UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO IMPLEMENTACIÓN DE UN SISTEMA DE EVALUACIÓN DE RIESGO EN UNA INDUSTRIA FARMACÉUTICA APLICANDO LA HERRAMIENTA FMEA (FAILURE MODE EFFECT AND ANALYSIS) COMO INSTRUMENTO PARA DETERMINAR LOS ATRIBUTOS DE CALIDAD EN LA EVALUACIÓN DE PROCESOS Trabajo final de investigación aplicada sometido a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Química para optar al grado y título de Maestría Profesional en Química Industrial HUGO ALONSO LEANDRO ALPÍZAR Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2021 ii Dedicatoria Este trabajo lo dedico a mi familia y mis padres. iii Agradecimientos Agradezco al Comité Asesor por sus consejos, revisiones y recomendaciones. iv v Tabla de contenido Dedicatoria ............................................................................................................................ ii Agradecimientos ................................................................................................................... iii Hoja de aprobación ............................................................................................................... iv Tabla de contenido ................................................................................................................. v Resumen ............................................................................................................................... ix Abstract.................................................................................................................................. x Lista de cuadros .................................................................................................................... xi Lista de figuras ................................................................................................................... xiii Lista de abreviaturas ............................................................................................................ xv Capítulo I. Introducción......................................................................................................... 1 1.1. Antecedentes ............................................................................................................. 1 1.1.1. Regulación y hallazgos en BPM ........................................................................ 1 1.1.2. Problemas de diseño y calidad ........................................................................... 3 1.1.3. Disminución de ventas por problemas de calidad .............................................. 4 1.1.4. Herramientas de confiabilidad ........................................................................... 5 1.1.5. Situación en Costa Rica ..................................................................................... 6 1.2. Justificación ............................................................................................................... 7 1.2.1. Evaluación de riesgos como instrumento para asegurar la calidad .................... 9 1.2.2. Calidad más allá de un sistema ........................................................................ 10 1.2.3. Beneficios de un modelo de gestión de riesgos de calidad .............................. 11 1.3. Objetivos .................................................................................................................. 13 1.3.1 Objetivo general ................................................................................................ 13 1.3.2. Objetivos específicos ....................................................................................... 13 vi Capítulo II. Marco teórico ................................................................................................... 14 2.1. Sistema de calidad ................................................................................................... 14 2.2. Industria farmacéutica y sistemas de calidad........................................................... 17 2.3. Herramientas de desempeño y calidad .................................................................... 19 2.3.1. Gestión de riesgos de calidad ........................................................................... 19 2.3.2. Calidad por diseño ........................................................................................... 20 2.3.3. Acción correctiva y acciones preventivas ........................................................ 20 2.3.4. Análisis de capacidad de proceso ..................................................................... 21 2.3.5. Six Sigma ......................................................................................................... 21 2.3.6. Tecnologías analíticas de procesos................................................................... 22 2.3.7. Manufactura esbelta (Lean Manufacturing) ..................................................... 22 2.3.8. Gestión de calidad total .................................................................................... 23 2.3.9. Serie ISO .......................................................................................................... 23 2.3.10. HACCP .......................................................................................................... 24 2.4. Costo de calidad ....................................................................................................... 25 2.5. Evaluación de riesgos .............................................................................................. 29 2.5.1. Enfoque basado en el riesgo............................................................................. 29 2.6. Herramientas de evaluación de riesgos .................................................................... 37 2.7. FMEA, diagrama definición de procesos, mapa riesgos, estrategia de control ....... 42 2.7.1. FMEA .............................................................................................................. 48 2.7.2. Integración QRM con elementos clave del sistema de calidad ........................ 51 2.8. Procesos de manufactura farmacéutica .................................................................... 52 2.8.1. Operaciones de la unidad farmacéutica ........................................................... 55 2.8.2. Operaciones de laboratorio .............................................................................. 57 2.9. Semisólidos .............................................................................................................. 57 vii 2.10. Soluciones orales ................................................................................................... 57 2.11. Aerosoles ................................................................................................................ 58 Capítulo III. Marco metodológico ....................................................................................... 62 3.1. Aplicación de la herramienta FMEA y entendimiento de los procesos ................... 63 3.2. Definición de los modos de fallas en los procesos de aerosoles, líquidos y semisólidos ........................................................................................................................................ 66 3.3. Análisis de fallas ...................................................................................................... 66 3.4. Elaboración del procedimiento e informe de evaluaciones técnicas de riesgos ...... 68 3.5. Evaluación de costo de calidad en la implementación de la evaluación técnica de riesgos. ............................................................................................................................ 70 3.6. Ubicación temporal del estudio ............................................................................... 72 Capítulo IV. Desarrollo del tema de investigación .............................................................. 73 4.1. Descripción del proceso general de evaluación de riesgos de proceso ................... 73 4.2. Capacitación en proceso de evaluación de riesgos .................................................. 75 4.3. Procedimiento estándar ............................................................................................ 76 4.4. Caso producto Crema .............................................................................................. 77 4.4.1. Descripción de proceso .................................................................................... 77 4.2.2. Diagrama definición de proceso ...................................................................... 77 4.4.3. Mecanismo de proceso ..................................................................................... 79 4.4.4. Lluvia de ideas de fallas de proceso................................................................. 80 4.4.5. Evaluación de fallas utilizando FMEA ............................................................ 82 4.4.6. Parámetros críticos de calidad y proceso ......................................................... 87 4.4.7. Estrategia de control......................................................................................... 89 4.5. Caso producto Aerosol ............................................................................................. 90 4.5.1. Descripción de proceso .................................................................................... 90 4.5.2. Diagrama definición de proceso ...................................................................... 90 viii 4.5.3. Mecanismo de proceso ..................................................................................... 91 4.5.4. Lluvia de ideas de fallas de proceso................................................................. 92 4.5.5. Evaluación de fallas utilizando FMEA ............................................................ 93 4.5.6. Parámetros críticos de calidad y proceso ......................................................... 98 4.5.7. Estrategia de control....................................................................................... 100 4.6. Caso producto Líquido .......................................................................................... 101 4.6.1 Descripción de proceso ................................................................................... 101 4.6.2 Diagrama definición de proceso ..................................................................... 101 4.6.3. Mecanismo de proceso ................................................................................... 102 4.6.4. Lluvia de ideas de fallas de proceso............................................................... 103 4.6.5. Evaluación de fallas utilizando FMEA .......................................................... 104 Cuadro 16. Parámetros críticos de proceso para la manufactura y subdivisión de solución peregrina 1 %. ............................................................................................ 106 4.6.7. Estrategia de control....................................................................................... 107 4.7. Costos de implementación de procedimiento TRA ............................................... 108 Capítulo V. Conclusiones ................................................................................................. 113 Referencias ........................................................................................................................ 114 Anexo I. Diapositivas en la capacitación de evaluación de riesgos .................................. 123 Anexo II. Procedimiento P-GC-20 sistemas de administración de riesgos. Versión 01 .... 133 ix Resumen En el 2019, se desarrolla la implementación de una metodología de evaluación de riesgos aplicada a procesos farmacéuticos, con la finalidad de detectar fallas y puntos de mejora. Inicialmente, se realiza un entrenamiento teórico-práctico para aprender las herramientas de diagrama de procesos, FMEA, diagrama de definición de procesos y la evaluación completa de la severidad, detectabilidad y ocurrencia para las fallas determinadas en los procesos de manufactura y subdivisión de crema de ácido fusídico, aerosol de clostebol acetato/neomicina sulfato y solución tópica de permetrina fabricados por un laboratorio farmacéutico costarricense. Para la aplicación e implementación de este proceso, se utiliza la metodología DMAIC (definir, medir, analizar, mejorar, controlar), y se construye un procedimiento estándar, herramientas de trabajo, plantillas FMEA y el uso aplicado en los procesos estudiados. Se detectan fallas para cada proceso, puntos críticos de proceso y se desarrolla una estrategia de control que permite poner atención en etapas de proceso donde se deben establecer mayores controles. El costo total de implementación de esta metodología corresponde a cerca de 10 millones de colones, los cuales conllevan el costo de tiempo profesional del equipo de trabajo. x Abstract In 2019, the implementation of the risk assessment methodology applied to pharmaceutical processes was developed in order to detect failures and points for improvement. Initially, a theoretical-practical training was carried out to learn the tools of process diagram, FMEA, process definition diagram and the complete evaluation of the severity, detectability and occurrence for the failures determined in the manufacturing processes and acid cream subdivision. Fusidic, Clostebol Acetate / Neomycin Sulfate Aerosol and Permethrin topical solution, manufactured by a Costa Rican Pharmaceutical Laboratory. For the application and implementation of this process, the DMAIC methodology (define, measure, analyze, improve, control) was used, and a standard procedure, work tools, FMEA templates and the use applied in the studied processes was built. Failures were detected for each process, critical points of the process and a control strategy was developed that allows paying attention to process stages where greater controls must be established. The total cost of implementing this methodology corresponds to about 10 million colones, which entailed the cost of professional time for the work team. xi Lista de cuadros Cuadro 1. Herramientas de evaluación de riesgos utilizadas en procesos ......................... 36 Cuadro 2. Criterio para realizar la puntuación de la severidad en un FMEA. ................... 48 Cuadro 3. Criterio para realizar la puntuación de la probabilidad en un FMEA. .............. 48 Cuadro 4. Criterio para realizar la puntuación de la detectibilidad en un FMEA. ............. 48 Cuadro 5. Escala de evaluación de severidad aplicada en la evaluación de riesgos. ......... 65 Cuadro 6. Escala de evaluación para ocurrencia aplicada en la evaluación de riesgos. .... 65 Cuadro 7. Escala de evaluación para detección aplicada en la evaluación de riesgos. ...... 65 Cuadro 8. Listado de lluvia de ideas para las fallas en el proceso de producción ácido fusídico. ............................................................................................................................... 78 Cuadro 9. Evaluación de severidad, ocurrencia y detección para las fallas detectadas en el proceso de manufactura y subdivisión de crema de ácido fusídico..................................... 79 Cuadro 10. Parámetros críticos de proceso para la manufactura y subdivisión de crema de ácido fusídico....................................................................................................................... 83 Cuadro 11. Fallas detectadas para el proceso de manufactura y subdivisión de clostebol acetato/neomicina sulfato. ................................................................................................... 87 Cuadro 12. Evaluación de severidad, ocurrencia y detección para las fallas detectadas en el proceso de manufactura y subdivisión de aerosol de clostebol aacetato/neomicina sulfato. ............................................................................................................................................. 88 Cuadro 13. Parámetros críticos de proceso para la manufactura y subdivisión de aerosol clostebol acetato/ neomicina sulfato. ................................................................................... 93 Cuadro 14. Fallas detectadas para el proceso de manufactura y subdivisión de solución de permetrina 1 %. ................................................................................................................... 98 Cuadro 15. Evaluación de severidad, ocurrencia y detección para las fallas detectadas en el proceso de manufactura y subdivisión de solución permetrina 1 %. .................................. 99 xii Cuadro 16. Parámetros críticos de proceso para la manufactura y subdivisión de solución peregrina 1 %. .................................................................................................................... 100 Cuadro 17. Costo de hora profesional del personal involucrado en el proceso TRA ...... 103 Cuadro 18. Desglose costos capacitación FMEA. ........................................................... 104 Cuadro 19. Costos de implementación de proceso FMEA por producto. ........................ 105 Cuadro 20. Resumen costos de implementación de proceso FMEA ............................... 106 xiii Lista de figuras Figura 1. Principales fallas en BPM durante inspecciones por parte de EMA. ................... 2 Figura 2. Incidencia de problemas de calidad en el diseño de BPM. ................................... 4 Figura 3. Evolución de la regulación sobre gestión de riesgos. ........................................... 6 Figura 4. Visión general del proceso de gestión de riesgos para la calidad. ...................... 32 Figura 5. Diagrama general de elaboración de productos farmacéuticos........................... 51 Figura 6. Proceso Six Sigma DMADV. .............................................................................. 61 Figura 7. Diagrama de flujo para el proceso de entendimiento del proceso y determinación de las fallas .......................................................................................................................... 63 Figura 8. Diagrama de flujo para el proceso de elaboración del procedimiento de evaluación de riesgos. ............................................................................................................................ 67 Figura 9. Diagrama de flujo para la determinación de costos de implementación y post implementación. .................................................................................................................. 69 Figura 10. Diagrama de proceso evaluación de riesgo técnico. ......................................... 72 Figura 11. Diagrama de proceso para la manufactura y subdivisión del ácido fusídico crema. ............................................................................................................................................. 76 Figura 12. Diagrama mecanismo de proceso para la manufactura ácido fusídico crema. . 77 Figura 13. Estrategia de control para el proceso de manufactura y subdivisión de crema de ácido fusídico....................................................................................................................... 84 Figura 14. Diagrama de proceso para manufactura y subdivisión de aerosol de clostebol acetaro/neomicina sulfato. ................................................................................................... 85 Figura 15. Diagrama de definición de proceso para el aerosol de clostebol acetato/neomicina sulfato. ................................................................................................... 86 Figura 16. Estrategia de control para el proceso de manufactura y subdivisión de aerosol de clostebol aceta-to/neomicina sulfato. .................................................................................. 95 Figura 17. Diagrama de proceso para la solución de permetrina 1 %. ............................... 96 xiv Figura 18. Diagrama de definición de proceso para la solución de permetrina 1 %. ......... 97 Figura 19. Estrategia control para proceso de manufactura y subdivisión de solución de permetrina 1 % .................................................................................................................. 102 xv Lista de abreviaturas API: Active Pharmaceutical Ingredient AMEF: Análisis Modal de Fallos y Efectos BP: British Pharmacopeaia BPM: Buenas Prácticas de Manufactura CAPA: Corrective and preventive action CQA: Critical quality attribute. DMAIC: definir, medir, analizar, mejorar, controlar FDA: Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos FMEA: Failure modes and effects analysis GMP: Good manufacturing practices HACCP: Hazard Analysis Critical Control Point HAZOP: Hazard and Operability Study HPFB: Health Products and Food Branch (Canada) ICH: International Conference on Harmonization ISO: International Organization for Standardization RTCA: Reglamento Técnico Centroamericano USP: United States Pharmacopeia OMS: Organización Mundial de la Salud PAT: Process analytical technology PCC: Process critical control QbC: Quality by design QMS: Quality management system QRA: Quality risk assessment QRM: Quality risk management RPM: Risk Priority Number SGC: Sistema de Gestión de Calidad TQM: Total quality managemen 1 Capítulo I. Introducción 1.1. Antecedentes Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) significan ser parte del aseguramiento de calidad que garantiza que los productos se producen y controlan de manera consistente, de acuerdo con los estándares de calidad adecuados para su uso previsto y según lo exija la autorización de comercialización. El objetivo de la BPM es, principalmente, disminuir los riesgos inherentes a cualquier producción farmacéutica que, en general, se pueden clasificar en dos grupos: 1. contaminación cruzada y 2. confusiones y etiquetado falso. Sobre todo, los fabricantes no deben poner a los pacientes en riesgo debido a la seguridad, calidad o eficacia inadecuadas; por esta razón, la evaluación de riesgos ha llegado a desempeñar un papel importante en las directrices de garantía de calidad de la OMS (Organización Mundial de la Salud [OMS], 2013a). Así mismo, las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) se han centrado, principalmente, en aspectos críticos en términos de cumplimiento, calidad, esterilidad de los productos terminados, controles de calidad, desinfección y procedimientos de limpieza; sin embargo, estos criterios no han cubierto los aspectos relacionados con la seguridad de las instalaciones, la protección de los empleados, procesos robustos y un modelo de calidad preventivo (Chraibi A, 2018). 1.1.1. Regulación y hallazgos en BPM Los hallazgos de incumplimiento por parte de entes regulatorios pueden llevar a que las certificaciones no se cumplan, además, algunas compañías están involucradas en la falsificación y manipulación de datos, una tendencia importante que se puede observar en muchas inspecciones internacionales Los problemas de integridad de datos y falsificación se resaltan en los hallazgos también (Elder et al., 2017). Tal como se muestra en la figura 1, donde, en una auditoría realizada por la EMA, este ente regulatorio reporta principales hallazgos en BPM. Se puede observar que existen mayores incumplimientos en países de Asia que de América. 2 Por otro lado, entre los mayores hallazgos en las inspecciones hechas por este ente europeo, describe que mayoritariamente se deben a incumplimientos en procedimientos, manejo de materiales y limpieza (EMA, 2017). Figura 1. Principales fallas en BPM durante inspecciones por parte de EMA. Fuente: EMA (2016). Como ejemplo del impacto por no cumplimiento en BPM, a una compañía de Reino Unido fabricante de vacunas, Chiron, se le suspendió en octubre de 2004, la licencia de la planta de fabricación en Liverpool. La medida sorprendió a la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. y provocó una crisis internacional de vacunas. La FDA había inspeccionado la planta en el pasado y Chiron estaba programado para proporcionar casi la mitad del suministro de vacunas de EE. UU. Las acciones de la compañía con sede en Emeryville, California, se desplomaron y reportó una pérdida neta de $ 22.9 millones en el cuarto trimestre de 2004. Cuando cerraron la planta, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA, por sus siglas en inglés) mencionó la contaminación bacteriana en algunos lotes de vacunas y el incumplimiento de las buenas prácticas de fabricación. Los inspectores indicaron que la falta de conocimiento sobre las regulaciones, malentendido de las regulaciones y falta de recursos para cumplir con los requisitos fueron las principales causas (Wilkie, 2005). 3 1.1.2. Problemas de diseño y calidad Investigaciones han mostrado que aproximadamente el 45% de los retiros de medicamentos y dispositivos médicos se deben a problemas de diseño y calidad (Chraibi A, 2018). La creciente globalización del comercio y el comercio, así como la fusión de las compañías farmacéuticas, están internacionalizando la producción farmacéutica. Las normas y estándares farmacéuticos internacionales son, por lo tanto, más importantes que nunca, ya que sirven como herramientas globales para garantizar la seguridad y la calidad de los medicamentos. En consecuencia, los expertos en regulación de medicamentos recomiendan un enfoque gradual para lograr el más alto nivel de seguridad de los medicamentos, la regulación y el aseguramiento de la calidad en cada país. El papel de la OMS es identificar áreas en las que se necesita desarrollar una mayor orientación para los pasos preliminares e intermedios. Unos ejemplos son simples pruebas de detección de medicamentos de calidad inferior y falsificados. La industria farmacéutica está experimentando un cambio en la forma en que se desarrollan y fabrican los productos farmacéuticos. La necesidad de cambio surgió de la situación actual (económica) de la industria farmacéutica (OMS, 2019). Un ejemplo de esta situación es el caso Lahore, donde se encontraron tabletas de isosorbide contaminadas suministradas por una importante clínica de atención cardíaca, lo cual causa la muerte de más de 100 pacientes y varios miles de pacientes hospitalizados. Específicamente, cada uno de ellos había consumido una sobredosis crónica de pirimetamina todos los días, lo que causó una supresión inmediata de la médula ósea y una caída en el recuento de plaquetas y glóbulos blancos, lo que finalmente condujo a su muerte. La causa raíz correspondió a una mezcla inadecuada de un excipiente y API durante la fabricación (Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos [FDA], 2012). Ver figura 3. 4 Figura 2. Incidencia de problemas de calidad en el diseño de BPM. Fuente: OMS (2012). 1.1.3. Disminución de ventas por problemas de calidad Un ejemplo sobre el impacto de la calidad en el mercado es el mencionado por Adam (2013), donde explica que la tasa de crecimiento de la industria ha disminuido de dos dígitos a un solo dígito, con una desaceleración de la tasa de crecimiento de los ingresos del 15% en 1999 al 3-6% entre 2010 y 2015. La consecuente disminución de las ventas se debe, principalmente, a la caducidad de las patentes de los productos innovadores, además, la competencia por productos genéricos supone una pérdida de 1.000 millones de dólares entre 2011 y 2016. La baja calidad y la productividad por parte de nuevos desarrollos del área de investigación y desarrollo, en conjunto con el aumento de los costos, han disminuido la cantidad de aprobaciones de nuevos productos (Adam, 2013). Además, muchas compañías farmacéuticas no se enfocaron en productividad farmacéutica y sus problemas adyacentes, por lo tanto, la cantidad de desperdicio como resultado de errores en la fabricación era tan alta como el 50% del tamaño de lotes fabricados, además del aumento de una estricta supervisión regulatoria para promover la seguridad y la eficacia de los productos farmacéuticos, llevó a un mayor esfuerzo de las empresas para archivar los suplementos de fabricación asociados con los altos costos. Esta combinación de 5 la caída dramática de ventas y constantemente el aumento de los costos creó un entorno más que desafiante para la industria farmacéutica (Adam, 2013). Si bien los mercados farmacéuticos emergentes son vistos como la tierra prometida por las grandes compañías farmacéuticas, estos mercados enfrentan desafíos considerables, que incluyen infraestructuras de atención médica subdesarrolladas, políticas de contención de costos, limitaciones de tiempo, falta de experiencia, crisis económicas y corrupción. El proceso de desarrollo de fármacos es complejo y requiere varios pasos. Desde la investigación y el desarrollo de medicamentos, hasta la comercialización de medicamentos, los países deben tener una infraestructura de salud sólida (Collazo, 2004). 1.1.4. Herramientas de confiabilidad Los productos farmacéuticos desempeñan un papel importante para mantener a las personas saludables, pero también pueden poner en riesgo la vida, si no tienen la calidad requerida. La contaminación y la confusión pueden tener un gran impacto en ellos, debido a sus pequeñas dosis activas y al estado de salud a menudo precario de los pacientes, sin mencionar la existencia de vías de administración, que evitan ciertas barreras de defensa del cuerpo (OMS, 2013b). Para hacer frente a este problema, en la década de 1960 se introdujeron las Buenas Prácticas de Fabricación (BPM) con la intención de proporcionar un tipo de referencia de calidad común para todos los laboratorios. No obstante, BPM consta de reglas generales y, como tal, no puede dar una respuesta a cada situación práctica ni reemplazar la necesidad de estudiar y comprender los procesos en profundidad. Esta es la razón por la cual la iniciativa estadounidense de la FDA sobre BPM, lanzada en 2002, subrayó la necesidad de tomar decisiones basadas en el conocimiento y la ciencia (Botet, 2012). La FDA (2004) incluyó este problema en un informe indicando que el riesgo es una mezcla de la posibilidad de que ocurra un daño y la severidad de ese daño, como se indica en la guía ICH Q9. El QRM repara la toma de decisiones a través de un proceso sistémico elegido para coordinar, implementar y mejorar el enfoque basado en la ciencia. Desde 2004, muchas industrias farmacéuticas han comenzado a utilizar nuevas tecnologías para sus áreas de producción y control de calidad. ICH Q9 proporciona una ruta estándar para que las industrias practiquen actividades de gestión de riesgos que indiquen una aceptación formal 6 por parte de los reguladores BPM del enfoque basado en riesgos. No solo las industrias lo siguen, sino que incluso los reguladores aplican sus conceptos en sus propias actividades de trabajo (Das et al., 2014). Se puede observar en la figura 4 cómo la evaluación de riesgos ha llegado tardíamente a la industria, y cómo países importantes lo han empleado como proceso de mejora y cumplimiento. Figura 3. Evolución de la regulación sobre gestión de riesgos. Fuente: KPMG Internacional. 1.1.5. Situación en Costa Rica La industria farmacéutica costarricense ha venido en crecimiento en los últimos 30 años, y ha sido fiel a la regulación nacional y las necesidades de venta a los mercados institucionales y nacionales, por ello el crecimiento ha causado que el querer ingresar a otros mercados conlleve más exigencias que la regulación costarricense no contempla (ProChile, 2011). El informe 32 de la OMS (1992) describe los lineamientos de calidad de forma conservadora y aplicando un estilo correctivo en temas de calidad y Buenas Prácticas de Manufactura. Este informe se contempla en los siguientes documentos: 7 • Reglamento Técnico sobre Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria Farmacéutica, Productos Farmacéuticos y Medicamentos de Uso Humano [N° 35994-S] (Poder Ejecutivo de la Costa Rica, 2010). • Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 11.03.42:07: Productos Farmacéuticos. Medicamentos para Uso Humano. Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria Farmacéutica (2007). • Guía de Verificación del Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 11.03.42:07 Reglamento Técnico sobre Buenas Prácticas de Manufactura para la Industria Farmacéutica. Productos Farmacéuticos y Medicamentos de uso Humano (2007). Actualmente, se encuentra vigente el informe 47 de OMS, el cual establece los lineamientos para construir un sistema de calidad preventivo descrito en las guías ICH y considerado por países con regulación estricta. La región centroamericana presenta un rezago en los lineamientos regulatorios globales, causando que se deba realizar un esfuerzo mayor si existe interés en comercializar producto en mercados estrictos (ProChile, 2011). 1.2. Justificación Recientemente, el entorno económico y normativo de la industria farmacéutica ha comenzado a cambiar y exige la implementación de un enfoque científico basado en riesgos para el desarrollo de productos, la fabricación y las operaciones comerciales en general. Debido a las estrictas demandas regulatorias y la creciente presión económica, las compañías farmacéuticas se esfuerzan por encontrar nuevas estrategias para mejorar la eficacia y eficiencia de sus productos, así como los procesos de fabricación y de negocios asociados. Ha quedado claro que los nuevos enfoques hacia los sistemas de calidad farmacéutica y la integración de la gestión del riesgo de calidad como parte integral de un sistema de gestión de calidad eficaz facilitarán la innovación y la mejora continua, además, fortalecerán el vínculo entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricación (Adam, 2013). Por lo tanto, está claro que la industria farmacéutica, como cualquier otro sector industrial, está expuesta a varios problemas que son internos o externos por su naturaleza. Otras industrias ya han implementado enfoques efectivos para identificar, mitigar y revisar 8 esos riesgos. Recientemente, en el sector farmacéutico, el sistema gestión de riesgos no solo es requerido por las partes interesadas reguladoras, sino que también puede resultar en una ventaja competitiva cuando se implementa de manera apropiada. En el laboratorio farmacéutico Inversiones Oridama S.A., se ha venido implementando herramientas de calidad y se ha forzado a establecer procesos que no son exigidos ni por el RTCA ni por la regulación del Ministerio de Salud, puesto que este laboratorio está presente en mercados como Perú, el cual tiene una regulación más evolucionada y las exigencias van en vía de estandarizar procesos y establecer un modelo de calidad preventivo y menos correctivo. Mediante el estudio de procesos y determinación de los parámetros críticos de calidad, más allá de una simple especificación, identificando cómo los procesos pueden afectar estas variables, ayudaría a estudiar y aplicar el modelo predictivo que establece la regulación global. La ICH (Conferencia Internacional sobre la Armonización de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano) ha dado difusión mundial a esta iniciativa y la ha puesto en práctica mediante la publicación de varias directrices Q (calidad) estrechamente relacionadas (Botet 2012). La confiabilidad y el riesgo están vinculados conceptualmente y pueden ser totalmente cuantitativos para los propósitos de administración de riesgos. De hecho, hay capítulos enteros y textos centrados en los vínculos cuantitativos. La herramienta popular de evaluación de riesgos llamada Análisis de Modo de Falla y de Efectos (en sus siglas en inglés FMEA) es un ejemplo de herramientas de gestión de riesgos de calidad que, de hecho, se encuentran en la interfaz entre las evaluaciones de riesgos y confiabilidad. El análisis de causa raíz, comúnmente discutido como parte de las buenas prácticas actuales de fabricación, también se considera una herramienta de análisis de confiabilidad, ya que es particularmente importante en el análisis de confiabilidad humana en comparación con los procedimientos operativos estándar (Claycamp et al., 2012). Esta herramienta de gestión de la calidad da como resultado una clasificación numérica de riesgos que ayuda a priorizar los esfuerzos de seguimiento. FMEA involucra tres evaluaciones ortogonales con rangos de 1 a 10 para cada una: severidad (sin efecto catastrófico), ocurrencia (nunca siempre) y detectabilidad (obvio a indetectable). Un proceso FMEA puede descubrir problemas de proceso relacionados con la fabricación del producto. 9 Este se ha utilizado durante décadas en ingeniería mecánica e industrias eléctricas (aeroespacial, automotriz y semiconductores) para optimizar las operaciones de fabricación. Puede adaptarse fácilmente a la industria farmacéutica cuando se evalúan los procesos con un gran número de lotes que dan como resultado grandes cantidades de partes idénticas, como la fabricación de tabletas o dispositivos médicos (Zimmermann y Hentschel, 2011). 1.2.1. Evaluación de riesgos como instrumento para asegurar la calidad Según Bhattacharya (2015), la FDA define una gestión de riesgos como un programa de seguridad estratégica diseñado para disminuir el riesgo del producto mediante el uso de una o más intervenciones o herramientas. La FDA propone que el patrocinador de cada producto presentado para su aprobación considera cómo minimizar los riesgos del uso del producto (Bhattacharya, 2015). La planificación de la gestión de riesgos generalmente abarca todos los esfuerzos de un patrocinador para minimizar el riesgo del uso de su producto y puede incluir etiquetado de productos, evaluación de riesgos, farmacovigilancia y estudios o intervenciones especiales (Bhattacharya, 2015). La iniciativa de la FDA en BPM farmacéuticos para el siglo XXI es un enfoque basado en la ciencia y el riesgo para la regulación de la calidad del producto. Ese enfoque mejora la capacidad de la industria para enfocarse en identificar y controlar los factores críticos que afectan el proceso y la calidad del producto. La guía Q7A GMP para ingredientes farmacéuticos activos (API) requiere la validación de los pasos de procesamiento críticos determinados para afectar la calidad y la pureza de una API. Se debe realizar una evaluación de riesgos para identificar y evaluar los riesgos dentro de un proceso y para su personal, así como mitigar esos riesgos. En términos básicos, su objetivo es identificar qué puede salir mal con un sistema, la probabilidad de que ocurra y su impacto potencial (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, 2014). Una visión más robusta y predictiva de la calidad de la fabricación farmacéutica ha evolucionado en décadas recientes a partir de colaboraciones regulatorias y de la industria para definir sistemas de gestión de calidad y desarrollar herramientas de gestión de riesgo de calidad. Los enfoques de control de calidad clásicos en los que la calidad se "controla" mediante la verificación de las especificaciones del producto se están reemplazando por controles más predictivos y analíticos de procesos para la fabricación de la calidad del producto utilizando la calidad según los principios de diseño. Es ampliamente aceptado que 10 los sistemas bien caracterizados abordan los sistemas de gestión de calidad que son vitales para garantizar la calidad del producto durante todo el ciclo de vida farmacéutico. La antigua noción de que la calidad farmacéutica es una etiqueta estática de fin de línea ha sido reemplazada por modernos conceptos de fabricación de calidad en todo el ciclo de vida del producto (Claycamp et al., 2012). 1.2.2. Calidad más allá de un sistema La idea de que un producto es tan bueno como los ingredientes proporciona solo una visión parcial de un espectro de calidad del producto. La calidad del producto farmacéutico depende de los ingredientes en la formulación del producto; la fabricación que combina, ensambla y dispensa formas de dosificación o ingredientes farmacéuticos activos (API); las instalaciones que soportan la fabricación; el modo de transporte del producto; el mayorista que lo vende; y la fuerza laboral involucrada en cada etapa del proceso. En este contexto, las directrices tripartitas internacionales guardan silencio sobre el importante papel que tiene el análisis de confiabilidad en la predicción de fallas en los procesos, equipos y operadores humanos. La confiabilidad del equipo o del proceso solo tiene un papel implícito en el respaldo de la calidad del producto. Aunque la guía de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) no menciona directamente la confiabilidad. En una vista basada en el sistema, las mediciones de los parámetros de calidad no se enfocan en un solo punto, sino en un sistema completo, compuesto de componentes y procesos cuya calidad general depende, a su vez, de la confiabilidad de los componentes y procesos interrelacionados (Claycamp et al., 2012). Según Adam (2013), un enfoque moderno hacia un sistema de calidad farmacéutica se describe en la guía ICH Q10 Sistema de calidad farmacéutica. Esta guía no pretende definir nuevos requisitos legales que modifiquen las regulaciones de GMP, sino que describe un modelo para un sistema de calidad farmacéutica que puede implementarse para facilitar la innovación y la mejora continua con la intención de establecer y fortalecer un vínculo entre todos los elementos de la industria farmacéutica y ciclo de vida del producto. Estas directrices deben aplicarse conjuntamente para garantizar que la calidad de un producto se desarrolle, en primer lugar, y luego se supervise dentro de un sistema de gestión de la calidad. Este sistema de calidad farmacéutica, tal como se define en la directriz Q10 de 11 ICH, tiene dos habilitadores: gestión de conocimiento y gestión de riesgo de calidad (Botet, 2012). En consecuencia, los expertos en regulación de medicamentos recomiendan un enfoque gradual para lograr el más alto nivel de seguridad de los medicamentos, la regulación y el aseguramiento de la calidad en cada país. El papel de la OMS es identificar áreas en las que se necesita desarrollar una mayor orientación para los pasos preliminares e intermedios. Unos ejemplos son simples pruebas de detección para detectar medicamentos de calidad inferior y falsificados. La industria farmacéutica está experimentando un cambio en la forma en que se desarrollan y fabrican los productos medicinales. Dicha necesidad de cambio surgió de la situación actual (económica) de la industria farmacéutica (OMS, 2013b). Los modelos predictivos son la clave para poder, mediante un esfuerzo analítico, detectar oportunidades de mejora e identificar los riesgos asociados a los productos existentes o los que pueden derivarse de la implementación de una determinada estrategia empresarial en el futuro. ¿Cuáles serían los beneficios que se realizarán con la elaboración de este proyecto? • Disminuir incidencia de desviaciones de procesos. • Menos retrajo o retrocesos en procesos productivos. • La productividad y calidad se encuentran completamente sincronizadas. • Menos rechazos de producto. • Ausencia de retiros de producto. • Ingreso de productos a mercados regulatorios estrictos y atractivos por el tamaño de la población. • Modernización y evolución del Sistema de Calidad. (OMS, 2013b) 1.2.3. Beneficios de un modelo de gestión de riesgos de calidad • Eficiencia mejorada: si se realiza correctamente, un sistema de evaluación de riesgos puede ahorrar recursos y tiempos críticos al simplificar todos los procesos 12 desde el diseño y la implementación de la prueba, hasta el manejo de los datos, la supervisión y el informe regulatorio. • Seguridad del paciente: un sistema de evaluación de riesgos proporciona un proceso paso a paso racionalizado y lógico en términos de garantizar la seguridad de los pacientes, un tema de suma importancia para los investigadores clínicos. • Enfoque proactivo a la gestión de riesgos: básicamente, un sistema de evaluación de riesgos trae a la luz la discusión y evaluación de riesgos cruciales, obligando a la industria a cambiar su enfoque reactivo a uno proactivo en términos de gestión de riesgos. La identificación temprana de riesgos hace que los problemas sean más fáciles de abordar y resolver. • Distribución eficiente de recursos: los principios de gestión de riesgos de calidad permiten un uso más efectivo y eficiente del personal al evaluar los riesgos a lo largo de todo el ciclo de vida del desarrollo y enfocando los recursos primero en las áreas con el mayor riesgo. El beneficio de este enfoque es que resulta en un mejor cronograma y presupuesto de los proyectos, en la toma de decisiones mejor informadas y en ahorros considerables de costos (Naseem, 2013). Junto con los beneficios mencionados, hay otra ventaja de la aplicación de los principios de sistema de evaluación de riesgos: señala a las autoridades reguladoras que los riesgos en esa compañía se minimizan. Esto es algo que los reguladores aprecian mucho y están dispuestos a reducir el número y la duración de sus inspecciones (Naseem, 2013). 13 1.3. Objetivos 1.3.1 Objetivo general Implementar un sistema de riesgos de calidad en industrias farmacéuticas, aplicando la herramienta Failure Mode Effect and Analysis (FMEA) como instrumento para la determinación de los atributos de calidad en la evaluación de procesos de manufactura de líquidos, semisólidos y aerosoles en un laboratorio farmacéutico costarricense. 1.3.2. Objetivos específicos 1. Evaluar, mediante la aplicación de la herramienta FMEA, los modos de fallas técnicas y su evaluación de acuerdo con severidad, ocurrencia y detectividad, en correlación con los atributos de calidad y los puntos críticos de un proceso de manufactura de líquidos, semisólidos y aerosoles. 2. Establecer un procedimiento estándar para la evaluación de riesgos técnicos de proceso y de acuerdo con los requerimientos ICH Q9, mediante el estudio, diseño y verificación de la herramienta FMEA aplicado en un proceso de manufactura de líquidos, semisólidos y aerosoles, que permita la aplicación prospectiva en el ciclo de vida del producto. 3. Realizar una evaluación del costo de implementación del sistema de evaluación de riesgos aplicado en un proceso de manufactura de líquidos, semisólidos y aerosoles, tomando en cuenta el posible impacto en las métricas de calidad y beneficios de implementación del procedimiento estándar. 14 Capítulo II. Marco teórico 2.1. Sistema de calidad La calidad, a través de la historia, y principalmente desde la Revolución industrial, se ha enfocado en realizar inspecciones de producto de forma masiva; ya para los años 1900 se introdujo el aseguramiento de la calidad, creando sistemas de diseño, la preproducción y la producción anterior, para garantizar que el proceso produzca un resultado conforme, además, que se pueda prevenir la ocurrencia de problemas (Hwaiyu, 2016). Los primeros sistemas enfatizaban los resultados predecibles de una línea de producción de productos industriales, utilizando estadísticas simples y muestreo aleatorio. En el siglo XX, los insumos laborales eran típicamente los más costosos en la mayoría de las sociedades industrializadas, por lo que el enfoque se desplazó hacia la cooperación y la dinámica del equipo, especialmente la señalización temprana de problemas mediante un ciclo de mejora continua. En el siglo XXI, QMS ha tendido a converger con iniciativas de sostenibilidad y transparencia, ya que tanto la satisfacción de los inversores como los clientes y la calidad percibida están cada vez más ligadas a estos factores (Sharma, 2017). Recientemente, se busca que el aseguramiento de la calidad considere los siguientes cuatro conceptos: inspección, análisis, determinación de riesgos y control estadístico de calidad. Los conceptos de inspección y prueba han cambiado en complejidad a lo largo de los años a medida que se han desarrollado técnicas de fabricación más sofisticadas y nuevas tecnologías (Hwaiyu, 2016). De acuerdo con Sharma (2017), un sistema de gestión de la calidad (QMS) es una colección de procesos centrados en cumplir de manera constante los requisitos del cliente y mejorar su satisfacción. Se expresa como la estructura organizativa, las políticas, los procedimientos, los procesos y los recursos necesarios para implementar la gestión de la calidad. De los estándares de Sistema de Gestión de Calidad (SGC), la familia ISO 9000 integra los fundamentos de las normas de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP), los conceptos de calidad de la Organización Internacional de Normalización (ISO) y complementa ICH Q8 Pharmaceutical Development, y el ICH Q9 Quality Risk Management. Es una guía adicional como parte de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano que no es de naturaleza obligatoria. Mejora la 15 calidad y disponibilidad de medicamentos en todo el mundo. Ayuda a facilitar la innovación y la mejora continua, así como a fortalecer el vínculo entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricación. El SGC basado en ISO 9001 brinda herramientas que dan una plataforma para garantizar que los productos y servicios se obtengan a través de un conjunto formalizado de procesos y procedimientos, y debe considerarse como la identificación de los elementos mínimos de un sistema de calidad. La buena aplicación de esta guía puede mejorar los sistemas, sin embargo, esto no significa necesariamente que se mejore la calidad (Nemavhola y Ramdass, 2018). La definición común de sistemas de gestión de la calidad para la industria farmacéutica se deriva de las regulaciones clave que la FDA hace cumplir, como 21 CFR Parte 2117 (FDA, 2006a). Un sistema de gestión de la calidad generalmente consta de cuatro facetas • Planificación de la calidad: proceso de traducir la política de la calidad en procesos, procedimientos e instrucciones para lograr objetivos y requisitos medibles. • Aseguramiento de la calidad: actividades planificadas y metódicas ejecutadas como parte de un sistema de calidad para brindar confianza en que se están satisfaciendo los requisitos de calidad del proceso, producto o servicio. • Control de calidad: acto de monitorear, evaluar y corregir un proceso, producto o servicio para garantizar que se cumplan los requisitos de calidad. • Mejora de la calidad: proceso de análisis del desempeño y toma de acciones metódicas y sistémicas para mejorarlo. (FDA, 2006a) La percepción de la calidad cambia con el tiempo. Con importantes transformaciones impulsadas por la globalización, el movimiento hacia una economía más orientada a los servicios, cadenas de suministro cada vez más complejas y la era digital, ISO tenía que garantizar que los requisitos de los sistemas de gestión de calidad ISO 9001, el estándar internacional, permanecieran actualizados y ajustados al negocio actual. Esto llevó a la revisión de la norma ISO 9001: 2015 publicada en septiembre de 2015, con el objetivo de 16 garantizar la flexibilidad para responder a los cambios rápidos y la complejidad de la dinámica empresarial, al tiempo que se asegura que las organizaciones que cumplen consistentemente con sus requisitos puedan entregar productos y servicios que satisfagan las necesidades y expectativas de los clientes y aborden los requisitos legales y reglamentarios pertinentes (Civaregna et al., 2019). Según Sharma (2017), un SGC en la industria farmacéutica al menos debe garantizar los siguientes aspectos: 1. Establecer el sistema de calidad. 2. Auditar el cumplimiento del sistema de calidad. 3. Establecer procedimientos y especificaciones. 4. Establecer controles de fabricación. 5. Realizar pruebas o exámenes de laboratorio. 6. Para revisar y aprobar o rechazar todas las cosas CGMP. 7. Para asegurar la investigación de no conformidades. 8. Mantener informada a la dirección. 9. Describir responsabilidades por escrito. 10. Permanecer independiente. La calidad es un concepto universal y es aplicado a productos, ya sea de uso doméstico, electrodomésticos, productos de cuidado personal, maquinaria comprada en el mercado, automóviles para uso personal o comercial, alimentos y productos alimenticios o medicamentos para consumo animal y humano. Nadie quiere comprometer la calidad de ningún artículo que utilice. Por lo tanto, la garantía de calidad es el proceso para garantizar la integridad de un producto y cumplir con el estándar para el uso previsto. Por su parte, el aseguramiento de la calidad es una obligación que se impone automáticamente al fabricante 17 de cualquier producto para asegurarse de que satisface las necesidades del usuario final, tanto calidad como seguridad, eficacia, fiabilidad, resistencia o durabilidad (Sharma, 2017). Los medicamentos de mala calidad no solo son un peligro para la salud, sino una pérdida de dinero tanto para los gobiernos como para los consumidores individuales. Un medicamento de mala calidad puede contener tóxicos. Por lo que las sustancias a las que se ha añadido involuntariamente un medicamento que contiene poco o nada del ingrediente reivindicado no tendrán el efecto terapéutico deseado (Sharma, 2017). 2.2. Industria farmacéutica y sistemas de calidad La fabricación de medicamentos es compleja y debe poner atención a los procesos y sus etapas involucrados en la fabricación, ya que cualquier error puede resultar fatal para el producto terminado, afectando a pacientes y consumidores. Errores causados en la calidad de medicamentos presentan como consecuencia afectación directa en la salud pública, por ejemplo, los siguientes dos casos: • En EE. UU., a Elixer de sulfanilamida (un producto farmacéutico) vendido como polvo, se le cambió un excipiente líquido por dietilenglicol, que es un anticongelante para aviones. Esto causó 107 muertes en 1937, debido a fallas renales. Las víctimas fueron principalmente niños. El fabricante pagó una multa de solo $ 26 000 y este incidente condujo a la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1938. • En Haití, 1996, el jarabe pediátrico de paracetamol fue contaminado por el glicerol, el cual contenía 26% de dietilenglicol, provocó la muerte de 59 niños por insuficiencia renal aguda. El sistema de calidad en la industria farmacéutica consiste en implementar el mejor Sistema de Gestión, ya sea implementando ISO 9001 o las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) para productos farmacéuticos, a fin de tener la seguridad de que los productos farmacéuticos se producen y controlan de manera consistente de acuerdo con los estándares de calidad apropiados para su uso previsto y según lo requerido por autorización de mercadeo. 18 El estándar también se puede utilizar para la industria farmacéutica y su propósito en este caso será demostrar su capacidad para proporcionar un producto farmacéutico que cumpla con los requisitos reglamentarios y del cliente, y logre la satisfacción del cliente. Este propósito se logra evaluando y mejorando continuamente el sistema, en lugar del producto. Los requisitos de la norma están destinados a ser aplicables a todos los tipos y tamaños de organizaciones farmacéuticas. Las Buenas Prácticas de Fabricación son la parte de la garantía de calidad que garantiza que los productos se produzcan y controlen de forma coherente según los estándares de calidad adecuados para el uso previsto y según lo requiera la autorización de comercialización. GMP se ocupa tanto de la producción como del control de calidad. Su objetivo principal es disminuir los riesgos inherentes a cualquier producción farmacéutica. Dichos riesgos son esencialmente de dos tipos: 1. Contaminación cruzada (en particular de contaminantes inesperados). 2. Mezclas (confusión) causadas, por ejemplo, por la colocación de etiquetas falsas contenedores. A primera vista, las buenas prácticas de fabricación y otros estándares pueden parecer redundantes y abrumadoras. Aunque las normas ISO 9001 siguen siendo la base de los sistemas de buena calidad y proporcionan métodos documentados para demostrar el valor a los clientes, las normas de calidad ISO son actualmente voluntarias y no existe ninguna ramificación o sanción por el incumplimiento de la norma, aparte del posible incumplimiento del contrato con un cliente o pérdida de negocio. Por el contrario, varias agencias gubernamentales, por ejemplo, la FDA de los EE. UU. y el HPFB de Canadá, pueden hacer cumplir, y de hecho lo hacen, las BPM, diferenciándolas de las normas ISO y aumentando su importancia relativa. Actualmente, se están produciendo tendencias similares con otros gobiernos de Europa y Asia. ICH Q10 ofrece la descripción de un enfoque integral para un sistema de calidad farmacéutico eficaz que tiene como base los conceptos ISO, incluidas las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) relevantes y completa, ICH Q8 - Desarrollo farmacéutico e ICH Q9 - Gestión de riesgos de calidad. ICH Q10, el modelo para un sistema de calidad farmacéutica, se puede implementar a lo largo de los diferentes períodos del ciclo 19 de vida de un producto. Gran parte del contenido de ICH Q10 relevante para las áreas de fabricación se menciona expresamente, en la actualidad, en los requisitos regionales de GMP. ICH Q10 no está diseñado para crear nuevas expectativas más allá de los requisitos reglamentarios actuales. En consecuencia, el contenido de ICH Q10 que es adicional a los requisitos actuales de GMP es opcional (Lee y Khodabocus, 2009). ICH Q10 muestra el interés de la industria y las autoridades reguladoras de proporcionar un sistema de calidad farmacéutica eficaz para mejorar la calidad y disponibilidad de productos farmacéuticos en todo el mundo en interés de la salud pública (Lee y Khodabocus, 2009). La implementación de ICH Q10 durante todo el ciclo de vida del producto debería facilitar la innovación y la mejora continua, así como fortalecer el vínculo entre el desarrollo farmacéutico y las actividades de fabricación. El ciclo de vida del producto generalmente incluye las siguientes actividades técnicas para productos nuevos y existentes (Lee y Khodabocus, 2009). 2.3. Herramientas de desempeño y calidad 2.3.1. Gestión de riesgos de calidad Todos los productos y los procesos tienen un elemento de riesgo inherente. En una organización que tiene la intención de aplicar un enfoque de gestión de riesgos de calidad eficaz, se debe acordar una definición clara de lo que se considera “riesgo”, debido a la gran cantidad de partes interesadas en la industria farmacéutica y sus correspondientes intereses diversos (Haleem et al., 2015). La Gestión de Riesgos de Calidad se define como un método para la evaluación, control, comunicación y revisión de los riesgos para la calidad del fármaco (medicamento) a lo largo del ciclo de vida del producto, donde las decisiones pueden ocurrir en cualquier punto del proceso. En la directriz titulada Seguridad en el uso de dispositivos médicos: incorporación de la ingeniería de factores humanos en la gestión de riesgos, aclara cómo deben dirigirse los peligros relacionados con el uso de dispositivos médicos durante el desarrollo del dispositivo como parte del proceso de gestión de riesgos (Haleem et al., 2015). 20 2.3.2. Calidad por diseño ICH Q8 define el espacio de diseño a partir del concepto de que la calidad no se puede probar en el producto, sino que debe integrarse por diseño. Basado en el ICH Q8, que concierne al desarrollo farmacéutico con el objetivo de diseñar la calidad en los ingredientes, la formulación y el proceso de fabricación para brindar el rendimiento esperado del producto. El espacio de diseño lo presenta el solicitante y está sujeto a la evaluación y aprobación reglamentaria (European Medicines Agency, 2015). En estas situaciones, existen oportunidades para desarrollar enfoques regulatorios más flexibles. El diseño y la conducción de la investigación de desarrollo farmacéutico deben ser consistentes con su propósito científico previsto (European Medicines Agency, 2015). 2.3.3. Acción correctiva y acciones preventivas Las no conformidades del SGC y otras deficiencias del sistema, incluido el incumplimiento legal, deben analizarse para detectar patrones o tendencias. La identificación de tendencias permite al fabricante anticipar y prevenir problemas futuros (Haleem et al., 2015). La organización debería centrarse en corregir y prevenir problemas. Por lo general, prevenir problemas es más económico que solucionarlos una vez que ocurren. La organización también debería empezar a pensar en los problemas como oportunidades para mejorar (Haleem et al., 2015). El análisis de la causa raíz es un proceso mediante el cual el fabricante puede identificar causas y acciones preventivas. En general, los expertos de CAPA recomiendan la causa raíz. Las investigaciones siguen un proceso de cuatro pasos: • Identifique el problema. • Evaluar su magnitud, lo que incluye evaluar el riesgo. Investigar y asignar responsabilidades. • Analizar y documentar la causa raíz del problema. (Haleem et al., 2015) Por ejemplo, un nuevo sistema de seguimiento de acciones correctivas había ayudado a Alcon Laboratories Inc. a unir sus numerosos sistemas de acciones correctivas y preventivas en todo el mundo, lo que resultó en un tiempo de cierre más rápido de las 21 acciones correctivas, tanto el acceso como la velocidad a la información son mucho mayores y, finalmente, los profesionales de calidad pueden centrarse en cuestiones más importantes (Haleem et al., 2015). 2.3.4. Análisis de capacidad de proceso La capacidad del proceso es la comparación de la Voz del cliente (VOC, por sus siglas en inglés) con la Voz del proceso (VOP, por sus siglas en inglés). El VOC, que se basa en los requisitos del cliente, se define por los límites de especificación del proceso, que son fijos, mientras que el VOP se define por límites de control, que se basan en datos de rendimiento y varían con el tiempo. Métricas como el índice de capacidad, Cp y Cpk, se desarrollaron hace varios años para calcular esta comparación entre los límites de control y especificación. Por su parte, el índice de capacidad es una relación que compara la dispersión del proceso con la dispersión de tolerancia y da como resultado un solo número. Es una herramienta de gestión que se utiliza para comparar el rendimiento del proceso (Haleem et al., 2015). 2.3.5. Six Sigma Six Sigma se define como un proceso de negocio que permite a las empresas aumentar sus beneficios de forma espectacular al agilizar las operaciones, mejorar la calidad y eliminar defectos o errores en todo lo que hace una empresa. Puede ayudar a una organización a reducir los defectos y mejorar la rentabilidad utilizando varios principios básicos (Haleem et al., 2015). El modelo DMAIC es el modelo genérico de la metodología Six Sigma. Es un acrónimo que significa: Definir, Medir, Analizar, Mejorar y Controlar. A veces, este modelo incluye reconocer como un elemento de conocimiento del modelo. Cada uno de los componentes aborda un aspecto diferente de la estrategia general de mejora y avance (Haleem et al., 2015). Un ejemplo de las empresas farmacéuticas que adoptaron la metodología de Six Sigma es AstraZeneca, donde se capacitó al personal de operaciones y calidad para aplicar los principios DMAIC todos los días, para medir y mejorar el desempeño a través de la mejora continua interdisciplinaria. Hace dos años, en Westborough, Massachusetts, equipos de CI multifuncionales que incluían QA, ingeniería y operaciones aplicaron los principios de DMAIC para resolver un problema importante de capacidad para un producto clave. Los 22 equipos descubrieron procesos derrochadores, agregando efectivamente 20 millones de unidades adicionales de capacidad por año. Donde una inversión de capital de menos de $ 100,000 condujo a $ 60 millones a $ 70 millones en ganancias de ingresos, sin contratar personal nuevo (Haleem et al., 2015). 2.3.6. Tecnologías analíticas de procesos Tecnologías analíticas de procesos (PAT) juegan un papel clave en la habilitación de la "calidad por diseño" y el aspecto científico de la fabricación. El objetivo principal de PAT es comprender y controlar el proceso de fabricación mediante la aplicación de métodos integrados de análisis químico, físico, microbiológico, matemático y de riesgo. PAT se ha aplicado en industrias no farmacéuticas durante muchos años, lo que ha generado ahorros de costos y eficiencias de fabricación (Haleem et al., 2015). La implementación de la tecnología analítica de procesos (PAT) está aportando muchos beneficios y mejoras para muchos procesos farmacéuticos. Los beneficios son menores tiempos de ciclo de producción, mayor eficiencia de fabricación, menos rechazos y mayor tiempo de operación de producción (Haleem et al., 2015). 2.3.7. Manufactura esbelta (Lean Manufacturing) Los fabricantes japoneses que se reconstruyeron después de la Segunda Guerra Mundial, se enfrentaron a una disminución de los recursos humanos, materiales y financieros. Estas circunstancias llevaron al desarrollo de nuevas prácticas de fabricación a menor costo. Los primeros líderes japoneses, como Eiji Toyoda, Taiichi Ohno y Shingeo Shingo de Toyota Motor Company, desarrollaron un sistema de producción disciplinado y centrado en el proceso que ahora se conoce como el sistema de producción Toyota o producción ajustada. El objetivo de este sistema era minimizar el consumo de recursos que no agregaban valor a un producto. La manufactura esbelta consiste en eliminar el desperdicio en toda una empresa y enfocarse en el panorama general aprendiendo cómo hacer más con menos (Haleem et al, 2015). Lean significa poner las cosas correctas, en el lugar correcto, en el momento correcto la primera vez, minimizando el desperdicio y estando abierto al cambio. Esto genera menos desperdicio, tiempo de diseño, capas organizativas y menos proveedores con más empoderamiento de los empleados; más flexibilidad y capacidad, productividad, más 23 satisfacción del cliente y, sin duda, más éxito competitivo a largo plazo. Los principios lean incorporados en el lugar de trabajo hoy pueden significar la supervivencia de la empresa en el futuro (Haleem et al., 2015). Como ejemplo, en el laboratorio AstraZeneca; en lugar de sumergirse en Lean, la compañía lanzó una iniciativa limitada en sus instalaciones globales en 2002, que es Pull Manufacturing; Esta iniciativa requería que los equipos de fabricación de la empresa cambiaran su enfoque de la producción a la alineación y el servicio al cliente. Además, la iniciativa ha dado lugar a una reducción del tiempo de ciclo. En un caso, permitió que el tiempo de espera para un producto clave de $ 1.5 mil millones por año se redujera en un 25% durante un período en el que la demanda del medicamento aumentaba en un 30% (Haleem et al., 2015). 2.3.8. Gestión de calidad total La gestión de la calidad total (TQM) es un concepto más que una técnica. Es una filosofía que enfatiza una perspectiva sistemática, integrada y consistente que involucraría a todos y a todo en la organización. TQM es una filosofía de gestión que construye una organización de aprendizaje impulsada por el cliente que se dedica a la satisfacción total del cliente a través de la mejora continua en la eficacia y eficiencia de la organización y sus procesos correspondientes (Haleem et al., 2015) La TQM es ampliamente conocida por mejorar la calidad y otros desempeños como la productividad, las ganancias, la participación de mercado y la ventaja competitiva de organizaciones de varios tipos (Haleem et al., 2015). 2.3.9. Serie ISO Serie ISO 9000 se ocupa de la gestión de la calidad. Esto significa lo que la organización hace para aumentar la satisfacción del cliente mediante el cumplimiento de los requisitos reglamentarios y del cliente y la mejora continua de su desempeño (Haleem et al., 2015). Específicamente la serie ISO 9000 y 14001, se enfocan en minimizar los efectos nocivos sobre el medio ambiente provocados por sus actividades. Además, lograr la mejora continua de su desempeño ambiental (Haleem et al., 2015). Por otro lado, ISO 17025 24 proporciona los requisitos generales para la competencia de los laboratorios de ensayo y calibración (Haleem et al., 2015). 2.3.10. HACCP La metodología de análisis de peligros y puntos críticos de control (HACCP) es un sistema de gestión de la seguridad mayormente utilizado en la industria alimentaria. Su principal objetivo es prevenir peligros conocidos y reducir los riesgos que causarán en puntos específicos de la cadena alimentaria (Haleem et al., 2015). Los procedimientos, incluidas las BPM, abordan las condiciones operativas y proporcionan la base para el HACCP. HACCP es un método sistemático para la identificación, evaluación y control de peligros para la seguridad. Los peligros se clasifican como agentes u operaciones biológicos, químicos o físicos que pueden causar enfermedades o lesiones si no se controlan. En la fabricación de productos farmacéuticos, esto incluye la fabricación de determinados antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas u otros productos farmacéuticos de gran actividad. Junto con operaciones como el secado en lecho fluido y la granulación. El uso de disolventes (soluciones) inflamables y determinadas operaciones de laboratorio también pueden producir peligros (Haleem et al., 2015). El sistema HACCP se basa en siete principios: • Realice un análisis de peligros. • Determinar los puntos críticos de control (PCC). • Establecer niveles objetivo y límites críticos. • Establecer un sistema para monitorear los PCC. • Establecer la acción correctiva a tomar cuando se indica que un PCC en particular no está bajo control. • Establecer procedimientos para verificar que el sistema HACCP está funcionando con eficacia. • Establecer documentación sobre todos los procedimientos y mantener registros adecuados a estos principios y su aplicación. (Haleem et al., 2015) 25 2.4. Costo de calidad El paradigma de la gestión de la calidad ha visto medidas drásticas en el mundo empresarial. Hay dos razones predominantes para esta aceptación: la necesidad de satisfacer al cliente y el cumplimiento de los requisitos de la cadena de suministro. Para cumplir con estos requisitos, la industria está obligada a aceptar estos estándares. Existe una creciente evidencia de que dicha adopción de estándares permite la evaluación efectiva del flujo de valor mediante la eliminación de todas las actividades sin valor agregado a través de la gestión de procesos, lo que permite la optimización de procesos. Sin embargo, los costos de implementación son exorbitantes y reducen los beneficios en el ahorro de costos, dejando a los ejecutivos descontentos (Nemavhola y Ramdass, 2018). El costo de la calidad es un concepto que probablemente ha existido desde que el primer hombre de las cavernas descubrió que su lanza se rompió justo antes de que el tigre se abalanzara. El conocimiento de estos costos ha evolucionado enormemente a lo largo de los años, impulsado por ejemplos de costos eliminados y las asombrosas ganancias obtenidas a través de la calidad estadística continua, la mejora de la calidad del control, la reingeniería o, más recientemente, las iniciativas Lean y Six Sigma. Las millones de reducciones de costos y los ahorros sustanciales logrados por estas actividades han refinado el pensamiento sobre las oportunidades en la gestión del costo de la calidad (Schiffauerova y Thomson, 2006). Durante muchos años, la gente discutió sobre si se debería discutir el costo de la calidad o el costo de la mala calidad. La mayoría de estos argumentos fueron resueltos hace muchos años con su clara explicación de la diferencia entre características y fallas. Agregar funciones a un producto o servicio casi siempre agrega costos. En esta definición de calidad, una mayor calidad significa mayores costos. Las fallas casi siempre cuestan mucho más a la organización que su prevención; esta mala calidad es donde muchas organizaciones encontraron grandes oportunidades para obtener grandes retornos de inversión. La reducción de fallas casi siempre reduce los costos (Schiffauerova y Thomson, 2006). Pero para una comprensión completa de los costos del negocio, es necesario considerar ambos. Las características suelen ser una decisión del mercado. Si el cliente está dispuesto a pagar más por el aire acondicionado y un excelente sistema de sonido en un automóvil que el costo de proporcionarlos, se ha tomado una buena decisión para mejorar la 26 calidad. Si se ofrecen características que agregan más costos de los que el cliente ve como valor, se ha tomado una mala decisión. Si faltan características que el cliente considera absolutamente necesarias y se niega a comprar el producto o servicio, ha tomado una decisión aún peor y la organización ha incurrido en un costo enorme debido a nuestra mala calidad. Es difícil imaginar que se venda un televisor sin un dispositivo de control remoto. Esto señala una de las dificultades de la calidad de las funciones. Muchas características que agregan valor y aumentan el mercado pronto se convierten en características estándar necesarias. Durante muchos años se tuvo una visión limitada del costo de la calidad. Se definió como cuatro áreas que eran razonablemente fáciles de medir: costos de prevención, costos de tasación, costos de fallas internas y costos de fallas externas. Prevención de costos: estos costos suelen ser objeto de mucho debate y confusión. Mucha gente incluiría una serie de actividades de diseño, modelado de confiabilidad, pruebas de prototipos, pruebas piloto y otros costos como prevención. Otros los denominan costos estándar de diseño y desarrollo, y solo incluyen las actividades del departamento de calidad en estos costos. Algunas empresas no incluyen estas actividades en absoluto y solo se enfocan en los costos de evaluación y falla. Los costos de tasación: también se miden de manera diferente en las organizaciones. Algunas organizaciones incluyen todos los costos de verificación, inspección, medición, prueba, pruebas de campo, auditoría y otros costos de evaluación, sin importar dónde se hagan o quién los haga. Muchos de estos costos se atribuyen a parte del tiempo de los trabajadores de montaje, supervisores, envasadores e incluso equipos de prueba automatizados. Otras empresas simplemente cuentan los costos de las personas asignadas a los departamentos de calidad y su equipo, espacio y otros costos. También existe incertidumbre sobre qué costos deben incluirse. Si las pruebas son requeridas por el cliente, las agencias reguladoras u otros, ¿son estos realmente los costos de calidad o los costos de venta del producto? La mayoría de las empresas incluyen todos estos costos en su definición de costos de tasación. Costos de fallas internas: estos costos incluyen todos los costos incurridos durante la producción del producto o servicio antes de la entrega al cliente. Por lo tanto, se cuentan todos los reprocesos, el tiempo de inactividad de la máquina, las demoras, los desperdicios, 27 el análisis de fallas, las reparaciones, las nuevas pruebas, los cuellos de botella, los inventarios excesivos de trabajo en proceso, las reuniones de revisión y las piezas de repuesto. Costos de fallas externas: estos son los costos incurridos después de que el producto o servicio se entrega al cliente. Los bienes devueltos, los costos de garantía, los costos de reparación, los inventarios de piezas que se guardan para realizar las reparaciones, el personal de servicio, los reembolsos, el manejo de quejas, las multas, las sanciones, la pérdida de ingresos y la mala voluntad se cuentan en los costos de fallas externas. También se ha pensado durante muchos años que es posible encontrar el “nivel de calidad óptimo”. Este nivel teórico sería exactamente donde los costos de prevenir defectos fueran iguales al costo de estos defectos. Hubo muchos problemas con el nivel de calidad óptimo. La suposición subyacente era errónea. Se asumió que los defectos solo podrían eliminarse aumentando los costos: más evaluación o piezas de mayor calidad o un ensamblaje más cuidadoso. Por lo tanto, a medida que se mejoraron los niveles de calidad, los costos necesariamente aumentaron. Pero hay muchas formas de mejorar la calidad. Un equipo de prueba automatizado puede ser más económico y mucho más efectivo que la inspección por parte de los operadores, lo que reduce los costos de inspección y mejora la calidad. El control estadístico del proceso, la prueba de errores y otros métodos pueden eliminar defectos y reducir los costos internos. Nuevamente, se mejora la calidad y se reducen los costos. Mejores diseños o piezas de proveedores de mayor calidad y menor costo también pueden cambiar la curva (Firescu y Popescu, 2015). Hay muchos otros problemas con este modelo. La calidad es dinámica. Los costos de los defectos hoy en día pueden ser mucho más altos que hace unos años, debido a sistemas más complejos, demandas de los clientes o costos de reparación. La calidad es relativa. Un nivel de calidad óptimo calculado por la organización productora puede ser peor que lo que ofrece un competidor a un precio incluso mejor. Se puede perder participación de mercado o todo el mercado cambiando drásticamente los cálculos de costos. Continuamente se están desarrollando nuevos métodos para verificar y asegurar la calidad, cambiando las curvas de costos mucho más rápido de lo que se cambia el modelo y cálculos (Firescu y Popescu, 2015). 28 Costos ocultos de calidad: estos costos de calidad se han ocultado en los métodos contables habituales o no han sido definidos como costos de calidad por la organización. Los costos de fallas en operaciones no manufactureras (servicio, trabajo administrativo, ventas, legal, marketing y distribución) a menudo están bien escondidos. Muchas empresas utilizan la analogía del iceberg para mostrar esto, los costos de calidad tradicionales son medidos y visibles, pero debajo de la superficie del agua se esconden muchos otros costos de calidad. Costos ocultos: los mayores costos ocultos de la calidad son el trabajo sin valor agregado. Son procesos de trabajo que se hacen sin pensar, normalmente porque siempre se han hecho así. Costos tradicionales de calidad: estos son los costos descritos anteriormente. Estos costos a menudo solo incluyen los problemas esporádicos que interrumpen las operaciones o son medidos por el sistema de contabilidad tradicional de la empresa. Los problemas crónicos, que a menudo se piensa que son los costos normales de hacer negocios, no se miden y no se consideran oportunidades de mejora. Costos pérdida ingresos: otro costo de calidad es la pérdida de ingresos debido a la mala calidad o la reputación de mala calidad. Los clientes pueden percibir problemas de calidad y no comprar, o comprar y devolver el producto debido a problemas. Los clientes pueden exigir la devolución de su dinero por servicios que no tienen el nivel de calidad que esperaban. Las empresas pueden reembolsar voluntariamente parte o la totalidad del precio de compra debido a fallas del producto o servicio. Los clientes pueden cambiar la lealtad a la marca y cambiar a un producto de la competencia, lo que crea pérdidas de ingresos a largo plazo de forma permanente. Los clientes pueden contarles a muchos otros sobre su insatisfacción que les lleva a una pérdida de ingresos aún mayor (Teli et al., 2017). Costos de calidad de clientes: las empresas líderes ahora están comenzando a comprender que los costos de la calidad se extienden más allá de sus propios costos hasta los costos que soportan los clientes. La falla de un producto puede estar totalmente cubierta por una garantía, pero el cliente tiene otros costos debido al tiempo perdido, la indisponibilidad del producto y otros costos. Los clientes comerciales pueden perder tiempo, producción e incluso a sus clientes debido a fallas de componentes, productos o servicios que han comprado. Los clientes sofisticados ahora están pensando en términos de costos totales del ciclo de vida y fallas de productos, tiempo perdido, inventarios adicionales, 29 demoras y otros costos que se consideran además del precio inicial al tomar sus decisiones de compra. Los clientes que esperan durante horas en los consultorios del dentista o médico o en las salas de emergencia, o que se les pone en espera en el teléfono durante muchos minutos, o que esperan horas en casa para las entregas, están cambiando de proveedor de servicios (Teli et al., 2017). Costos de la comunidad: estos son los costos para la comunidad en general. Algunos de estos son obvios: derrames de petroleros en Alaska, efectos secundarios desastrosos de las drogas, accidentes en plantas de energía nuclear. Otros costos son más difíciles de medir, pero ahora se está comenzando a ser más sofisticados en la estimación de costos ambientales, costos de seguridad, pérdidas de tiempo, costos de seguridad y otros costos incurridos por diversas fallas de calidad. A veces, estos costos se recuperan parcialmente a través de multas, juicios y otros medios, pero generalmente son asumidos por la sociedad en su conjunto o pagados indirectamente mediante impuestos más altos, tarifas regulatorias u otros medios. Esta nueva comprensión de los costos de la calidad incluye los costos de los productores, los costos de los clientes y los costos para la sociedad en general durante todo el ciclo de vida del producto. 2.5. Evaluación de riesgos La industria farmacéutica se ha esforzado por adaptarse rápidamente a las innovaciones en los últimos años y ha sido testigo de importantes mejoras en términos de información de productos, sistemas de gestión de calidad y gestión de riesgos. Como resultado, se desarrollan herramientas de producción modernas para respaldar la calidad de fabricación. Estas nuevas herramientas ayudan a las empresas fabricantes a identificar, analizar y prevenir problemas, así como a mejorar los procesos de fabricación. Como se define en la guía Q8 de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), QbD es un enfoque de desarrollo de producto sistemático que comienza con objetivos predefinidos y enfatiza la comprensión del producto y proceso basado en la ciencia de la firma y la gestión de riesgos de calidad (Blanton G, Moore J, 2014). 2.5.1. Enfoque basado en el riesgo La adopción de la orientación basada en el riesgo por parte de la FDA es el aspecto más importante del BPM del siglo XXI. La FDA ha llevado a cabo un estudio piloto en 2005 30 que incluye un modelo de clasificación de riesgo. El modelo se basa en una evaluación de riesgos jerárquica y un método de filtrado de estos, así como un potencial de riesgo del sitio calcula el riesgo del sitio en función de los potenciales ponderados para cada uno de los tres componentes de alto nivel del riesgo del sitio, como producto, instalación y proceso. El potencial de riesgo para estos tres componentes de alto nivel es una función de los factores de riesgo seleccionados relevantes. Se ha definido un conjunto de subcategorías para cada componente de alto nivel y cada subcategoría comprende diferentes factores de riesgo. Las renovaciones de los modelos de calificación de riesgo se llevan a cabo estableciendo una correlación entre las actividades de control de los potenciales de riesgo proyectados y los datos recopilados; y ordenando las ponderaciones de los factores de riesgo (Aksu B, Yegen G, 2014). Dado que el proceso de fabricación de la sustancia farmacéutica normalmente implica un proceso sintético de varios pasos, a su vez, se pueden identificar los atributos de calidad de los intermedios sintéticos que tienen potencial para afectar la sustancia farmacéutica. Cada uno de estos productos farmacéuticos, excipientes, sustancias farmacéuticas y productos intermedios debe controlarse dentro de límites definidos para garantizar la calidad del producto (Buket y Yegen, 2019). Con estos objetivos de calidad, se debe desarrollar una estrategia de control para garantizar que se cumplan los objetivos. Esta estrategia de control puede consistir en: • Controles procesales: definición de pasos procesales y su orden. • Requisitos técnicos: límites definidos en las instalaciones y equipos utilizados. • Controles paramétricos: límites en los parámetros del proceso. • Controles en proceso (IPC): análisis de los flujos de proceso contra los límites de control, con una ruta de falla (procedimiento) que se ocupa de los modos de falla. • Ensayo analítico y especificaciones tanto de insumos como de productos aislados. Para comprender qué aspectos del proceso requieren control, el proceso debe someterse, como se describe en ICH Q8, una evaluación sistemática que incluye la 31 evaluación de riesgos se utiliza para distinguir entre los aspectos del proceso y los materiales de entrada que presentan un riesgo bajo para la calidad de aquellos que presentan un riesgo moderado o alto. Por lo tanto, la evaluación de riesgos se puede utilizar para enfocar el desarrollo de la estrategia de control solo en aquellos aspectos con un potencial significativo para impactar la calidad. La definición que indica ICH Q9 sobre evaluación de riesgos menciona la combinación de la probabilidad de que ocurra un daño y la gravedad de ese daño, la evaluación del riesgo como la identificación de los peligros, el análisis y la evaluación de los riesgos asociados con la exposición a esos peligros (European Medicines Agency, 2015). Las preguntas fundamentales que se relacionan con la evaluación de riesgos incluyen, por tanto, las siguientes: • ¿Qué puede salir mal? • ¿Cuál es la probabilidad de que algo salga mal? • ¿Cuáles son las consecuencias? Estas tres preguntas son abordadas por los procesos de QRA a través de la identificación de los modos de falla que pueden causar daño, la estimación de la probabilidad de ocurrencia del modo de falla y un análisis de la severidad del resultado. Las herramientas utilizadas, el nivel de esfuerzo, así como la formalidad y extensión de la documentación del proceso pueden variar con la etapa de desarrollo, pero deben ser proporcionales al nivel de riesgo. Diferentes empresas pueden utilizar distintas herramientas y estrategias, pero hay muchos enfoques que son comunes en toda la industria (Braem y Turner, 2019). Es importante apreciar que la evaluación de riesgos no es un evento único, sino un proceso continuo de identificación, evaluación, mitigación y revaluación impulsado por un mayor conocimiento y experiencia. La eficacia del proceso de gestión de riesgos depende de que las personas adecuadas contribuyan con datos y conocimientos suficientes del proceso que se está revisando y un proceso de evaluación de riesgos bien definido (Braem y Turner, 2019). Un programa de gestión de riesgos comienza con la identificación de los posibles riesgos asociados con un producto o con el proceso utilizado para desarrollar, fabricar y 32 distribuir el producto. Una gestión de riesgos de calidad eficaz garantiza al paciente la alta calidad del producto farmacéutico. Además, la gestión de riesgos de calidad mejora la toma de decisiones si surge un problema de calidad. Debería incluir procesos sistémicos designados para coordinar, facilitar y mejorar la toma de decisiones basada en la ciencia con respecto al riesgo (Bhattacharya, 2015). La FDA define una Gestión de Riesgos como un programa de seguridad estratégico diseñado para disminuir el riesgo del producto mediante el uso de una o más intervenciones o herramientas. Así mismo, la FDA propone que: el patrocinador de cada producto presentado para aprobación considera cómo minimizar los riesgos del uso del producto. La planificación de la gestión de riesgos generalmente abarca todos los esfuerzos de un patrocinador para minimizar el riesgo del uso de su producto y puede incluir el etiquetado del producto, la evaluación de riesgos, la farmacovigilancia y estudios o intervenciones especiales. La FDA espera que la gestión de riesgos siga un proceso básico de: 1. Conocer e interpretar los beneficios y riesgos de un producto. 2. Diseñar e implementar intervenciones para minimizar los riesgos de un producto. 3. Evaluar las intervenciones a la luz de los nuevos conocimientos adquiridos a lo largo del tiempo. 4. Revisar las intervenciones cuando sea apropiado. El proceso de desarrollo de evaluación de riesgos se describe en la figura 5. A continuación, se detallan las etapas de decisión: 33 Figura 4. Visión general del proceso de gestión de riesgos para la calidad. Fuente: Adaptado de ICH-Q9 (2005). 34 Identificación de riesgos. Es un uso sistemático de información para identificar peligros que se refieren a la pregunta de riesgo o descripción del problema. La información puede incluir datos históricos, análisis teóricos, opiniones informadas y las preocupaciones de las partes interesadas. La identificación de riesgos aborda la pregunta: “¿Qué podría salir mal?”, incluida la identificación de las posibles consecuencias. Esto proporciona la base para otros pasos en el proceso de gestión de riesgos de calidad (Braem y Turner, 2019). Análisis de riesgo. Es la estimación del riesgo asociado con los peligros identificados. Es el proceso cualitativo o cuantitativo de vincular la probabilidad de ocurrencia y la gravedad de los daños. En algunas herramientas de gestión de riesgos, la capacidad de detectar el daño (detectabilidad) también influye en la estimación del riesgo. Además, la evaluación de riesgos compara el riesgo identificado y analizado con los criterios de riesgo dados. Las evaluaciones de riesgo consideran la solidez de la evidencia para las tres preguntas fundamentales (Even, 2016). Al realizar una evaluación de riesgos eficaz, la solidez del conjunto de datos es importante porque determina la calidad del resultado. Revelar suposiciones y fuentes razonables de incertidumbre aumentará la confianza en este resultado o ayudará a identificar sus limitaciones. A su vez, la incertidumbre se debe a la combinación de un conocimiento incompleto sobre un proceso y su variabilidad esperada o inesperada. Las fuentes típicas de incertidumbre incluyen brechas en el conocimiento de la ciencia farmacéutica y comprensión de procesos, fuentes de daño (por ejemplo, modos de falla de un proceso, fuentes de variabilidad) y probabilidad de detección de problemas (Zhu et al., 2019). Resultado de una evaluación de riesgos. Es una estimación cuantitativa del riesgo o una descripción cualitativa de una gama de riesgos. Cuando el riesgo se expresa cuantitativamente, se utiliza una probabilidad numérica. Alternativamente, el riesgo puede expresarse utilizando descriptores cualitativos, como “alto”, “medio” o “bajo”, que deben definirse con el mayor detalle posible. A veces, se utiliza una “puntuación de riesgo” para definir mejor los descriptores en la clasificación de riesgo. En las evaluaciones cuantitativas de riesgo, una estimación de riesgo proporciona la probabilidad de una consecuencia específica, dado un conjunto de circunstancias generadoras de riesgo. Por lo tanto, la estimación cuantitativa del riesgo es útil para una consecuencia particular a la vez. Alternativamente, algunas herramientas de gestión de riesgos utilizan una medida de riesgo 35 relativo para combinar múltiples niveles de gravedad y probabilidad en una estimación general del riesgo relativo. Los pasos intermedios dentro de un proceso de puntuación a veces pueden emplear una estimación cuantitativa del riesgo (ICHQ9, 2005). Para que la valoración del riesgo sea eficaz, la robustez de los datos es importante porque determina la calidad del resultado. El conocer los distintos supuestos y las fuentes de incertidumbre aumenta la confianza en el resultado o ayuda a identificar las limitaciones. La incertidumbre se debe a la combinación de un conocimiento incompleto del proceso y su variabilidad, esperada o no. Según García y Salazar (2005), el resultado de la valoración del riesgo es bien una estimación cuantitativa del mismo o una descripción cualitativa de un rango del riesgo. Cuando el riesgo se expresa cuantitativamente, se emplea una probabilidad numérica. De forma alternativa, el riesgo se puede expresar utilizando descriptores cualitativos, tales como “alto”, “medio” o “bajo”, debiendo definirlos de la forma más detallada posible. A veces, se emplea un “sistema de puntuación del riesgo” para definir los descriptores en un ranking de riesgos. En las valoraciones de riesgos cuantitativas, la estimación del riesgo proporciona la probabilidad de una consecuencia específica, una vez dado un conjunto de circunstancias generadoras de riesgos. Por lo tanto, la estimación cuantitativa de un riesgo es útil para una consecuencia particular en un momento dado. De forma alternativa, algunas herramientas para la gestión de riesgos utilizan una medida relativa del riesgo que combina varios niveles de gravedad y probabilidad en una estimación global del riesgo relativo. Los pasos intermedios en un proceso de puntuación pueden a veces utilizar una estimación cuantitativa del riesgo (García y Salazar, 2005). Control del riesgo. Incluye la toma de decisiones para reducir o aceptar riesgos. El objetivo del control del riesgo es reducir el riesgo hasta un nivel aceptable. El esfuerzo que se realice para el control del riesgo ha de ser proporcional a la importancia de este. Quienes toman las decisiones podrían emplear métodos alternativos tales como el análisis de coste- beneficio para desarrollar un nivel óptimo de control del riesgo (Organización Internacional de Normalización [ISO], 2018). El control del riesgo puede centrarse en las siguientes preguntas: • ¿El riesgo está por encima de un nivel aceptable? 36 • ¿Qué se puede hacer para reducir o eliminar los riesgos? • ¿Cuál es el balance adecuado entre beneficios, riesgos y recursos? • ¿Se introducen nuevos riesgos al controlar los riesgos identificados? Reducción del riesgo. Se basa en procesos que mitigan o evitan un riesgo para la calidad cuando este excede de un nivel (aceptable) específico. La reducción del riesgo puede comprender acciones que mitigan la gravedad y probabilidad del daño. También pueden emplearse como parte de la estrategia de control del riesgo procesos que mejoren la capacidad de detección de los peligros y de los riesgos para la calidad. La implantación de medidas para la reducción de riesgos puede introducir en el sistema nuevos riesgos o aumentar la importancia de otros existentes. De ahí que sea adecuado volver a la valoración del riesgo para identificar y valorar cualquier posible cambio en el riesgo una vez implantado el proceso de reducción de este (ISO, 2018). Aceptación del riesgo. Es la decisión de asumir el riesgo. La aceptación del riesgo puede ser una decisión formal en la que se asume el riesgo residual, o bien, puede ser una decisión pasiva en la que los riesgos residuales no se especifican. En algunos casos, ni siquiera el mejor proceso de gestión de riesgos para la calidad podría eliminar totalmente el riesgo. En estos casos, se podría aceptar que se ha aplicado una estrategia adecuada para gestionar el riesgo para la calidad y que este se ha reducido hasta un determinado nivel (aceptable) específico. Dicho nivel dependerá de distintos parámetros y deberá determinarse según el caso (FDA, 2006b). Comunicación del riesgo. Consiste en el intercambio de información sobre el riesgo y su gestión entre quienes toman las decisiones y otras partes. La comunicación puede hacerse en cualquier punto del proceso de gestión de riesgos (ver en la figura 5 las flechas discontinuas). Los resultados de dicho proceso deben comunicarse y documentarse de forma adecuada (ver en la figura 5 las flechas continuas). Las comunicaciones pueden hacerse entre las distintas partes interesadas, por ejemplo, reguladores e industria, industria y pacientes, personas dentro de una compañía, industria y autoridad reguladora, etc. La información que se transmita puede ser la existencia, naturaleza, forma, probabilidad, gravedad, grado de 37 aceptación, control, tratamiento, capacidad de detección u otros aspectos relativos a los riesgos para la calidad (Lang et al., 2001). La comunicación no tiene por qué realizarse para todas y cada una de las aceptaciones de un riesgo. La comunicación entre la industria y las autoridades reguladoras sobre las decisiones en la gestión de riesgos para la calidad podrían realizarse a través de los canales especificados en la legislación y en las directrices. La gestión del riesgo debe ser algo continuo en el proceso de gestión de calidad. Debe implantarse un mecanismo para revisar y controlar los acontecimientos. Los resultados del proceso de gestión del riesgo deben revisarse teniendo en cuenta nuevos conocimientos y la experiencia. Una vez que se haya iniciado un proceso de gestión de riesgos para la calidad, este ha de seguir utilizándose sobre los sucesos que podrían tener un impacto sobre la decisión original adoptada, tanto si dichos sucesos estaban planeados (por ejemplo, resultados tras la revisión de productos, in