1 Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado de Especialidades Médicas “PAPEL DE LOS BIOMARCADORES EN LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO EN EL ABORDAJE DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER” Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del comité de la Especialidad de Geriatría y Gerontología para optar por el grado y título de Especialidad de Geriatría y Gerontología Gustavo Montero Solano Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología, Dr. Raúl Blanco Cervantes San José, Costa Rica, 2023 2 Dedicatoria Dedico este trabajo a mi familia: papi, mami, Yuli, Manri y Albert. 3 Agradecimientos Agradezco a la Universidad de Costa Rica por brindarme la formación en pregrado, grado y posgrado. Agradezco a mis papás por darme todas las herramientas posibles para hacer mi camino, a mi hermana por ser mi modelo a seguir y a mi esposo por su apoyo y acompañamiento. Agradezco a mis compañeros de residencia, que permitieron que este proceso académico fuera más llevadero. Agradezco a mi tutor de tesis y lectores por su apoyo y acompañamiento. Agradezco al Dr. Miranda, Dra. Arguedas, Dr. Leandro y Dra. Barrientos por ser docentes en todo el sentido de la palabra y ser figuras que admiro desde que estoy en pregrado. 4 “Este trabajo final de graduación fue aceptado por la Subcomisión de la Especialidad en Geriatría y Gerontología del Programa de Posgrado en Especialidades Médicas de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Especialista en Geriatría y Gerontología” Dr. Daniel Valerio Aguilar Coordinador Nacional del Posgrado de Geriatría y Gerontología Dr. Erick Miranda Valverde Tutor del trabajo final de graduación Dr. Daniel Valerio Aguilar Primer lector del trabajo final de graduación Dra. Cindy Fonseca Segunda lectora del trabajo final de graduación Gustavo Montero Solano Sustentante 5 Certificación de Revisión Filológica San José, 30 de septiembre de 2023 Señores Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado en Especialidades Médicas Estimados señores: El suscrito da fe de que el documento titulado “Papel de los biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo en el abordaje diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer”, escrito por el estudiante Gustavo Montero Solano, fue sometido a revisión filológica en diferentes niveles textuales, a saber, redacción, acentuación, coherencia, cohesión, puntuación, además de correcciones en las citas y referencias. José Sánchez Jiménez Filólogo Inscripción: 94-730 Céd. 8 0056 0091 6 ÍNDICE GENERAL ÍNDICE DE CUADROS 8 ÍNDICE DE FIGURAS 9 RESUMEN 10 ABSTRACT 10 ABREVIATURAS 12 AUTORIZACIÓN DE DIGITALIZACIÓN 15 INTRODUCCIÓN 16 OBJETIVOS 18 OBJETIVO PRINCIPAL 18 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 18 JUSTIFICACIÓN 19 METODOLOGÍA 20 MARCO TEÓRICO 21 CAPÍTULO I. DEFINICIÓN DEL ESPECTRO DEL DETERIORO COGNITIVO 21 Dominios cognitivos y envejecimiento cognitivo normal 21 Reserva cerebral y cognitiva 23 Deterioro cognitivo subjetivo 23 Deterioro cognitivo leve 24 Trastorno neurocognitivo mayor 25 CAPÍTULO II. EPIDEMIOLOGÍA 26 Aspecto demográficos y socioeconómicos de deterioro cognitivo y EA 26 Deterioro cognitivo en Costa Rica 28 Deterioro cognitivo en Latinoamérica 30 Factores de riesgo para deterioro cognitivo 32 CAPÍTULO III. GENERALIDADES DE LA EA 38 CAPÍTULO IV. FISIOPATOLOGÍA DE EA 40 Degeneración neurofibrilar 41 Neurodegeneración asociada a la placa de A 44 Disfunción sináptica y desbalance de neurotransmisores 49 Mutaciones genéticas 50 Estrés oxidativo 52 Disfunción de la unidad neurovascular y BHE 55 Desbalance iónico 63 Hipótesis de enfermedad infecciosa 64 Alteración del microbioma intestinal 64 Autofagia 66 Angiopatía amioloide cerebral y EA 66 CAPÍTULO V. ABORDAJE DIAGNÓSTICO 68 Clasificación de EA 68 Estadificación de la EA 74 Evaluación inicial e instrumentos de tamizaje cognitivo 77 Perfil neuropsicológico en EA 78 Biomarcadores 79 CAPÍTULO VI. BIOMARCADORES EN LCR DE EA, DCL Y DCS 86 Detección de estadios preclínicos y clínicos de EA con biomarcadores en LCR 86 La punción lumbar, implicaciones, efectos adversos e indicaciones en deterioro cognitivo 95 7 Aplicación en la práctica clínica, consideraciones éticas 99 CONCLUSIONES 104 RECOMENDACIONES 106 BIBLIOGRAFÍA 107 8 ÍNDICE DE CUADROS Cuadro 1. Perfiles de biomarcadores y sus categorías 73 Cuadro 2. Estadificación cognitiva combinada con biomarcadores 75 Cuadro 3. Estadificación clínica numérica aplicable solo a individuos en el continuum de EA 76 Cuadro 4. Biomarcadores en LCR en contexto de EA, validación clínica y sus valores esperados en EA 94 Cuadro 5. Recomendaciones brindadas por la Iniciativa de Estandarización de biomarcadores de Alzheimer (Alzheimer’s Biomarker Standardization Initiative) Cuadro 6. Indicaciones clínicas para el uso apropiado del análisis de biomarcadores en LCR en el abordaje diagnóstico de EA 97 99 9 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Esquema de Generación de A a partir de PPA vía secretasa 46 Figura 2. Diagrama de Venn de nomenclatura descriptiva 74 10 Resumen El tamaño de la población ha presentado un crecimiento vertiginoso a nivel mundial. La población de 80 años y más comprende el segmento poblacional de más rápido crecimiento. La prevalencia del deterioro cognitivo es mayor al 40% en población mayor de 80 años, lo que hace a la enfermedad de Alzheimer la causa más común de demencia en mayores de 65 años; la prevalencia de esta aumenta con la edad. Un factor clave en las estrategias preventivas en deterioro cognitivo es identificar los factores de riesgo potencialmente corregibles e instaurar medidas correctivas. La característica distintiva de la EA es la presencia de las proteínas amiloide-beta y tau que se acumulan en el cerebro al punto de obstaculizar las funciones cognitivas normales. La neuropatología de la EA es heterogénea; incluye mutaciones genéticas, estrés oxidativo, desbalance iónico, neuro-inflamación, alteración de la BHE, y esto tiene implicaciones en cuanto a comprensión, diagnóstico preclínico y futuras aproximaciones terapéuticas. En el 2018 se publicó la última revisión de los criterios diagnósticos del Instituto Nacional de Envejecimiento y Asociación de Alzheimer (NIA-AA), en donde se define a esta enfermedad como un constructo biológico, se reconoce el uso de biomarcadores como parte del trabajo diagnóstico, y se resalta su capacidad para caracterizar etapas preclínicas de la enfermedad. Los estudios con biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) en demencia por EA han encontrado consistentemente un patrón en los cambios de estos, denominado “perfil o patrón de LCR en EA”, que consiste en disminución de A42 en combinación con aumento de tau total y tau fosforilada. La caracterización preclínica de la enfermedad puede ser un argumento para respetar la autonomía, la moral y los derechos legales del paciente a recibir un diagnóstico específico. Abstract The population size has experienced rapid growth worldwide. The population aged 80 and over comprises the fastest-growing segment. The prevalence of cognitive impairment is over 11 40% in the population over 80 years old, with Alzheimer’s disease being the most common cause of dementia in those over 65 years old; its prevalence increases with age. A key factor in preventive strategies for cognitive impairment is to identify potentially modifiable risk factors and implement corrective measures. The hallmark of Alzheimer’s disease is the presence of amyloid-beta and tau proteins that accumulate in the brain to the point of impending normal cognitive functions. The neuropathology of Alzheimer’s disease is heterogeneous; it includes genetic mutations, oxidative stress, ionic imbalance, neuro- inflammation, disruption of the blood-brain barrier, and this has implications for understanding, preclinical diagnosis, and future therapeutic approaches. In 2018, the latest revision of the diagnostic criteria from the National Institute on Aging and Alzheimer’s Association (NIA-AA) was published, defining this disease as a biological construct, recognizing the use of biomarkers as part of the diagnosis process, and emphasizing their ability to characterize preclinical stages of the disease. Studies with cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers in Alzheimer’s dementia have consistently found a pattern of changes, referred to as the “CSF profile or patter in Alzheimer’s”, which consists of a decrease in A42 combined with an increase in total tau and phosphorylated tau. The preclinical characterization of the disease can be an argument for respecting the autonomy, morals, and legal rights of the patient to receive a specific diagnosis. 12 Abreviaturas AA: Aminoácidos AAC: Angiopatía amiloide cerebral A: Amiloide beta Ach: Acetilcolina AChE: Acetilcolinesterasa ACP: Atrofia cortical posterior AMPA: Ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico 2: Alelo épsilon 2 del gen de la apolipoproteína E 3: Alelo épsilon 3 del gen de la apolipoproteína E 4: Alelo épsilon 4 del gen de la apolipoproteína E ApoE: Apolipoproteína E APP: Afasia progresiva primaria AVD: Actividades de vida diaria BACE 1: Enzima de anclaje en el sitio 1 de la proteína precursora de amiloide CDK5: Ciclina dependiente de kinasa-5 CRH: Hormona liberadora de corticotropina DCB: Degeneración corticobasal DCDL: Demencia por cuerpos de Lewy DCL: Deterioro cognitivo leve DCS: Deterioro cognitivo subjetivo DCV: Deterioro cognitivo vascular DEP: Demencia por enfermedad de Parkinson DIPPALM: Dominio intracelular de la PPA ligado a la membrana DLFT: Degeneración lobar frontotemporal DM: Diabetes Mellitus DSM-V: Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su quinta edición EA: Enfermedad de Alzheimer EAF: EA familiar ECN: Envejecimiento cognitivo normal 13 ECV: Evento cerebrovascular EDI: Enzima degradadora de insulina ELISA: Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ERO: Especies reactivas de oxígeno ES: Erlangen Score FA: Fibrilación auricular FDG: Fluorodesoxiglucosa FN-: Factor nuclear ) GDS: Escala de deterioro global GSK3: Glucógeno sintasa quinasa 3 hFABP: Proteína ligadora de ácidos grasos de tipo cardiaco HNGG: Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología HSV-1: Virus herpes simple tipo 1 HTA: Hipertensión arterial IgG: Inmunoglobulina IL: Interleuquina IP-10: Proteína 10 inducida por interferón  LAC: Latinoamérica y el Caribe LCR: Líquido cefalorraquídeo LTM: Lóbulo temporal medial nAChR: Receptor nicotínico de acetilcolina Nf-L: Neurofilamento ligero NIA-AA: Instituto Nacional de Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer de Estado Unidos NMDA: N-Metyl-D-aspartato OCT: Tomografía de coherencia óptica OCTA: OCT con angiografía OMS: Organización Mundial de la Salud ON: Óxido nítrico ONF: Ovillos neurofibrilares PAM: Persona adulta mayor 14 PET: Tomografía por emisión de positrones PL: Punción lumbar PPA: Proteína precursona de amiloide PSEN1: Presenilina 1 PSEN2: Presenilina 2 RMN: Resonancia magnética nuclear SNAP-25: Proteína 25 asociada a sinaptosoma SPECT: Tomografía computadorizada por emisión de un único fotón SRAA: Sistema Renina Angiotensina Aldosterona TDP-43: Proteína 43 ligadora de ADN de respuesta transactiva TLR: Receptores tipo toll TNC: Trastorno neurocognitivo TNF: Factor de necrosis tumoral TREM2: Receptor estimulador expresado en células mieloides tipo 2 UNV: Unidad neurovascular VILIP-1: Proteína 1 tipo visina 15 Autorización de digitalización 16 Introducción El término demencia o trastorno neurocognitivo mayor no es una enfermedad específica, sino un grupo de síntomas secundarios a una enfermedad. Afecta memoria, conducta, razonamiento y habilidades sociales al punto de interferir con el desempeño de actividades de vida diaria y autonomía social. Se estima que el 75% de personas con demencia a nivel global no se ha diagnosticado, e incluso se estima que se trate de un 90% en países de bajo y mediano ingreso donde el estigma y la falta de conocimiento son las mayores barreras diagnósticas (1). La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en mayores de 65 años, sin embargo, la mayoría de personas mayores de 80 años tienen más de una causa contributiva a su demencia, como infartos cerebrales o enfermedad de Parkinson. La característica distintiva de la EA es la presencia de las proteínas amiloide-beta (A), y tau que se acumulan en el cerebro al punto de obstaculizar las funciones cognitivas normales. Esto usualmente se manifiesta con cambios en memoria, pensamiento abstracto, juicio, conducta, afecto, emociones, e interfiere en última instancia en el control físico sobre el cuerpo (1). El abordaje diagnóstico de un paciente con queja cognitiva es complejo, incluye historia clínica y entrevista neuropsicológica, examen físico, batería de exámenes de laboratorio y estudios de neuroimagen. En el campo de la demencia, los biomarcadores son mediciones objetivas de procesos biológicos o patológicos obtenidos en individuos vivos. Las mediciones de amiloide u ovillos neurofibrilares (ONF) son biomarcadores de agregación proteica cerebral y reflejan la patología cerebral principal subyacente en EA. Desafortunadamente, aparte de EA, no existen biomarcadores específicos para otra condición neurodegenerativa validados (1). El líquido cefalorraquídeo es una fuente óptima de biomarcadores en la EA, por su contacto directo con el espacio extracelular cerebral. En vista de que la demencia puede ser causada por varias enfermedades, la meta de los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) en 17 la práctica clínica es diagnosticar EA en personas con demencia (1). Más allá de esto, se contempla la relevancia del diagnóstico temprano ante la hipótesis que plantea que las intervenciones farmacológicas con potencial modificador de la enfermedad producen beneficios relevantes si se inicia suficientemente temprano en el continuum a demencia (2). En la presente revisión bibliográfica se desarrolla el espectro de conceptos del deterioro cognitivo, los factores de riesgo y sociodemográficos de la EA, fisiopatología de la EA y la relación de esta con los biomarcadores en LCR, generalidades del abordaje diagnóstico y la utilidad de estos biomarcadores en la práctica clínica, así como los conflictos éticos existentes. 18 Objetivos Objetivo principal • Analizar la utilidad de los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo en la evaluación de pacientes con deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. Objetivos específicos • Investigar aspectos sociodemográficos del deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. • Describir los factores de riesgo de los pacientes con diagnóstico de deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer. • Identificar la relación entre la fisiopatología del deterioro cognitivo leve y enfermedad de Alzheimer con los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo disponibles en el abordaje diagnóstico de estos. 19 Justificación La estructura demográfica de los países latinoamericanos se aproxima rápidamente a aquella de los países desarrollados, y la prevalencia de demencia predicha es creciente. La demencia se ha declarado un reto global. Se estima que del 2015 al 2050 el número de personas con demencia será cuatriplicado, debido al envejecimiento poblacional y aumento considerable en expectativa de vida respecto a generaciones previas. Esto se traduce en aumento de riesgo y prevalencia de demencia (3,4). El número de personas portadoras de síndrome demencial aumentó en 117% entre 1990 y 2016, con mayor prevalencia en mujeres que en hombres. Adicionalmente, la demencia fue la quinta causa de muerte a nivel mundial, y esta condición representa la tercera causa de discapacidad en la mayoría de países (5). Se proyecta que el número de casos a nivel mundial se duplicará cada 20 años, y el costo relacionado a esto se estima que se elevará a dos trillones de dólares para el 2030. La mayor parte de esta carga corresponderá a los países de bajo y mediano ingreso, que están experimentando drásticas transiciones demográficas y sanitarias (4). Los países latinoamericanos afrontan barreras que dificultan la armonización de las estrategias para combatir y prevenir este padecimiento. Por ejemplo, la falta de bases epidemiológicas, la estandarización de la práctica clínica, los recursos económicos disponibles en salud y estigmas. La mayoría de países latinoamericanos no cuentan con políticas de salud mental y presupuestos específicos para demencia (3). Recientemente se han hecho recomendaciones que enfatizan la importancia de las investigaciones clínicas sistemáticas y exhaustivas en relación al abordaje con biomarcadores de EA para lograr diagnóstico oportuno, por las implicaciones a futuro que puede tener, así como iniciativas de prevención, ya que han demostrado ser precisos en el trabajo de diagnóstico (3). 20 Metodología Para el presente trabajo de graduación se realizó una revisión bibliográfica durante el periodo comprendido entre noviembre 2022 y agosto 2023, con el objetivo de recolectar información relacionada con deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer; su epidemiología, fisiopatología y abordaje diagnóstico con énfasis en los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo para la identificación de esta enfermedad. Se realizó una búsqueda de artículos y libros en inglés y español en bases de datos como Pubmed, Clinical Key, Nature Reviews Neurosciences, Nature Reviews Neurology, Science Direct, Access Medicine, así como el buscador de Goggle Académico. Para la búsqueda se utilizó el término “Enfermedad de Alzheimer” y “Alzheimers’s Disease” seguido de: “epidemiología”, “epidemiology”, “fisopatología”, “physiopatology”, “neuropatología”, “neuropathology”, “diagnóstico”, “diagnosis”, “genética”, “genetics”, “biomarcadores”, “biomarkers”, “líquido cefalorraquídeo” y “cerebrospinal fluid”. También se buscaron los artículos enlistados en los artículos identificados por esta estrategia de búsqueda y se seleccionaron aquellos que se consideraron relevantes para este trabajo. 21 Marco teórico Capítulo I. Definición del espectro del deterioro cognitivo El espectro del decline cognitivo en adultos mayores varía desde qué puede ser clasificado como envejecimiento cognitivo normal, deterioro cognitivo subjetivo (DCS), deterioro cognitivo leve (DCL) o trastorno neurocognitivo (TNC) menor y demencia o TNC mayor (6). Dominios cognitivos y Envejecimiento cognitivo normal La pérdida de masa cerebral, volumen, neuronas y conexiones neuronales están bien documentadas; a la edad de 90 años se habrán perdido casi el 10% de las neuronas neocorticales y cerca del 40% de las conexiones axonales y dendríticas. Se dan numerosos cambios a nivel cerebral como parte del envejecimiento normal (7). El envejecimiento normal puede producir enlentecimiento psicomotor, disminución en agudeza visual y auditiva, disminución en la sensibilidad vibratoria, menor tamaño pupilar, paresia de la mirada hacia superior, disminución en masa muscular, disminución de reflejos osteotendinosos, mínimo balanceo con el test de Romberg, mayor lordosis y limitación del movimiento de cuello y espalda (6). Los cambios cognitivos como parte normal del proceso de envejecimiento han sido bien documentados en la literatura. En general, el envejecimiento cognitivo normal puede ser muy heterogéneo; algunas habilidades cognitivas, como el vocabulario, son resilientes al envejecimiento cerebral e incluso pueden mejorar. Así mismo, es esperable que esté preservada la atención sostenida, copia simple, memoria remota y de trabajo. Por otro lado, puede haber algún deterioro en atención dividida, el aprendizaje de nueva información, el razonamiento conceptual, memoria y la velocidad de procesamiento puede presentar algún decline en el tiempo (6,8). La inteligencia cristalizada se refiere a las habilidades, destrezas y conocimientos muy bien aprendidos, familiares; ejemplos de esto son el vocabulario y conocimiento general. Se puede decir que las habilidades cristalizadas permanecen estables o incluso presentan una mejoría gradual. La inteligencia fluida se refiere a las habilidades involucradas en la resolución de 22 problemas y razonamiento acerca de aspectos menos familiares y que no dependen de lo que hayan aprendido; ejemplos de esta son los dominios de velocidad de procesamiento, función ejecutiva, memoria y habilidad psicomotora, y pueden presentar algún deterioro con el pasar de los años (8). La velocidad de procesamiento se refiere a la velocidad en la que las actividades cognitivas se llevan a cabo, así como las respuestas motoras. Es una habilidad fluida que alcanza su pico en la tercera década y declina a lo largo del resto de la vida. Este enlentecimiento puede afectar desempeño en muchas pruebas neuropsicológicas, como por ejemplo al valorar fluencia verbal (8). La atención es la capacidad de concentrarse y el enfoque en un estímulo específico; con el envejecimiento se puede ver cierto compromiso de este dominio en atención selectiva o atención dividida, por ejemplo, en tareas complejas. La memoria de trabajo, que se refiere a la habilidad de retener información momentáneamente mientras se manipula esa información simultáneamente, puede tener cierto declive con la edad (9). La memoria puede dividirse en memoria declarativa y no declarativa. La declarativa es un tipo de memoria explícita que implica recolección consciente de hechos y eventos; incluye la memoria episódica, que tiene que ver con los eventos vividos y experiencia personal, y la semántica, que incluye conocimiento práctico y uso de lenguaje. Tanto la semántica como la episódica presentan decline en el envejecimiento normal. Por otro lado, la memoria no declarativa o implícita es la que se da sin que la persona lo planee. La memoria de procedimiento es un ejemplo de memoria no declarativa, que se aplica al amarrarse los zapatos o manejar bicicleta, por ejemplo. Este último tipo de memoria se mantiene estable con el pasar de los años (8,10). El lenguaje es un dominio cognitivo complejo compuesto de habilidades cristalizadas y fluidas, y en general se mantiene estable con el envejecimiento (11). Las habilidades viso- espaciales y viso-constructivas involucran la capacidad de entender el espacio en dos o tres 23 dimensiones. Las habilidades de construcción visual pueden deteriorarse con el tiempo, mientras que las habilidades viso-espaciales permanecen intactas (8). La función ejecutiva se refiere a la capacidad que le permite a una persona mantener su autonomía; incluye un rango amplio de habilidades cognitivas como lo son el auto- monitoreo, planear, organizar, razonar, ser mentalmente flexible y resolver problemas. Se ha documentado que con el envejecimiento puede afectar la flexibilidad mental y la capacidad de abstracción. Así mismo, afecta la capacidad de inhibir respuestas automáticas. Por otro lado, la capacidad de apreciar similitudes, describir el significado de proverbios y razonar sobre materia familiar o conocida de previo se mantiene estable a través de la vida (11,12). Reserva cerebral y cognitiva La reserva cerebral se refiere a las medidas cuantitativas como el tamaño del cerebro o el recuento neuronal; en este aspecto tienen mucho peso los factores genéticos y biológicos. La reserva cognitiva está asociada con factores relacionados al estilo de vida y la actividad física, los cuales pueden ejercer un rol protector importante en lo que se refiere a la cognición. Ambas realizan contribuciones independientes e interactivas para preservar el nivel de funcionamiento frente a la aparición de lesiones o enfermedades cerebrales (13). Este concepto fue propuesto por Katzman en 1988, y se basa en la capacidad cerebral aparente para protegerse de demencia a pesar de la presencia de neurodegeneración. Este concepto brinda una explicación potencial al retraso en el inicio clínico de la demencia asociado a factores protectores (14). Deterioro cognitivo subjetivo A inicios de la década de los ochentas, Reisberg y colegas introdujeron el concepto de DCS. Reisberg planteaba que el DCS precedía a la fase sintomática previo a la fase demencial por EA, o bien DCL, en aproximadamente 15 años. Y no fue sino hasta el 2005 que su concepto resurgió. El DCS se refiere a la percepción de decline en memoria u otro dominio cognitivo, sin déficit neuropsicológico documentado. Se considera un intermedio entre cognición intacta y DCL. Existe evidencia que sostiene que las personas adultas mayores (PAM) con DCS tienen aumento de probabilidad de anormalidades en biomarcadores en LCR, aumento 24 de depósito de amiloide en cerebro medido por tomografía por emisión de positrones (PET) y atrofia severa en resonancia magnética nuclear (RMN). Algunas características aumentan la probabilidad de que el DCS se trate de un estadio preclínico de EA: que el dominio afectado en la queja subjetiva sea la memoria, que da inicio en los últimos 5 años, y que dicho edad de inicio es a los 60 años o después, con preocupaciones asociadas al DCS, sentimiento de peor desempeño respecto a otras personas del mismo grupo etario, confirmación del decline cognitivo por un informante, presencia de genotipo APOE4 y evidencia de biomarcadores para EA. Muchos autores plantean que en este estadio se deben enfocar las intervensiones para retrasar o prevenir la patología cognitiva (15,16). Deterioro cognitivo leve Desde 1962 se han propuesto criterios para caracterizar problemas cognitivos en sujetos mayores que no cumplen los criterios de demencia, fue en 1991 que se acuñó el término DCL; este concepto fue introducido por Ron Petersen, Glenn Smith y colegas de la Clínica Mayo (17). Existen varias etiologías de DCL como enfermedades sistémicas, enfermedad neurológica, medicamentos, desórdenes psiquiátricos, que pueden llevar a resultados heterogéneos. El DCL puede ser reversible, mantenerse estable o progresar a demencia (18). El DCL o TNC menor es un estado intermedio entre envejecimiento cognitivo normal y demencia (19). El DCL puede dividirse en cuatro categorías, dependiendo de los dominios afectados (18). Inicialmente se definió enfocándose principalmente en la amnesia, pero posteriormente se amplió la definición (6). Se propuso que el DCL amnésico era más indicativo de EA y el no amnésico más sugestivo de otras condiciones neurodegenerativas (19). Para el diagnóstico se tienen criterios que incluyen la preocupación sobre un cambio en cognición, función cognitiva anormal en uno o más dominios, cognición general relativamente preservada, independencia de actividad diaria y ausencia de demencia(6,19). Puede ser una expresión incipiente de neurodegeneración que puede llevar a demencia y es extremadamente heterogénea, pudiendo coexistir con desórdenes psiquiátricos, sistémicos o neurológicos (17). Se clasifica de esta manera (20): 25 1. DCL dominio simple amnésico: únicamente con compromiso en la memoria. Es la forma más común de DCL, y es dos veces más frecuente que el no amnésico. 2. DCL dominio simple no amnésico: presenta compromiso de uno de los siguientes dominios, atención, lenguaje, alteración visoespacial o disfunción ejecutiva; no hay queja mnésica. Puede resultar de un envejecimiento normal y tener causas reversibles, o ser resultado preclínico de una demencia no EA, como por ejemplo DLFT, DCDL, DEP, DV, APP. 3. DCL dominio múltiple amnésico: presenta compromiso mnésico y de uno o más dominios adicionales. 4. DCL dominio múltiple no amnésico: presenta más de un dominio afectado, pero con preservación de la memoria. El Instituto Nacional de Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer en Estados Unidos (NIA-AA) propusieron nuevos criterios diagnósticos para la EA que pueden ser aplicados en estadios preclínicos de EA, DCL por EA y en demencia por EA. Existen algunos biomarcadores que pueden asociarse con la progresión del DCL a demencia tipo Alzheimer, sobre los cuales se detallará más adelante (6). Tanto criterios clínicos como los criterios de biomarcadores son útiles para el diagnóstico de DCL por EA. Los criterios clínicos incluyen alteración cognitiva subjetiva u objetiva en uno o más dominios de la función cognitiva, que no le impida al paciente cumplir sus funciones a nivel social y ocupacional, sin que haya otra causa neurológica, psiquiátrica, sistémica, metabólica o medicamentosa que explique el trastorno. Existen tres categorías de biomarcadores para DCL por EA que incluyen los ligandos amiloides, la neuroimagen funcional y la resonancia magnética estructural (17). Si bien es reconocido como un estadio temprano clínicamente distinguible de una potencial demencia incipiente, en este punto ya existen cambios estructurales y neurodegeneración (20). Trastorno neurocognitivo mayor El trastorno neurocognitivo mayor, así descrito por el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales en su quinta edición (DSM-V), implica que existe evidencia de un declive cognitivo significativo comparado con el nivel previo de rendimiento en uno o más 26 dominios cognitivos, ya sea atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, habilidad perceptual motora o cognición social, basado en la preocupación ya sea del individuo o el informante o el médico, aunado a un deterioro sustancial en el rendimiento cognitivo documentado por pruebas neuropsicológicas estandarizadas o alguna evaluación clínica cuantitativa. Estos déficits interfieren en la autonomía cotidiana del individuo, y no ocurren en el contexto de un síndrome confusional agudo ni se explica por algún otro trastorno mental (21). Puede ser debido a otras causas degenerativas como DLFT, DCDL, demencia por enfermedad de Parkinson (DEP), o afasia progresiva primaria (APP). También puede deberse a causas vasculares, farmacológicas o médicas (6). Capítulo II. Epidemiología Aspecto demográficos y socioeconómicos de deterioro cognitivo y EA El tamaño de la población adulta mayor ha presentado un crecimiento vertiginoso a nivel mundial. Para el 2017, las personas de 60 años o más representaban el 13% de la población mundial, cerca de 962 millones de personas. El tamaño de esta población se predice aumentará a 1.4 billones en el 2030, 2.1 billones en 2050 y 3.1 billones en 2100 respectivamente (6). Este fenómeno conocido como envejecimiento poblacional es el resultado de aumento en la esperanza de vida, disminución de la mortalidad y de la tasa de natalidad (13). Las personas de 80 años y más comprende el segmento poblacional de más rápido crecimiento (22). Este aumento demográfico en este sector poblacional se traduce en mayor gasto médico asociado a los síndromes geriátricos, principalmente fragilidad que implica menor reserva fisiológica para tolerar estrés agudo y aumento de vulnerabilidad de resultados clínicos desfavorables, como caídas, discapacidad, hospitalización y muerte (6). Esto debido a que este grupo es más susceptible a más enfermedades que los jóvenes y esto los hace consumidores de servicios de salud. Actualmente, la prevención de enfermedades relacionadas al envejecimiento es de los retos más grandes del campo de salud, dentro de estos los trastornos cognitivos (22). 27 La prevalencia del deterioro cognitivo es superior al 40% en la población mayor de 80 años. Esta condición aumenta el riesgo de discapacidad y mortalidad. Además, producen gasto económico sustanciales a nivel familiar y social (22). Se estima que 55 millones de personas alrededor del mundo tiene demencia, y se proyecta que este número aumente con el envejecimiento poblacional. No obstante, la cobertura de los pacientes con demencia en países de ingreso bajo o medio es de solo 5-10%. De esta forma, el diagnóstico temprano de demencia puede verse imposibilitado por numerosos factores, incluyendo obstáculos culturales, escasez de profesionales, acceso inadecuado a clínicas de memoria, servicios de apoyo y distancia geográfica. Globalmente, el número de profesionales de salud especializados en demencia es limitado, especialmente en comunidades rurales (1). Los trastornos demenciales tienen un gran impacto económico a nivel mundial. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el costo social global de la demencia en el 2019 fue de 1.3 trillones de dólares, tomando en consideración que cerca del 50% de esto es debido al valor económico del cuido informal no remunerado. Se vio también una relación directa entre el grado de severidad de la demencia y el costo anual estimado por paciente; cabe destacar que existe una diferencia significativa en gastos en países de alto ingreso y los de bajo-mediano ingreso. El costo anual por paciente en países de alto ingreso es de 30.000 dólares para demencia leve, 52.000 dólares para moderada y 66.000 dólares para severa; mientras que en países de bajo-mediano ingreso es de 7.400 para leve, 10.000 moderada y 15.600 severa (23). Además, se predice que la prevalencia de demencia en países de bajo y mediano ingreso va a aumentar en un 68% para el 2050 (24). Respecto a la EA, la prevalencia aumenta con la edad, reportándose 3% en personas de 65- 75 años, 17% en personas entre 75-84 años, y 32% en mayores de 84 años. Luego de los 90 años, la incidencia de esta parece disminuir mientras que la esclerosis hipocampal se vuelve progresivamente más común. Esta última entidad ha sido descrita y denominada como encefalopatía por TDP-43 relacionada a la edad predominantemente límbica. El riesgo de EA a los 45 años es del 10% a lo largo de la vida en hombres, y 20% en mujeres. Casi dos tercios de los que desarrollan la enfermedad son mujeres, y un tercio hombres. Los negros e hispanos 28 tienen 1.5 veces más riesgo. En Estados Unidos la EA fue la quinta causa de muerte en el 2017, y la mortalidad entre 2000 y 2017 aumentó en un 145% (25). Se conoce menos respecto a la prevalencias de personas que viven con DCL y EA prodrómica. Se dice que la proporción es de alrededor de 6.7% entre personas de 60-64 años, 8.4% entre las de 65-69 años, 10.2% entre las de 70-74 años, 14.8% entre las de 75-79 años y 25.2% entre las de 80-84 años. En general, se estima que entre 15-20% de los mayores de 64 años tienen DCL y de estos, el 15% desarrollará demencia en 2 años (25). Su prevalencia aumenta con la edad y menor nivel educativo, y es más frecuente en hombres. La tasa de progresión anual a demencia es de aproximadamente 5% a 17%. Algunos estudios han mostrado que los pacientes con DCL pueden progresar hacia EA a una tasa de 10-15% por año, y que el 80% de estos pacientes progresa a EA a los 6 años de seguimiento aproximadamente (6). Los que presentan DCL amnésico tienen más riesgo de desarrollar EA o demencias relacionadas. La reversión de DCL a cognición normal es poco común en la práctica general y estudios epidemiológicos; y los que revierten tienen alto riesgo de deterioro cognitivo posterior (25). Deterioro cognitivo en Costa Rica Costa Rica (C.R.) es un país con un proceso acelerado de envejecimiento poblacional. Aproximadamente 8 de cada 100 habitantes tiene 65 años o más. En 2050, se espera que 21 de cada 100 habitantes tenga esa edad. Entre 2008 y 2019 esta población aumentó en un 59%. La Región Central es el área geográfica con mayor cantidad de personas adultas mayores y con el proceso de envejecimiento más avanzado. La proporción de personas con al menos un año de secundaria ha venido aumentando durante los últimos 4 decenios, porque algunas de las personas que experimentaron la expansión de la cobertura del sistema educativo durante el siglo XX ya tienen 65 años o más de edad. Además, ha venido aumentando la proporción de personas adultas mayores que viven solos o únicamente con sus parejas (26). C.R. se destaca, en el continente americano, por tener una de las más altas esperanzas de vida al nacer, solo superada por Canadá. Esta es de 80.3 años para ambos sexos (77.7 años para hombres y 82.9 años para las mujeres), de acuerdo a las estimaciones internacionales del 2019. En este sentido, su nivel es comparable al de países con mayor desarrollo 29 económico. El nivel de mortalidad no solo es bajo a nivel general, sino en edades avanzadas. Este país es el tercero con la mayor esperanza de vida posterior a la edad de 60 años, siendo esta de 24.2 años durante el periodo 2015-2020), 22.6 años para hombres y 25.7 años para mujeres) (26). En un estudio transversal, descriptivo y observacional realizado en la Clínica de Memoria del HNGG durante el periodo comprendido de febrero 2007 a junio 2013, se abordaron 1659 pacientes con quejas de memoria, de los cuales el 65.8% reunía criterios clínicos de demencia y 22.3% de DCL. La EA probable o posible representó la causa más frecuente, el 45.6% de casos, seguido de causas vasculares probable o posible en 30.3%, formas mixtas en 17.1% y otros tipos de demencia en 11.5%. La segunda causa de demencia neurodegenerativa fue la DCDL, consistente con lo reportado en literatura internacional (27). Luego, en este mismo centro se corrió otro estudio similar del año 2007 al 2014 con una muestra de 3572 pacientes, de los cuales 63.5% fueron diagnosticados con demencia y 22.6% con DCL. De los casos con demencia, se determinó que el 47% presentaba EA probable o posible, 28.9% demencia vascular y 17.2% demencia mixta. Respecto a los casos registrados con DCL, se determinó que el 69.5% presentaba DCL amnésico dominio múltiple, 14.3% DCL no amnésico dominio múltiple, 11.1% DCL amnésico dominio simple y 5.1% DCL no amnésico dominio simple (28). No existe información disponible a nivel del país respecto a la prevalencia e incidencia de DCS, DCL ni demencia en general. A pesar de ser un país tan pequeño, con una cobertura del sistema de salud grande de más del 90%, con posibilidades tecnológicas y expediente digital, se cuenta con escasa información científica respecto a las personas que sufren de EA en C.R. (29). Los estudios poblacionales son claves en el aporte de información de epidemiología descriptiva de la demencia (30). Es esencial contar con información robusta y precisa para establecer la prevalencia de esta condición con el objetivo de determinar políticas públicas para atacar esta problemática de salud que causa costos médicos y de cuido considerables (5). 30 Deterioro cognitivo en Latinoamérica La población habitante en países de Latinoamérica y el Caribe (LAC) se estima que, en el 2020, fue de alrededor de 653.962.000 personas, lo que representó un 8.4% de la población mundial. En 1990 la población mayor a 65 años a nivel mundial representaba el 6%, y en estos países el 5%, mientras que para el 2019 el porcentaje alcanzado fue de 9% a nivel mundial y LAC. La proporción de PAM se proyecta que continúe en aumento, llegando a ser de uno de cada seis individuos para el 2050, lo que consecuentemente implicaría elevación en los casos de demencia (5). Es un hecho que la prevalencia de demencia en LAC es alta y va en aumento en comparación con las estimaciones en Europa y Estados Unidos (31). El aumento de casos estimado en LAC es de 2.8 veces en las últimas tres décadas. Esto supone una recarga tremenda en los sistemas de salud social, ya de base frágiles en esta población. La mayoría del aumento de los casos de esta condición recaerá en las PAM mayores de 80 años (4). Es por esto que es esencial comprender la demencia y los estadios transicionales, como el DCL. La mayoría de estudios poblacionales relacionados con DCL han sido llevados a cabo en Europa y Estados Unidos (31). En un meta-análisis realizado por Ribeiro y colaboradores en países LAC se documentó una prevalencia de demencia en mayores de 65 años de 8.96%. Los bajos niveles de educación pueden explicar, en parte, la alta prevalencia de este padecimiento en PAM en estos países, reflejado en altos números de analfabetismo, bajo nivel socioeconómico, acceso limitado a la salud y pobre control de factores de riesgo cardiovascular. El análisis en áreas rurales mostró una prevalencia de 8.68% comparado con 7.71% obtenido en muestras urbanas. Estimaciones recientes plantean que la prevalencia de demencia en LAC será mayor que la reportada en Norte América para el 2030. Una limitante del meta-análisis, anteriormente comentado, fue la heterogeneidad de los estudios incluidos. Además, destaca que no se encontraron estudios robustos realizados en varios países de LAC, dentro de los cuales se menciona Costa Rica. Además, de los estudios analizados en ese trabajo solamente tres artículos exploraban los biomarcadores y genotipificación de la demencia (5). 31 No obstante, en un estudio realizado con población indígena en Bolivia se evidenció una prevalencia muy baja de 0.99%, y los autores sugieren que puede estar en relación con los bajos niveles de riesgo cardiovascular y actividad física sustancial como parte de estilos de vida. Por otro lado, en la población del Amazonas, con características similares, se encontró una prevalencia de 4.9%. Estas incongruencias sugieren la necesidad de más estudios en áreas rurales con población indígena (5). En un meta-análisis realizado en LAC, se documentó una prevalencia de DCL de 14.95%. Esta prevalencia es comparable con la reportada recientemente en países de bajo o mediano ingreso, como China. Del mismo modo se tiene que la prevalencia de DCL en la población LAC es mayor que la de los países de alto ingreso, como Estados Unidos. Además, la prevalencia de DCL amnésico fue de 6.3%, la cual es mayor que la reportada en algunos estudios en Estados Unidos (31). El diagnóstico de demencia en LAC es realizado usualmente por neurólogos, psiquiatras y geriatras, rara vez por medicina general. En general, no existen programas en primer nivel de atención para dirigir el diagnóstico y referir oportunamente, y en el segundo nivel de atención es poco frecuente encontrar clínicas de memoria. La aceptación de las recomendaciones internacionales en demencia por parte de las comunidades científicas, académicas y clínicas está en aumento, pero no se cuenta con suficiente apoyo por parte de las autoridades. El diagnóstico se fundamenta en un algoritmo básico que incluye tamizaje, diagnóstico y clasificación en los subtipos de demencia. El diagnóstico se basa en la clínica principalmente y abordaje cognitivo detallado, pues la disponibilidad de estudios de imagen y biomarcadores está restringido a pocos centros; el tamizaje genético es raro, con algunas excepciones. En pocos países se cuenta con guías y recomendaciones para el diagnóstico de demencia; se menciona Brasil, Chile y Argentina. Si bien los biomarcadores han probado permitir un diagnóstico más preciso, la utilidad de estos es cuestionable en países de bajo ingreso, donde la prioridad es el diagnóstico usando abordaje clínico y neuropsicológico, así como el cuido apropiado del paciente (3). 32 La falta de inversión en investigación en LAC refleja una oportunidad perdida para mejorar el entendimiento de la asociación de las características tan propias de esta población en la progresión y factores de riesgo para el desarrollo de esta patología. Esta información podría beneficiar la instauración de medidas efectivas para reducir los riesgos (4). Factores de riesgo para deterioro cognitivo Un factor clave en las estrategias preventivas del deterioro cognitivo es identificar los factores de riesgo potencialmente corregibles. Se sabe que los principales factores de riesgo son el envejecimiento, el antecedente heredo-familiar de deterioro cognitivo, bajos niveles de actividad física, menor educación y la presencia del alelo épsilon 4 del gen de la lipoproteína transportadora de colesterol de baja de densidad, apolipoproteína E (ApoE) (22,32). Los mecanismos subyacentes a la relación entre los estilos de vida y la función cognitiva, deterioro cognitivo y EA aún no están totalmente dilucidados. Se han propuesto varias hipótesis que destacan la relación de procesos vasculares, inflamatorios, estrés oxidativo, neurotoxicidad y procesos psicosociales, que enfatizan el vínculo entre los factores de riesgo y patologías cerebrales vasculares y neurodegenerativas (32). Aunque la EA se ha conceptualizado como una enfermedad asociada al envejecimiento, es la edad avanzada, irrefutablemente, el mayor factor de riesgo demográfico para esta, existen factores subyacentes presentes en el cerebro en desarrollo y que persisten a lo largo de la vida (20). Respecto a los factores de riesgo no genéticos para demencia y DCL se incluyen: bajo nivel educativo, hipertensión arterial (HTA), obesidad, dislipidemia, diabetes mellitus (DM), hipoacusia, dieta poco saludable, fumado en edad tardía, depresión, insomnio, sedentarismo y aislamiento social, los cuales a su vez han aumentado de manera desproporcionada en poblaciones en desventaja socioeconómica (5,32–34). La lesión traumática cerebral o el trastorno de estrés post trauma son también dos factores de riesgo asociados a demencia, 33 incluyendo EA (35,36). Así mismo, el sexo femenino se asocia con mayor prevalencia de demencia; esto puede ser explicado por la diferencia en la expectativa de vida comparado con la de hombres (5). Se han identificado factores de riesgo para formas prodrómicas de EA, como DCS, y se ha planteado que la edad avanzada, la enfermedad tiroidea (tanto hipertiroidismo como hipotiroidismo), síntomas ansiosos, disfunción diurna, sexo femenino, anemia, sedentarismo, y vivir solo, también son factores de riesgo (16). Estudios longitudinales han abordado la relación entre multimorbilidad y deterioro cognitivo, y han mostrado que la multimorbilidad puede afectar la cognición adversamente. Los adultos mayores con 2 o más condiciones crónicas tienen 1.38 veces más riesgo de DCL, y los que tienen 4 o más condiciones crónicas asocian 1.61 veces más (34). Así mismo, el DCL se asocia con mayor riesgo de muerte en comparación con cognición normal, y puede estar asociado con los factores de riesgo cardiovasculares. De hecho, la combinación de DCL e HTA asocia mayor tasa de mortalidad (37). La HTA afecta a dos tercios de las personas mayores de 60 años, y el riesgo de deterioro cognitivo vascular (DCV) y de EA aumenta de manera significativa, por lo que representa uno de los blancos potenciales para mejorar la salud cognitiva entre los AM, ya que es una patología prevalente y potencialmente tratable. Existen disparidades en la prevalencia de HTA a nivel mundial, siendo mayor la prevalencia de esta en países de ingreso bajo y medio, así como también la demencia (38). La HTA compromete la integridad funcional y estructural de la microcirculación cerebral, promoviendo disfunción del endotelio microvascular cerebral y del acoplamiento neurovascular, lo que lleva a alteración en el suministro sanguíneo cerebral. Así mismo, la HTA irrumpe la barrera hematoencefálica (BHE) promoviendo neuro-inflamación y exacerbación de las patologías derivadas de depósito de amiloide (38). 34 El envejecimiento se caracteriza por alteración en varios mecanismos homeostáticos, incluyendo la homeostasis del flujo cerebrovascular y la presión microvascular. Además, se asocia con alteración en la resiliencia celular, lo cual exacerba el daño celular y molecular resultando en estrés oxidativo y hemodinámico. La HTA crónica puede llevar al desarrollo de placas ateroscleróticas en arterias cerebrales que impactarían en el flujo cerebral y así llevar a eventos isquémicos. Se ha visto que los dominios cognitivos principales negativamente afectados por la HTA son el razonamiento abstracto y, o también, la función ejecutiva, memoria y velocidad de procesamiento mental (38). Los marcadores neuro-radiológicos de la enfermedad de pequeño vaso inducida por HTA incluyen hiper-intensidades en sustancia blanca cerebral, infartos lacunares y microhemorragias, todas estas asociadas con deterioro cognitivo. Mientras las hiperintensidades de sustancia blanca son difusas y ubicadas principalmente a nivel periventricular y en sustancia blanca profunda, los infartos lacunares son focales y predominantemente localizados en sustancia blanca cerebral y estructuras subcorticales como ganglios basales, tálamo y tallo cerebral. Las microhemorragias cerebrales, por su parte, son pequeñas hemorragias focales, de menos de cinco milímetros de diámetro, secundarias a la ruptura de vasos intracerebrales pequeños; la edad, HTA, EA y angiopatía amiloidea cerebral son factores de riesgo para estas (38). La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente en la población general, afectando a más de 33 millones de personas a nivel mundial. Para el 2050, se proyecta que 88% de los individuos con este padecimiento sean mayores de 65 años y más del 53% mayores de 80 años. La FA y el deterioro cognitivo comparten múltiples factores de riesgo como HTA, DM2, falla cardiaca, enfermedad arterial coronaria, enfermedad renal crónica, alcoholismo y apnea del sueño. Así mismo, la FA representa un estado protrombótico y proinflamatorio, disminuye gasto cardiaco y se asocia con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, lo que aumenta riesgo de tromboembolismo cerebral e hipoperfusión cerebral. Es por esto que la FA aumenta el riesgo de deterioro cognitivo en 1,4-2,4 veces (39). 35 La FA aumenta el riesgo de ECV en cinco veces, y el 10% de estos pacientes desarrollan demencia. Esta arritmia aumenta el riesgo de DV y EA; de hecho, así como en la población general, la demencia tipo EA es la más frecuentemente diagnosticada en pacientes con FA. Cabe destacar que la incidencia de FA se asocia con el riesgo de demencia, principalmente en pacientes menores de 67 años, no en individuos mayores (39). El delirium, un trastorno cognitivo agudo asociado a una condición médica o intoxicación por sustancias o abstinencia, que afecta la atención y algún otro dominio cognitivo es frecuente en adultos mayores. Los pacientes que desarrollan delirium tienen mayor riesgo de desarrollar demencia que la población general. Las estrategias preventivas de delirium han demostrado de manera consistente ser exitosas en reducir riesgo de caídas, deterioro funcional y cognitivo asociado, prolongación de estancia hospitalaria, institucionalización y costos de la atención. La demencia es un factor de riesgo para el delirium, y se ha visto que la prevalencia de delirium superpuesto a un síndrome demencial durante hospitalización es de 48.9%, y el riesgo es de 3-4 veces más que en un paciente sin demencia (40). La fisiopatología del delirium es compleja, se han dilucidado múltiples mecanismos potenciales incluyendo neurodegeneración, inflamación, lesión neuronal, alteración en el metabolismo energético cerebral, alteración en la función de neurotransmisores, efectos farmacológicos, estrés, alteración del ciclo sueño-vigilia, entre otras. Y a su vez se ha visto relación de estos mecanismos con la patología de la EA. Incluso se ha abordado el potencial predictivo de delirium de los biomarcadores de EA, séricos y en LCR, para delirium en pacientes no demenciados; esta observación sugiere que la patología cerebral de la EA preclínica es relevante y tiene un papel en la fisiopatología de delirium (40). Se ha reportado evidencia contundente que demuestra la relación entre disfunción auditiva, ya sea central o periférica, que contribuye al deterioro cognitivo en la población envejecida. No obstante, está por demostrarse si las intervenciones auditivas podrían ser una forma de retrasar el deterioro cognitivo. Esto es particularmente importante, considerando que las intervenciones de rehabilitación auditivas podrían estar siendo subutilizadas (41). 36 Los factores dietéticos y los mecanismos a través de los cuales se nota su papel preventivo tienen que ver con su efecto en el estrés oxidativo, salud vascular e inflamación, mantenimiento de la integridad de la membrana neuronal y a regulación al alta de los factores neurotróficos (32,42). Existe evidencia que asocia la dieta occidental (rica en comidas ultra- procesadas, carbohidratos, sal, grasa y colesterol) con el desarrollo de EA por la estimulación de la acumulación de A cerebral, la fosforilación de proteína tau, inflamación sistémica y alteración subsecuente en memoria, aprendizaje y funciones cognitivas. Además, esta dieta se asocia con neuro-inflamación. La obesidad también se asocia con EA y se estima que aumenta el riesgo de deterioro cognitivo y EA en 6 veces; las personas obesas tienen aumento en la tasa de atrofia cerebral, disminución de volumen cortical e hipocampal y peor desempeño en memoria de trabajo y función ejecutiva (43). El ejercicio físico disminuye el estrés psicológico, mitiga los factores de riesgo vasculares y metabólicos, favorece el aclaramiento de amiloide y aumenta la reserva cognitiva. Así mismo, se ha asociado con aumento en el volumen cerebral y aumento de los niveles de factor neurotrófico derivado de cerebro. Se ha visto que tiene efecto directo en el volumen hipocampal (32). Existen además determinantes sociales como parte de los factores modificables. Los determinantes sociales en salud se refieren a las condiciones en las que los individuos nacen, crecen, viven, trabajan y envejecen. Se identifica que el bajo nivel de educación, desempleo, bajo ingreso económico, aislamiento social y vivir solo, entre otros, son factores de riesgo para un estilo de vida subóptimo, que se relaciona con salud cerebral y aumento de riesgo para deterioro cognitivo y demencia (44). Aproximadamente un tercio de los casos de EA a nivel mundial se atribuyen a factores de riesgo potencialmente modificables (32). En Brasil, un estudio sugirió que la modificación de los factores de riesgo ambientales como el bajo nivel de educación, el sedentarismo, HTA, DM2, obesidad, depresión y tabaquismo, podría reducir la prevalencia de deterioro cognitivo en 16.2% de casos para el 2050 (33). Las guías de reducción de riesgo e intervenciones en estilos de vida han tomado creciente importancia (44). 37 De este modo, está bien establecido que el ejercicio físico, el alto nivel educativo, el estar involucrado en actividades cognitivamente estimulantes, ya sea a nivel laboral o en tiempos de ocio, están fuertemente asociados con un mejor rendimiento cognitivo. A nivel nutricional, se ha asociado como factor protector la ingesta de ácidos grasos polinsaturados de omega 3, vitaminas de complejo B (vitamina B6, B12 y folato), antioxidantes (vitamina A, C y E), consumo regular de pescado, frutas, vegetales y nueces (32). En un estudio colombiano enfocado en el impacto de la educación temprana en la reducción de la probabilidad de deterioro cognitivo en PAM, se encontró que al menos el 10% de los casos de deterioro cognitivo podrían mitigarse si todos los niños recibieran educación formal. Se documentó que la prevalencia de bajo nivel de educación en PAM de Colombia fue de alrededor del 75-80%. Esto sugiere que una estrategia preventiva y política de salud mental debe ser el mayor énfasis en la educación en edades tempranas (45). Los altos niveles de escolaridad y la actividad cognitiva también se han relacionado con mayores volúmenes cerebrales (32). Respecto a los factores de riesgo no modificables, como se mencionó previamente, destacan la presencia de ApoE4 y la agregación familiar; este último se refiere al aumento de riesgo de EA cuando familiares de primer grado están afectados. La interacción entre los factores genéticos y estilos de vida también se ha establecido, y se ha reportado que los portadores de ApoE4 son más vulnerables a los efectos deletéreos del fumado, consumo de alcohol, sedentarismo, consumo de grasa saturada; por lo que se plantea que las personas con predisposición genética se beneficiarían más que otros individuos de adoptar estilos de vida saludables (32). En vista de que la etiología del deterioro cognitivo, demencia y EA es multifactorial y tiene múltiples factores de riesgo modificables y factores protectores, las intervenciones multidominio que apuntan a varios factores de riesgo y mecanismos simultáneos serán necesarias para lograr un efecto preventivo óptimo. Se han realizado estudios robustos en 38 este tema y se ha evidenciado el efecto beneficioso de esta estrategia a nivel cognitivo en múltiples dominios, aún en portadores del gen ApoE4 (32). Capítulo III. Generalidades de la EA La EA fue descubierta en 1906 por el Dr. Aloysius “Alöis” Alzheimer basado en observaciones y tratamiento de una paciente de 51 años de edad, Auguste Deter, que dio inicio en el Hospital Psiquiátrico de Frankfurt en noviembre 1901. La descripción de sus síntomas por parte de Alzheimer fue la primera caracterización neuropsicológica de la enfermedad. La paciente falleció el 8 de abril de 1906, y el Dr. Alzheimer llevó a cabo una autopsia del cerebro de la paciente y describió los hallazgos morfológicos y cambios histológicos claves para el conocimiento de la neuropatología de la enfermedad. Además, observó placas neuríticas, ONF, y angiopatía amiloide. El supervisor del Dr. Alzheimer, Dr. Emil Kraeplin, introdujo el término “Enfermedad de Alzheimer”, en reconocimiento a la contribución del descubrimiento de este trastorno. El Dr. Alzheimer falleció en 1915, sin saber el impacto de la sobresaliente contribución que había desarrollado para la historia de la ciencia médica (19,25,35). Posteriormente, en 1976, el Dr. Robert Katzman fue el primero en identificar la EA como la causa más común de demencia entre la población adulta mayor, y predijo que la EA sería uno de los mayores problemas de salud pública. Así mismo, hizo un llamado a la comunidad científica para promover la investigación en la etiología de esta enfermedad y su prevención subsecuente (19,46). En el intento por identificar la composición proteica de estas placas que se teñían con Rojo Congo, y luego de los muchos esfuerzos sin éxito durante un largo periodo, en parte por falta de métodos para purificar las placas de amiloide, finalmente, en 1985 se publicó la secuencia completa de la proteína de 40 aminoácidos (4kDa) purificada de las placas de tejido de un cerebro con EA. Basado en su peso molecular, la proteína se llamó proteína amiloide A4, pero hoy la conocemos como A. Fue en 1986 que se documentó que los ONF estaban formados por proteína tau anormalmente hiperfosforilada (47). 39 La EA es la forma más común de demencia, y el aumento de la edad aumenta el riesgo de desarrollar EA, como se mencionó anteriormente. Esta enfermedad típicamente se manifiesta con problemas de memoria episódica, lo cual es consistente con los estudios neuropatológicos que muestran cambios tempranos en estructuras del lóbulo temporal medial (LTM), como el hipocampo y la corteza entorrinal. Estos cambios producen defectos en la codificación y almacenamiento de la memoria (19). Posteriormente, progresa hasta alterar muchos dominios cognitivos. Los individuos se vuelven cada vez menos capaces de retener información nueva, se altera el juicio social a tal punto que la funcionalidad fuera de la casa se vuelve compleja. En estadios avanzados ameritan asistencia en cuidado personal e higiene. Otras alteraciones cognitivas y conductuales son características comunes, pero variables, que pueden estar presentes durante la progresión de la enfermedad. Entre estas se incluyen depresión, ansiedad, irritabilidad, apatía, euforia, desinhibición, psicosis, agitación, agresividad, conductas motoras aberrantes, trastornos del sueño y de la alimentación. Eventualmente, en estadios finales se presenta debilidad y confinamiento en cama (20). El proceso patológico subyacente a la EA dura mucho más que la fase clínicamente reconocible, y así como otros trastornos neurodegenerativos, incluye una fase prodrómica prolongada (48). Se plantea que este proceso patológico inicia 10-20 años antes de que los síntomas se manifiesten (2). Por ejemplo, para un individuo de 70 años, la duración estimada del estadio preclínico es de 10 años, la fase prodrómica es de 4 años y para el estadio de demencia por EA es de 6 años, para un total de 20 años (49). La progresión no es siempre lineal. Pueden coexistir micro-infartos cerebrales que eventualmente acelerarían el compromiso funcional, o incluso procesos infecciosos pueden afectar agudamente la función cognitiva y acelerar el decline a largo plazo. Al final, aquellos que padecen EA fallecen frecuentemente por complicaciones asociadas a la enfermedad, frecuentemente relacionadas a infecciones como neumonía. Debido a su lenta progresión y alta prevalencia, la EA consume una cuota alta de recurso humano, social y económico (20). El concepto de EA preclínica emerge a finales del siglo XX, en pacientes sin alteración cognitiva con necropsias compatibles con la neuropatología de EA; con el desarrollo de los biomarcadores de EA este concepto es ahora aplicable clínicamente(50). 40 El conocimiento en EA y otras formas de demencia ha evolucionado desde su descripción neuropatológica inicial. En la década de los ochentas, la EA entró en una etapa molecular cuando se encontró que el A era el componente clave de las placas seniles y la proteína tau era el de los ovillos neurofibrilares (ONF). Se sabe que, clínicamente, muchas formas de demencia se pueden confundir con EA, y que esta enfermedad tiene una fase prodrómica larga con un proceso patológico subyacente mucho tiempo antes de que se desarrollen síntomas. Las correlaciones neuropatológicas demuestran que la EA no siempre se presenta con el síndrome amnésico clásico caracterizado por defectos tempranos en la memoria episódica. También se ha documentado que existen subtipos de la EA, como aquel que respeta el hipocampo y la atrofia cortical posterior, que puede asociarse con síntomas más comúnmente relacionados a la DLFT o enfermedad de priones. Cabe destacar que la forma “pura” de EA definida solo por la patología de placas y ONF es rara en aquellos mayores de 80 años (20). Desafortunadamente, al día de hoy no existe cura para este padecimiento (51). Se sabe que la edad es un factor de riesgo fuerte en la progresión de la EA, tiene efecto directo en su desarrollo e indirecto en relación a las comorbilidades. El principal factor de riesgo genético de progresión es la ApoE 4. Las tasas de progresión aumentan significativamente con la duración del seguimiento; se requieren mayores tiempos de seguimiento para establecer si todos los pacientes en estadio preclínico progresan y los factores que influyen. Existen factores de riesgo modificables bien establecidos que pueden influir en el desarrollo clínico de la EA. Así mismo, existen factores asociados a estilos de vida específicos que pueden retrasar el inicio clínico de la EA, como la guía nutricional, el ejercicio físico, el entrenamiento cognitivo, la estimulación social y el adecuado manejo de los factores de riesgo vasculares y metabólicos (50). Capítulo IV. Fisiopatología de EA Se ha designado que la fase preclínica de la EA es la fase celular. Alteraciones en la microglia y astroglia llevan a progresión insidiosa de la enfermedad antes de que se observe deterioro cognitivo. Además, la neuroinflamación, alteraciones vasculares, envejecimiento y disfunción del sistema glinfático actúan en dirección opuesta o de manera paralela acumulando A en el escenario de esta fase celular (49). A nivel macroscópico, se identifica 41 atrofia cerebral caracterizada por adelgazamiento de los giros y profundización de los surcos; en la EA se involucran principalmente las estructuras del lóbulo temporal medial, incluyendo la corteza entorrinal, hipocampo, amígdala, bulbo olfatorio, así como los giros temporal inferior, frontal superior y frontal medio. Esto lleva a crecimiento de los ventrículos cerebrales. La sustancia nigra está bien pigmentada, mientras que el locus coeruleus puede estar pálido, y el cerebelo normal. Mientras tanto, a nivel microscópico, los agregados proteicos requeridos para el diagnóstico neuro-patológico de la EA son los ONF, las placas neuronales de A y las placas neuríticas; además, la angiopatía amiloide cerebral típicamente está presente, pero no es requerida para el diagnóstico neuropatológico (52). Estas proteínas son las precursoras de la disrupción de conexiones entre las neuronas, y eventualmente de la muerte neuronal y pérdida de tejido cerebral (19,53). Las principales características histopatológicas están constituidas por neuro-inflamación, pérdida neuronal colinérgica en cerebro basal anterior y proliferación glial; y los mecanismos patogénicos primarios son las placas de A y los ONF (54). Más allá de esto, la neuropatología de la EA es heterogénea; incluye mutaciones genéticas, estrés oxidativo, desbalance iónico, neuro-inflamación, alteración de la BHE, y esto tiene implicaciones en cuanto a comprensión, diagnóstico preclínico y futuras aproximaciones terapéuticas (19,43,53). La uniformidad con la que el proceso patológico relacionado a la EA progresa continúa siendo sujeto de discusión (43,55). A continuación, se detallan las hipótesis que pretenden explicar la etiología de la enfermedad. Degeneración neurofibrilar La proteínas tau son proteínas de los microtúbulos neuronales codificadas por el gen MAPT en el cromosoma 17 (56). Estas tienen un dominio de unión a los microtúbulos que está implicado en la polimerización y estabilización del ensamblaje de los microtúbulos para mantener la integridad del citoesqueleto. Esta unión es regulada por la fosforilación de residuos de serina-treonina por una variedad de kinasas como la Fin Kinasa, glucógeno sintetasa kinasa 3 (GSK3) y ciclina dependiente de kinasa-5 (CDK5). La CKD5 tiene potencialmente un papel en la formación de ONF (53). La GSK3 es una serina-treonina kinasa involucrada en la regulación de muchas vías celulares biológicas claves, algunas de ellas implicadas en neurodegeneración, por lo que es 42 considerada clave en la fisiopatología de EA. Existe la isoforma GSK3 y GSK3 codificadas por dos genes diferentes; en SNC es más abundante la expresión de la segunda y además aumenta con la edad, pero en el cerebro con EA se encuentra hiperactiva. Esta influye en los componentes fisiopatológicos principales de la enfermedad, como la fosforilación de tau, producción de A, memoria, neurogénesis y función sináptica (57). El A activa calpaínas (enzimas dependientes de calcio proteolíticas) y desregula al p35, que es un activador de CKD5. Debido a la sobrecarga de calcio en el citosol, el p35 se parte a p25, que hiperactiva a CKD5, llevando a hiperfosforilación de proteína tau. Esto resulta en disminución de la afinidad de las proteínas tau a los microtúbulos (53). Subsecuentemente, las proteínas tau fosforiladas se juntan formando filamentos helicoidales apareados, que se despegan de los microtúbulos; luego, estos dímeros forman oligómeros y estos últimos desarrollan fibrillas de agregación en las neuronas (54). En otras palabras, las formas hiperfosforiladas de proteína tau forman ONF, que se depositan en el citosol, perdiendo así su función de mantener la estructura celular. Consecuentemente, se afecta la función celular normal, incluyendo la transmisión sináptica, el transporte axonal, la transducción de señales y la célula sufre la degeneración gradual (53). La placa de amiloide empieza su formación en el espacio post sináptico. La fosforilación de la proteína tau es un mecanismo protector contra el depósito tóxico de amiloide. La proteína tau fosforilada se disocia del espacio post sináptico y se vuelve sustrato de otras kinasas, lo que resulta en la hiperfosforilación en varios sitios. La tau hiperfosforilada se difunde gradualmente del espacio post sináptico a las dendritas y al cuerpo celular, y finalmente desde el axón a otras neuronas por las conexiones interaxonales. Este proceso también resulta en disfunción sináptica y contribuye a la neurodegeneración (53). Una vez que ambos tipos de proteínas están presentes en forma de agregación, se acumulan gradualmente en el tejido cerebral y se vuelven altamente resistentes a la degradación o remoción. La mayoría de las lesiones de los tipos de neurona vulnerables al proceso de EA son parte de la corteza cerebral propiamente o de núcleos subcorticales que se proyectan a esta. La patología de la proteína tau inicia mucho más temprano de lo que se pensaba, y sistemáticamente progresa en extensión y severidad sin remisión en un número creciente de 43 neuronas. El proceso patológico involucra neuronas altamente diferenciadas que suspenden su ciclo celular para propósitos de supervivencia. Estas neuronas post mitóticas poseen un gran número de estrategias y mecanismos para reparar transitoriamente el daño, y como resultado, sobreviven y persistente tanto como el individuo viva, lo que implica cada vez más y más restricciones funcionales. Entonces, según Braak y colegas, el proceso no está determinado por una pérdida masiva de neuronas, sino por la existencia de un enorme número de células nerviosas que sobreviven con funcionalidad limitada. Cuando se sobrepasa el umbral de neuronas alteradas y disfuncionales en SNC es que se hace notoria la restricción cognitiva (55). La patología tau en el cerebro presenta un patrón de distribución en sitios predispuestos. Se han diferenciado 5 estadios en el desarrollo de este material antes de la formación de ONF (material no fibrilar y no en forma de ovillo), así como 6 estadios en la formación de cambios neurofibrilares argirofílicos. El proceso de EA inicia en núcleos del tallo cerebral, principalmente núcleo magnocelular del cerebro basal anterior, núcleos de raphé, y locus coeruleos; de hecho, los primeros cambios histológicos se observan en neuronas de este último, y posteriormente se proyectan de manera difusa a la corteza cerebral (estadios a-c). Los cambios corticales tempranos (previo a la formación de ONF estadios 1a, b) se encuentran en la región transentorrinal, un territorio entre la neocorteza temporal y la alocorteza (región entorinal y formación hipocampal); esto se da décadas antes del depósito de placas de A. Ese material se convierte en lesiones argirofílicas neurofibrilares que caracterizan estadios I-VI de Braak. De la corteza transentorrinal (estadio 1), se extiende a la región entorinal y formación hipocampal (estadio II), luego a neocorteza temporal basal (estadio III), y por último, a neocorteza temporal, ínsula y giro cingular anterior (estadio IV). En estadios I y II los individuos no manifiestan síntomas, los síntomas pueden verse en personas jóvenes, pero son más frecuentes después de la sexta década. Los estadios III y IV empiezan a ocurrir en la cuarta década, y clínicamente puede manifestarse como DCL. Posteriormente, se tiene un compromiso severo de la mayoría de áreas de asociación neocorticales dejando solo las regiones neocorticales primaria y secundaria con compromiso leve o intactas (estadio V). Finalmente, casi todas las áreas corticales muestran cambios neurofibrilares (estadio VI). La prevalencia de estadios V y VI aumenta de manera 44 significativa con la edad, y el diagnóstico clínico de EA es posible en este punto. Esta hipótesis brinda una explicación parsimoniosa del patrón de distribución topográfico predecible de la patología tau y la tasa lenta de progresión de la EA (48,52,55,58). Neurodegeneración asociada a la placa de A En individuos sanos, de manera natural, el A se produce y se elimina a tasas de 7.6% y 8.4% del total producido por hora, respectivamente. Sin embargo, en EA de inicio tardío, el porcentaje de eliminación se reduce en un 30% (43). Luego de la patología tau intraneuronal, se desarrollan estas lesiones que son precipitaciones de la proteína A patológicamente alterada (48). De acuerdo con esta teoría, las placas de A se forman y se depositan en diferentes regiones del cerebro. A su vez, son reconocidas como materia extraña por este, con lo que se inicia una respuesta inmune e inflamatoria con la activación de la microglia y la liberación de citoquinas, las cuales eventualmente llevan a la muerte celular y neurodegeneración (53). El A puede verse con tinciones de plata e inmunoreacciones. La mayoría de placas de A se encuentran en la sustancia gris. La carga de placas de A no se correlaciona con la densidad de pérdida neuronal, y tiene poca relación con la severidad de los síntomas de EA. Las placas neuríticas consisten en células gliales morfológicamente alteradas, procesos neuronales distróficos y procesos llenos de proteína tau fibrilar argirofílica; estas no pueden formarse sin la presencia extracelular de depósitos de A, pero son menos en número y no tan ampliamente distribuidas como las placas de A (48). La proteína precursora de amiloide (PPA), una glicoproteína de membrana expresada en el SNC, viaja por transporte vesicular anterógrado en los axones; el botón presináptico de la terminal axonal contiene enzimas necesarias para la degradación de la PPA y la producción de agregados de A. Esta proteína patológica no se produce en todas las células nerviosas, no se forma en el sistema nervioso entérico o en el sistema nervioso periférico, por ejemplo 45 (55). La placa de A consta de péptidos de A obtenidos a partir de la PPA por medio de división enzimática vía secretasas (α, β y γ) (53). La PPA sufre un proceso proteolítico secuenciado por dos vías: la vía α y la vía β. En la mayoría de los casos la división se da por la vía α, por α y γ secretasas. La división vía α- secretasa es no amiloidogénica; el procesamiento normal de la PPA por la α-secretasa previene la formación de A y lleva a la secreción de un fragmento largo soluble de PPA, llamado sAPP, y un fragmento C terminal de 83 aminoácidos (AA) unido a la membrana, llamado C83. Luego, la γ secretasa divide el C83 y produce otro fragmento llamado p3 y deja el dominio intracelular de la PPA unido a la membrana (25). El paso principal en la generación de la placa de A es la división de la PPA vía β, por una β-secretasa, para producir un carboxilo terminal unido a la membrana con fragmentos de 89 o 99 AA (59,60). Esta β-secretasa incluye la enzima divisoria de la PPA en el sitio γ secretasas β (BASE-1), también llamada Asp2 o mempsin2. Este fragmento carboxilo terminal unido a la membrana de 99 residuos de AA es luego dividido por γ-secretasas, llevando a la secreción del A a un nivel extracelular, y el mismo dominio intracelular de la PPA ligado a la membrana (DIPPALM) (25). De este modo, se producen isoformas de A, y la longitud de estas varía de 37-42 AA; las más largas son las de 40-42 AA y son las que tienden a auto agregarse más y formar fibrillas, en comparación con las más cortas. La isoforma A40 constituye la mayoría del A cerebral (cerca del 95%) y es soluble, pero cambios en el patrón de división pueden dar como resultado la isoforma A42, que se agrega fácilmente y forma la placa debido a dos AA adicionales, isoleucina y alanina, que le proveen mayor hidrofobicidad (24,25,52,59,61). 46 Figura 1. Esquema de Generación de A a partir de PPA vía secretasas. Fuente: modificado de Soria López et al. 2019. Las γ-secretasas son un complejo multiproteico, del cual el protagonismo catalítico es dado por presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (PS2). Los cambios en el patrón de división se dan por mutaciones en el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA), genes de PS1 y PS2, o gen de apolipoproteína E (ApoE4) (53). Una vez formado, el A es secretado fuera de la célula y se une a varias isoformas de ApoE. Estas isoformas de ApoE ligadoras de A permiten a este irse por diferentes vías metabólicas: puede aclararse vía BHE, puede degradarse por enzimas degradadoras de A como neprilisina, puede depositarse o incluso regresar a la célula. La afinidad del A por ApoE isoenzima 2 e isoenzima 3 es mayor que por la 4, las primeras dos favorecen el aclaramiento por transporte o degradación, mientras 47 que la última favorece la agregación, siendo de esta forma un factor de riesgo para la EA (59). Mientras la EA de inicio temprano familiar se asocia con aumento en la producción de A, la EA de inicio tardío se asocia con defectos en la degradación de este. Muchas enzimas han sido implicadas en la degradación de este, incluyendo a la neprilisina y a la enzima degradadora de insulina (EDI). La neprilisina es la principal enzima que degrada A extracelular soluble a nivel cerebral. Se ha visto que los niveles de esta enzima disminuyen con el envejecimiento. Así mismo, se ha visto que la expresión y actividad de esta enzima está disminuida en EA. La EDI, por su parte, se expresa a nivel del hígado, testículos, músculos y cerebro, y está implicada en la patogénesis de EA y DM2 por sus capacidades de degradar A, insulina, amilina y factores de crecimiento similares a insulina. El gen de la EDI se localiza en el cromosoma 10 y está altamente asociado con EA de inicio tardío. Los niveles de EDI están marcadamente disminuidos en el hipocampo de personas con EA con genotipo ApoE4. La actividad de EDI se reduce significativamente en pacientes con DCL y su descenso se observa hasta la conversión a EA (59). Además de esas mutaciones genéticas, muchos neuropéptidos parecen estar involucrados en la formación de la placa, por ejemplo, bajos niveles de hormona liberadora de corticotropina (CRH), somatostatina y neuropéptido Y. Por otro lado, niveles elevados de angiotensina II podrían estar relacionados con división irregular de la PPA o alteración en la remoción del fragmento A42 (53). La acumulación de A precede en 20-30 años al inicio de los síntomas (20). La información clínica y científica que se tiene deja clara la asociación del A con la EA, sin embargo, la relación de causalidad ha sido sujeto de crítica (7). Ha existido controversia en relación con esta hipótesis, y reportes recientes indican que fármacos que actúan inhibiendo la formación de la placa de amiloide no muestran efecto en revertir o detener el deterioro cognitivo (53). Estudios con biomarcadores han mostrado que alrededor 20 años antes de la manifestación sintomática inicia el depósito de A, y durante muchos años ese depósito se mantiene con apenas un pequeño impacto, aunque en algunas “pruebas de esfuerzo 48 cognitivo” se pueden detectar cambios sutiles. Es hasta después de una década o más del inicio del depósito de A, que algunos datos de neurodegeneración se manifiestan, y aún así, son cambios tan pequeños a nivel funcional y cognitivo que no son su suficientes para caer fuera del rango de normalidad. Estudios transversales en cerebros humanos post-mortem permitieron ver la secuencia patológica del depósito de este péptido, ahora también evidenciado en estudios con biomarcadores. Algunos argumentaron que el hecho de que exista presencia de A en cerebros de humanos que fallecieron con cognición normal, orienta a que el acúmulo de este podría no jugar un papel causal, y que incluso podría tener un papel protector, pero en la década de los 90 las formas genéticas de EA apuntaron a que el acúmulo de A era un hallazgo temprano de la EA consistente. No obstante, se sabe que, si bien el A es el que desencadena la EA, no es suficiente para explicar la fase de neurodegeneración (20). La ausencia de relación dosis dependiente entre el depósito de este con la pérdida neuronal y grado demencia hacen cuestionar el efecto tóxico (7). Al fallo en las terapias dirigidas al A le siguen comentarios de escepticismo respecto a la hipótesis de la casada de amiloide. No obstante, se ha omitido el punto clave, que sería prevenir el depósito de este para prevenir la EA, ya que este blanco terapéutico en pacientes con enfermedad sintomática será poco efectivo en vista de que para este punto ya mucho daño se ha producido (20). Las anormalidades genéticas en EA familiar de inicio temprano hereditario y Síndrome de Down que involucran mecanismos relacionados al amiloide, proveen el argumento más fuerte para la relación de causalidad con este, mientras que para la EA esporádica de inicio tardío la etiología es diferente, en ausencia de las anormalidades genéticas (7). Se sabe que los agregados de A son directamente neurotóxicos y/o desencadenan respuesta glial tóxica. Múltiples publicaciones han demostrado el potencial neurotóxico de estos agregados. En la descripción patológica original se describe que estos agregados son potentes modificadores de la biología glial, astrocitos reactivos y microglia que rodean las placas. Las asociaciones genéticas claramente relacionan a los genes microgliales con el riesgo de EA. Además, la señalización inmunológica cerebral puede participar en la neurodegeneración y alteración sináptica. También se describe que los agregados de A pueden generar impacto a nivel 49 vascular cerebral. La entidad llamada angiopatía cerebral de amiloide será descrita más adelante (20). Ninguno de los posibles mecanismos que podría ligar la acumulación de los agregados de A a tau y neurodegeneración son exclusivos, cada uno puede actuar simultáneamente o en distintos puntos de la enfermedad (20). La demencia por EA esporádica no es el resultado de una sola causa, sino la confluencia de múltiples procesos (7). Disfunción sináptica y desbalance de neurotransmisores Existe una interrelación compleja entre varios neurotransmisores, la cual es esencial para mantener la cognición intacta. Un desbalance entre cualquiera de estos puede contribuir al mayor deterioro en los síntomas de la EA (53). Las neuronas colinérgicas son células nerviosas que secretan el principal neurotransmisor, acetilcolina (Ach). Este neurotransmisor está implicado en memoria, conducta y cognición, y es el principal afectado en este padecimiento y otras demencias. La reducción selectiva de la actividad enzimática colinérgica presináptica en específicas regiones cerebrales en EA fue reportado por primera vez en 1970. Se ha demostrado que este fallo colinérgico se debe a degeneración de neuronas colinérgicas en el región cerebral basal anterior, responsable de la inervación de la corteza cerebral. Las neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert, selectivamente, sufren el depósito de la placa de amiloide y los ONF, degenerándose eventualmente por el inicio de eventos proinflamatorios descritos, con el subsecuente deterioro de la cognición. La hipótesis colinérgica plantea que esta pérdida de la función neuronal colinérgica y la actividad de Ach es el evento primario en el inicio de la EA (43,53). El déficit colinérgico también altera la permeabilidad de la BHE, produciendo defecto en el transporte de metabolitos y dificultando la remoción de la placa de amiloide, empeorando el estado patológico. La alteración en la permeabilidad al calcio en el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) puede alterar la integridad sináptica. La expresión de colina acetiltransferasa está reducida y la de acetilcolinesterasa (AChE) está aumentada, contribuyendo a la depleción de Ach y al empeoramiento de la demencia. La AChE también interactúa con el péptido A y promueve la formación de placa (53). 50 Se ha observado que la degeneración de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus también está relacionado con el deterioro cognitivo y neurodegeneración. Además, se ha reportado que la densidad de receptores noradrenérgicos en los astrocitos es alta, y su activación mejora la plasticidad sináptica y permite el aprendizaje y memoria (53). Recientemente, se ha reportado que la pérdida de neuronas serotoninérgicas también está implicada en la patogénesis de la EA. Se da una pérdida de neuronas serotoninérgicas en el tallo cerebral en muchos pacientes con EA y los niveles de este neurotransmisor se encuentran también disminuidos. El estímulo cortical serotoninérgico desde el núcleo del raphé dorsal en el cerebro medio es responsable de la modulación de la plasticidad cortical y la formación de la memoria, una disfunción en esta vía causa pérdida de memoria.(53). Otro neurotransmisor clave en el mantenimiento de la plasticidad sináptica es el glutamato, el cual actúa sobre el receptor N-Metyl-D-aspartato (NMDA) y el receptor de ácido α-amino- 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico (AMPA). El desbalance en el metabolismo de glutamato/glutamina causa despolarización persistente de las neuronas, resultando en excitotoxicidad, que lleva a injuria sináptica. Aparte de esto, el A induce hiperactividad de los receptores NMDA y altera el control regulatorio de la actividad de NMDA causando también excitotoxicidad. Por otro lado, la pérdida del control de las neuronas GABAérgicas sobre las neuronas colinérgicas y glutamatérgicas está asociado a lesión sináptica en pacientes con EA (53). Mutaciones genéticas Durante la década de los años 90 y el 2000, se han hecho avances importantes en la identificación del riesgo genético para EA (19). La EA tiene un fuerte componente hereditario; estudios epidemiológicos, incluyendo estudios con gemelos homocigotos, muestran que el riesgo de EA es 60-80% dependiente de factores hereditarios, y se han identificado más de 40 locis de riesgo genético asociado a EA (49). Es decir, tener un hermano o padre con EA aumento el riesgo, y aquellos con más de un familiar de primer grado con este padecimiento tienen un riesgo aún mayor. Un estudio reciente de asociación de genoma completo en EA con más de un millón de personas identificó a los genes GRN y TM106B como genes de alto riesgo para EA (20). 51 Se identificaron mutaciones de tres genes diferentes en grandes familias que mostraban un patrón de herencia autosómico dominante de EA inicio temprano (usualmente antes de los 60 años): PPA en el cromosoma 21, PS1 en el cromosoma 14 y PS2 en el cromosoma 1. Estas formas familiares de EA son raras y representan solo el 1-2% de casos de esta enfermedad (19,62). La EA, sea de inicio temprano o tardío, se considera un desorden poligénico (25). Se ha reportado una rara variante del gen de PPA que muestra protección de EA en Islandia, Ala673thr (20,49). De manera similar, una mutación en el gen PLCG2 por un cambio en un aminoácido Pro522Arg se asocia con reducción de riesgo de hasta 2 veces de presentar EA y otras demencias, y con aumento de posibilidad en 2-3 veces de alcanzar los 100 años con cognición intacta (49). Un factor genético mucho más significativo para EA esporádica de inicio tardío es el ApoE alelo 4, localizada en el cromosoma 19; esta está presente en el 50-60% de pacientes con EA, comparado con 20-25% de adultos sanos (1,19,63). En la población humana, existen tres alelos de ApoE prevalentes: 2, 3 y 4 (43). El alelo 4 es un factor de riesgo de demencia y también de enfermedad cardiovascular. Muchos factores de riesgo cardiovasculares se han asociado con un mayor riesgo de demencia; sin embargo, esta asociación disminuye gradualmente con la edad (64). El alelo 4 se asocia con aumento de riesgo de EA y disminuye la edad de presentación, mientras que el alelo 2 protege de EA (25). Estos dos últimos alteran el riesgo de manera dosis dependiente; la presencia de un alelo confiere moderado riesgo o protección, mientras que dos alelos proveen un riesgo o protección más fuerte. El genotipo 4/4 homocigoto aumenta el riesgo 10-12 veces, mientras que el genotipo 2/2, aunque es más raro, resulta en protección casi completa (20). La presencia de un solo alelo 4 aumenta el riesgo en 2-4 veces (25). Se ha reportado resiliencia genética en una persona con mutación del gen PS1, que vivió sin síntomas más tiempo que la edad de inicio común de presentación de la enfermedad en su familia, por una variante rara homocigota ApoE 3 llamada la mutación de Christchurch. El otro gen de gran riesgo para EA es el TREM2 (49). Se sabe que la ApoE está involucrada en transporte de lípidos y metabolismo, y que juega un rol importante en el transporte desde y hacia neuronas, para el mantenimiento de membranas y sinapsis. Además, se sabe que está implicada en transportar A a los vasos 52 sanguíneos y removerlo del cerebro, pero el mecanismo exacto por el que contribuye al riesgo de EA no es claro y no existen terapias dirigidas contra este (25). Las mutaciones en PPA, PS1 y PS2 resultan en cambios en el procesamiento de la PPA o del A mismo; desestabilizan las interacciones entre γ-secretasas y PPA, llevando a liberación prematura de péptidos de A más largos y más propensos a agregarse, de manera que promueven la agregación de este último de tres maneras distintas: aumentan la producción total de A, aumentan la producción relativa de péptidos largos de A (típicamente la isoforma 42), o bien alteran la secuencia del A de manera que se aumenta la agregación. La variante encontrada en Islandia antes mencionada, por el contrario, disminuye la producción de A. Además de esto, estas mutaciones alteran funciones celulares como el transporte en endosoma, en lisosoma y autofagia (20,49). Por su parte, ApoE4 lleva a depósitos más tempranos de A y resulta en mayores niveles depositados; se asocia con aumento de depósitos en parénquima y a nivel vascular, al contrario de ApoE2. Siendo la lipoproteína más abundante en el cerebro, ApoE se asocia con numerosas funciones biológicas relacionadas con el transporte lipídico (20). La triplicación del cromosoma 21, donde se localiza el gen que codifica PPA, lleva a sobreexpresión de PPA (65). Las personas con síndrome de Down tienen EA genéticamente determinada por efecto de dosis del gen de PPA, y tienen muy alto riesgo de desarrollar demencia de inicio temprano. La trisomía completa del cromosoma 21 se encuentra en 95% de personas con síndrome de Down, mientras que las traslocaciones y el mosaicismo ocurren menos frecuentemente. Los estudios longitudinales y la investigación clínica estiman, de manera consistente, que el riesgo de demencia a lo largo de la vida en esta población es de 90%. En ellos, la demencia es rara antes de los 40 años, pero aumenta de manera exponencial posteriormente, alcanzando el 88-100% en mayores de 65 años (66). Estrés oxidativo El desbalance entre producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) y defensas antioxidantes se conoce como estrés oxidativo; existe basta evidencia que relaciona estrés 53 oxidativo con EA y deterioro cognitivo leve (43,67). El aumento de estrés oxidativo se ha reportado como parte del proceso de envejecimiento, pero este es considerablemente mayor en el cerebro con EA comparado con el envejecimiento normal (43). La mitocondria es la principal fuente de energía de las células cerebrales, y a su vez la principal fuente de estrés oxidativo. La disfunción mitocondrial se encuentra entre los indicadores más tempranos y notorios de la EA. El A y la PPA se han encontrado en membranas de mitocondrias, donde interactúan con proteínas mitocondriales, aumentan la formación de ERO y dañan la estructura y función de la mitocondria, llevando a disrupción de la función neuronal normal. Los oligómeros de A pueden también dañar la mitocondria causando aumento del calcio intracelular, promoviendo la entrada de calcio a la mitocondria, que llevaría a mayor daño en su estructura y función. A su vez, el malfuncionamiento mitocondrial ha mostrado aumentar la generación de A a partir de PPA (43). Entre los mecanismos vasculares que pueden llevar a neurodegeneración, se plantea que las alteraciones en metabolismo y función de mitocondria cerebrovascular juegan un papel crucial en la disfunción de células endoteliales inducida por A, permeabilidad de BHE e inflamación (68). La disminución en el nivel de citocromo C oxidasa puede causar disfunción de la mitocondria. Además, la hiperestimulación de GSK-3 por el estrés oxidativo puede alterar la permeabilidad de la mitocondria, lo cual llevaría a sobreproducción de ERO. Los iones metálicos, específicamente zinc y cobre, pueden unirse a la placa de A y producir ERO. Estas ERO producidas pueden generar cambios oxidativos en el péptido A, dificultando su remoción, y también causan oxidación de lípidos y proteínas de la membrana celular, haciéndola permeable y facilitando la degeneración. El almacenamiento de iones de calcio en el retículo endoplásmico puede afectarse por la placa de A, porque aumenta los niveles de calcio en el citosol. El aumento de los niveles de calcio depleta glutatión y genera sobreacumulación de ERO dentro de la célula. La hiperactivación de los receptores NMDA de glutamato también pueden llevar a aumento del influjo de calcio, promoviendo la permeabilidad celular, llevando a la formación de especies reactivas de nitrógeno y ERO. Así mismo, las proteínas A pueden activar directamente a NADPH oxidasa para iniciar la 54 síntesis de radicales libres (53). Es decir, el estrés oxidativo puede aumentar la generación y agregación A y facilita la polimerización y fosforilación de proteína tau, creando un círculo vicioso que favorece inicio y progresión de EA. Durante este inicio y desarrollo de EA, la disfunción mitocondrial es un probable responsable de la iniciación y amplificación del estrés oxidativo, y el estrés oxidativo per se puede dañar la integridad y función de la mitocondria, limitando así la habilidad de esta para adaptarse a las necesidades celulares cambiantes, que tiene a su vez notables efectos en el detrimento neuronal (43). Por otro lado, la proteína tau fosforilada altera el transporte mitocondrial, resultando en déficit de energía y estrés oxidativo a nivel sináptico, favoreciendo a su vez la neurodegeneración. Al mismo tiempo, el acúmulo de proteína tau y su fosforilación son consecuencias del mal funcionamiento mitocondrial, y a su vez tau altera la dinámica mitocondrial y su función, así como el transporte axonal. Esto también describe un círculo vicioso que influye directamente en función neuronal y sináptica, y, por ende, resulta en deterioro cognitivo (43). El estrés oxidativo ha demostrado ejercer efectos deletéreos en la BHE y contribuir también en el proceso de neurodegeneración. Específicamente, los complejos de uniones apretadas y las células endoteliales parecen ser particularmente vulnerables al estrés oxidativo con alteración en su perfil de expresión de proteínas, con aumento en el transporte a través de la BHE y disrupción de la función protectora (69). Los productos de peroxidación lipídica producen daño oxidativo de ácidos grasos poliinsaturados, modificando la función de los fosfolípidos de membrana celular, produciendo daño de enzimas mitocondriales y aumentando la liberación de radicales libres. El resultado de esto es la perpetuación de la desestabilización de la BHE por el estrés oxidativo, que puede acentuarse con la activación de metaloproteinasas de matriz producidas por la microglía, afectando negativamente la integridad de la lámina basal endotelial y la membrana basal de la unidad neurovascular de la BHE (69). 55 La homocisteína es un aminoácido que contiene sulfuro, que tiene un papel importante en el metabolismo de metionina, y los niveles aumentados de homocisteína contribuyen a la producción de ERO, por lo que pueden generar daño en el ADN neuronal y promueve excitotoxicidad vía estimulación de receptores de NMDA, causando, por lo tanto, apoptosis y muerte neuronal (57). Además del aumento de estrés oxidativo, en EA y DCL se han visto niveles reducidos de antioxidantes vitamínicos y no vitamínicos. Se han visto niveles de vitaminas A, B, C, D y E significativamente disminuidos en personas con DCL y EA comparado con controles, y esta disminución principalmente en vitamina A, B9, B12 y C contribuyen a estos efectos. La disminución en perfil antioxidante no vitamínico, que incluye albúmina, selenio, transferrina, zinc, superóxido dismutasa, entre otros, también se asocia con fallos cognitivos (57). Existen receptores de vitamina D en diversas áreas del cerebro: cerebelo, tálamo, hipotálamo, hipocampo, cerebro basal anterior, sistema olfatorio, giro cingulado, y cortezas temporal y orbital. La vitamina D ayuda a reducir la acumulación del A cerebral a través de la estimulación de la inmunidad innata y la activación de fagocitosis; además, regula factores neurotróficos y tiene propiedades antioxidantes. Esta vitamina se asocia de manera independiente con EA y DCL, aumenta susceptibilidad y acelera la enfermedad, pero no es un factor causal directo (70). Disfunción de Unidad neurovascular y BHE La unidad neurovascular (UNV) es una estructura funcional y anatómica compuesta por neuronas, interneuronas, células gliales como microglía, astrocitos y oligodendrocitos, células vasculares como células endoteliales, pericitos y células de músculo liso, y una lámina basal formada por células endoteli