio ocular. La respuesta del cuerpo a estas lesiones vasculares incluye la activacio n de ví as inflamatorias y mecanismos de cicatrizacio n, que pueden resultar en la formacio n de tejido fibroso y traccio n retiniana, exacerbando au n ma s la pe rdida de visio n . (Lo pez Ga lvez, 2019; Torres & Herna ndez, 2020) Todo este proceso es desencadenado por la generacio n de radicales libres producidos durante la hiperglicemia sostenida (Olmos et al., 2009; Storino, 2014; Torres & Herna ndez, 2020). 2.5.2.2 Nefropatí a diabe tica El rin o n es un o rgano cuya funcio n se basa en procesos de absorcio n y filtracio n de sustancias lo que requiere de un endotelio altamente especializado con lo que respecta a la permeabilidad y requiere que su funcio n este integra. La hiperglicemia sostenida provoca activacio n de mecanismos que conllevan a la liberacio n de sustancias proinflamatorias. Los radicales libres a nivel renal causan la peroxidacio n de los lí pidos de membrana y alteraciones que generan cambios estructurales y funcionales a nivel de las ce lulas mesangiales y del endotelio glomerular, esto puede provocar una cascada de eventos patolo gicos que alteran la filtracio n 34 glomerular y la barrera de permeabilidad, esenciales para el adecuado transporte de sustancias. (Meza Letelier et al., 2017) 2.5.2.3 Neuropatí a diabe tica. Dentro del planteamiento de los mecanismos fisiopatolo gicos de la neuropatí a diabe tica ha tomado importancia el papel de las ERO que si se presenta desequilibrio en su produccio n o eliminacio n conducen a la generacio n de stress oxidativo. Este feno meno se ha asociado con diversas patologí as, incluyendo la neurodegeneracio n y la neuropatí a diabe tica sensitiva, donde la acumulacio n de EROs puede dan ar componentes celulares crí ticos como lí pidos, proteí nas y el ADN mitocondrial. (Herna ndez-Beltra n et al., 2013) La neuropatí a diabe tica afecta todos los componentes del sistema nervioso perife rico tanto los nervios sensitivos, motores y autono micos, sin embargo, la neurodegeneracio n es ma s prominente en los axones de mayor longitud de las neuronas sensitivas por lo que compromete extremidades (Herna ndez-Beltra n et al., 2013). 2.5.2.4 Cardiopatí a isque mica: La cardiopatí a isque mica, tambie n conocida como enfermedad coronaria, se define como la patologí a resultante del desbalance entre la demanda y el aporte de oxí geno al musculo cardiaco (Alcala Lo pez et al., 2017), este desequilibrio por lo general es producto de enfermedad ateroesclero tica tanto en su presentacio n aguda como cro nica. Constituye el evento donde confluyen la clerosis, dislipidemia ateroge nica y/u otras enfermedades como la diabetes mellitus y la hipertensio n. Se traduce como la etapa sintoma tica de un estado cro nico proinflamatorio, protrombo tico que da como resultado en una placa ateromatosa sintoma tica que previamente se presento de forma indolente (Alcala Lo pez et al., 2017). 35 La fisiopatologí a subyacente implica no solo la aterosclerosis, sino tambie n procesos como la inflamacio n, la trombosis y la disfuncio n endotelial (Sarre-A lvarez et al., 2018). 2.5.2.5 Enfermedad cerebrovascular La enfermedad cerebrovascular tiene dos presentaciones la presentacio n isque mica en la cual trombos ocluyen la circulacio n cerebral y la hemorra gica en la cual hay sangrado intracerebral que tambie n cursa con la presencia de coa gulos que provocan isquemia perilesional (Shao et al., 2020). El prea mbulo de la enfermedad cerebrovascular es la asociacio n con otras enfermedades ya tratadas en este capí tulo como la hipertensio n, diabetes y dislipidemia donde los cambios que ocurren por stress oxidativo se presenta en el o rgano endotelial en todo el organismo. Posterior al evento cerebral agudo hemorra gico, se activan mecanismos generados por la isquemia que desencadenan respuestas a nivel inmunolo gico, cascada de la coagulacio n, degradacio n de hemoglobina, inflamacio n, apoptosis, necrosis, generacio n de radicales libres, así como expansio n del hematoma, que resultan en aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefa lica, vasoespasmo, de ficits neurolo gicos, e incluso la muerte. (Shao et al., 2020) En el caso del evento cerebral isque mico hay produccio n excesiva de EROs y ENOs que aumentan la produccio n de radicales libres los cuales generan deterioro endotelial y disfuncio n mitocondrial, así como la respuesta inflamatoria que derivan en apoptosis, autofagia y cambios en la permeabilidad de la barrera hematoencefa lica. Analizando las patologí as descritas en este capí tulo, todas comparten como etiologí a el desbalance entre la produccio n y eliminacio n de radicales libres que genera la ateroesclerosis, estados proinflamatorios, procoagulantes que generan el dan o endotelial, las intervenciones dirigidas a equilibrar la produccio n y eliminacio n de radicales libres, y por ende, a mitigar la aterosclerosis y sus efectos proinflamatorios y 36 procoagulantes, podrí an ser fundamentales para prevenir o retrasar la aparicio n de enfermedades cardiovasculares. 37 Capítulo 3 La cognición 38 La cognicio n es el conjunto de procesos mentales que permite adquirir, procesar, almacenar y utilizar informacio n, se divide en dominios los cuales no son auto nomos, sino que interactu an entre sí , ver cuadro 1. El envejecimiento cognitivo es un proceso natural que implica cambios graduales en la cognicio n. Aunque estos cambios son normales y no equivalen a la demencia, es importante distinguir entre el envejecimiento cognitivo normal y las condiciones patolo gicas para poder realizar diagnostico e intervenciones tempranas. El concepto de viejismo cognitivo (Leon R. & Bozanic L., 2022) esta inmerso en la sociedad al normalizar los olvidos, confusio n e incluso la necesidad de supervisio n para la realizacio n de actividades en los adultos mayores, lo que conlleva a normalizar tanto por los familiares como por la misma persona manifestaciones de los trastornos cognitivos, provocando a diagno sticos tardí os de la patologí a cognitiva. Dominios de la cognición Sensacio n Capacidad de detectar un estí mulo: visual, auditivo, gustativo, olfatorio, ta ctil. Percepcio n Integracio n de la informacio n sensorial Habilidades motoras Destreza manual, velocidad motora, reaccio n de tiempo, equilibrio. Construccio n a Capacidad de copiar o producir dibujos comunes. Atencio n selectiva Lograr diferenciar entre informacio n importante y distractora, dando atencio n a la importante. Atencio n sostenida Capacidad de mantener atencio n a lo largo del tiempo. Memoria 39 Memoria de trabajo Capacidad de retener informacio n en la consciencia para su uso. Memoria de episo dica Sistema que interactu a con los procesos de almacenamiento de memoria de trabajo para codificar, mantener y recuperar informacio n dentro y fuera del almacenamiento a largo plazo. Memoria procedimental Memoria necesaria para las acciones o habilidades motoras. Memoria sema ntica Proceso de almacenamiento a largo plazo de informacio n verbal. Se mantiene intacta durante la vida u til y se continu a acumulando informacio n. Memoria prospectiva Capacidad de realizar tareas en el futuro Funcionamiento ejecutivo Conjunto de procesos que controlan otros componentes de las capacidades cognitivas, para asegurar adecuado uso del recursos cognitivo para resolver problemas de manera eficiente y planificar para el futuro Velocidad de procesamiento Tiempo que se tarda en recibir, interpretar y responder a la informacio n. Habilidades lingu í sticas Habilidades receptivas, productivas y la capacidad de comprender el lenguaje, acceder a la memoria sema ntica, identificar objetos con un nombre y Responder a las instrucciones verbales con actos de comportamiento. Tabla 1: Dominios involucrados en la cognición. Creación propia tomado de Harvey, P. D. (2019) (Harvey, 2019) 40 3.1 Envejecimiento cerebral El envejecimiento es un proceso complejo que impacta cada aspecto del organismo, incluyendo el sistema nervioso y las neuronas. Con el paso del tiempo, se observan cambios significativos en la estructura y funcio n cerebral, estos cambios incluyen la disminucio n de la sensibilidad de los receptores sensoriales, lo que puede afectar la percepcio n sensorial. Adema s, la pe rdida del potencial motor puede resultar en una disminucio n de la capacidad para realizar movimientos precisos y coordinados. La reduccio n del nivel cognitivo es heteroge nea debido a que depende de la reserva cognitiva acumulada durante la vida de la persona la cual esta influenciada por factores como la educacio n, las experiencias vividas y la estimulacio n cognitiva continua. La reserva cognitiva actu a como un amortiguador contra el declive cognitivo, permitiendo mantener una funcio n cerebral o ptima. Durante el envejecimiento, las neuronas experimentan cambios morfolo gicos significativos, como el acu mulo de lipofuscina, reduccio n en la complejidad del a rbol dendrí tico, lo que implica una disminucio n en la cantidad de ramificaciones que una neurona tiene para recibir informacio n. Esto puede afectar la comunicacio n neuronal, ya que las sinapsis tambie n disminuyen en nu mero. Estos cambios pueden contribuir a una disminucio n en la plasticidad neuronal, esencial para el aprendizaje y la memoria. (Crespo-Santiago & Ferna ndez-Viadero, 2012) La apoptosis es un proceso fundamental en el desarrollo y mantenimiento de la hemostasia. A nivel cerebral, este mecanismo de muerte celular programada es esencial para la eliminacio n de neuronas que ya no son necesarias o que podrí an ser perjudiciales. En el contexto del envejecimiento, la apoptosis puede llevar a una reduccio n en las poblaciones neuronales en varias a reas del cerebro, lo que afecta diversas funciones cerebrales. Para llevar a cabo este proceso, las neuronas poseen una maquinaria enzima tica que incluye caspasas y otras proteí nas que regulan la apoptosis. Estos sistemas enzima ticos no solo eliminan las ce lulas dan adas, sino que tambie n participan en la remodelacio n sina ptica y en la plasticidad neuronal. (Crespo-Santiago & Ferna ndez-Viadero, 2012) Cuando un orga nulo como la mitocondria se vuelve disfuncional, se inicia un proceso conocido como autofagia. En este proceso, se forma 41 un auto fagosoma que es una estructura de membrana derivada del retí culo endoplasma tico que envuelve completamente al orga nulo destinado a ser degradado. Este auto fagosoma luego se fusiona con un lisosoma, un orga nulo que contiene una gran cantidad de enzimas hidrolí ticas con actividad enzima tica. Estas enzimas son particularmente activas en ambientes a cidos, lo que es fundamental para el proceso de degradacio n. Los lisosomas poseen bombas de protones en su membrana que activamente transportan hidrogeniones hacia el interior del auto fagosoma, reduciendo así el pH y creando el ambiente a cido necesario para que las enzimas hidrolí ticas realicen su funcio n degradativa. Este mecanismo no solo es esencial para la eliminacio n de componentes celulares dan ados, sino que tambie n contribuye en la regulacio n de la homeostasis celular. (Galloway et al., 2019) Al concluirse la digestio n los subproductos como aminoa cidos simples, monosaca ridos y lí pidos simples, son extraí dos del auto fagosoma y enviados al citoplasma a trave s de transportadores localizados en su membrana donde sera n reutilizados en diversas ví as metabo licas de sí ntesis de proteí nas. Estos residuos, conocidos como lipofuscina, son indicativos del envejecimiento celular y pueden afectar la funcio n neuronal. La lipofuscina se compone de mole culas no degradables, generalmente lí pidos, que se acumulan y forman agregados citoplasma ticos, lo que puede interferir con la transmisio n de sen ales y la plasticidad neuronal. (Crespo- Santiago & Ferna ndez-Viadero, 2012; Galloway et al., 2019) 3.2 Cambios en la cognición asociados al envejecimiento. 3.2.1 Procesamiento de la informacio n: El procesamiento de la informacio n es un feno meno complejo que involucra mu ltiples componentes cognitivos la atencio n, la memoria de trabajo y la memoria a largo plazo son elementos que interactu an entre sí para permitir la comprensio n y el almacenamiento de la informacio n. La memoria de trabajo actu a como un sistema activo que manipula y mantiene la informacio n relevante para las tareas en curso, forma parte de lo que esta almacenado 42 en la memoria a largo plazo para que sea accesible en un momento dado. La capacidad de este sistema es particularmente limitada, por lo que puede haber una evocacio n parcial de esta informacio n. Esta memoria es dina mica y puede contener informacio n que esta siendo activamente procesada así como datos que esta n temporalmente fuera del foco principal de atencio n. (Dumas, 2015) Con el envejecimiento, pueden surgir desafí os en la capacidad para controlar el foco de atencio n. Los adultos mayores pueden experimentar dificultades para mantener la informacio n relevante en el centro de atencio n y para excluir la informacio n irrelevante. Esto puede afectar negativamente el rendimiento en tareas que requieren la seleccio n y el procesamiento de informacio n pertinente. Adema s, puede haber una disminucio n en la habilidad para suprimir la atencio n a la informacio n irrelevante una vez que ha entrado en la memoria de trabajo. Estos cambios en la atencio n y la memoria de trabajo con la edad pueden llevar a que el foco de atencio n este poco delimitado, permitiendo que ma s informacio n, tanto pertinente como no pertinente, ocupe el espacio de trabajo cognitivo. Esto puede resultar en una sobrecarga de la memoria de trabajo y una disminucio n en la eficiencia del procesamiento de la informacio n. (Dumas, 2015) 3.2.2 Atencio n y memoria de trabajo: El estudio de la atencio n y la memoria operativa en diferentes grupos etarios es fundamental para comprender co mo estas capacidades cognitivas se ven afectadas por el envejecimiento. Las investigaciones de Dí az et al (Flores Villavicencio et al., 2020) proporcionan una visio n valiosa, destacando que la capacidad de retener y procesar informacio n de manera secuencial, como en la tarea de retencio n de dí gitos, tien