UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS Título: Características epidemiológicas, clínicas e inmunológicas de los pacientes portadores de Lupus Eritematoso Sistémico valorados en la consulta externa del Servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de enero de 2020. TRABAJO FINAL DE GRADUACIÓN SOMETIDO A LA CONSIDERACIÓN DEL COMITÉ DE LA ESPECIALIDAD EN REUMATOLOGÍA PARA OPTAR POR EL GRADO Y TÍTULO DE ESPECIALIDAD EN REUMATOLOGÍA SUSTENTANTE: Roberto González Arce AÑO: 2021 Agradecimientos Agradezco profundamente al Dr. Badilla, la Dra. Madrigal y el Dr. Sibaja por aconsejarme y apoyarme durante el tiempo difícil. Al Dr. Pacheco, por orientarme y dedicar su tiempo para la realización de este proyecto de graduación. Dedicatoria Dedico este trabajo de graduación a mis padres, por su apoyo incondicional, sin ustedes esto no hubiera sido posible. HOJA DE APROBACIÓN Carta de Filólogo Índice general Página Capítulo I Introducción 15 Planteamiento del problema 16 Objetivo General 16 Objetivo Específico 16 Justificación 17 Capítulo II Marco Teórico 18 - 43 Capítulo III Metodología 44 Pregunta 44 Tipo de estudio 44 Población de estudio 44 Criterios de inclusión 44 Criterios de exclusión 44 Tamaño de la muestra 45 Análisis Estadístico 45 Variables 46-54 Capítulo IV Resultados 55-61 Capítulo V Discusión 62- 68 Capítulo VI Conclusiones y Recomendaciones 68-69 Capítulo VII Bibliografía 70-78 RESUMEN EN ESPAÑOL Antecedente: El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad caracterizada por su gran variabilidad clínica. Múltiples países realizan estudios para definir las manifestaciones clínicas, epidemiológicas e inmunológicas más frecuentes en su población. Objetivo: Establecer las principales características epidemiológicas, clínicas e inmunológicas de los pacientes portadores de Lupus Eritematoso Sistémico valorados en la consulta externa del servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de enero de 2020. Materiales y métodos: Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, observacional de 690 pacientes extraídos de Cubos EDUS con diagnóstico de LES atendidos en la consulta externa de Reumatología, de los cuales se incluyeron 667 pacientes que cumplían los criterios de inclusión. A los pacientes se les recolectó en expediente EDUS, labcore y expediente físico las características demográficas, clínicas y de laboratorio asociadas al LES. Resultados: La población analizada estuvo compuesta mayoritariamente por mujeres 93,9% (n=626). La edad media al momento del diagnóstico fue de 32,75 años (IC 95% 31,69-33,82). La tasa de incidencia fue 38 casos nuevos con LES en el 2019. La Incidencia acumulativa fue de 2,9 casos por cada 100.000 habitantes en el periodo analizado. La prevalencia fue de 50,9 por 100000 habitantes. La manifestación más frecuente del estudio fue la artritis en un 45.7%. La manifestación Nefritis probada con biopsia se presentó en un 24.7%. La clase proliferativa difusa fue la más frecuente en un 43%. El Anticuerpo más frecuente fue el ANA presente en un 93.9% de la población. Seguidos del Anti- ADNds y el Anti-Ro que se presentaron en un 77% y 45.5% respectivamente. Conclusiones: Se identificó un perfil epidemiológico similar a lo reportado en el resto de mundo. En el perfil clínico se encontraron varias manifestaciones a nivel cutáneas, articulares, hematológicas y neurológicas en menor porcentaje que la mayoría de la literatura investigada. La nefritis probada con biopsia se presentó en un porcentaje similar a lo reportado en la literatura y la Polineuropatía se presentó con mayor frecuencia en nuestro estudio. En el perfil inmunológico en su mayoría fue similar a otras poblaciones. Se dan recomendaciones en relacion al establecimiento de bases de datos y protocolizacion de manifestaciones clinicas para mejorar la calidad de futuros estudios. Resumen en inglés Background: Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a disease characterized by its great clinical variability. Multiple countries carry out studies to define the most frequent clinical, epidemiological and immunological manifestations in their population. Objective: To establish the main epidemiological, clinical and immunological characteristics of patients with Systemic Lupus Erythematosus evaluated in the outpatient consultation of the Rheumatology service of the Calderón Guardia Hospital in the period between January 1, 2019 and January 1, 2020 . Materials and methods: A retrospective, observational study was carried out on 690 patients extracted from EDUS Cubes with a diagnosis of SLE treated in the Rheumatology outpatient clinic, of which 667 patients who met the inclusion criteria were included. The demographic, clinical and laboratory characteristics associated with SLE were collected from the patients in the EDUS file, labcore and physical file. Results: The analyzed population was mainly composed of 93.9% women (n = 626). The mean age at the time of diagnosis was 32.75 years (95% CI 31.69-33.82). The incidence was 2.9 cases per 100,000 inhabitants in the period analyzed. The prevalence was 50.9 per 100,000 inhabitants. The most frequent manifestation of the study was arthritis in 45.7%. Nephritis manifestation proven with Biopsy was presented in 24.7%. The diffuse proliferative class was the most frequent in 40.6%. The most frequent Antibody was ANA present in 93.9% of the population. Followed by Anti-ADNds and Anti-Ro which were presented by 77% and 45.6% respectively. Conclusions: An epidemiological profile similar to that reported in the rest of the world was identified. In the clinical profile, several manifestations were found in a lower percentage than the majority of the investigated literature like the cutaneous, articular, hematological and neurological. Biopsy-proven nephritis presented in a similar percentage to that reported in the literature and Polyneuropathy appeared more frequently in our study. The immunological profile was mostly like other populations. Recommendations are given in relation to the establishment of databases and protocolization of clinical manifestations to improve the quality of future studies. Índice de Gráficos Gráfico 1. Relación Edad y Sexo Gráfico 2. Número de casos por año de Diagnóstico Índice de Cuadros Cuadro 1. Manifestaciones Articulares. Cuadro 2. Manifestaciones Cutáneas. Cuadro 3. Manifestaciones Hematológicas Cuadro 4. Manifestaciones en Serosas. Cuadro 5. Manifestaciones Oftalmológicas. Cuadro 6. Manifestaciones Neurológicas. Cuadro 7. Distribución de tipos de Nefritis Lúpica Cuadro 8. Lesión renal y su tipo de medición Cuadro 9. Estudios de laboratorio. Cuadro 10. Distribución histológica de nefritis lúpica Cuadro 11. Frecuencia de Anticoagulante lúpico en pacientes con Lupus eritematoso sistémico Abreviaturas (ss): Monocatenarios ACLE: Lupus eritematoso cutáneo agudo ACOS: Anticonceptivos orales ACR: Colegio Americano de Reumatología AD: antes de Cristo ADN: Ácido desoxirribonucleico AHA: Anemia hemolítica autoinmune AINE: Antiinflamatorios no esteroideos ANA: Anticuerpos antinucleares aPL: Anticuerpos antifosfolípidos ARN: Ácido ribonucleico BAFF: (Factor activador de linfocito B) BCR: Receptor de linfocito B BILAG: Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas C: complemento CCLE: Cutáneo crónico lupus eritematoso CDC: Centro para control y prevención de enfermedades CI: Complejos inmunes CR1: Receptor del complemento tipo 1 DAMP: Patrón molecular asociado al daño DC: Células dendríticas DHL: Lactato deshidrogenasa DLCO: Difusión de monóxido de carbono DLE: Lupus eritematoso discoide DN: doble negativas DNMT: ADN metiltransferasa DoDSR: Depósito de sueros del Departamento de Defensa de USA dsADN: Ácido desoxirribonucleico doble cadena EBV: Virus Ebsteins Barr ENA: Antígeno nuclear extraíble EPID: Enfermedad pulmonar intersticial difusa EULAR: Liga Europea contra el Reumatismo GLADEL: Grupo latinoamericano de estudio del Lupus HAD: Hemorragia alveolar difusa HAP: Hipertensión arterial pulmonar HLA: Antígeno leucocitario humano IFI: Inmunofluorescencia indirecta IFIH1: Familia inducido por interferón con helicasa C dominio 1 Ig: Inmunoglobulina IL: interleuquina IL-10: (Interleuquina-10) INF-1: Interferón 1 IRAK: Kinasa asociada para regulación de interferón IRF: Factores de regulación para la producción de INF-1 LB: Linfocitos B LES: Lupus eritematoso sistémico LT: Linfocitos T MCTD: Enfermedad mixta del tejido conectivo MDA5: Antígeno de diferenciación de melanoma 5 MII: Miopatía inflamatoria idiopática NFkB: Factor nuclear kappa beta NL: Nefritis lúpica NPSLE: Lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico NSIP: Neumonía intersticial inespecífica PMN: Polimorfonucleares PRR: Receptores de reconocimiento de patógenos ROS: especies reactivas de oxígeno SCLE: Lupus eritematoso cutáneo subagudo SjS: Síndrome de Sjogren SLICC: Clínicas de colaboración internacional de Lupus Sistémico SLS: Síndrome del pulmón encogido SNC: Sistema nervioso central SNP: Sistema nervioso periférico snRNP: Ribonucleoproteínas pequeñas SSc: Esclerosis sistémica cutánea STING: Estimulador de genes interferón TCAR: Tomografía de alta resolución TCR: Receptor linfocito T TLR: Receptor Toll-Like TMEM173: Proteína transmembrana 173 TRH: Terapia de remplazo hormonal UIP: Neumopatía intersticial usual USA: Estados Unidos de América UV: Radiación Ultravioleta Capítulo I: Introducción El Lupus Eritematosos Sistémico (LES), es una patología autoinmune sistémica crónica caracterizada por una gran variabilidad de presentaciones clínicas. En este sentido: 1. puede afectar varios órganos simultáneamente o presentarse como una enfermedad localizada; 2. su clínica puede variar en el tiempo, órganos no afectados previamente pueden desarrollar actividad de la enfermedad, mientras que los tejidos afectados entran en remisión; 3. su severidad es variable, con formas de presentación que van desde manifestaciones leves de inicio insidioso de fácil tratamiento que permiten una vida cercana a lo normal, hasta pacientes que presentan fallos agudos multiorgánicos fulminantes que culminan con fallecimientos o secuelas irreversibles; 4. los estudios inmunológicos y de gabinete que apoyan el diagnóstico de la enfermedad pueden presentarse de manera variable y ser fluctuantes en el tiempo. Por esta variabilidad, establecer el diagnóstico del LES puede ser resultar muy complejo, y no es infrecuente el retraso en la instauración del tratamiento inmunosupresor, decisión esencial para prevenir el avance de la enfermedad y sus secuelas. Muchos países han desarrollado estudios de caracterización epidemiológica, clínica e inmunológica del LES para poder identificar el comportamiento de la enfermedad en su población y así mejorar el manejo de esta patología. Costa Rica tiene escasos estudios en este sentido. El fundamento de este proyecto es realizar la primera caracterización epidemiológica-clínica-inmunológica de los pacientes con LES que asisten a la consulta externa del Servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia y así poder orientar al clínico nacional en el abordaje óptimo de esta patología. Planteamiento del problema El LES es caracterizado por un amplio espectro de manifestaciones clínicas, abarcando casi cualquier órgano, esta variabilidad puede dificultar su diagnóstico temprano, elemento de vital importancia para su manejo oportuno. El espectro de manifestaciones va desde una enfermedad leve, con adecuada respuesta a tratamiento y calidad de vida muy cercana a lo normal, hasta una enfermedad severa refractaria con elevada mortalidad y alto costo socioeconómico. Esta situación ha motivado la realización de estudios observacionales que permitan caracterizar al paciente según su perfil clínico e inmunológico, con la finalidad de optimizar el manejo de esta grave enfermedad. En Costa Rica la escasa investigación de este tipo plantea varias interrogantes: ¿Cuál es la prevalencia y la incidencia de la enfermedad en la población costarricense? ¿Cuál es la relación de género en la población costarricense? ¿La edad de presentación es la misma que se reporta a nivel mundial? ¿La población costarricense que padece esta enfermedad muestra la misma frecuencia de manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio que se reporta en el resto del mundo? Objetivo General Establecer las principales características epidemiológicas, clínicas e inmunológicas de los pacientes portadores de Lupus Eritematoso Sistémico valorados en la consulta externa del servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de enero de 2020. Objetivos Específicos 1. Describir las características demográficas de los pacientes portadores de Lupus Eritematoso Sistémico que asisten al servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia. 2. Establecer la incidencia y prevalencia del Lupus Eritematoso Sistémico en la población adscrita al Hospital Calderón Guardia al final del periodo estudiado. 3. Describir las manifestaciones clínicas de los pacientes portadores de Lupus Eritematoso Sistémico que asisten al servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia. 4. Describir los hallazgos en estudios de laboratorio secundarios a manifestaciones del Lupus Eritematoso Sistémico en los pacientes que asisten al servicio de reumatología del Hospital Calderón Guardia. Justificación El impacto socioeconómico y en salud que genera esta enfermedad a nivel mundial es enorme: lesión renal terminal con requerimiento de terapia dialítica o trasplante renal, uso de terapia biológica, uso de gammaglobulina, colocación de prótesis valvulares, deterioro de la agudeza visual, encamamiento prolongado, infecciones nosocomiales, internamientos en servicios de cuidados intensivos, cuadros depresivos-ansiosos, son ejemplos del alto costo económico que se asocia a esta enfermedad. Las manifestaciones severas del LES son las que se asocian con mayor costo económico, principalmente la afección renal, donde los gastos pueden ser cuatro veces mayor que los pacientes sin nefritis (Carls et al., 2009). Por mencionar algunos ejemplos, en Europa el costo promedio anual por paciente es de $5317, mientras que en Estados Unidos aumenta hasta $63143 anuales (Wallace & Hannanhs Hahn, 2019). Probablemente Costa Rica no es la excepción en cuanto al costo de la enfermedad, aunque no hay estudios epidemiológicos es razonable esperar una frecuencia del LES cercana a lo observado en el resto del mundo y que muchos pacientes cursen con presentación severa, además, en los últimos años se ha logrado acceso a terapias de alto costo económico. Un estudio que permita al médico especialista en Reumatología (así como al médico no reumatólogo), conocer mejor las características clínico-epidemiológicas del LES en la población nacional, logrará mejorar la labor diagnóstica y ayudará a instaurar mejores medidas terapéuticas de forma temprana, logrando evitar daño irreversible y disminuyendo los costos socioeconómicos que esta enfermedad conlleva. A la fecha, la única opción para el médico Reumatólogo nacional ha sido extrapolar información de otras latitudes. Este proyecto pretende mejorar el conocimiento del LES caracterizando nuestra población y con esto optimizar el manejo de esta grave patología. Capítulo II: Marco Teórico Epidemiología La prevalencia y la incidencia del LES varía ampliamente en la literatura publicada, utilizando la mayoría los criterios de clasificación ACR 1982 o 1997, se reporta la incidencia promedio de LES que fluctúa de 0.3-23.7 por 100000 habitantes por año, mientras que la prevalencia tiene un rango de 6.5-178 por 100000 (G. J. Pons-Estel et al., 2017). Esta variación se debe primordialmente a las diferencias metodológicas de los estudios y la diferencia étnico/racial entre las poblaciones, para determinar más precisa y contemporáneamente las estimaciones epidemiológicas en Estados Unidos de América (USA), el Centro para control y prevención de enfermedades (CDC) fundó cinco registros de estudios poblacionales (Dall’Era et al., 2017)(Somers et al., 2014)(Izmirly et al., 2017)(Ferucci Elizabeth et, 1967)(Lim et al., 2014) para conducir vigilancia extensa, para un total de 6.5 millones de personas, donde se reportan incidencia de 4.6-5.6 por 100000 por año y prevalencias de 62.2-84.8 por 100000 (Unterman & Nolte, 2011) La mayor incidencia y prevalencia se reporta en mujeres afroamericanas (Firestein S, 2021). Un estudio en Reino Unido de 1999-2012 muestra el mismo patrón con una mayor frecuencia en la población afroamericana. Además, una relación mujer/hombre de 6 a 1 y un pico de incidencia entre los 50-59años (Rees et al., 2016). Otros estudios muestran una mayor relación mujer/hombre de 9:1. Las edades más frecuentes de diagnóstico se da entre los 18-65años, y es la edad reproductiva en USA la que tiene mayor factor de riesgo, sin embargo, otras poblaciones como Reino Unido, Suecia e Islandia siguen un patrón similar con aumento de incidencia en mayores de 40años. La sobrevida en general es 90% a los 5años con mayor mortalidad durante los primeros años del diagnóstico, las presentaciones más severas de la enfermedad como manifestaciones renales, neurológicas, hematológicas y serosas se presentaron en población no blanca, hombres, pediátricos y lupus de inicio tardío. También cursan con peor pronóstico minorías étnicas con estatus socioeconómico bajo (G. J. Pons-Estel et al., 2010). Con respecto a la población hispana se tiene a la Cohorte GLADEL, cohorte que comenzó en 1997 e incluyó pacientes diagnosticados en los dos años anteriores en centros latinoamericanos con experiencia en LES, que incluían 9 países (Argentina, Brazil, Colombia, Cuba, Chile, Guatemala, México, Perú y Venezuela), para un total de 1480 pacientes con más de 10 años de seguimiento; 645 (43,6%) eran mestizos (individuos de Europa e indio americano) y 606 eran caucásicos (40,9%). La mayoría de los pacientes fueron mujeres 1330 (89,9%). La edad media en el momento de la enfermedad al inicio y al diagnóstico fue 28 años. Un 46% de pacientes tenía seguro médico parcial o nulo, 76,6% tenía 12 o menos años de educación formal y 60,9% era de nivel socioeconómico medio-bajo / bajo. La relación mujer - hombre fue 9:1. El hombre tuyo mayor mortalidad con mayor frecuencia de nefropatía lúpica y AHA. En comparación con caucásicos, en los mestizos el inicio de la enfermedad fue más temprano, con índices de severidad mayores, además de mayor prevalencia de nefritis, polineuropatía, y pericarditis. Se documentó que un 55% presentó por lo menos una reactivación de la enfermedad, de los cuales 15% fue con manifestaciones severas (Pons-estel et al., 2015). Autoanticuerpos El papel de los autoanticuerpos es fundamental para un mejor diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. La detección de algunos autoanticuerpos forma parte de los criterios de diagnóstico clínico ya sea por la alta especificidad de su presencia en pacientes con LES o debido a su patogenicidad demostrada. Se han descrito tres fases distintas con respecto a los niveles de autoanticuerpos durante el desarrollo de la enfermedad. En la primera fase, llamada inmunidad normal, los pacientes están asintomáticos y no muestran niveles de autoanticuerpos detectables. Para la segunda fase, llamada autoinmunidad benigna, los pacientes desarrollan parámetros inmunológicos positivos anticuerpos antinucleares (ANA), anti-Ro, anti-La y anticuerpos antifosfolípidos (aPL) pero carecen de manifestaciones clínicas inmediatas. La tercera fase, correspondiente a la autoinmunidad patógena, se define por la presencia de anti-dsADN, anti-Sm y anti-RNP y es seguida rápidamente por la aparición de la sintomatología clínica de la enfermedad (Arbuckle et al., 2004). Por tanto, la presencia o ausencia de autoanticuerpos, así como su especificidad son útiles en clínicas para fines de diagnóstico y pronóstico. Además, según sus especificidades, algunos autoanticuerpos pueden definir un resultado específico de la enfermedad y se han propuesto cuatro grupos diferentes: (i) el grupo de dsADN que está asociado con una alta incidencia de afectación renal y alto riesgo de daño renal; (ii) el Sm / RNP que es asociado con una mayor incidencia de hipertensión arterial pulmonar y fenómeno de Raynaud; (iii) el grupo de anticoagulantes anticardiolipina y lúpico que se asocia con enfermedades neuropsiquiátricas, síndrome antifosfolípido y anemia hemolítica; y (iv) el Ro / que se asocia a Lupus Neonatal (Dema & Charles, 2016). Algunos individuos tienen anticuerpos detectables antes del diagnóstico de LES, se han documentado desde individuos con mayor riesgo genético de desarrollo de LES sin síntomas clínicos actuales a personas con autoanticuerpos y algunas características clínicas de LES que no cumplen los criterios de clasificación de enfermedades de ACR. Este período antes de la clasificación de LES a lo largo de los años se ha categorizado como lupus preclínico y se ha dividido en autoinmunidad benigna y autoinmunidad patogénica donde ya se documentan datos clínicos de la enfermedad. A través de una asociación con reumatólogos militares de USA y el Depósito de sueros del Departamento de Defensa de EE. UU. (DoDSR), un gran repertorio de muestras de sangre y evaluaciones básicas de laboratorio se obtuvieron al ingresar al ejército y durante el servicio militar. Estas muestras abarcan el tiempo antes de la enfermedad clínica hasta el diagnóstico de LES o después y proporcionan un recurso único para examinar los resultados serológicos características del LES preclínico (Heinlen et al., 2007). Utilizando 5633 muestras de suero en una serie de 130 sujetos que posteriormente desarrollaron LES mientras estaban en el ejército de USA., en 115 (88%) de los pacientes con LES se encontró que los sujetos tenían al menos un autoanticuerpo presente en las muestras de suero. En algunos casos, este autoanticuerpo inicial estuvo presente hasta 9,4 años (media 3,3 años) antes de la clasificación de LES. aPL, anti-Ro, anti-La y los ANA estuvieron presentes significativamente antes (media 5 años) que los anticuerpos anti-Sm y anti-ribonucleoproteína nuclear (anti-nRNP) (1,2 años). Los anticuerpos anti-ADN aparecieron, en promedio, 2,2 años antes del diagnóstico (Robertson & James, 2014). Anticuerpos antinucleares La detección de ANA mediante tinción de inmunofluorescencia indirecta (IFI) ha sido fundamental para el diagnóstico de enfermedades autoinmunes. Desde finales de la década de 1940 en adelante, la investigación sobre la serología de LES condujo gradualmente al descubrimiento de que los autoanticuerpos contra los componentes del núcleo de las células se pueden encontrar en sueros de LES. Debido a que los antígenos diana exactos permanecieron en gran parte desconocidos al principio (excepto para dsADN e histona) Holman et al acuñó el término "anticuerpo antinuclear" o ANA para ellos (Markewitz & Wandinger, 2020). El término ANA no se considera exacto porque incluye anticuerpos dirigidos contra componentes localizados en varios compartimentos celulares, incluidos los constituyentes nucleares membrana, aparato del huso mitótico, citosol, orgánulos citoplasmáticos y membranas celulares. La técnica IFI se realiza en la línea celular HEp-2 y fue descrita por primera vez por Coons y Kaplan (COONS & MELVIN, 1942). Actualmente, es el estándar dorado para testeo clínico inicial de LES, además de utilizarse para el diagnóstico y seguimiento de muchas enfermedades autoinmunes. En esta prueba se utilizan sueros de prueba en diferentes diluciones (típicamente aumentando en serie al doble) se incuban con células de sustrato y los anticuerpos unidos se detectan por conjugado con fluoresceína anti-IgG humana, seguida de visualización a través de una fluorescencia microscopio. Los resultados generalmente se informan mediante dos parámetros: patrón y título, con cualquier patrón de reactividad a un título de 1:80 se considera positivo y generalmente se informa como la última dilución en la que un patrón de ANA es detectable. El patrón incluye uno o más descriptores morfológicos que típicamente reflejan la localización de los respectivos autoantígenos y puede sugerir información significativa sobre las especificidades de los anticuerpos. Los patrones de tinción por IFI a menudo se describen como homogéneos, moteado o periférico cuando hay tinción nuclear, pero puede también informar un patrón citoplasmático, centromérico o nucleolar, lo que refleja la localización intracelular del antígeno diana. (Dema & Charles, 2016) (Firestein S, 2021) Entre los más importantes patrones se describen: · Nuclear homogéneo puede estar relacionado con la detección de anticuerpos contra dsADN, histonas y cromatina / nucleosomas se encuentra en pacientes con LES, hepatitis autoinmune crónica o artritis idiopática juvenil. · Moteado fino denso: se encuentra en individuos sanos o en pacientes que no tienen una enfermedad reumática autoinmune sistémica. · Patrón nuclear moteado grueso puede corresponder a la detección de Sm. · Moteado fino: Asociado a anti-SS-A/Ro (Ro60) and anti-SS-B/La y sugieren Síndrome de Sjogren (SjS), LES, lupus eritematoso cutáneo subagudo, lupus eritematoso neonatal. · Homogéneo Nucleolar: Asociado anti-PM/Scl y sugiere SSc cutánea limitada o Traslape Dermatomiositis con esclerosis sistémica. · Centrómero: Se encuentra comúnmente en pacientes con SSc cutánea limitada · TOPOI-like: Asociado a esclerosis sistémica cutánea difusa (Damoiseaux et al., 2019). La prevalencia de ANA en LES es de 95%, pero también pueden detectarse en pacientes con otras enfermedades autoinmunes, endocrinológicas, malignas, infecciosas o secundario a drogas. En individuos sanos de edades comprendidas entre los 20 y los 60 años, se ha demostrado que los ANA determinados por IFI en células HEp-2 son positivos con una frecuencia creciente con un título de ANA decreciente; por lo tanto, el 3,3% de los individuos supuestamente normales son positivos para ANA a una dilución de 1:320, y hasta el 31,7% de la misma población son positivos a una dilución de 1:40. Hay un aumento constante en la prevalencia de numerosos autoanticuerpos a medida que aumenta la edad, tales como que el 21% de las personas mayores de 75 años sanas tienen autoanticuerpos positivos, incluido ANA, aunque con un título positivo generalmente bajo (Wallace & Hannanhs Hahn, 2019). La desventaja con la técnica de IFI es que el análisis del patrón, la intensidad e incluso la presencia de inmunofluorescencia lleva mucho tiempo, requiriendo una interpretación cuidadosa por parte de un técnico o patólogo, el cual debe estar altamente capacitado, lo que puede dar lugar a una amplia variabilidad entre los diferentes laboratorios con experiencia en la realización de pruebas. Más recientemente, se han introducido intentos para mejorar la estandarización de las pruebas de ANA utilizando ensayos de fase sólida desarrollados comercialmente, basados ​​principalmente en ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA) u otros nuevos métodos de fase sólida. (Wallace & Hannanhs Hahn, 2019). Los ELISA proporcionan técnicas sensibles y rápidas para la detección de autoanticuerpos. Se utilizan comúnmente para la detección de ANA específicos, como autoanticuerpos anti-ADN y antígeno nuclear extraíble (ENA) (anti-Sm, anti-Ro / SS-A, anti-La / SS-B y anti-RNP), a menudo posterior a la detección positiva de una prueba ANA. Con esta técnica, los sueros se incuban en pocillos recubiertos previamente con antígeno diana purificado, y se detectan anticuerpos unidos a través de un anticuerpo de inmunoglobulina antihumana conjugado con enzima, seguido de visualización del color con la enzima adecuada al sustrato. La popularidad de esta técnica también ha resultado de la disponibilidad comercial de kits de ELISA y la capacidad de realizar estos ensayos en una plataforma multiplex, lo que permite un gran número de muestras clínicas para ser procesadas rápidamente a un razonable bajo costo. Como resultado, muchos laboratorios también utilizan tales inmunoensayos en lugar de la técnica de IFI para la prueba de detección de ANA; sin embargo, esta práctica está limitada por el número de autoantígenos que puede procesar lo que resulta en una sensibilidad reducida en comparación con IFI. Por el contrario, porque la técnica ELISA puede desnaturalizar autoantígenos, los ELISA pueden producir resultados positivos falsos que disminuyen más la sensibilidad de la prueba (Firestein S, 2021). Varios investigadores han informado que pequeños grupos de pacientes con las características clínicas del LES tiene pruebas negativas para ANA. Estos pacientes parecen representar 1-5% de la población con LES. La edad de aparición y el predominio por sexo femenino son los mismos para LES ANA negativo que para LES ANA positivo. Se sabe que los pacientes con LES ANA negativo son los que tienen una mayor prevalencia de anticuerpos anti-Ro y manifestaciones cutáneas, así como una menor prevalencia de la afectación renal y del sistema nervioso central. Maddison y col. describieron 66 pacientes con LES con ANA negativos, según se determinó por inmunofluorescencia indirecta. Encontraron anticuerpos séricos contra componentes del citoplasma, el 62% de los pacientes tenía anticuerpos anti-Ro y el 27% tenía anticuerpos anti-La. Una explicación para el hallazgo negativo de ANA es inexactitud técnica (Maddison, 1981). Por otro lado, McHardy y col. identificó 38 adultos que tenían una alta capacidad de unión al ADN, pero negativo prueba de ANA fluorescente. En raras ocasiones la nefritis lúpica se presenta con los marcadores serológicos inicialmente ausentes, pero se vuelven positivos después de algún tiempo en la mayoría de los pacientes (Mchardy et al., 1982). Gianviti y col. informaron sobre tres pacientes de 9, 8 y 10 años, respectivamente, que se presentaron con una glomerulopatía sugestiva de nefritis por lupus, pero no tuvieron datos clínicos o serológicos que evidenciaran LES. Todos desarrollaron ANA y anti-dsADN a los 5, 3 y 10 años, respectivamente, después de su presentación original, pero solo un paciente desarrolló síntomas clínicos de LES en 6 años (Gianviti, 1999). Ozdemir y col. describió una mujer de 28años que ingresó con insuficiencia renal aguda después de su cuarto parto. Los marcadores inmunológicos en suero fueron negativos y la biopsia renal mostró cambios histopatológicos consistentes con nefropatía lúpica. Durante el período de seguimiento con la administración de tratamiento inmunosupresor, el ANA se volvió positivo a medida que disminuyó la proteinuria. Esto sugiere que el daño renal en estos pacientes puede ser mediado por autoanticuerpos que no reaccionan con ANA o que la proteinuria elevada puede generar niveles bajos de ANA que no pueden ser detectados en el inmunoanálisis (Ozdemir et al., 2005) Anti dsADN Los anticuerpos anti-dsADN se consideran un marcador de diagnóstico y uno de los criterios de clasificación para LES. Se describieron por primera vez en sueros de pacientes con LES en 1957 y la sensibilidad descrita es del 60% y especificidad del 95% en los pacientes. Los anticuerpos anti-ADN merecen una consideración especial debido a su amplia gama de epítopos autoantigénicos y sus dificultades de ensayo. Principalmente reconocen anticuerpos específicos de LES que reaccionan con el ADN nativo de doble cadena que se une al esqueleto de desoxirribosa fosfato o el más raro, el dependiente de la conformación en forma de Z helicoidal. Sin embargo, también hay unión con anticuerpos que reconocen ADN monocatenarios desnaturalizados (ss), que es menos específico para la enfermedad reumática, se une a secuencias de bases de purina y pirimidina. Un método para asegurar el uso de dsADN nativo en las pruebas de anti-ADN incluye la digestión con nucleasa S1 que elimina los extremos del ssADN que sobresalen, y en la cromatografía la columna de hidroxiapatita separa los segmentos ss de dsADN. Desafortunadamente, a pesar de tales esfuerzos, el ADN nativo puede desnaturalizarse espontáneamente, especialmente cuando está unido al plástico en placas de ELISA; este efecto puede explicar algunos informes con relativa falta de especificidad de los anticuerpos anti-dsADN para LES (Firestein S, 2021) (Dema & Charles, 2016). Los anticuerpos anti-dsADN están asociados con NL. El mecanismo patogénico se describe de dos formas. Primero, los fragmentos de cromatina están expuestos en la membrana basal glomerular (MBG) y algunos anticuerpos anti-dsADN pueden reaccionar de forma cruzada con componentes de GBM como -actinina, laminina, entactina. Los fragmentos de cromatina están asociados con una alta afinidad por membranas y matrices, por tanto, serán el objetivo de los autoanticuerpos in situ. En segundo lugar, una preformación en circulación entre los fragmentos de cromatina y los anticuerpos anti-dsAND permite su deposición y después la unión al glomérulo. La fase temprana de la nefritis mesangial puede iniciarse con CI circulante, pero la nefritis progresiva se correlaciona con la pérdida de DNasa I renal, la acumulación de fragmentos grandes de cromatina en la GBM y la formación in situ de CI en modelos murinos. Es más, se demostró que los fragmentos de cromatina poseen una alta afinidad por la laminina renal y colágeno. Por lo tanto, la cromatina de las células en apoptosis se retiene en el glomérulo y se amplifica in situ la formación de CI. Estos datos sugieren que los anticuerpos anti-dsADN no tienen un efecto nefrogénico a priori en ausencia de cromatina, pero son nefrotóxicos cuando la cromatina se expone en el glomérulo (Dema & Charles, 2016). Anti Sm Antígenos Sm tienen una sensibilidad del 30% y una alta especificidad del 99% Llamados así por su identificación en el suero de una paciente llamada Stephanie Smith, son un conjunto de siete proteínas centrales (B, D1, D2, D3, E, F, G) que forman un anillo para ribonucleoproteínas pequeñas (snRNP). Las SnRNP que comparten la estructura del núcleo del anillo de los antígenos Sm son U1, U2, U4 y U5, y son cofactores esenciales para el empalme de pre-ARNm y ayudan en la eliminación de intrones de pre-ARNm. Las proteínas del núcleo Sm se ensamblan antes en el citoplasma donde son transportados al núcleo y se unen al snRNP. Los anticuerpos anti-Sm se dirigen contra varios epítopos distribuidos por todas las proteínas centrales, la proteína B es el antígeno principal seguido de D1 y D2 (Migliorini et al., 2005). Apoyado por el aislamiento del anticuerpo anti-Sm de los CI en los glomérulos de pacientes con NL, sugieren su contribución a la nefritis lúpica. Sin embargo, se informaron muchas asociaciones contradictorias en varios estudios que valoraban los anti-Sm como un biomarcador de NL y se necesitan estudios adicionales para confirmar esta asociación. Se ha descrito la posible toxicidad neural de los anticuerpos anti-Sm, añadiendo otro jugador (con anticuerpos anti-NMDAR) a la patogenia del lupus neuropsiquiátrico (NPSLE). Anti-RNP Los anti-RNP se detectan en el 20-30% y son anticuerpos que reaccionan con proteínas (70 kDa, A, C) que están asociadas con el ARN U1 que forma el U1snRNP [126]. La proteína de 70 kDa es uno de los principales determinantes en la respuesta de anticuerpos a U1-RNP: los anticuerpos anti-70 kDa se desarrollan temprano en la patogénesis del LES y pueden contribuir al desarrollo de anticuerpos contra otras proteínas del complejo U1-RNP a través del epítopo compartido. La oxidación celular y la apoptosis contribuyen a este proceso ya que conducen a una modificación de autoantígenos capaces de aumentar o disminuir la afinidad de los anticuerpos. Los anticuerpos anti-U1-RNP no muestran una buena especificidad para el LES, ya que se encuentran comúnmente en la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (MCTD). Sin embargo, el isotipo de la respuesta de anticuerpos puede mostrar el mecanismo patogénico o el papel de estos autoanticuerpos en la enfermedad ya que los anticuerpos IgM anti U1-RNP se encuentran predominantemente en LES mientras que en MCTD se encuentran IgG anti-U1-RNP en ausencia de anticuerpos IgM anti-U1-RNP (Dema & Charles, 2016). Los anticuerpos anti-Sm precipitan todas las moléculas de ARN snRNP, pero se dirigen predominantemente contra las proteínas Sm B / B' y SmD1. Debido a que los RNP específicos de SmB / B 'y U1 comparten el epítopo de reacción cruzada, el SmD1 se considera como el ENA más específico en LES (Wallace & Hannanhs Hahn, 2019). Anti-Ro y Anti-La Los anticuerpos anti-Ro y anti-La son se encuentran en el 30% -40% y el 10% -15% de los pacientes con LES, respectivamente, pero son más frecuentes en pacientes con Síndrome de Sjögren y constituyen un marcador para su diagnóstico. Ro / SSA y La / SSB son ribonucleoproteínas (RNP) incluidas en los complejos hY (citoplasmático humano) ARN ricos en uridina. Ro / SSA comprende cuatro proteínas diferentes (45, 52, 54, 60 KDa), Ro52 y Ro60 es el más estudiado. La / SSB es una fosfoproteína de 48 KDa que se une a una variedad de ARN pequeño, incluido en ARN celular 5S, ARNt, ARN 7S, todos los cuales son transcritos por ARN polimerasa III. Estas proteínas se pueden encontrar en el núcleo y se transportan al citoplasma después del montaje del complejo Ro / La RNP. En determinadas circunstancias, como estrés, radiación UV, apoptosis o infección viral, estas proteínas se encuentran en la superficie celular. (Dema & Charles, 2016). Además, se asocian a riesgo de Lupus Neonatal manifestado como bloqueo cardiaco congénito en aproximadamente 2% de las pacientes lúpicas. De los cuales, un 15% puede llegar a miocardiopatía fatal. Se ha documentado que la opsonización in vitro de cardiocitos apoptóticos por IgG anti-Ro y anti-La conduce a la inhibición del aclaramiento apoptótico. Estas observaciones sugieren un modelo en el que los anticuerpos anti-Ro / La se unen a las células cardíacas fetales apoptóticas durante la remodelación embrionaria, evitando así su eliminación por macrófagos infiltrantes y causando daño tisular (Buyon et al., 2009). Anticuerpos antifosfolípidos Los aPL se encuentran en el 30% -40% de los pacientes con LES, pero no es específico y puede detectarse en otras enfermedades autoinmunes, infecciones y trastornos inducidos por fármacos, así como en algunos controles sanos. Aproximadamente la mitad de los pacientes con LES con aPL desarrollan Síndrome Antifosfolípido, un trastorno autoinmune caracterizado por trombosis arterial o venosa recurrente, problemas relacionados con el embarazo, trombocitopenia, anemia hemolítica y niveles elevados persistentes de aPL. Los APL comprenden un grupo de anticuerpos que reconocen fosfolípidos con carga aniónica que incluyen cardiolipina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol y ácido fosfatídico; fosfolípidos con carga neutra que incluyen fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, factor de activación de plaquetas (PAF), esfingomielina y un cofactor de proteína de unión a fosfolípidos llamado 2-glicoproteína 1 (2GP1). Se han descrito varios mecanismos propuestos en la formación del trombo: interrupción de las reacciones procoagulantes y anticoagulantes en las membranas celulares a través de aPLs, unión a proteínas implicadas en la regulación de la coagulación (protrombina, factor X, proteína C y plasmina); interacción de los aPL con receptores específicos de la superficie celular (proteínas, lípidos o ambos) e inducción de transducción de señales que da como resultado una regulación positiva de las proteínas de la superficie celular; cambio conformacional y modificaciones oxidativas postraduccionales de G2P1, que conducen a una reducción de la actividad de endotelio óxido nítrico sintasa y activación del complemento (Dema & Charles, 2016). La prueba de LA es un predictor más específico, pero menos sensible de trombosis que la prueba aCL, se correlaciona mejor con eventos clínicos. El anticoagulante lúpico es la prueba de aPL más potente para predicción de complicaciones del embarazo; el poder predictivo de aCL se debe a su asociación con LA. Sin embargo, tanto los falsos positivos y los resultados falsos negativos de la prueba de LA pueden ocurrir en presencia de anticoagulantes (heparina o Warfarina). La documentación de LA requiere un proceso de cuatro pasos: (1) demostración de una prueba de coagulación dependiente de fosfolípido prolongada, como tiempo parcial de tromboplastina activada o tiempo diluido del veneno de víbora de Russell (sin embargo, las anomalías de bajo nivel no están claramente relacionadas con APS); (2) falta de corregir la prolongación de la muestra mezclando el plasma del paciente con plasma normal pobre en plaquetas, lo que demuestra la presencia de un inhibidor; (3) acortar o corregir el cribado prolongado mediante la adición de exceso de fosfolípidos, demostrando dependencia de fosfolípidos; y (4) exclusión de otros inhibidores (Firestein S, 2021). El ELISA aCL es sensible pero no específico para el diagnóstico de SAF. La prueba ELISA ampliamente disponible para IgG e IgM aCL está estandarizada. Títulos moderados a alto de aCL / aβ2GPI se consideran con umbral de corte de ≥40 GPL / MPL o superior al percentil 99 para aCL y aβ2GPI. Los resultados positivos de aPL requieren una prueba repetida después de 12 semanas o más para excluir un anticuerpo transitorio, clínicamente sin importancia o un falso positivo durante infecciones o trombosis aguda. El diagnóstico de SAF debe ser cuestionado si las pruebas se separan menos de 12 semanas o si pasan más de 5 años desde la prueba de aPL positiva hasta la aparición de la primera manifestación clínica. La prevalencia se acerca al 10% en una población general sana, la positividad persistente de LA o de títulos moderados a altos aCL / aβ2GPI es poco común. En una revisión de cómo se define la positividad aPL en la literatura, el 60% de los artículos no aplicó un corte de título de moderado a alto para aCL, y solo el 30% de los artículos demostraron una "persistencia" de aPL (Firestein S, 2021).. Existe una variabilidad considerable entre los laboratorios comerciales que realizan la prueba, especialmente para el isotipo IgA. aCL de títulos bajos o anti-β2GPI en título bajo, y los aPL transitorios no tienen o tienen una relación menos probada para APS. Las pruebas de ELISA distintas de aCL y anti-β2GPI ni son estandarizadas ni ampliamente aceptadas como predictores de enfermedad clínica; no forman parte de los Criterios de clasificación APS actualizados. Una prueba de falso positivo para sífilis no cumple con criterios de laboratorio, pero debe alertar a los médicos para que ordenen las pruebas aPL previamente descritas, especialmente en pacientes con antecedentes de manifestaciones clínicas relacionadas con aPL (Firestein S, 2021).. Realizar pruebas en personas con enfermedad oclusiva venosa o pérdida fetal recurrente simultáneamente de proteína C, proteína S, deficiencia de antitrombina III, factor V Leiden y las mutaciones de protrombina es una cuestión de probabilidad clínica y económica; tales pruebas son aconsejables cuando sea posible (Firestein S, 2021). Manifestaciones clínicas El LES es una patología autoinmune sistémica crónica caracterizada por una gran variabilidad de presentaciones clínicas. En este sentido: 1. puede afectar varios órganos simultáneamente o presentarse como una enfermedad localizada; 2. su clínica puede variar en el tiempo, órganos no afectados previamente pueden desarrollar actividad de la enfermedad, mientras que los tejidos afectados entran en remisión; 3. su severidad es variable, con formas de presentación que van desde manifestaciones leves de inicio insidioso de fácil tratamiento que permiten una vida cercana a lo normal, hasta pacientes que presentan fallos agudos multiorgánicos fulminantes que culminan con fallecimientos o secuelas irreversibles; 4. los estudios inmunológicos y de gabinete que apoyan el diagnóstico de la enfermedad pueden presentarse de manera variable y ser fluctuantes en el tiempo.    Por esta variabilidad, establecer el diagnóstico del LES puede resultar muy complejo, y no es infrecuente el retraso en la instauración del tratamiento inmunosupresor, decisión esencial para prevenir el avance de la enfermedad y sus secuelas. Entre sus manifestaciones clínicas se encuentran: Síntomas constitucionales Los síntomas generales incluyen: fatiga, fiebre, malestar, artralgia, dolor de cabeza y pérdida del apetito y peso. Fatiga, el síntoma constitucional más común asociado con LES, puede deberse a LES activo, medicamentos, hábitos de vida o fibromialgia concomitante o trastornos afectivos. Fiebre, también puede resultar de muchas causas, las más comunes de las cuales incluyen activos LES, infección y fiebre medicamentosa. El aumento de peso puede deberse a los corticosteroides tratamiento o enfermedad activa como síndrome nefrótico con anasarca(Cojocaru, 2011) (Wallace & Hannanhs Hahn, 2019). Manifestaciones cutáneas Las características cutáneas, que ocurren en el 75-80% de todos los pacientes con LES se clasifican en cutáneas específicas o inespecíficos. Los pacientes con lupus cutáneo específico pueden clasificarse adicionalmente en lupus eritematoso cutáneo agudo (ACLE), lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE) y lupus eritematoso cutáneo crónico (CCLE). Las manifestaciones clínicas y el pronóstico difieren entre las diferentes categorías de CLE. Aproximadamente el 25% de todos los pacientes con CLE progresan a enfermedad sistémica; sin embargo, casi el 100% de los pacientes con ACLE progresan (Blake & Daniel, 2019). El ACLE se limita típicamente a la cara con eritema malar, pero puede extenderse a una distribución generalizada. La erupción malar clásica se manifiesta como placas simétricas eritematosas a lo largo de las eminencias malares y el puente nasal, con preservación de los pliegues nasolabiales. Las lesiones asociadas con ACLE no dejan cicatrices, aunque pueden desarrollar cambios pigmentarios post inflamatorios, tiende a exacerbarse en paralelo a las manifestaciones sistémicas de la enfermedad (Blake & Daniel, 2019). SCLE se caracteriza por una erupción fotosensible sin cicatrices con lesiones psoriasiformes o anulares en la cara, área en "V" del cuello o superficies extensoras de los brazos y la parte superior de la espalda. Se asocia con presencia de Anticuerpos Ro / SSA. Los pacientes con SCLE que desarrollan una enfermedad sistémica tienden a tener síntomas más leves, limitado a la afectación de las articulaciones y enfermedades graves como la nefritis lúpica o compromiso del sistema nervioso central se observan en menos del 10% de los casos de SCLE (Blake & Daniel, 2019). Lupus eritematoso discoide (DLE) es el subtipo más común de CCLE y se presenta con características lesiones discoides induradas con escamas suprayacentes, predominantemente en la cara y cuero cabelludo. La alopecia cicatricial asociada con DLE se distingue de la alopecia no cicatricial asociada con el LES. Variantes menos comunes incluyen DLE hipertrófico, que afecta la superficie extensora del brazo, variantes acrales y mucosas. DLE tiene el potencial de cicatrización significativa, así como hipo e hiperpigmentación post inflamatoria. Se cree que el riesgo de progresión a LES en pacientes con DLE es de hasta un 20% (Blake & Daniel, 2019). El lupus profundo es un subtipo de CCLE, donde el infiltrado inflamatorio se encuentra en la dermis inferior y el tejido subcutáneo y se presenta como lesiones nodulares, de aproximadamente 1-3 cm de diámetro, con sujeción de la piel subyacente. Si la enfermedad se limita solo al tejido subcutáneo, se conoce como paniculitis lúpica (Blake & Daniel, 2019). El “Chillblain” lupus (Lupus sabañón), es otro subtipo de CCLE, se presenta como parches purpúricos y placas en las superficies acrales y en la cara, que se agravan con el frío. Estos pacientes a menudo tienen lesiones de DLE concurrentes y desarrollan placas atróficas cicatrizadas con telangiectasias a medida que avanzan las lesiones (Blake & Daniel, 2019). Otro subtipo de CCLE incluye Lupus Túmidus, que se presenta con edema y placas de urticaria, que afectan la cara y el tronco. La histología revela inflamación perivascular y perianexial y depósito de mucina. LET no suele estar asociado con dermatitis de interfaz y es clínicamente más fotosensible. Se resuelve sin dejar cicatrices y es menos probable que progrese a enfermedad sistémica, tiene un mejor pronóstico y los pacientes afectados a menudo tienen un perfil de autoanticuerpos normal. Las lesiones pueden resolverse espontáneamente a los pocos días o semanas de su aparición (Blake & Daniel, 2019). Un gran número de lesiones cutáneas que se encuentran en pacientes con LES no son exclusivas de LES. Estas lesiones inespecíficas de lupus no tienen las características histológicas distintivas que se ve en la enfermedad específica de LES. Los hallazgos cutáneos inespecíficos en el LES incluyen vasculitis, reacciones de fotosensibilidad, alopecia, fenómeno de Raynaud, livedo reticularis, calcificación de tejidos blandos, lesiones ampollosas, urticaria, mucinosis cutánea, necrosis cutánea, ulceraciones y cambios en las uñas (Wallace & Hannanhs Hahn, 2019). Manifestaciones Musculoesqueléticas La artritis y las artralgias son manifestaciones muy frecuentes del LES, presentes en hasta el 90% de los pacientes en algún momento durante el curso de su enfermedad. La gravedad de la afectación puede variar desde dolor articular leve a artritis deformante. Aunque cualquier articulación puede ser involucrada, la artritis lúpica se caracteriza típicamente por una artritis simétrica que afecta predominantemente a las rodillas, muñecas y pequeñas articulaciones de las manos. Los derrames sinoviales suelen ser pequeños y no tan inflamatorios como los presentes en artritis reumatoide. Es importante destacar que los estudios de ultrasonido han demostrado una alta frecuencia de sinovitis subclínica y tenosinovitis en pacientes sin inflamación articular clínicamente aparente o calor. Las deformidades de la mano pueden ocurrir como resultado de hiperlaxitud ligamentos y / o capsular que llevan a subluxación articular, esta manifestación se refiere como artropatía de Jaccoud (Firestein S, 2021). El dolor muscular y la debilidad son manifestaciones frecuentes durante las exacerbaciones de la enfermedad y suelen reflejar la actividad general de la enfermedad. La miositis o miopatía inflamatoria con elevación de enzimas musculares o cambios típicos en la biopsia muscular se desarrolla en 5% a 10% de los pacientes, y es indistinguible de la miopatía inflamatoria idiopática (MII). En estos pacientes, debilidad o, con menos frecuencia, dolor a la palpación, ocurre principalmente en los grupos de músculos proximales de la cintura pélvica y escapular. La debilidad suele ser insidiosa y los pacientes desarrollan una fatiga fácil que se manifiesta como una dificultad progresiva para levantarse de una posición sentada o peinarse. Lo más compatible con una miopatía inflamatoria activa es la elevación de las enzimas musculares séricas, es decir, creatina quinasa, aldolasa, aminotransferasas y lactato deshidrogenasa (Wallace & Hannanhs Hahn, 2019). La prevalencia de osteonecrosis sintomáticas en LES en estudios llevados a cabo cuando la resonancia magnética no estaba disponible varió de 2,1 a 30%. Los estudios de resonancia magnética más recientes permitieron el diagnóstico de lesiones osteonecróticas en mayor porcentaje de pacientes. Por evaluación por resonancia magnética en serie de caderas y rodillas en 72 pacientes con LES con altas dosis de corticosteroides, la osteonecrosis fue observado en 32 sujetos (44%), con una distribución multifocal en la mayoría de los casos. En todos los casos las lesiones óseas fueron asintomáticas en el momento del diagnóstico y durante el seguimiento de un año. La osteonecrosis sintomática no aumenta la mortalidad pero impacta fuertemente en la calidad de vida y causa una significativa discapacidad física (Caramaschi et al., 2012). Manifestaciones Hematológicas Según los criterios EULAR/ACR 2019 para clasificación del LES, la leucopenia se define como <4000 / mm3 en al menos una ocasión (Aringer, 2019). Junto con un mecanismo patógeno de la enfermedad en sí, varios otros factores como los fármacos inmunosupresores pueden contribuir hacia un recuento bajo de glóbulos blancos en estos pacientes. Leucopenia, es decir, conteo bajo total de glóbulos blancos, constituye una escasez de granulocitos, así como linfocitos. La neutropenia suele ser definida como un recuento absoluto de neutrófilos <1000 células /mm3. Aunque la leucopenia ocurre en 50 a 60% de los pacientes con LES, solo el 17% tiene un recuento de neutrófilos <1000 / mm3. La linfopenia se define como <1,5 × 109 linfocitos / L. Los recuentos bajos de linfocitos ocurren comúnmente en LES con una prevalencia que oscila entre el 20% y el 93% y se observan con frecuencia en pacientes con enfermedad activa o grave. Además, los niveles de linfocitos pueden fluctuar durante el curso clínico, independientemente del tratamiento. El grado de linfopenia puede ser bastante sorprendente con valores <0,5 × 109 / L observados en el 10% de los pacientes. La definición de trombocitopenia es un recuento de plaquetas <100 000 / mm3 sin ninguna otra causa identificable. Excluir trombocitopenia como resultado de la terapia farmacológica puede ser especialmente difícil en pacientes con LES. Debe excluirse la pseudotrombocitopenia. Los aPL se asocian en un 50% a la trombocitopenia en los pacientes con LES. La anemia hemolítica autoinmune es otro de los criterios EULAR/ACR 2019. La anemia debe establecerse como hemolítica, que puede ser determinado por bioquímica sérica de marcadores hemolíticos (p. ej., haptoglobina, lactato deshidrogenasa, bilirrubina indirecta), presencia de reticulocitosis y por examen del frotis de sangre periférica. Segundo, usando prueba directa de antiglobulina, para determinar si la autoinmunidad contra los glóbulos rojos está desencadenando hemólisis. Por último, identificación del tipo de anticuerpo responsable de la hemólisis. La determinación de AHA por anticuerpos calientes y AHA por anticuerpos fríos se basa en la temperatura óptima de reactividad antígeno-anticuerpo. Los pacientes con LES pueden presentarse con AHA y trombocitopenia concomitantemente, lo que se conoce como Síndrome de Evans (Fayyaz et al., 2015). Manifestaciones renales La presentación clínica y los hallazgos de laboratorio para LN puede diferir, desde LN "silencioso" (resultados de análisis de orina normal, función renal normal y ausencia de proteinuria en pacientes asintomáticos) a proteinuria severa y síndrome nefrótico (más de 3,5 g de proteína por día) o síndrome nefrítico agudo, que puede resultar en insuficiencia renal. Sin embargo, los pacientes con mayor frecuencia presentan proteinuria leve y / o hematuria y, en algunos casos, leucocituria. El sedimento urinario suele estar "activo"; es decir, acantocituria y cilindros hemáticos. Aunque la utilidad de examinar el sedimento urinario ha sido objeto de debate debido a la variabilidad en la cuantificación de los hallazgos, el sedimento urinario todavía se incluye en diferentes criterios de clasificación de LES y es sin duda superior a las mediciones de tira reactiva. Las anomalías más comunes en el sedimento urinario en pacientes con NL son, en orden de prevalencia, leucocituria, hematuria y cilindros granulares (Anders et al., 2020). La biopsia de riñón es actualmente el estándar de oro para definir el diagnóstico de NL, y luego para caracterizar el subtipo NL se utilizan los criterios del 2003 la Sociedad Internacional de Nefrología / Renal Clasificación de la Sociedad de Patología (ISN / RPS) que divide la NL en: Clase I Mínima mesangial. Clase II: Mesangial proliferativa Clase III: Proliferativa Focal Clase IV: Proliferativa difusa Clase V: Membranosa Clase IV: Esclerosis Avanzada Actualmente es el sistema más utilizado, y establece explícitamente que atrofia tubular concurrente, inflamación intersticial y fibrosis, arteriosclerosis u otras lesiones vasculares deben notificarse y clasificarse como leves, moderadas o graves. La información histológica obtenida de una muestra de biopsia de riñón se considera adecuada cuando se obtienen imágenes de diez o más glomérulos. En términos de nomenclatura, "nefritis lúpica" se refiere a la lesión renal mediada por inmunocomplejos, con tinción positiva para depósitos que incluyen IgG, IgA, IgM, C1q, C3 y C4. Los hallazgos histológicos en muestras de biopsia de riñón determinan el grado de actividad inflamatoria y el grado de daño tisular irreversible y, por lo tanto, proporcionan información útil y orientación durante la toma de decisiones terapéuticas. Es importante destacar que la histología renal puede ayudar a excluir (o identificar) condiciones distintas de NL que también pueden afectar a los riñones en pacientes con LES e imitan clínicamente a NL, como la nefropatía por IgA, nefropatía diabética, nefropatía asociada a anticuerpos aPL (APLN), nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad por adelgazamiento de la membrana basal. Se recomienda la biopsia de riñón en casos de proteinuria persistente con excreción de proteínas de más de 0,5 g al día, especialmente cuando se acompaña de hematuria y / o cilindros celulares en el sedimento urinario. Pacientes con proteinuria persistente, con excreción de proteína de más de 0,7 a 0,8 g al día 1 año después de inicio del tratamiento, o deterioro de la función renal a pesar del tratamiento adecuado ("NL refractaria") deben ser evaluados por otras posibles causas, incluyendo posibles efectos secundarios nefrotóxicos de los medicamentos (por ejemplo inhibidores de la calcineurina y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos), trombosis de la vena renal, infecciones, hipertensión mal controlada y falta de adherencia al tratamiento. Se debe considerar una segunda biopsia de riñón después del tratamiento en pacientes con marcadores serológicos activos a pesar de una adecuada respuesta, ya que proporciona información importante como posibles transformaciones en la clase histológica de LN; la extensión de la enfermedad residual activa y la presencia de cambios crónicos irreversibles (Anders et al., 2020). Aunque existe controversia sobre el valor de medir niveles de complementos C3 y C4 y títulos anticuerpo anti-ADN para la predicción de un brote de LN, no hay mejores biomarcadores para medir actividad renal. Niveles séricos de anti-dsADN típicamente aumentan, y los de complemento C3 y C4 suelen disminuir a medida que la actividad clínica del LES aumenta, generalmente antes del deterioro de la función renal. Edad temprana, niveles séricos bajos de C3, títulos altos de anticuerpos anti-dsADN y la presencia de anticuerpos anti-Sm en el momento del diagnóstico de LES se asocian con un mayor riesgo de desarrollar LN (Anders et al., 2020). Manifestaciones pulmonares Según la revisión de Amarnani et al. desconoce la prevalencia exacta de la enfermedad pulmonar relacionada al LES y los estudios anteriores han variado mucho en sus estimaciones. La mayoría informan que entre el 20 y el 90% de los pacientes con LES experimentarán alguna forma de afectación pulmonar durante el curso de su enfermedad. Sin embargo, más recientemente se ha sugerido que este la cifra se sitúa entre el 50% y el 70%. Predictores para progresión a daño pulmonar permanente más temprano, incluyen mayor edad y positividad para anticuerpos anti-RNP. La prevalencia estimada de enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) asociado a LES se sugiere entre el 3 y el 9%. Aunque la EPID es muy prevalente en la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (como esclerodermia y síndrome anti-sintetasa), es relativamente poco común en LES. Los síntomas son similares en la mayoría de los tipos de EPID como tos y disnea, aunque es importante considerar que algunos pueden ser asintomáticos, sin embargo, la progresión clínica de la EPID en el LES es lenta y, a menudo, se estabiliza a lo largo del tiempo. Factores de riesgo para desarrollar EPID asociada a LES incluyen enfermedades de larga data, edad avanzada y casos clínicos superpuestos con características de esclerodermia como el fenómeno de Raynaud y esclerodactilia (Amarnani et al., 2021). Se han descrito varias formas de EPID en el LES, incluida la neumonía intersticial inespecífica (NSIP), neumopatía intersticial usual (UIP), neumonía organizada, neumonía intersticial linfocítica, bronquitis folicular y neumonía intersticial habitual. Diagnóstico de EPID asociado a LES se puede hacer con tomografía de alta resolución (TCAR) y excluyendo otras posibles causas de EPID, tales como la detección de trastornos superpuestos mediante la medición factor reumatoide, enzimas musculares séricas, panel extendido para miositis, autoanticuerpos anti-centrómero, ENA. Estudios previos han demostrado que los pacientes con los anticuerpos anti-La, anti-Scl-70 y anti-U1RNP presentaron mayor probabilidad de desarrollar EPID. Curiosamente, el título de anticuerpos anti-dsADN no se asocia con el desarrollo de EPID. En el pulmón las pruebas funcionales pueden mostrar un patrón restrictivo de la enfermedad y una disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). Los estudios histológicos han informado la presencia de infiltrados infiltrados intersticiales y peribronquiolares por linfocitos mononucleares en biopsias tomadas de personas con NSIP relacionada con LES. La Neumonitis aguda por lupus es una rara manifestación que ocurre en 1– 4% de pacientes. Clínicamente, la neumonitis aguda por lupus se presenta en el contexto de un brote sistémico de LES con disnea, tos (incluida la hemoptisis) y dolor torácico pleurítico. La fiebre es comúnmente asociada con la presentación aguda, volviendo este cuadro un desafío clínico diferenciarlo de una infección. Hay datos limitados sobre histología pulmonar en neumonitis lúpica aguda, aunque se han informado presencia de infiltrados linfocíticos y daño alveolar con edema intersticial asociado en ambos pulmones en muestras de biopsias y para evaluación en la autopsia. La afectación pleural es la manifestación pulmonar más comúnmente relacionada con el LES. Los pacientes pueden tener un derrame pleural asociado que es a menudo de naturaleza bilateral y exudativa. Las estimaciones sugieren que entre el 30 y el 50% de los pacientes con LES desarrollarán derrame en algún momento durante el curso de la enfermedad, aunque a menudo estos son pequeños y con síntomas leves. El diagnóstico de afectación pleural en el LES suele ser clínico con características típicas de la historia del paciente. Sin embargo, es importante excluir otras causas de inflamación pleural que pueden ocurrir en LES incluyendo infección, embolia pulmonar, malignidad, insuficiencia cardíaca congestiva o pericarditis. El líquido pleural en pacientes con LES clásicamente muestra niveles elevados de proteína, lactato deshidrogenasa (DHL), leucocitos y, en algunos casos, positividad de ANA (Amarnani et al., 2021). La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un trastorno progresivo caracterizado por una presión arterial pulmonar media en reposo por encima de 25 mmHg y una presión de enclavamiento pulmonar por debajo de 15 mmHg. La prevalencia de HAP en LES varía en el rango de 1-43% dependiendo de la cohorte. Un reciente metaanálisis integral que evalúa la prevalencia de HAP encontró una prevalencia combinada estimada del 8%. Los síntomas clínicos de la HAP en el LES suelen ser inespecíficos y van desde la fatiga y la debilidad generalizadas hasta el dolor de pecho y disnea en reposo. Las investigaciones iniciales a menudo incluyen un electrocardiograma que puede mostrar hipertrofia ventricular derecha con desviación del eje a la derecha. Imágenes radiográficas con tomografía computarizada se pueden utilizar para excluir otras enfermedades como ILD y a menudo mostrarán agrandamiento de hilios pulmonares. La ecocardiografía puede estimar la presión arterial pulmonar sistólica y, por lo tanto, es una herramienta vital no invasiva para ayudar a hacer un diagnóstico. Sin embargo, el cateterismo derecho sigue siendo la prueba "estándar de oro" para confirmar el diagnóstico. La vasculitis pulmonar o hemorragia alveolar difusa (HAD) es una manifestación rara pero grave de LES que se asocia con una alta tasa de mortalidad de hasta el 90%. Esto ha sido informado que afecta a <5% de los pacientes con LES y se observa con mayor frecuencia simultáneamente en el contexto de la nefritis lúpica activa. Los hallazgos de series de casos pequeños y estudios de cohortes han destacado que la disnea y los infiltrados pulmonares en las imágenes torácicas se ven casi universalmente, estos infiltrados son intersticiales alveolares y bilaterales. Se informa fiebre en la mayoría de los casos, mientras que la hemoptisis oculta solo se observa en poco más de la mitad de los pacientes en el momento de la presentación. La anemia se ve en casi todos los casos y puede estar presente antes de la hemoptisis. Muchos de los pacientes se consideran clínicamente inestables para más investigación, sin embargo, en los que se realiza broncoscopia generalmente se documenta un recuento alto de neutrófilos, bajo de linfocitos y macrófagos cargados de hemosiderina dentro del lavado (Amarnani et al., 2021). El síndrome del pulmón encogido (SLS) es una manifestación poco común de LES con una prevalencia estimada del 1-2%. La causa exacta del SLS no está clara, sin embargo, se cree que involucra fuerza diafragmática anormal y puede estar relacionado con el deterioro de la señalización del nervio frénico. Los pacientes con SLS a menudo presentan síntomas de pleuritis, dolor de pecho y disnea progresiva. Debido a su rareza, no hay criterios de diagnóstico para SLS. Las pruebas de función pulmonar a menudo muestran un defecto restrictivo con una reducción del volumen pulmonar y de la DLCO. Las imágenes radiográficas en SLS a menudo no son específicas, presentan elevación ocasional del diafragma y atelectasia basal, generalmente no hay evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o pleural. Es importante considerar otras condiciones antes de un diagnóstico de SLS, incluidos los trastornos del sistema nervioso central y parálisis diafragmática (Amarnani et al., 2021). Manifestaciones Cardiacas La afectación cardíaca en el LES puede afectar el pericardio, el miocardio y el endocardio. Se estima que la pericarditis, la más estudiada, afecta al 25% de los pacientes con LES al inicio de la enfermedad o durante las recaídas. Se ha informado derrame pericárdico asintomático hasta en un 40%. La pericarditis tiende a ser recurrente y puede estar asociada con fiebre baja. Los derrames pericárdicos suelen ser pequeños, asintomáticos y típicamente se detectan como hallazgo incidental en la ecocardiografía realizado para otra indicación. La pericarditis sintomática se presenta clásicamente como dolor de pecho agudo y precordial que mejora cuando el paciente está en posición vertical e inclinado hacia adelante, también pueden ocurrir disnea y palpitaciones. El examen físico puede revelar presencia de un roce pericárdico y taquicardia. El electrocardiograma demuestra elevación difusa del segmento ST. Generalmente ocurre en el contexto de LES activo en otro órgano sistemas. La miocarditis es rara, pero puede provocar arritmias, disfunción ventricular, dilatación cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca. Troponina y péptido natriurético tipo pro-B se elevan con frecuencia. La ecocardiografía puede confirmar la presencia de disfunción sistólica o diastólica y / o hipocinesia global. La resonancia magnética cardíaca también puede ser útil para el diagnóstico de la miocarditis porque es muy sensible en la detección de cambios inflamatorios tisulares. Finalmente, una biopsia endomiocárdica puede ser útil para confirmar el diagnóstico y excluir otras causas de miocardiopatía como toxicidad por hidroxicloroquina (Kreps, 2018). Endocarditis de Libman-Sacks también conocida como endocarditis verrugosa atípica, es una endocarditis no infecciosa, sus vegetaciones suelen aparecer como del tamaño de un guisante, granuladas que ocurren con mayor frecuencia en la valva posterior de la válvula mitral. Las vegetaciones a menudo pueden extenderse sobre el endocardio mural del ventrículo izquierdo adyacente y puede conducir a la adherencia a las cuerdas tendinosas, lo que resulta en regurgitación valvular en el 25%. Un ecocardiograma transesofágico demostró una prevalencia de anomalías valvulares del 61% en pacientes con LES en comparación con el 9% de los controles y vegetaciones presentes en el 43% de los pacientes con LES en comparación con ninguno de los controles. (Firestein S, 2021) Manifestaciones neurológicas El lupus neuropsiquiátrico (NPSLE) consta de una amplia gama de manifestaciones neurológicas y psiquiátricas que pueden involucrar cualquier aspecto del sistema nervioso central (SNC) o sistema nervioso periférico (SNP). Con la intención de mejorar la terminología y clasificación de NPSLE, un subcomité de ACR clasificó a NPSLE en 19 distintos síndromes. Entre los desórdenes en SNC se encuentran: meningitis aséptica, enfermedad cerebrovascular, síndrome desmielinizante, dolor de cabeza, trastorno del movimiento, mielopatía, convulsiones, estado de confusión aguda, trastorno de ansiedad, disfunción cognitiva, desorden de ánimo y psicosis. A nivel periférico se documentan Síndrome de Guillain- Barré, Disautonomías, Mononeuropatías, Miastenia gravis, neuropatía craneal, plexopatía y polineuropatía (Firestein S, 2021). Se desconoce la verdadera prevalencia de NPSLE, pero las estimaciones sugieren que afecta entre el 12% y 95% de pacientes con LES. Esta amplia gama es probablemente debido a las diferencias en el diseño del estudio, la inclusión y criterios de exclusión e inconsistencia en la atribución de presentaciones neuropsiquiátricas al LES. La manifestaciones de NPSLE más frecuente es el deterioro cognitivo que ocurre en más de 50% de los casos (Schwartz et al., 2019) Los síntomas neuropsiquiátricos pueden ser entre las primeras manifestaciones de LES, y algunos informes sugieren que hasta el 40% de los síntomas neuropsiquiátricos aparecen durante el primer año del diagnóstico de LES. En el estudio de cohorte inicial de la Clínica Colaboradora Internacional de Lupus Sistémico (SLICC) de 1206 pacientes con lupus temprano seguidos prospectivamente durante un seguimiento medio de 1,9 años, 486 (40,3%) desarrollaron al menos un episodio de NP de los cuales el 93% afectó el SNC y 7 % involucrado el SNP. En los grupos de mayor edad (> 50 años), se informa que la afectación del SNC es menos frecuente (6% -19%), es más leve y tiene un mejor pronóstico. Al igual que en los adultos, la prevalencia de las manifestaciones de NP en el LES pediátrico varía del 20 al 95%. La corea es una manifestación más común en la NPSLE pediátrica que en los adultos y se asocia con anticuerpos antifosfolípidos (Wallace & Hannanhs Hahn, 2019) (Kivity et al., 2015). Manifestaciones gastroenterológicas La enteritis lúpica abarca un amplio espectro de afectación gastrointestinal. Como parte del índice de actividad de la enfermedad del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG), se define la vasculitis o inflamación del intestino delgado, con apoyo hallazgos de imagen y / o biopsia. El dolor abdominal es la forma de presentación más común del síntoma de la enteritis lúpica, aunque los síntomas de presentación varían en carácter y severidad. Los estudios muestran un rango de 0,2% a 5,8% de pacientes con LES. La edad media de aparición es de 34 años y se desarrolla, en promedio, 34 meses después del diagnóstico de LES, el 85% de los pacientes son mujeres. La actividad gastrointestinal que surge de forma aislada sin manifestaciones adicionales de LES activo es altamente inusual. El 65% de los casos de enteritis por LES también tienen concomitante diagnóstico de nefritis lúpica. La mortalidad entre los pacientes con LES con dolor abdominal agudo es del 11%. También puede haber presentaciones subclínicas que no son diagnosticados, como lo sugiere un estudio de autopsia que muestra 60% a 70% de los pacientes con LES con evidencia de peritonitis, a pesar de que solo se reconoce el 10% clínicamente. Las úlceras orales se documentan en un 25 – 50% de pacientes con LES son indoloras, afectan el paladar superior duro y no están relacionados con los niveles de complemento sistémico o los niveles de autoanticuerpos (Brewer & Kamen, 2018). La vasculitis mesentérica implica arteritis de vasos pequeños o venulitis. La principal preocupación de la enfermedad no tratada es el desarrollo del infarto de pared, isquemia o perforación. Estas complicaciones tienen una alta tasa de mortalidad asociada. Por lo general, el yeyuno y el íleon son las localizaciones del tracto gastrointestinal más comúnmente afectadas. El examen macroscópico revela una pared intestinal edematosa, hiperémica o isquémica con o sin infarto. El examen histológico es compatible con infiltración de las capas submucosa y muscular y vasculitis necrotizante con infiltrado panmural predominante eosinofílico, neutrofílico o mixto. Se han encontrado niveles elevados de transaminasas entre pacientes con LES con una frecuencia de entre el 15% y el 55%, puede estar acompañada de hepatomegalia. Muchos de los medicamentos utilizados para la terapia del LES pueden afectar el hígado e implican el control de rutina de las pruebas de enzimas hepáticas como estándar de atención. Medicamentos como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), metotrexato, leflunomida, azatioprina, micofenolato son posibles causas. Otras causas asociadas al LES es la enfermedad venooclusiva, especialmente en el contexto del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Se debe considerar traslape con la hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria y la cirrosis biliar primaria (Brewer & Kamen, 2018). Manifestaciones oculares Queratoconjuntivitis sicca es la manifestación más común mientras la afectación retiniana y coroidea son las más asociadas con pérdida visual. La epiescleritis se caracteriza por ser indolora o levemente incómoda, se manifiesta como ojo rojo con vasos epiesclerales dilatados, que no son sensibles y el ojo rojo es notablemente reducido por la fenilefrina tópica. A diferencia de la epiescleritis, la escleritis es una enfermedad progresivamente destructiva que pone en peligro la visión, se asocia más a menudo con trastornos sistémicos. Un análisis más reciente de 1358 casos de escleritis reportaron una prevalencia del 2% asociada a LES (Héron et al., 2014). Hay pocos informes de iritis o iridociclitis secundaria a LES particularmente en adultos. Un caso adulto que presentaba quetaritis bilateral e iridociclitis respondió bien a la cloroquina. La inflamación en el segmento anterior puede presentarse como uveítis anterior fibrinosa con hipopión. La inflamación en el segmento anterior suele mejorar con los inmunosupresores sistémicos. La retinopatía lúpica es una manifestación ocular potencialmente cegadora de LES. En la era anterior a los esteroides, la retinopatía estaba presente hasta en la mitad de los pacientes con LES. Sin embargo, con la llegada de los esteroides y terapia inmunosupresora, la incidencia de retinopatía ha disminuido considerablemente. La retinopatía lúpica se atribuye a vasculopatía, más comúnmente, microangiopatía. Se cree que es una vasculopatía mediada por inmunocomplejos. La coroidopatía lúpica puede ocurrir de forma independiente o con retinopatía lúpica y puede presentarse con buena agudeza visual. Las manifestaciones comunes incluyen únicas o múltiples áreas de desprendimiento de retina seroso o exudativo (36%), desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (32%) o epiteliopatía pigmentaria de la retina (21%). La isquemia coroidea puede presentarse como parches hipopigmentados subretinianos en la angiografía. En las manifestaciones neuro-oftálmicas es infrecuente la neuritis óptica, ocurre en aproximadamente el 1% de los pacientes con LES. Los pacientes pueden presentar síntomas indoloros o pérdida visual progresiva y dolorosa, con o sin dolor al mover los ojos, hinchazón o palidez del disco óptico en el examen ocular. Para pacientes con LES con sospecha de neuritis óptica y mielitis recidivante, la prueba del autoanticuerpo antiacuaporina-4 ayuda a confirmar el diagnóstico correcto de neuromielitis óptica (Silpa-archa et al., 2016). Capítulo III Metodología Pregunta ¿Cuáles son las características epidemiológicas, clínicas e inmunológicas de los pacientes portadores de Lupus Eritematoso Sistémico valorados en la consulta externa del servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 1 de enero de 2020? Tipo de estudio Observacional/descriptivo Población del estudio Se abarcará los pacientes portadores de LES mayores de 12 años que asisten a la consulta externa del Servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia, se incluyen los participantes considerados población vulnerable como embarazadas, extranjeros, privados de libertad y enfermos terminales. La información fue brindada por el Sistema Cubos EDUS, Área de estadística. Criterios de inclusión 1. Pacientes mayores de 12 años, ya que en el hospital no se atienden pacientes menores de esta edad, no se realizará distinción por grupo especiales ni por género, pues el objetivo es incluir a la totalidad de pacientes que se hayan presentado con el diagnóstico con LES en el periodo de análisis. 2. Pacientes con control por LES en la consulta externa de Reumatología desde el 1 enero 2019 hasta 1 enero 2020 Criterios de exclusión 1. No se tenga acceso a expediente digital o físico. Tamaño de la muestra Se abarcará la totalidad de pacientes portadores de LES que asisten a la consulta externa del Servicio de Reumatología del Hospital Calderón Guardia. Ya que los pacientes en seguimiento tienen las citas en un periodo de 9-10 meses, se extiende el periodo a 1 año para asegurarse que se abarque toda la población con Lupus Eritematoso Sistémico del Hospital Calderón Guardia. Además, se incluirán todos los datos desde el inicio del seguimiento en consulta externa, sea que se encuentren en el expediente físico, en EDUS o parámetros de laboratorio del labcore. Según la información brindada por el Sistema Cubos EDUS, Área de estadística la población total es de 690 pacientes, de los cuales se incluyeron 667 que completaron los criterios de inclusión. Dicha muestra es estadísticamente significativamente, ya que se trabajó la totalidad de población con LES. Análisis Estadístico El análisis estadístico será esencialmente descriptivo, donde se realizarán distribuciones de frecuencias para variables cualitativas y determinaciones de medidas de tendencia central para variables cuantitativas (i.e. media, IC, mediana, varianza, desviación típica). Variables Variable y definición conceptual Indicador Categorías Criterios de Medición Tipo de variable Escala de Medición (Nominal, continua, discreta, razón) Género: Características biológicas asignadas al Hombre y la mujer Hombre o mujer. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Edad: tiempo del momento de nacimiento al momento del diagnóstico Años No aplica Mayores 12años Cuantitativa Discreta Fecha de diagnóstico Fecha que fue diagnosticado con Lupus Eritematoso Sistémico Fecha de diagnóstico DD/MM/AAAA Cuantitativa Continua Lupus Cutáneo Agudo: brote eritematoso maculopapular en región malar (en alas de mariposa) fotosensible que respeta el surco nasogeniano Descripción de la lesión o el diagnóstico de la lesión que realiza el Reumatólogo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Lupus cutáneo Subagudo: placas o papulas psoriasiformes o anulares en cuello, tronco y espalda Descripción de la lesión o el diagnóstico de la lesión que realiza el Reumatólogo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Lupus cutáneo Crónico: Lesiones discoides, descamativas, cicatrizantes, eritematosas generalmente en cuero cabelludo, cara y cuello. Descripción de la lesión o el diagnóstico de la lesión que realiza el Reumatólogo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Úlceras orales: Lesiones eritematosas pequeñas irregulares en paladar blando y duro. Descripción de la lesión o el diagnóstico de la lesión que realiza el Reumatólogo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Alopecia areata: parches circunferenciales con completa alopecia no cicatrizante, sin eritema. Descripción de la lesión o el diagnóstico de la lesión que realiza el Reumatólogo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Mechón lúpico: alopecia no cicatrizante en la unión de cuero cabelludo con frente. Descripción de la lesión o el diagnóstico de la lesión que realiza el Reumatólogo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Sinovitis: Inflamación del tejido sinovial Descripción de la lesión o el diagnóstico de la lesión que realiza el Reumatólogo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Artropatía de Jacoud: Deformidad en manos con desviación ulnar en articulaciones metacarpo falángicas, hiperextensión en interfalángica proximal, flexión interfalángica distal. Ausencia de erosiones en radiografía. Descripción de la lesión o el diagnóstico de la lesión que realiza el Reumatólogo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Serositis: Proceso inflamatorio en pleura o pericardio Datos tomográficos, ultrasonográficos o ecocardiográficos de pericarditis o pleuritis. No aplica Pericarditis Pleuritis Cuantitativa Nominal Lesión renal: Proteinuria, Sedimento activo, Aumento de creatinina Orina de 24horas mayor a 500mg. Sedimento con cilindros, hematuria. Aumento de creatinina que sobrepasa el valor normal de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Clase nefritis Lúpica: Biopsia con tipo de nefritis lúpica según la clasificación patológica ISN/RPS 2003. Biopsia con tipo de nefritis lúpica según la clasificación patológica ISN/RPS 2003. No aplica Clase I Clase II Clase III Clase IV Clase V Clase VI Cuantitativa Nominal Convulsiones: contracción involuntaria, repetitiva, patológica de un músculo o varios músculos. Crisis convulsiva sin otra causa aparente, presenciadas por algún médico, puede tener electroencefalograma sugestivo No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Mielitis: inflamación de la médula espinal que puede causar debilidad muscular, alteraciones sensitivas, disautonomías. Documentada por RMN sugestiva. No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Neuropatía Craneal: Afección de un par craneal. Documentada por un médico especialista en Neurología o Reumatología. No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Tipo de neuropatía periférica Presencia de Neuropatía sensitivo y/o motora documentada por Velocidad de conducción nerviosa. No aplica Mononeuritis múltiple Polineuropatía Motora ( ) Polineuropatía Sensitiva ( ) Polineuropatía mixta ( ) Neuropatía Aislada Sensitiva ( ) Neuropatía Aislada Motora ( ) Neuropatía Aislada Mixta ( ) Cualitativa Nominal Síndrome confusional: Alteración cognitiva y de la conciencia. Documentada por médicos Reumatólogo. No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Tipo de Oftalmopatía. Afección ocular documentada por Oftalmólogo o Neurología y/o pueden tener Potenciales evocados sugestivos. No aplica Uveítis ( ) Neuritis óptica ( ) Vasculitis retiniana ( ) Cuantitativa Nominal Anemia Hemolítica: Hemoglobina < 12mg/dl más la presencia de Deshidrogenasa láctica arriba del valor superior normal, bilirrubina indirecta arriba del valor superior normal, coombs directo positivo. Documentada por médico Reumatólogo. No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Leucopenia < 4000 GB/mm3 o < 1000 Linfocitos/mm3 Documentada por médico Reumatólogo. No aplica No aplica Cuantitativa Nominal Trombocitopenia: <100.000/mm3 Documentada por médico Reumatólogo. No aplica No aplica Cuantitativa Nominal ANA: Anticuerpos contra antígenos nucleares. Se consideran positivos cuando el valor reportado sobrepasa el valor normal de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Anti-ADNds: anticuerpos contra el ADN doble cadena. Se consideran positivos cuando el valor reportado sobrepasa el valor normal de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Anti Smith: Anticuerpos contra un núcleo de 7 polipéptidos en las Ribonucleoproteinas de núcleo pequeño. Se consideran positivos cuando el valor reportado sobrepasa el valor normal de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Anti RNP: Anticuerpos contra U1 ribonucleoproteínas de núcleo pequeño. Se consideran positivos cuando el valor reportado sobrepasa el valor normal de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Continua Anti Ro (SS-A): Anticuerpos contra Y1 del ARN pequeño. Se consideran positivos cuando el valor reportado sobrepasa el valor normal de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Anti La (SS-B): Anticuerpos contra la secuencia 3´ en el Y1 del ARN pequeño. Se consideran positivos cuando el valor reportado sobrepasa el valor normal de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Anti Cardiolipina IgM, IgG: Anticuerpos dirigidos contra la cardiolipina de la membrana fosfolipídica. Valores iguales o mayores a 20 unidades se consideran positivos débiles, valores iguales o mayores a 40 unidades se consideran positivos moderados, valores iguales o mayores a 60 unidades se consideran positivos fuertes. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Anticoagulante lúpico: prueba funcional que refleja la presencia de inhibidores de la coagulación mediada por fosfolípidos. . Se considera positivo si, durante la etapa de confirmación, la prolongación de un tiempo de coagulación dependiente de fosfolípidos corrige al agregar exceso de fosfolípidos. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Anti Beta 2 glicoproteina 1: Anticuerpos contra glicoproteina 1. Se consideran positivos cuando el valor reportado sobrepasa el valor normal de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal C4: Mide la cantidad de la proteína C4 en sangre. Se consideran niveles bajos, valores menores al límite inferior del rango de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal C3: Mide la cantidad de la proteína C3 en sangre. Se consideran niveles bajos, valores menores al límite inferior del rango de referencia del laboratorio. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Coombs directo: Detecta la presencia de anticuerpos unidos contra glóbulos rojos. Se considera positivo si hay aglutinación del mismo de glóbulos rojos. No aplica No aplica Cualitativa Nominal Capítulo V: Resultados La muestra total fue de 690 individuos, se ingresaron los datos de 667 de estos. Los 23 pacientes excluidos fue debido a que no se encontró el expediente físico en el archivo y/o los datos brindados por los cubos en EDUS no correspondían con ningún paciente a la hora de la búsqueda en el perfil de consultor. Otros fueron descartados debido a que si bien cubos indicada diagnóstico de LES, en la nota médica se señalaba el diagnóstico de alguna otra patología como, por ejemplo, enfermedad mixta del tejido conectivo o SAF. La población analizada estuvo compuesta mayoritariamente por mujeres 93,9% (n=626). La edad media al momento del diagnóstico fue de 32,75 años (IC 95% 31,69-33,82), con un rango que variaba entre los 5 y los 93 años. La edad media actual de la población siendo tratada en el servicio de reumatología del Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia fue de 46.24 años (IC 95% 45,10-47,39). Esta población mostró un pico bimodal alrededor de los 35 y 57años (Gráfico 1). Gráfico 1. Relación Edad y Sexo Se observó una media de 16 diagnósticos por año, así como un incremento sostenido de diagnósticos a lo largo del tiempo, alcanzando un máximo de 42 diagnósticos para el año 2014 (Gráfico 2). La tasa de incidencia fue 38 casos nuevos con LES en el 2019, con una población total adscrita al Hospital Calderón Guardia 1,309,235 personas en ese mismo año. Por lo que la incidencia acumulada de 2,9 casos por cada 100.000 habitantes en el periodo analizado y la prevalencia fue de 50,9 por 100000 habitantes. Año de diagnóstico Número de casos Gráfico 2. Número de casos por año de Diagnóstico Con respecto a las manifestaciones articulares se describe su frecuencia en el cuadro 1. La manifestación más frecuente del estudio fue la artritis en un 45.7%, mientras que la artropatía de Jacoud, se presentó en 1.5% de los pacientes. Manifestaciones Articulares Manifestación Articular Frecuencia, n (%) Sinovitis 305 (45,7%) Artropatía de Jacoud 10 (1,5%) Cuadro 1. Manifestaciones Articulares. En las manifestaciones cutáneas (Cuadro 2.) específicas la más frecuente fue el Lupus Cutáneo Agudo que se mostró en un 22% de los pacientes, seguido del Lupus cutáneo crónico y Lupus cutáneo subagudo que se presentó de forma muy similar en 3.7%-3.6% respectivamente. Con respecto a las manifestaciones cutáneas no específicas la Alopecia fue la más frecuente, documentándose en un 14.4%, las úlceras en mucosa oral mostraron una presencia similar, 12% de los pacientes. El mechón lúpico fue el más infrecuente, sólo observado en 0.6% de los pacientes Manifestaciones Cutáneas Manifestación Cutánea Frecuencia, n (%) Lupus cutáneo agudo 147 (22%) Lupus cutáneo subagudo 24 (3,6%) Lupus cutáneo crónico 25 (3,7%) Alopecia Areata 96 (14,4%) Úlceras orales 80 (12%) Mechón lúpico 4 (0,6%) Cuadro 2. Manifestaciones Cutáneas En cuanto a las manifestaciones hematológicas (Cuadro 3.) la Leucopenia se observó en un 28.6%. Linfopenia y Trombocitopenia tuvieron porcentajes similares en 18.7% y 17.5%. La anemia hemolítica autoinmune se dio en menos de 8.4%. Manifestaciones hematológicas Manifestación Hematológica Frecuencia, n (%) Anemia Hemolítica 56 (8,4%) Leucopenia 191 (28,6%) Linfopenia 125 (18,7%) Trombocitopenia 117 (17,5%) Cuadro 3. Manifestaciones Hematológicas Con respecto al compromiso de serosas (Cuadro 4), la pleuritis se manifestó en un 4.7%, mientras que la Pericarditis en 3.1% Manifestaciones de Serosas Manifestación de Serosas Frecuencia, n (%) Serositis · Pleuritis · Pericarditis · Ambas 40 (6%) 19 (2.8%) 8 (1.2%) 13 (1.9%) Cuadro 4. Manifestaciones en Serosas. Todas las manifestaciones oculares (Cuadro 5) y algunas Neurológicas (Neuropatía craneal y la Mielitis) fueron la más infrecuentes del estudio, sólo presentes entre un 0.1%-0.2% de la población. Manifestaciones Oftalmológicas Tipo de oftalmopatía Frecuencia, n (%) Neuritis óptica 2(0,3%) Vasculitis Retiniana 2(0,3%) Uveítis 1(0,1%) Cuadro 5. Manifestaciones Oftalmológicas El resto de las manifestaciones Neurológicas como Neuropatía periférica, Síndrome Confusional agudo y convulsiones se presentaron en 4.3%, 1.8% y 0.6% respectivamente. La polineuropatía mixta fue la más frecuente en un 2.1% y la aislada sensitiva la menos frecuente en 0.1% (Cuadro 6). Manifestaciones Neurológicas Manifestación Neurológica Frecuencia, n (%) Neuropatía periférica · Polineuropatía mixta · Polineuropatía sensitiva · Mononeuritis múltiple · Polineuropatía motora · Neuropatía aislada motora · Neuropatía aislada sensitiva 29 (4.3%) 14 (2.1%) 5 (0.7%) 4 (0.6%) 2 (0.3%) 2 (0.3%) 1 (0.1%) Síndrome confusional agudo 12 (1.8%) Convulsiones 4 (0,6%) Mielitis 1(0,1%) Neuropatía craneal 1(0,1%) Cuadro 6. Manifestaciones Neurológicas. La nefritis confirmada por biopsia se presentó en 165 (24.7%) de los pacientes. La frecuencia de cada tipo de Nefritis se puede observar en el (Cuadro 7). De las reportadas en forma aislada, las clases proliferativas fueron las más prevalentes con la forma difusa representando el 43% de los casos y la forma focal el 22.4%. La Glomerulonefritis Mesangial fue la tercera más frecuente, presente en 12.1% de los casos, mientras que la Glomerulonefritis Membranosa se presentó en un 5.5%. En las clases que se presentaron combinadas, la clase IV/V fue predominante, reportándose en un 12.7%, mientras que el resto de las combinaciones se presentaron entre 1.2% y 2.4% de los pacientes con compromiso renal. Distribución de tipos de Nefritis Lúpica Distribución de tipos de Biopsias renales Frecuencia, n (%) Clase II 20 (12,1%) Clase III 37 (22,4%) Clase IV 71 (43%) Clase V 9 (5,5%) Clase II/Clase IV 2 (1,2%) Clase II/Clase V 3 (1,8%) Clase III/Clase V 2 (1,2%) Clase IV/Clase V 21 (12,7%) Cuadro 7. Distribución de tipos de Nefritis Lúpica En el cuadro 8. Podemos apreciar que solo un 35% de los pacientes se encontró EGO de los cuales 37.5% tenían estudio positivo. La creatinina estuvo presente en 100% de los pacientes de los cuales 10.3% se encontraban alteradas. La proteína de 24horas se en halló en un 92% y de estas 37.3% presentaron proteinurias mayores a 500mg/d. Cabe destacar que, de 385 pacientes con lesión renal documentada, solo se halló biopsia renal 165 pacientes. Lesión renal y su tipo de medición Lesión renal Número de pacientes con el estudio, n (%) Positividad de pacientes con el estudio realizado, n (%) Cilindruria y/o Hematuria 232 (34%) 87 (37.5%) Creatinina 667 (100%) 68 (10.3%) Proteína 24horas 615 (92%) 230 (37.3%) Cuadro 8. Lesión renal y su tipo de medición En los hallazgos de laboratorio tenemos el Cuadro 9. Se puede apreciar que, en las determinaciones de autoanticuerpos, el ANA y el Anti-ADNds se realizaron en el 99% de la población, con positividad de 93.9% y 77% respectivamente. Las pruebas para los autoanticuerpos Anti-Smith, Anti RNP, Anti-Ro y Anti-La se realizaron en alrededor del 92% de los pacientes, siendo positivos en 34.9%, 20.4%, 45.5% y 17.3% de los casos respectivamente. Los aPL se determinaron en menor porcentaje de pacientes, aCL 85.8%, B2GP1 72.3%, AL 31.9% y se registró positividad en 37.2%, 29.3% y 66.7% respectivamente. Las pruebas para valorar fracciones del complemento estuvieron presentes en más de 98% de los pacientes con niveles bajos de C3 en 54.6% y de C4 en 47.3%. Se documentó medición de Coombs directo en 31.9% de los cuales 61,5% estuvo positivo. Estudios de laboratorio Laboratorios Número de pacientes con el estudio, n (%) Positividad de pacientes con el estudio realizado, n (%) ANA 660 (99,0%) 620 (93,9%) Anti-ADNds 661(99,1%) 509 (77,0%) Anti-Smith 616 (92,4%) 215 (34,9%) Anti-RNP 612 (91,8%) 125 (20,4%) Anti-RO (SS-A) 616 (92,4%) 280 (45,5%) Anti-LA (SS-B) 610 (91,5%) 106(17,3%) Anti-cardiolipina 572 (85,8%) 213 (37,2%) Anti-Beta 2 glicoproteína 1 482 (72,3%) 141 (29,3%) AL 213 (31,9%) 142 (66,7%) C3 bajo 658 (98,5%) 359 (54,6%) C4 bajo 657(98,5%) 311 (47,3%) Coombs directo 213(31,9%) 131 (61,5%) Cuadro 9. Estudios de laboratorio. Capítulo VI: Discusión Con respecto a las características demográficas de la población estudiada, tenemos que la relación de género cumple la predominancia descrita en varios estudios clínicos tanto de poblaciones Norteamericanas y Latinoamericana donde la prevalencia en el sexo femenino es mayor al 90%.(G. J. Pons-Estel et al., 2010) (Pons-estel et al., 2015). En la distribución por grupos de edad al momento del diagnóstico nuestro estudio muestra una población de pacientes del LES ubicados predominantemente al inicio de la tercera década. En este pico el estudio se asemeja a diferentes estudios poblacionales, por un lado tenemos los reportes Latinoamericanos del grupo GLADEL y estudios realizados en Estados Unidos que demuestran edades al momento del diagnóstico entre los 25 y 30años (Pons-estel et al., 2015) (G. J. Pons-Estel et al., 2010). Por otro lado diferimos de regiones en Europa como Reino Unido y Suecia e Islandia los cuales tienen aumentos de incidencias en mayores de 40años con picos de edad entre los 50-59años (Rees et al., 2016) (G. J. Pons-Estel et al., 2010). La Incidencia y la prevalencia reportada en el estudio concuerda con otros estudios epidemiológicos reportados en población Estadounidense (G. J. Pons-Estel et al., 2010). La etnia es variable epidemiológica importante en el LES y si bien, la zona de Limón está adscrita al HCG y está tiene la mayor cantidad de pacientes Afrodescendientes del país, la raza negra