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UNIVERSIDAD DE COSTA RICA 

SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO 

PROGRAMA DE ESPECIALIDADES MEDICAS 

POSGRADO DE NEUROLOGÍA 

 

 

Evaluación y rendimiento de neurofilamentos séricos en predicción 
funcional y de carga lesional en Esclerosis Múltiple.  

 
 

Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración de la Comisión del Programa de 

Estudios de Posgrado en Especialidades Médicas para optar al título de Especialista en 

Neurología. 

 
 
 
 
 

Dr. Rafael Matamoros Sánchez 
Costa Rica octubre 2023 

 

 

 

Tutor: Dr. Huberth Fernández Morales, jefe del departamento de Neurociencias del 

Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia 

 

 



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Dedicatoria 

 

Le dedico este trabajo primero a Dios quien ha sido mi guía y fortaleza en este 

proceso por siempre mostrarme el mejor camino y nunca dejarme solo. 

A mi familia, los cuales han sido mi mayor apoyo y motivación en cada paso de mi 

carrera, gracias por su amor incondicional, sus palabras de aliento, por siempre 

creer en mí, y por no dejarme solo aún desde el cielo.  

A Sofy, mi amor y mi amiga, por su paciencia, comprensión y por ser mi soporte en 

los momentos más difíciles, gracias por caminar juntos por este camino y hacerlo 

más liviano.  

A mis amigos de residencia, a mis tutores y maestros que siempre tuvieron la 

dedicación de enseñarme, acompañarme y hacerme ser una mejor persona. 

A mis mascotas que estuvieron desde el inicio hasta el final, lo logramos. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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Agradecimiento 

 

Quiero agradecerle al Dr. Huberth Fernández Morales por apoyarme en este 

proyecto desde el primer día, su guía durante todos estos años y aconsejarme de 

la mejor manera.  

Agradezco a Papi, a Mami, a Lilli, a Yes, a Sofy y a Leo que fueron mis pilares y una 

fuente inagotable de amor y felicidad durante este periodo. 

Quiero agradecerle a Luis, a Laura y a Pao por siempre estar ahí en todo momento, 

sin ustedes esto no hubiera sido igual.  

Quiero agradecerles a mis amigos y maestros del Hospital Dr. Rafael Ángel 

Calderón Guardia que me enseñaron que el esfuerzo tiene su recompensa.  

Quiero agradecerle al Dr. Marco Retana jefe de división de inmunología del Hospital 

Calderón Guardia por su apoyo logístico en el proceso. 

También quiero agradecer a todos los participantes de este estudio, sin ellos no 

hubiese sido posible.  

Finalmente quiero agradecerme a mí, por soñar siempre en alto y por nunca 

rendirme, que este trabajo sea un testimonio de mi esfuerzo.  

 

 

 

 

 

 

 

 



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Hoja de aprobación 
 

 

 

 

 

 



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Tabla de contenido 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dedicatoria…………………………………………………………………… Pág. 2 

Agradecimiento……………………………………………………………… Pág. 3 

Acta de revisión…………………………………………………………….... Pág. 5 

Resumen……………………………………………………………………... Pág. 7 

Introducción…………………………………………………………………... Pág. 13 

Marco teórico…………………………………………………………………. Pág. 14 

Epidemiología………………………………………………………………... Pág. 14 

Genética………………………………………………………………………. Pág. 15 

Factores de riesgo…………………………………………………………… Pág. 16 

Fisiopatología…………………………………………………………………  Pág. 17 

Biomarcadores……………………………………………………………….. Pág. 21 

Neurofilamentos………………………………………………………………  Pág. 23 

Objetivos……………………………………………………………………… Pág. 27 

Metodología…………………………………………………………………... Pág. 28 

Resultados……………………………………………………………………. Pág. 33 

Discusión………………………………………………………………………  Pág. 45 

Recomendaciones…………………………………………………………… Pág. 56 

Conclusión…………………………………………………………………….  Pág. 57 

Bibliografía……………………………………………………………………. Pág. 59 



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Resumen 

Introducción: La medición de 

neurofilamentos (NF) en líquido 

cefalorraquídeo de pacientes con 

esclerosis múltiple (EM) se ha 

asociado a riesgo de progresión y 

severidad de la enfermedad. La 

utilidad de esta prueba a nivel sérico 

ha sido menos estudiada, sin 

evaluaciones en poblaciones 

costarricense. El objetivo del presente 

estudio es evaluar los cortes de 

predicción de los niveles séricos de NF 

para evolución funcional y carga 

lesional en pacientes costarricenses 

portadores de EM.  

Metodología: Estudio transversal 

observacional en pacientes adultos 

con EM a los que se les midieron 

niveles séricos de neurofilamentos, 

con evaluación posterior de los 

umbrales de predicción para mala 

evolución funcional (EDSS>2), brote 

reciente y carga lesional (>20 lesiones 

en T2), de acuerdo con el 

comportamiento en pruebas de 

asociación, correlación y estadísticos 

de rendimiento de prueba.  

Resultados: Se obtuvo un total de 36 

pacientes (25 mujeres, con edad 

media de 38.3 años para el total de la 

muestra), con variantes de EM brote 

remisión (80.5%), secundaria 

progresiva (5.6%) y primaria 

progresiva (13.9%). La mediana de su 

estado funcional fue de un EDSS 2.0 

(IIC 1.0-4.0), y de 20 lesiones (IIC 10-

39) respectivamente. 

La media (DE) para los valores séricos 

de NF para el total de la muestra fue 

de 175.48 (45.2) ug/ml, con diferencia 

significativa de acuerdo con el EDSS 

(<0.001 y Spearman=0.59), cantidad 

de lesiones (p=0.001 y 

Spearman=0.59) y brote reciente 

(p=<0.001). El valor de corte de 

acuerdo con la curva ROC marcó un 

ABC de 0.86 para el valor de 180 

ug/ml. Con este punto de corte, la 

asociación para EDSS>2 fue de un 

OR=8.0 (IC 95% 1.6-37.9; p=0.006) y 

de lesiones en T2 >20 de un OR=10.3 

(IC 95% 1.8-58.4; p=0.004); 

comparado con puntos de corte 

menores, presenta una sensibilidad de 

0.73, especificidad de 0.90, razón de 

verosimilitud + de 7.7 y de 

verosimilitud – de 0.29.  

 



8 
 

Conclusiones:  

El punto de corte de 180 ug/ml en NF 

sérico tiene una adecuada 

sensibilidad y especificidad para 

predecir mal estado funcional (EDSS 

>2.0) y alta carga lesional (>20 

lesiones en T2).  

Palabras Clave: Neurofilamentos 

séricos, esclerosis múltiple, ELISA 

ultrasensible. 

 

 

Abstract  

Introduction: The measurement of 

neurofilaments (NF) in cerebrospinal 

fluid of patients with multiple sclerosis 

(MS) has been associated with the risk 

of progression and severity of the 

disease. The usefulness of this test at 

the serum level has been less studied, 

with no evaluations in Costa Rican 

populations. The objective of the 

present study is to evaluate the 

prediction cut-offs of serum NF levels 

for functional evolution and lesion 

burden in Costa Rican patients with 

MS. 

Methods: Cross-sectional 

observational study in adult patients 

with MS in whom serum levels of 

neurofilaments were measured, with 

subsequent evaluation of the 

prediction thresholds for poor 

functional outcome (EDSS>2), recent 

relapses and lesion load (>20 lesions 

in T2), according to the behavior in 

association tests, correlation and test 

performance statistics. 

Results: A total of 36 patients were 

obtained (25 women, with a mean age 

of 38.3 years for the entire sample), 

with relapse-remitting (80.5%), 

secondary progressive (5.6%) and 

primary progressive (13.9%) variants 

of MS. The median functional status 

was EDSS 2.0 (IIC 1.0-4.0), and 20 

lesions (IIC 10-39), respectively. 

The mean (SD) for the serum NF 

values for the total sample was 175.48 

(45.2) ug/ml, with a significant 

difference according to the EDSS 

(<0.001 and Spearman=0.59), number 

of lesions (p=0.001 and 

Spearman=0.59) and recent outbreak 

(p=<0.001). The cut-off value 

according to the ROC curve marked an 



9 
 

AUC of 0.86 for the value of 180 ug/ml. 

With this cut-off point, the association 

for EDSS>2 was an OR=8.0 (95% CI 

1.6-37.9; p=0.006) and for T2 lesions 

>20 an OR=10.3 (95% CI 1.8-58.4; 

p=0.004); Compared with lower cut-off 

points, it has a sensitivity of 0.73, 

specificity of 0.90, likelihood ratio + of 

7.7 and likelihood ratio – 0.29. 

Conclusions: The cut-off point of 180 

ug/ml in serum NF has adequate 

sensitivity and specificity to predict 

poor functional status (EDSS >2.0) 

and high lesion burden (>20 lesions on 

T2). 

Key words: Serum neurofilaments, 

multiple sclerosis, ultrasensitive ELISA 

kits. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



10 
 

Lista de Cuadros 

Cuadro 1 Población general. 

Cuadro 2 Variables asociadas a neurofilamentos séricos. 

Cuadro 3 Correlación por Sperman de NF séricos con edad, carga lesional y estado 
funcional.  

Cuadro 4 Regresión logística lineal para NF vs. carga lesional y estado funcional. 

Cuadro 5 Escenarios para diversos cortes de niveles de neurofilamentos séricos. 

Cuadro 6 Distribución del rendimiento de la población de acuerdo con los puntos 

de corte de neurofilamentos séricos. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



11 
 

Lista de figuras 

Figura 1 Gráficos de cajas y bigotes de medianas e intervalos intercuartiles. 

Figura 2 Gráficos de sedimentación de neurofilamentos séricos comparados con A) 
edad, B) EDSS y C) Lesiones en T2. 
 
Figura 3 Curva de características operativas de receptor. 
 
Figura 4 Distribución de la población según neurofilamentos séricos > 150 pg/ml y 

EDSS > a 2. 

 
Figura 5 Distribución de la población según neurofilamentos séricos > 180 pg/ml y 

EDSS > a 2. 

 
Figura 6 Imagen compuesta de los gráficos de distribución de razones de 

verosimilitud para cortes de neurofilamentos.  

  

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



12 
 

Abreviaturas 

SNC: Sistema nervioso central.  

EDSS: Escala Expandida del estado de Discapacidad. 

LCR: Liquido cefalorraquideo.  

EM: Esclerosis múltiple.  

NFs: Neurofilamentos séricos.  

9PHT: 9 peg hole test, prueba de 9 hoyos. 

T25FW: time 25 foot walk, prueba de caminar 25 pasos. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



13 
 

1. Introducción  
 

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica autoinmune caracterizada 

por inflamación, desmelinización y neurodegeneración del sistema nervioso central 

(SNC), la enfermedad es altamente heterogénea desde el punto de vista radiológico, 

histológico y clínico (progresión y respuesta al tratamiento), por lo tanto, es 

importante contar con herramientas que facilite evaluar la progresión y permitan la 

determinación de la respuesta al tratamiento (1).  

 

En este sentido los biomarcadores séricos moleculares son fácilmente 

cuantificables y ayudan a complementar a otros biomarcadores como la resonancia 

magnética. Los neurofilamentos, un biomarcador sérico, son proteínas del 

citoesqueleto neuronal que consiste en una cadena ligera, una intermedia y una 

cadena pesada, en presencia de daño axonal los neurofilamentos se liberan 

inicialmente a líquido cefalorraquídeo (LCR) pasando posteriormente a la sangre. 

Se ha demostrado que los niveles séricos de neurofilamentos correlacionan con la 

actividad detectable en la resonancia magnética, con el grado de discapacidad y 

respuesta al tratamiento (1). 

 

Se ha demostrado, además, que los niveles séricos elevados de 

neurofilamentos correlacionan con un mayor número de recaídas, la presencia de 

lesiones captantes de gadolinio en la resonancia magnética y la aparición de nuevas 

lesiones ponderadas en T2 (2). 

 

 

 

 

 

 



14 
 

2. Marco teórico 

 

La esclerosis múltiple se define como una enfermedad autoinmune, crónica, 

inflamatoria, desmielinizante que se caracteriza por asociar neurodegeneración. 

Este proceso inflamatorio crónico surge de la activación descontrolada del sistema 

inmune tanto en su componente innato como adquirido y se limita al sistema 

nervioso central. Dependiendo de su presentación clínica y curso se puede clasificar 

en formas; remitente recurrente, secundaria y primaria progresivas, cerca de un 

85% de los pacientes pertenecen al grupo de la forma remitente recurrente que se 

caracteriza por ataques agudos (brotes) con recuperación parcial o completa 

(remisión). Se sabe que cerca de 2/3 pacientes en la forma brote remisión 

evolucionarán a una forma secundaria progresiva caracterizada por acumulación de 

discapacidad independiente de brotes, mientras un 15% de los pacientes presentan 

una forma primaria progresiva que se caracteriza por deterioro clínico progresivo en 

ausencia de brotes desde el inicio de la enfermedad (1–9).  

 

2.1. Epidemiología 
 

La gran mayoría de personas con la enfermedad son diagnosticadas en 

edades entre los 20-50 años, sin embargo, algunos pacientes son diagnosticados 

después de los 50 años, esclerosis múltiple de inicio tardío, o inclusive posterior a 

los 60 años, esclerosis múltiple de inicio muy tardío (4). El grupo internacional de 

estudio de la esclerosis múltiple pediátrica reportó para el año 2016, edades de 

inicio entre los 2 a los 10 años, siendo la enfermedad aún más rara que en los 

adultos, representando menos de un uno por ciento de todos los casos de esclerosis 

múltiple, con una incidencia reportada entre 0.07 a 2.9 pacientes por cada 100.000 

habitantes(10), otro estudio canadiense, reportó en el 2020 una incidencia entre 

0.05 a 2.85 por cada 100.000 habitantes (11). 

 



15 
 

Para el 2004 en Estados Unidos, cerca del 14% de los pacientes portadores 

de esclerosis múltiple tenían edades superiores a los 65 años (12) y en Italia para 

el 2015 un 18% de pacientes tenían edades superiores a los 65 años (13). Este 

fenómeno también se ha demostrado en países como Canadá (14), Nueva Zelanda 

(15), Noruega (16), entre otros. Actualmente la esclerosis múltiple de inicio tardío 

representa de 3.4 a 4.6% (17) del total de pacientes y la esclerosis múltiple de inicio 

muy tardío representa un 0.6% de todos los diagnósticos de esclerosis múltiple (18). 

 

En el 2006 la prevalencia de la enfermedad en Canadá rondaba los 226.7 

pacientes por cada 100.000 habitantes (19), para el 2015 en Italia se reportó una 

prevalencia de 148.5 pacientes por cada 100.000 habitantes (13)) y en Australia 

para el 2003 la prevalencia ronda entre 20-60 pacientes por cada 100.000 

habitantes (20). 

 

Regionalmente en Latinoamérica se reportó en el año 2012 una prevalencia 

de 0.75 a 30 pacientes por cada 100.000 habitantes (21), analizado por país en 

Costa Rica se reportó para el 2017 8.9 pacientes por cada 100.000 habitantes y una 

incidencia de 8.3 casos por millón de habitantes (22). En Panamá se reportó para 

el año 2009 una prevalencia de 5.24 por cada 100.000 habitantes (23). 

 
2.2. Genética 
 

La esclerosis múltiple representa una enfermedad heterogénea, multifactorial 

influenciada por componentes genéticos y ambientales, entre los componentes 

genéticos se ha demostrado que pacientes con un familiar de primer grado con la 

enfermedad tiene entre un 2-5% de aumento de riesgo de padecer la enfermedad, 

este riesgo aumenta hasta un 25% en los gemelos homocigotos (5), esto fue 

también descrito por un grupo italiano que describió que el riesgo de padecer la 

enfermedad en gemelos homocigotos ronda entre un 14.5 a un 22.2% (24). 

 



16 
 

El antígeno leucocitario humano (por sus iniciales en inglés HLA) 

DRB1*15:01 en el complejo mayor de histocompatibilidad (por sus iniciales en inglés 

MHC) es el factor de riesgo genético más común para la enfermedad y el más 

dominante para padecer la esclerosis múltiple (6,25,26) sin embargo, el género 

femenino confiere una modulación más fuerte y la asociación HLA DRB1*15:01 – 

esclerosis múltiple parece ser específica para el género femenino (26). Dos estudios 

en el 2007 sobre secuenciación genómica han identificado a los genes que codifican 

para el receptor alfa de la interleucina-2 y a los genes encargado del receptor alfa 

de la interleucina-7 como otros factores de riesgo (27,28). 

 

2.3. Factores de riesgo 
 

Diversos factores de riesgo se han identificado en el desarrollo de la 

esclerosis múltiple, factores ambientales como el gradiente altitudinal descrito en el 

año 2011 establecen el mayor riesgo de padecer la enfermedad entre más alejado 

del ecuador se encuentre el individuo pudiendo estar en relación con la baja 

exposición solar ultravioleta y la vitamina D (29). 

 

En el año 2011 un estudio de casos y controles demostró que la exposición 

ambiental al humo del tabaco está asociada con un riesgo aumentado de desarrollar 

esclerosis múltiple (30), sin embargo, este riesgo no se demostró en el uso de 

tabaco oral (30,31)Otros factores como la obesidad en la adolescencia y los horarios 

nocturnos de trabajo se han identificado de riesgo para presentar la enfermedad 

(31). 

 

Investigaciones recientes, sugieren agentes infecciosos como posibles 

factores desencadenantes, tal es el caso de la asociación entre virus de Epstein 

Barr y la esclerosis múltiple (31–33) de hecho, los primeros medicamentos 

aprobados para la esclerosis múltiple, los interferones beta, fueron probados bajo la 

consigna de un proceso inflamatorio crónico mediado por una infección viral (34). 

 



17 
 

No se han identificado elementos propios de la dieta que representen un 

factor de riesgo para la enfermedad, sin embargo, la organización mundial de la 

salud recomienda que menos de un 5% de las calorías de la dieta debe ser obtenido 

por azúcares (4). Sin embargo, en modelos animales experimentales ratones 

alimentados con dietas altas en sodio presentaban un curso más agresivo de 

encefalomielitis aguda experimental dada la modulación de una mayor actividad de 

Th17 (35).  

 

Se teoriza que la microbiota intestinal puede jugar un papel importante en la 

inmunoregulación, pudiendo participar en la aparición de enfermedades mediadas 

inmunológicamente en el sistema nervioso central, al menos en modelos animales, 

el polisacárido A del Bacteroides fragilis protege contra la encefalomielitis aguda 

experimental (36). En personas portadoras de la esclerosis múltiple, se ha 

encontrado en la microbiota intestinal número aumentado de colonias de 

Metanobrevibacter y Akkermansia y disminución del número de colonias de 

Butyricimonas en relación con controles sanos (37).   

 

2.4. Mortalidad 
 

La mortalidad global en pacientes con esclerosis múltiple está aumenta con 

respecto a la población general (38,39), un estudio en Estados unidos para el año 

2016 demostró que los pacientes portadores de esclerosis múltiple tienen un riesgo 

aumentado de todas las causas de mortalidad de 2.9% comparado con personas 

sin el diagnóstico de esclerosis múltiple (38), entre las principales causas para el 

año 2016 se encontraron cáncer, enfermedades cardiovasculares, suicidios, 

infecciones y enfermedades del tracto respiratorio (39).  

 

2.5. Fisiopatología 
 

En los documentos originales del Dr. Charcot describía a la enfermedad como 

sclerosé en plaques, estas se documentaron como placas escleróticas que 



18 
 

afectaban las regiones periventriculares, puente y medula espinal, siendo el 

hallazgo histopatológico más característico la presencia de lesiones inflamatorias 

perivasculares que condicionan a la formación de placas desmielinizantes (40). 

 

Esta ampliamente documentado que la cascada inflamatoria de la esclerosis 

múltiple involucra la hiperactividad de linfocitos T CD8+ y T CD4+ (principalmente 

los Th17), asociado a un malfuncionamiento de la respuesta inmunoreguladora 

(involucrando a los Th2, Th3, Tr1, Treg). Los linfocitos B, células plasmáticas y 

polimorfonucleares, así como monocitos también están implicados, pero en menor 

cantidad, dicha respuesta inflamatoria conlleva un daño de los oligodendrocitos y 

consecuentemente a un proceso desmielinizante del SNC (41).  En estadios 

iniciales de la enfermedad existe daño de la mielina, pero no existe lesión axonal de 

las neuronas, sin embargo, conforme progresa la enfermedad o con un aumento en 

la actividad inflamatoria se puede generar daño axonal (42).  

 

A pesar de que históricamente la enfermedad se ha considerado una 

enfermedad propia de la sustancia blanca estudios recientes han demostrado la 

presencia de actividad inflamatoria dirigida contra la sustancia gris condicionando 

mayor atrofia cortical que puede estar asociado con progresión de la enfermedad, 

así como encontrar también compromiso inflamatorio en las meninges (43). 

 

El modelo teórico más aceptado actualmente, establece que la fisiopatología 

de la enfermedad gira en torno al escape de linfocitos T autorreactivos desde el timo 

para ser activados a nivel de ganglios linfáticos periféricos por desencadenantes 

aún no conocidos, finalmente estos linfocitos T autorreactivos cruzan la barrera 

hematoencefálica hacia el sistema nervioso central mediando el daño a los 

oligodendrocitos (a la mielina), daño neuro axonal y gliosis, esta teoría es conocida 

como la hipótesis “de afuera hacia adentro(44–46). 

 

Estudios recientes también han postulado la teoría “de adentro hacia afuera” 

esta teoría establece que la destrucción inicial de oligodendrocitos y la mielina, por 



19 
 

parte de la microglía, en la ausencia de inflamación periférica conlleva a la liberación 

de antígenos del sistema nervioso central a la periferia, estos servirían como gatillo 

para desencadenar una reacción autoinmune contra los oligodendrocitos la mielina 

generando finalmente un proceso inflamatorio auto reactivo (45,46). 

 

La invasión de linfocitos TCD4+ y T CD8+ autorreactivos al sistema nervioso 

central se considera el primer paso de la fisiopatología de la esclerosis múltiple, 

estos son los responsables de iniciar la reacción inflamatoria medidada por la 

secreción de IL-17 principalmente por parte de los TCD4+ (células Th17) con el 

posterior daño a la barrera hematoencefálica y reclutamiento de polimorfonucleares, 

monocitos y células B proinflamatorias con daño subsecuente al oligodendrocito 

(47–50). 

 

Se sabe además que la alta expresión de las integrinas α4β1 en la membrana 

del linfocito T, facilitan le penetración de linfocitos T al sistema nervioso central, por 

interacción de estas integrinas con moléculas de adhesión celular vascular (por sus 

siglas en ingles VCAM-1) encontradas en la barrera hematoencefálica, esto ha 

permitido que modelos de tratamiento se basen en el bloqueo de estas moléculas 

de adhesión celular vascular como mecanismo de acción (47,48,51,52). 

 

Estudios recientes establecen la importancia de los linfocitos B en la 

patogénesis de la enfermedad mediante acciones no mediadas por anticuerpos y 

otras mediadas por anticuerpos, esta última acción conduce a la diferenciación a 

células plasmáticas, y la posterior síntesis de IGG a nivel intratecal este mecanismo 

explica la producción de las bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo de 

los pacientes portadores de esclerosis múltiple (53,54). 

 

Estas bandas oligoclonales representan la síntesis intratecal de 

inmunoglobulinas G (Ig-G) e inmunoglobulinas M (Ig-M), actualmente se usan tanto 

para el diagnóstico de la enfermedad como factor de riesgo de actividad de la 

enfermedad. Más del 95% de los pacientes con el diagnóstico de esclerosis múltiple 



20 
 

presentan bandas oligoclonales Ig-g, mientras que las bandas oligoclonales Ig-m 

solo se presentan en el 30-40% de los pacientes con el diagnóstico, la síntesis 

intratecal de dichas inmunoglobulinas se relaciona con la activación del 

complemento dentro del sistema nervioso central conllevando a inflamación y 

desmielinización (53,55). 

 

El rol periférico de los linfocitos B es importante, en el linaje de la línea linfoide 

B, una vez que estos abandonan la médula ósea pasan por una serie de etapas 

madurativas hasta transformarse en un linfocito B maduro, durante este desarrollo 

presentan funciones inflamatorias y antiinflamatorias. Una de estas funciones 

inflamatorias esta mediada por la expresión del antígeno CD20+ que media la 

presentación de antígenos, sin embargo, la expresión de este antígeno se pierde en 

los plasmablastos y células plasmáticas (56,57). El bloqueo de dichos antígenos 

representa una terapia eficaz contra la esclerosis múltiple (57–60).  

 

En el microambiente inflamatorio la liberación de citoquinas inflamatorias 

(entre ellas IL17, IL 4, IL 10 y factor de necrosis tumoral α) en conjunto con la 

activación de la microglía y los macrófagos, asociado a la liberación de sustancias 

toxicas tales como especies reactivas del oxígeno, de nitrógeno y glutamato, 

además de la participación de enzimas tales como mieloperoxidasas, xantinas, 

oxidasas, proteasas y lipasas generan daño a los oligodendrocitos, axones y 

finalmente a las neuronas, principalmente por una disfunción mitocondrial, 

conllevado a un proceso neurodegenerativo (9,61,62).    

 

Estos fenómenos inflamatorios se acompañan por cambios imagenológicos 

en la resonancia magnética tales como nuevas lesiones ponderadas en T2, nuevas 

lesiones en secuencias T1 que sean captantes de gadolinio, así como lesiones 

hipodensas en T1 (63). 

 

 

 



21 
 

2.6. Biomarcadores 
 

La esclerosis múltiple es una enfermedad altamente heterogénea, la 

determinación de pacientes que van a responder a las diversas terapias es muy 

difícil, sin embargo, una medicina personalizada para los pacientes nos ayuda a 

establecer un marco de trabajo para predecir una respuesta al tratamiento y un 

mejor monitoreo de la enfermedad (64,65). 

 

Actualmente la carga lesional del SNC en la resonancia magnética, así como 

características clínicas tales como la escala de discapacidad extendida (EDSS), el 

tiempo necesario para caminar 25 pasos (TW25F por sus siglas en inglés), la prueba 

de 9 hoyos (9HPT por sus siglas en inglés) y la prueba de modalidad símbolo-dígito 

(SDMT por sus siglas en inglés) son herramientas utilizadas para tratar de predecir 

un desenlace y respuesta a tratamientos (66–68).  

 

El valor de la resonancia magnética en la esclerosis múltiple para diagnóstico, 

pronóstico y monitoreo está bien establecido y su implementación ha sido especifica 

en diversas guías alrededor del mundo, en el 2017, con la revisión de los criterios 

diagnósticos de McDonald se reforzó la importancia de la resonancia magnética de 

cerebro y médula espinal en conjunto con la valoración clínica (69–72).  

 

Los protocolos estandarizados incluyen al menos 2 de las siguientes 3 

secuencias sagitales: secuencia ponderada en T2, STIR (recuperación de inversión 

de tau corta) y secuencia ponderada en densidad protónica y si se administra 

gadolinio se debe obtener una secuencia ponderada en T1. Las secuencias 

ponderadas en T2 axiales pueden ayudar en el diagnóstico diferencial de otras 

entidades clínicas, así como complemento para confirmar y caracterizar la 

localización precisa de una lesión y su extensión (71). 

 



22 
 

El reto actual más importante es que a pesar que está indicada como 

biomarcador, la resonancia magnética tiene sus limitaciones tales como una 

medición precisa de la atrofia cerebral (73,74),  los costos de la misma y que no se 

realizan estudios de medula espinal de rutina, estas limitaciones junto con la 

continua necesidad de herramientas accesibles para la medición de 

neurodegeneración han motivado a la búsqueda de nuevos biomarcadores  con el 

fin de estandarizar y poder individualizar el manejo de cada paciente (71). 

 

Los biomarcadores moleculares son herramientas fiables y pueden 

complementar los estudios de resonancia magnética y la evolución clínica de la 

enfermedad determinada por el número de recaídas y por progresión de la 

enfermedad (75). Los biomarcadores moleculares surgen de áreas de la 

inmunología y de la biología, su importancia ha aumentado recientemente pero su 

proceso de validación es lento y solo pocos biomarcadores se utilizan de forma 

rutinaria en la práctica clínica (75,76). 

 

Un biomarcador es un elemento que puede ser objetivamente medido y 

evaluado, así como servir como un indicador de un proceso biológico normal, un 

proceso patológico o de reacción farmacológica a una intervención terapéutica (77).  

 

Dentro de los biomarcadores que actualmente se utilizan entre los pacientes 

con el diagnóstico de esclerosis múltiple se encuentras las previamente 

mencionadas bandas oligoclonales, estas fueron introducidas en 1983 y 

representan el primer biomarcador de la enfermedad (78,79). 

 

Se han identificado 5 tipos de bandas oligoclonales en las mediciones de 

sangre y LCR, sin embargo, el tipo 2 representa la síntesis de bandas oligoclonales 

únicamente a nivel intratecal (80,81). Son de interés dado que ayudan en el 



23 
 

diagnóstico de la enfermedad, representando un elemento importante en el 

diagnóstico propuesto por los criterios de McDonald 2017 pudiendo utilizarse como 

un equivalente que traduce diseminación en el tiempo de la enfermedad (82). 

 

2.6.1. Neurofilamentos 

 

Los neurofilamentos de cadena ligera representan un componente 

importante de las proteínas del citoesqueleto neuronal y axonal, dando apoyo 

estructural en el sistema nervioso central y periférico, encontrando niveles elevados 

en enfermedades que generen daño axonal independientemente de la etiología. 

Con el daño axonal los neurofilamentos no solo son liberados al líquido 

cefalorraquídeo, sino que cerca de un 2% se pueden detectar a nivel de sangre 

periférica (83).   

 

Existe una correlación entre niveles de neurofilamentos medidos en LCR y 

séricos, dicha correlación es elevada y acertada (84,85), abriendo la posibilidad que 

al poder detectarlos a nivel sérico de una forma mínimamente invasiva sean de 

mucha utilidad y de un gran potencial en la práctica clínica (85–87). 

 

2.6.1.1. Determinación sérica de neurofilamentos   

 

En  un estudio realizado con 222 pacientes con el diagnóstico de síndrome 

clínicamente aislado que se siguieron por una media de 100 meses se logró 

demostrar que 141 pacientes (63.5%) desarrolló esclerosis múltiple según los 

criterios de McDonald a los 2 años de seguimiento, estos últimos presentaron 

mayores niveles de neurofilamentos séricos a mayor número de lesiones en 

secuencias T2 de resonancia magnética y lesiones captantes de gadolinio, 



24 
 

sugiriendo que los neurofilamentos séricos tienen un valor pronóstico para la 

conversión de un síndrome clínicamente aislado a esclerosis múltiple definitiva (88). 

 

En pacientes con el diagnóstico establecido de esclerosis múltiple remitente 

recurrente se ha logrado demostrar que los niveles elevados de neurofilamentos 

séricos asocian un mayor riesgo de recaídas futuras, así como actividad detectable 

en la resonancia magnética (83–85).  

 

De igual manera un estudio demostró en el 2020 que los neurofilamentos 

séricos se correlacionan con respuesta a algunas terapias inmunomoduladoras 

tales como alemtuzumab, dimetilfumarato, fingolimod, natalizumab, rituximab y 

teriflunomida (89).  

 

  Este estudio de 1261 pacientes en diferentes terapias modificadores de la 

enfermedad confirmaron que pacientes utilizando alemtuzumab mostraron las 

mayores caídas en las concentraciones de neurofilamentos séricos mientras los 

pacientes con teriflunomida tenían los menores descensos de los neurofilamentos, 

este estudio resalta la importancia de mediciones repetitivas para le evaluación 

longitudinal de cambios en los niveles de neurofilamentos como una herramienta 

para la evaluación y manejo de decisiones terapéuticas (89). 

 

Bittner en el año 2020 presentó un estudio cohorte con 814 pacientes el cual 

demostró el rol de los neurofilamentos séricos en la evaluación y pronóstico de la 

enfermedad, permitiendo aumentar la sensibilidad y especificidad para la 

diferenciación de síndromes clínicamente aislados y esclerosis múltiple remitente 

recurrente (86).   

 



25 
 

Otros estudios han demostrado que los niveles elevados de neurofilamentos 

correlacionan con recaídas clínicas, el número de lesiones captantes de gadolinio, 

la aparición de nuevas lesiones en T2, el número y volumen de lesiones corticales, 

así como el volumen de lesiones en T1 como forma de medición de la atrofia 

cerebral, además los niveles elevados de neurofilamentos estuvieron asociados a 

un riesgo aumentado de recaídas o deterioro en la escala clínica EDSS (83,84,86). 

 

Bittner nuevamente en el año 2021 demostró que los niveles séricos 

superiores a los 9.9 pg/ml estuvieron en relación con recaídas clínicas en menos de 

60 días previos y la aparición de lesiones captantes de gadolinio (83). 

 

Por su parte Barro en el 2018 presentó un estudio realizado en pacientes con 

el diagnóstico de esclerosis múltiple remitente recurrente y controles sanos (259 

cada brazo) obteniendo una media de neurofilamentos séricos en los pacientes 

portadores de la enfermedad de 32.9 pg/ml, además demostró una fuerte asociación 

entre los niveles elevados de neurofilamentos séricos y la escala EDSS, así como 

los brotes de la enfermedad a los 120 días posteriores de la toma de los 

neurofilamentos (90).  

 

A su vez Estér Cantó publicó en el año 2019, un estudio realizado con 607 

pacientes que fueron seguidos durante 5 años, donde demostró una media de 

neurofilamentos en 25.5 pg/ml, además de la asociación que existía entre los niveles 

elevados de neurofilamentos séricos y la escala EDSS así como los brotes de la 

enfermedad a 90 días posteriores a la toma de los neurofilamentos, Cantó también 

demostró en el seguimiento a 3 y 5 años que los pacientes con terapias de alta 

eficacia (natalizumab, rituximab, mitoxantrona, ciclofosfamida, fingolimod y 

dimetilfumarato) eran los que demostraban una mayor disminución de los 

neurofilamentos comparados con los pacientes que usaban terapias de plataforma 

(91). 



26 
 

 

 

A pesar que muchos estudios se han llevado a cabo con la medición de los 

neurofilamentos mediante análisis de líquido cefalorraquídeo cada vez aparece más 

información que respalda la medición de los neurofilamentos en suero (91–93) un 

estudio realizado entre el 2011 al 2016 en donde se tomaron muestras séricas de 

304 pacientes, de los cuales 257 pacientes presentaban la forma remitente 

recurrente, demostró que los niveles séricos de los neurofilamentos correlacionaba 

con el nivel de EDSS y la escala compuesta de calidad de vida en pacientes con 

esclerosis múltiple así como la asociación con nuevas lesiones captantes de 

gadolinio (92). 

 

Sin embargo a pesar de estos niveles elevados de neurofilamentos séricos 

previamente descritos, un estudio cohorte llevado a cabo en España recientemente 

publicado en abril del 2023, realizado con 578 pacientes y con una media de 

seguimiento de 7.10 años, demostró que los niveles séricos de neurofilamentos 

superiores a 10 pg/ml eran los que demostraban un mayor riesgo a los 6 meses de 

deterioro clínico confirmado ( CDW por sus siglas en inglés ) independiente de otras 

covariantes, además se demostró que niveles elevados de neurofilamentos se 

asociaban con deterioro clínico asociado a recaídas y progresión independiente de 

recaídas, además de un mayor riesgo de desarrollar un EDSS de 3 puntos (94).    

 

A pesar de que el inmunoensayo SIMOA fue validado en el 2019 para la 

determinación de los niveles de neurofilamentos en LCR y suero (95) un reciente 

estudio del 2023 que se realizó con 54 pacientes portadores de esclerosis múltiple 

secundaria progresiva y 30 pacientes controles sanos logró demostrar una fuerte 

correlación entre las concentraciones de neurofilamentos séricos obtenidos luego 

de comparar al método SIMOA contra el método ELISA ultrasensible con una p < a 

0.0001, sin embargo, este kit utilizado no se encuentra disponible en el mercado 



27 
 

para su compra y pertenece al mismo laboratorio Quanterix que patentizó la 

tecnología SIMOA para la determinación de neurofilamentos (96). 

3. Objetivos 
  
3.1. Objetivo general 

 

• Evaluar la viabilidad y correlación de los valores de NF séricos en pacientes 

con EM para determinar asociación con la evolución funcional de acuerdo 

con la escala EDSS, carga lesional por resonancia magnética y actividad de 

la enfermedad.  

 

3.2. Objetivos específicos 

 

• Investigar la viabilidad de la medición de neurofilamentos séricos utilizando 

equipos de ELISA ultrasensibles en portadores de esclerosis múltiple 

considerando aspectos como el tiempo requerido, facilidad de adquisición, 

y disponibilidad de recursos.  

 

• Analizar la correlación entre los resultados obtenidos por ELISA 

ultrasensible y las evaluaciones clínicas convencionales (EDSS,9PHT y 

T25FW) así como con las imágenes obtenidas por resonancia magnética, 

tipo de esclerosis múltiple, brotes recientes y respuesta al tratamiento con 

el fin de evaluar la actividad de la enfermedad. 

 

• Evaluar el costo-beneficio de incorporar la medición de neurofilamentos por 

ELISA ultrasensible en la práctica clínica considerando costos directos y los 

beneficios potenciales para los pacientes.  

 



28 
 

4. Metodología  
 
4.1.Selección de pacientes candidatos para el estudio  
 

Se realiza un estudio transversal en el cual se recolecta información de 

pacientes adultos con el diagnóstico de EM que pertenezcan al área de adscripción 

del Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia (HRCG), mediante la información 

obtenida de la base de datos del Servicio de Neurología del Hospital Dr. Rafael A. 

Calderón Guardia. Los expedientes incluidos debían tener información digital de 

consultas médicas del año 2023, con información que se pudiera constatar y que 

cumpliera además con las variables predictoras predefinidas para el estudio.  

 

4.1.1. Criterios de inclusión  
 
Pacientes mayores de 18 años. 

Portadores de esclerosis múltiple. 

Tener resonancia magnética de enero del 2023 a la fecha.  

Registros médicos digitales completos y accesibles en el sistema EDUS 

institucional 

Firma del consentimiento informado 

 

 

4.1.2. Criterios de Exclusión 

 
Portador de otras enfermedades neurodegenerativas. 

Pacientes que no firmaron consentimiento informado o no están anuentes a la 

toma de muestra sanguínea. 
 
 
 

 



29 
 

4.2. Variables de evaluación 
 

El estudio fue sometido a evaluación por parte del consejo ético local del 

Hospital Maximiliano Peralta y al momento de su aprobación no requirió 

modificaciones al protocolo el cual fue aprobado el día 21 de junio 2023, mediante 

el oficio HMP-DG-2325-2023. 

 
Se tomó información de los expedientes médicos de las consultas clínicas en 

las evaluaciones períodicas de neurología en pacientes que se encontraban activos 

en la consulta de enero 2023 a setiembre 2023. 

 

Las variables demográficas incluyeron sexo, edad, condición laboral. Se 

obtuvo información de la medicación actual del paciente, así como medicaciones 

previas registradas en los últimos 4 años, así como el subtipo de su EM (brote-

remisión, primaria progresiva, secundaria progresiva). Se recabó información del 

expediente clínico relacionado con brotes recientes en los últimos 3 meses; el brote 

se definió como el brote se definió como un déficit neurológico agudo de mayor de 

24 horas de duración que se prolongara por al menos 3 días y que requiriera la 

administración de terapia con esteroides intravenosos para frenar la progresión 

clínica del déficit neurológico.  

 

La información clínica incluía la evaluación del último estado funcional, 

medido por escala del estado de incapacidad extendida (EDSS) en la última 

consulta que era concomitante a la toma de la muestra. Además, se les evaluó las 

pruebas 9 peg hole test (9PHT) y el time 25-foot walk (T25-FW). 

 

Se revisaron las imágenes de resonancia magnética cerebral disponibles en 

el reservorio institucional del Departamento de Resonancia Magnética de la CCSS 

de los pacientes en los últimos 9 meses antes de la toma de la muestra sanguínea, 

y se realizó un conteo de lesiones manual en secuencia T2 (carga lesional), así 



30 
 

como evaluación en secuencia T1 con gadolinio (para determinación de actividad 

de la enfermedad por captación de medio de contraste).  

 

4.3. Técnica de medición de NF 
 

Se utilizó el kit comercial  NEFL High Sensitivity ELISA Kit (Human) 

(OKCD01380), el cual se tuvo que ser comprado directamente al fabricante la 

empresa de biotecnología AVISA system biology a un precio de 750$ para 

posteriormente ser importado por medio de la empresa de allscience con un precio 

final de 3600$, posteriormente el equipo de ELISA estuvo almacenado  en 

almacenes fiscales por un tiempo de 7 días para posteriormente ser despachado 

directamente al laboratorio de inmunología clínica del HRCG, cabe mencionar que 

dicho equipo utilizado tiene la denominación RUO (únicamente para investigación 

por sus siglas en ingles). 

 

Dicho equipo tiene un rango de sensibilidad de detección de 1.56-100 pg/ml 

y la molécula objetivo es el neurofilamento de 68 kDa sin reacción cruzada 

detectable con otras proteínas relevantes, sin embargo, los desarrolladores del 

equipo reportan que se pueden detectar niveles de hasta 600 pg/ml según la curva 

estándar del producto a una absorbancia de 450nm. 

 

Una vez que el paciente era seleccionado y contactado, el investigador 

principal mediante cita programada explicaba las características del protocolo de 

investigación, los alcances y las características bioéticas del mismo, para invitar al 

paciente a participar.  

 

Los pacientes que aceptaban formar parte del protocolo firmaban el 

consentimiento informado avalado por el Comité Local de Bioética (CLOBI) en 

sesión y se procedía a realizar la venopunción para obtener una muestra mínima de 

2 cc de sangre entera. 

 



31 
 

La muestra, una vez obtenida, era transportada inmediatamente al 

laboratorio de inmunología del HRACG, para ser inicialmente centrifugada a 1000 x 

g por espacio de 15 minutos a una temperatura de entre 2-8 ºC, para luego ser 

almacenadas a una temperatura de -20ºC.  

 

Una vez que se obtuvieron las muestras de los pacientes que cumplían los 

criterios de inclusión se procedió a descongelar dichas muestras durante 2 horas y 

obtener el suero para su análisis.  

 

La primera determinación que se realizó se hizo acorde al manual del equipo 

con las recomendaciones del fabricante que recomendaba una vez obtenido el 

suero se colocaran 100 µl al microplato que contenía el anti NEFL, incubar las 

muestras por 60 minutos a 37º C para luego descartar el líquido del microplato, 

posteriormente se agregaban 100 µl de NEFL detector de anticuerpos a cada 

microplato, seguidamente se volvía a incubar a 37ºC por 60 minutos, una vez 

transcurrido el tiempo se descartaba el líquido del microplato y seguidamente se 

lleva a cabo un proceso de lavado de 5 veces por espacio de un minuto con la 

solución de lavado proporcionada por el kit, seguidamente se agrega nuevamente 

100 µl de conjugado en cada pocillo se cubría nuevamente y se realizaba una 

tercera incubación por 30 minutos, al finalizar este tiempo se procede a lavar en 5 

ocasiones por espacio de un minuto. Una vez este proceso se completa se 

agregaron 90 µl de solución de sustrato a cada pocillo para un cuarto periodo de 

incubación en oscuridad a 37ºC por 20 minutos. Finalmente se agregaron 50 µl de 

solución “stop” para detener la reacción y se procedió a realizar una lectura de 

absorbancia a 450 nm con una corrección de longitud de onda de 540 nm.  

 

Dado que los resultados obtenidos en la primera medición no eran los óptimos, 

se contactó directamente a la empresa fabricante los cuales recomendaron hacer 

un aumento en los tiempos de lavado de las muestras, razón por lo cual se realizó 

una segunda determinación en la que se siguieron los mismos pasos, sin embargo, 

en esta ocasión se aumentaron los tiempos de lavado a 2 minutos, estos valores 



32 
 

obtenidos con la lectura a 450 nm fueron los utilizados en la interpretación de 

resultados. 

 

4.4. Análisis estadístico  
 

Las variables clínicas de tipo categórico se representaron mediante frecuencias 

y porcentajes, mientras que las variables continuas se expresaron mediante medias 

y desviación (DE), o medianas e intervalo intercuartil (IIC), de acuerdo con pruebas 

de normalidad (Kolgomorov Smirnov). 

 

La asociación entre variables categóricas se midió mediante estadístico de Chi2 

o Test de Fisher según correspondiera, mientras que la asociación entre variables 

continuas mediante T-Student o UMann-Whitney de acuerdo con estado de 

normalidad; Los valores numéricos de los NF se incluyeron un modelo de regresión 

lineal para evaluar la asociación con las variables continúas transformadas del 

EDSS y de la cantidad de lesiones. Se midieron odds ratio (OR), así como intervalos 

de confianza al 95% (IC 95%) para determinar el grado de asociación; se consideró 

significancia estadística para un valor de p<0.05. Adicionalmente se realizaron 

análisis de correlación y gráficos de dispersión para la evaluación de las variables 

continuas contra los valores de NF.  

 

La capacidad de predicción del punto de corte de los valores de NF se estableció 

mediante una curva de características operativas del receptor (ROC por sus siglas 

en inglés), y su evaluación del área bajo la curva; se utilizó el valor con mayor 

sensibilidad y 1-especificidad posible.  

 

Los valores de punto de corte mayores y menores al de mayor asociación de 

deterioro funcional y de carga lesional, fue evaluado mediante pruebas de fiabilidad 

y rendimiento de prueba (especificidad, sensibilidad, VPP, VPN, razones de 

verosimilitud), para establecer el puntaje de mejor capacidad de predicción. 

 



33 
 

Todos los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SPSS for 

Windows versión 25.0. 

 

5. Resultados 
 
5.1. Características generales de la población 
 

Se obtuvo una base de datos en el servicio de neurología del HRACG de 202 

pacientes totales con el diagnóstico de esclerosis múltiple. De estos pacientes, 40 

pacientes eran candidatos de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, sin 

embargo, al momento de contactar a los pacientes, 2 no decidieron participar y 2 

pacientes vivían muy lejos del hospital y se les dificultaba el traslado al HRACG para 

la examinación clínica y toma de muestra. La muestra final fue de 36 pacientes que 

autorizaron firmar el consentimiento informado, brindar la muestra sanguínea y 

realizar la actualización clínica para la base de datos del estudio. 

 

En el total de la muestra el 69.4% de los pacientes analizados son mujeres, 

con una media de edad de 40.1 años vs. Una media de edad de 34.2 en hombres 

(sin diferencia significativa. Las variantes clínicas en el total de la población 

presentaron un 80.5% (p=0.43) como brote remisión, un 58.3% de los pacientes 

tuvieron un EDSS ≤2 (p=0.76) y 4 pacientes que representan el 11.1% del total de 

la población (p=0.04%) tuvieron un brote reciente al momento de la toma de la 

muestra. El resto de los detalles generales de la población incluida se puede 

observar en el cuadro 1.  

 

 

 

 

 

 

 



34 
 

Cuadro 1. Población general  
 

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ªValor 
de p 

por 
Chi2, ʷ 

Valor 
de p 
por T-

student, ʸ Valor de p por UMann-Whitney.  DE: Desviación Estándar, IIC: Intervalo Inter cuadril. 

 

5.2. Medición de NF 

 

El cuadro 2 representa las variables que tuvieron mayor significancia 

estadística al momento de hacer los análisis pareados con respecto a los niveles 

séricos de neurofilamentos, en donde la escala funcional según el EDSS si 

determinó una diferencia estadística significativa entre los niveles de 

neurofilamentos (p <0.001) al establecerla en ≤2 y >2, los brotes de la enfermedad 

también estuvieron asociados a una mayor elevación de los neurofilamentos séricos 

(p <0.001) y la carga lesional ≤20 o >20 en T2 también estuvo asociado a mayores 

niveles de neurofilamentos (p=0.001). Por su parte el sexo del participante, el tipo 

 Hombre Mujer Total Valor de p 

 n=11 (%) n=25 (%) N=36 (%)  
Edad en años, media (DE) 34.2 (9.5) 40.1 (11.5) 38.3 (11.1) 0.14 ʷ 
Empleado 5 (45.5) 15 (60.0) 20 (55.6) 4.18ª 
 
Tipo de esclerosis múltiple 

 

Brote remisión 8 (72.7) 21 (84.0) 29 (80.5)  0.43ª 
Secundaria Progresiva 0  2 (8.0) 2 (5.6) 0.33ª 
Primaria Progresiva 3 (27.3%) 2 (8.0) 5 (13.9) 0.12ª 
 
Tratamiento reciente 

    
0.12ª 

Sin tratamiento 1 (9.1) 0 1 (2.7)  
Avonex 4 (36.4) 11 (44.0) 15 (41.7)  
Rebif 2 (18.2) 0 2 (5.6)  
Cladribina  2 (18.2)  1 (4.0) 3 (8.3)  
Ocrelizumab 1 (9.1) 4 (16.0) 5 (13.9)  
Natalizumab 0 3 (12) 3 (8.3)  
Fingolimod  1 (9.1) 4 (16.0) 5 (13.9)  
Ofatumumab 0 2 (8.0) 2 (5.6)  
 
Estado Funcional 

    

EDSS, mediana (IIC) 2.0 (1.0-4.0) 2.0 (1.0-4.0) 2.0 (1.0-4.0) 0.88 ʸ 
EDSS ≤2 6 (28.6) 15 (71.4) 21 (58.3) 0.76ª 
     
9HPT D segundos, media (DE) 18.0 (2.3) 15.8 (2.9) 16.5 (2.9) 0.03 ʷ 

9HPT I segundos, media (DE) 18.8 (1.9) 17.2 (3.9) 17.7 (3.5) 0.23 ʷ 

T25Fw segundos, media (DE) 7.6 (1.7) 7.5 (3.3) 7.6 (2.9) 0.92 ʷ 

Brote reciente 3 (8.3) 1 (4.0) 4 (11.1) 0.04ª 
 
Número de lesiones 

 

Lesiones en T2, mediana (IIC) 27 (10-62) 20 (10-38) 25.0 (10-39) 0.27 ʸ 

Lesiones T1 Gd+ 0 0 0 0 
     



35 
 

de esclerosis múltiple y la terapia farmacológica no demostraron asociación 

relevante. 

 

Cuadro 2. Variables asociadas a neurofilamentos séricos  

 
Variable Neurofilamentos pg/ml, media (DE) Valor de p ª 
Sexo   
Hombre 188.3 (38.5) 0.155 
Mujer 
 

168.3 (46.8)  

Estado funcional   
EDSS ≤2 150.3 (26.7) <0.001 
EDSS >2 
 

206.9 (45.6)  

Brote reciente   
Si 259.8 (26.2)  

 
<0.001 

No 
 

165.3 (37.0)  

Tipo de EM   
Brote remisión  163.1 (41.7) 0.010 
Secundaria Progresiva 210.7 (63.7) 0.263 
Primaria Progresiva 
 

215.4 (28.8) 0.031 

Numero de lesiones   
Lesiones ≤20 148.4 (34.4) 0.001 
Lesiones >20 
 

196.0 (42.1)  

Terapia farmacológica   
Primera línea 168.3 (42.6) 0.523 
Segunda línea 178.3 (47.8)  

ª Valor de P por T-student. DE: Desviación Estándar. EM: Esclerosis múltiple 

En la figura 1 donde se plasma la comparación de neurofilamentos podemos 

observar una tendencia de mayores niveles de neurofilamentos tanto para la media 

y la mediana para las variables de EDSS >2, lesiones en T2 >20 y brotes recientes. 

Esto no se logró demostrar para las variables de edad, sexo del participante, tipo de 

esclerosis múltiple y terapia farmacológica. 

 

 

 



36 
 

Figura 1. Gráficos de cajas y bigotes de medianas e intervalos inter cuartiles; 
A) EDSS, B) Sexo, C) Brotes recientes, D) Tipo de esclerosis múltiple, E) 
Número de lesiones y F) Tratamiento farmacológico. 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El cuadro 3 exhibe las variables numéricas que presentan mayor correlación 

existente entre los niveles de neurofilamentos séricos, en donde las lesiones en T2 
tuvieron un coeficiente de correlación de 0.593 (p<0.001) y el EDSS un coeficiente 
de correlación de 0.587 (p<0.001). Lo que demuestra una correlación positiva entre 
el número de lesiones en secuencias T2 y la escala clínica EDSS para niveles 
elevados de neurofilamentos séricos sin encontrar una correlación significativa para 

 



37 
 

la edad. Los gráficos de sedimentación (figura 2) demuestran la tendencia de 
agrupación de datos para las variables mencionadas.  
 

Cuadro 3. Correlación por Sperman de NF séricos con edad, carga lesional y 
estado funcional.  
  Edad Nfs (pg/ml) Lesiones en T2 EDSS 
Edad Coeficiente de correlación  1.000 0.092 0.197 0.057 

Valor de P - 0.592 0.249 0.743 
Nfs (pg/ml) Coeficiente de correlación  0.092 1.000 0.593** 0.587** 

Valor de P 0.592 - <0.001 <0.001 
Lesiones en T2 Coeficiente de correlación  0.197 0.593** 1.000 0.428** 

Valor de P 0.249 <0.001 - 0.009 
EDSS Coeficiente de correlación  0.057 0.587** 0.428** 1.000 

Valor de P 0.743 <0.001 0.009 - 
** La correlación es significativa con un valor de P<0.01 (dos colas) 

 
Figura 2. Gráficos de sedimentación de neurofilamentos séricos comparados 
con A) edad, B) EDSS y C) Lesiones en T2 
 

 
 

 
 

 

 

 

 

 
 

 

 
 
 
 
El cuadro 4 representa la regresión lineal logística para una variable 

dependiente que representa los niveles de neurofilamentos asociado variables 
independientes como los son las lesiones en la secuencia T2 (p=0.002) y la escala 



38 
 

clínica EDSS (p=0.007); las constantes de asociación entre la carga lesional y el 
estado funcional es significativa, por lo que se procede a la búsqueda de un punto 
de corte para establecer el mayor peso estadístico para la asociación. 
 

Cuadro 4. Regresión logística lineal para NF vs. carga lesional y estado 
funcional 
 

                       Coeficientes no estandarizados Coeficientes estandarizados 

 Beta Error Estándar Beta t Valor de P 

Constante 119.493 11.074  10.790 <0.001 

Lesiones T2 1.134 0.329 0.462 3.446 0.002 

EDSS 9.715 3.387 0.385 2.868 0.007 

Variable dependiente: Neurofilamentos séricos (pg/ml) 

 

La figura 3 representa una curva de características operativas de receptor 

para la evaluación del comportamiento del valor continuo de los niveles de NF para 

establecer mayor asociación con la variable funcional dicotomizada como mejor 

estado vs. peor estado funcional (EDSS ≤ 2 y > 2 respectivamente), en la curva 

ROC se proyectan los puntos de corte con una sensibilidad 0.7 y 1-especificidad de 

0.09, para un valor de corte de 180 pg/ml en valor de NF. 

 

 

 

 

 

 

 

 



39 
 

Figura 3. Curva de características operativas de receptor 

 

 
 

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Para poder objetivar el mejor rendimiento para la evaluación funcional de un 

peor estado funcional, mayor carga lesional y la presencia de un brote reciente se 

probaron diferentes escenarios por encima y por debajo del umbral de mayor área 

bajo la curva (0.86) de los cuales los puntos de corte más relevantes se demuestran 

en el cuadro 5 encontrando que el mejor rendimiento de la prueba para demostrar 

lo antes mencionado fue el punto de corte de 180 pg/ml. 

 

 

 



40 
 

Cuadro 5. Escenarios para diversos cortes de niveles de neurofilamentos 
séricos 

 

 

Para el escenario de valores de neurofilamentos de 130 pg/ml un odds ratio 

de 4.3 para una escala de EDSS > 2 no es estadísticamente significativo (p=0.17) 

mientras que un odds ratio de 7.5 para un número de lesiones en T2 > 20 si indica 

una asociación significativa. En resumen, el valor de corte de neurofilamentos 

séricos de 130 pg/ml no muestra una asociación significativa con una escala de 

EDSS > 2 ni con la presencia de un brote reciente, pero si una asociación 

significativa con la probabilidad de tener un numero de lesiones en T2 > 20. 

 

Por su parte el escenario de valores de neurofilamentos séricos superiores a 

180 pg/ml demostró para la escala EDSS > 2 un odds ratio de 8.0 y un valor de p= 

0.006 lo que indica una asociación significativa entre los niveles de neurofilamentos 

 Valor de Nfs > de 130 
pg/ml 

Valor de Nfs > 150 pg/ml Valor de Nfs > de 180 
pg/ml 

Variable N (%) OR 
(IC) 

Valor 
de P 

N (%) OR (IC) Valor 
de P 

N (%) OR (IC) Valor 
de P 

EDSS > 2 14 
(46.7) 

4.3 
(0.4-
42.1) 

0.17 13 
(56.5) 

7.1 
(1.9-
39.8) 

0.01 12 
(80.0) 

8.0 
(1.6-
37.9) 

0.006 

Número 
de 

lesiones 
T2 

> 20 

18 (60) 7.5 
(0.7-
72.4) 

0.05 17 
(73.9) 

15.6 
(2.6-
91.5) 

0.001 11 
(84.6) 

10.3 
(1.8-
58.4) 

0.004 

Brote 
reciente 

4 
(13.3)) 

1.1 
(1.0-
1.3) 

0.3 4 
(17.4) 

1.2 
(1.0-
1.5) 

0.1 4 
(30.8) 

1.4 
(1.0-
2.1) 

0.005 



41 
 

superiores a 180 pg/ml y la probabilidad de tener un EDSS > 2. Para el número de 

lesiones > 20 se obtuvo un odds ratio de 10.3 y un valor de p=0.004 demostrando 

también una mayor probabilidad de tener > 20 lesiones en la secuencia T2 y para 

los brotes recientes de la enfermedad se obtuvo un odds ratio de 1.4 y un valor de 

p= 0.005 lo que demostró un riesgo relativo menor en comparación con las 2 

variables previas, pero si demostró una asociación significativa.    

 

   Cuadro 6. Distribución del rendimiento de la población de acuerdo con los 
puntos de corte de neurofilamentos séricos 
 

 
 

El cuadro 6 establece que un 41% de la población tiene un EDSS > a 2 y para 

el umbral de neurofilamentos séricos >150 pg/ml se obtuvo una sensibilidad del 86% 

y una especificidad de 52% para la determinación de estos pacientes con EDSS > 

a 2, con una razón de verosimilitud positiva de 1.82 (IC 95% 1.11-2.97) lo que indica 

que la probabilidad de tener niveles de neurofilamentos séricos > a 150 pg/ml es 

1.82 veces mayor en pacientes con un EDSS > a 2. Mientras que la razón de 

verosimilitud negativa de 0.25 (IC 95% 0.07-0.98) indica que la probabilidad de tener 

Indicador Umbral > 180 pg/ml Umbral >150 pg/ml 

Prevalencia de la condición (EDSS > a 2)  0.41 0.41 

Sensibilidad 0.73 0.86 

Especificidad 0.90 0.52 

Razón de verosimilitud + (IC 95%) 7.70 (1.9-30) 1.82 (1.11-2.97) 

Razón posterior (IC95%) 85% (59%-96%) 57% (1-3%) 

Razón de verosimilitud – (IC 95%) 0.29 (0.13-0.69) 0.25 (0.07-0.98) 

Razón posterior (IC95%) 17% (8%-13%) 15% (0%-2%) 



42 
 

niveles de neurofilamentos séricos > a 150 pg/ml es 0.25 veces menor en pacientes 

con EDSS > a 2. 

 

Mientras que para el umbral de neurofilamentos séricos > 180 pg/ml se 

obtuvo una sensibilidad del 73% pero con aumento de la especificidad a un 90%, 

con una razón de verosimilitud positiva de 7.70 (IC95% 1.90-30) lo que indica que 

la probabilidad de tener niveles de neurofilamentos séricos > a 180 pg/ml es 7.70 

veces mayor en pacientes con un EDSS > a 2 y una verosimilitud negativa de 0.29 

(IC95% 0.13-0.69). La representación visual de este rendimiento se puede observar 

en la imagen 6. 

 
Figura 4. Distribución de la población según neurofilamentos séricos > 150 
pg/ml y EDSS > a 2. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

De acuerdo con la imagen anterior del total de pacientes (n=36), 15 pacientes 

representaron casos con EDSS > a 2, 13 fueron correctamente identificados como 

verdaderos positivos con valores de neurofilamentos > a 150 pg/ml y 2 pacientes 

con un EDSS > a 2 no fueron identificados como verdaderos positivos.  

 

Por su parte de los restantes 21 pacientes con EDSS ≤ 2, 11 pacientes fueron 

correctamente identificados como verdaderos negativos con valores de 

EDSS > a 2 EDSS ≤ a 2 



43 
 

neurofilamentos < 150 pg/ml, pero 10 pacientes fueron identificados como positivos 

con valores de neurofilamentos > a 150 pg/ml. 

 
Figura 5. Distribución de la población según neurofilamentos séricos > 180 
pg/ml y EDSS > a 2. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

De acuerdo con la imagen anterior del total de pacientes (n=36), 15 pacientes 

representaron casos con EDSS > a 2, 11 fueron correctamente identificados como 

verdaderos positivos con valores de neurofilamentos > a 180 pg/ml y 4 pacientes 

con un EDSS > a 2 no fueron identificados como verdaderos positivos.  

 

Por su parte de los restantes 21 pacientes con EDSS ≤ 2, 19 pacientes fueron 

correctamente identificados como verdaderos negativos con valores de 

neurofilamentos < 180 pg/ml y solo 2 pacientes fueron identificados como falsos 

positivos con valores de neurofilamentos > a 180 pg/ml. 

 
 
 
 
 

EDSS > a 2 EDSS ≤ a 2 



44 
 

Figura 6. Imagen compuesta de los gráficos de distribución de razones de 
verosimilitud para cortes de neurofilamentos  
  

 
 

 
 
 
 
 
 
 
  
 
 



45 
 

6. Discusión 
 

El estudio se realizó con una población inicial de 202 pacientes de la base de 

datos del HRACG, de los cuales 40 pacientes cumplian criterios de inclusion, y de 

estos, 36 paciente fueron seleccionados. Un 69.4% de los pacientes analizados son 

mujeres, con una media de edad de 40.1 años vs. una media de edad de 34.2 en 

hombres, con una tasa de desempleo general del 44.4%.  Es importante señalar 

que para este estudio del total de la población un 80.5% (p=0.43) representó la 

forma de brote remisión, un 58.3% de los pacientes tuvieron un EDSS ≤2 (p=0.76) 

y 4 pacientes que representan el 11.1% del total de la población (p=0.004%) tuvieron 

un brote reciente al momento de la toma de la muestra. Además, vale la pena 

mencionar que el 47.3% de pacientes analizados se encontraban recibiendo algún 

tipo de interferón, un 50% se encontraban recibiendo una segunda o tercera línea 

de tratamiento y solo 1 paciente (2.7%) era naive al momento de la toma de la 

muestra. La mediana de las lesiones en T2 fue de 25 (p=0.27) y no hubo 

participantes con lesiones captantes de gadolinio.  

 

En nuestro estudio encontramos que los valores de los neurofilamentos 

séricos que tuvieron mayor significancia estadística con EDSS >2 (p<0.001), brotes 

recientes (p<0.001) y >20 lesiones en la secuencia T2 de la resonancia magnética 

(p=0.001). Para dichas variables determinamos una tendencia de mayores niveles 

de neurofilamentos tanto para la media y la mediana en las variables de EDSS >2, 

lesiones en T2 >20 y brotes recientes de la enfermedad.  

 

  Sin embargo, esta significancia estadística no se logró determinar para el 

sexo (p=0.1), no se logró determinar para el tipo de esclerosis múltiple, ni para la 

variable dicotomizada de terapia farmacológica de primera ni segunda línea (p=0.5). 

 



46 
 

Esto sugiere que los niveles elevados de neurofilamentos ayudan a 

proporcionar información sobre la actividad clínica y radiológica de la esclerosis 

múltiple independiente del sexo del participante. El tamaño de la población total 

puede limitar el no encontrar significancia estadística para las formas de brote 

remisión, secundaria progresiva ni primaria progresiva así también, el tipo de 

estudio desarrollado, que representa un estudio transversal observacional, limita 

poder encontrar una significancia estadística relacionada con la terapia 

farmacológica a pesar que sabemos que los valores de neurofilamentos séricos se 

han utilizado en diversos estudios para determinar respuesta o falla a los 

tratamientos.  

 

En término de relación de los neurofilamentos séricos y las variables 

numéricas las que presentan mayor correlación, fueron  la evaluación clínica según 

la escala EDSS con  una correlación significativa con un coeficiente  de 0.587 

(p<0.001), esto significa que a medida que aumenta la escala EDSS en los 

pacientes, los niveles de neurofilamentos séricos tienden a aumentar, apoyando la 

idea que los valores de neurofilamentos pueden ser indicativos de la gravedad de 

la discapacidad en los pacientes con esclerosis múltiple,  para así poder identificar 

aún más tempranamente los pacientes con una alta actividad de la enfermedad.  

 

Por otro lado la correlación significativa entre los niveles de neurofilamentos 

séricos y el número de lesiones T2 con un coeficiente de correlación de 0.593 

(p<0.001) resalta la idea que a medida que aumentan el número de lesiones en la 

resonancia magnética en la secuencia T2, los niveles séricos de neurofilamentos 

tienden a elevarse, esto tiene importancia clínica ya que sugiere que los 

neurofilamentos séricos pueden ser utilizados como un indicador sensible de la 

carga lesional y la extensión de las lesiones en pacientes con el diagnóstico de 

esclerosis múltiple. Este hallazgo plantea la utilidad de los neurofilamentos séricos 

como una herramienta de monitoreo en el seguimiento de la progresión de la 



47 
 

enfermedad, proporcionando a los médicos una herramienta adicional para la toma 

de decisiones informada sobre el manejo de los pacientes. 

 

La correlación por Sperman de neurofilamentos séricos con la escala clínica 

EDSS y la carga de lesiones en la secuencia T2 puede permitir a los neurólogos o 

médicos tratantes de pacientes con el diagnóstico de esclerosis múltiple brindar una 

atención más personalizada y a su vez permitir una detección más temprana de 

cuales pacientes se encuentran en riesgo de tener una alta actividad de la 

enfermedad, para así poder brindar una atención óptima.  

 

De forma gráfica en la sedimentación se observa una tendencia a la 

agrupación de los datos obtenidos para las variables de edad, EDSS y carga de 

lesiones en la secuencia T2.  

 

Al determinar la regresión logística línea para los neurofilamentos (como una 

variable dependiente) vs la carga lesional en la secuencia T2 de la resonancia 

magnética y el estado funcional según la escala EDSS (como variables 

independientes) se obtuvieron valores de p=0.002 y p=0.007 respectivamente; las 

constantes de asociación entre la carga lesional y el estado funcional es 

significativa, razón por lo cual se platea la búsqueda de puntos de corte en la 

variable dependiente de neurofilamentos para establecer cual valor es el que 

representa un mayor peso en la asociación.  

 

Mediante una curva de características operativas de receptor en la que se 

evalúa el comportamiento del valor continuo de los neurofilamentos se determinó 

que un valor de corte de 180 pg/ml estableció la mayor asociación con la variable 

funcional dicotomizada como mejor estado vs. peor estado funcional (EDSS ≤ 2 y > 

2 respectivamente), estableciendo puntos de corte para la sensibilidad de 0.7 y 0.09 



48 
 

para 1-especificidad. Determinando así que los niveles mayores a 180 pg/ml era el 

nivel que más se asoció a deterioro en el estado funcional dada por la escala EDSS 

optimizando la sensibilidad y especificidad del estudio.  

 

Para ir más allá y para poder objetivar aún más el rendimiento de la prueba 

para la evaluación del estado funcional según la escala EDSS, mayor carga de 

lesiones en la secuencia T2 y la presencia de brotes recientes se plantearon 

múltiples posibles escenarios por encima y por debajo del umbral de mayor área 

bajo la curva (0.86) de los cuales los puntos de corte más relevantes fueron 130 

pg/ml, 150 pg/ml y 180 pg/ml encontrando el corte de 180 pg/ml como el punto de 

corte de mejor rendimiento posible.   

 

En un primer escenario de valores de neurofilamentos de 130 pg/ml se obtuvo 

un odds ratio de 4.3 para una escala de EDSS > 2 dicho valor no es 

estadísticamente significativo (p=0.17) mientras que se logró determinar un odds 

ratio de 7.5 para un número de lesiones en T2 > 20 (p=0.05) el cual si indica una 

asociación significativa con la carga lesional en la resonancia magnética. 

Analizando la información previamente citada, el valor de corte de neurofilamentos 

séricos de 130 pg/ml no muestra una asociación significativa con una escala de 

EDSS > 2 ni con la presencia de un brote reciente (p=0.3), pero si una asociación 

significativa con la probabilidad de tener un número de lesiones en la secuencia T2 

> 20. 

 

En un segundo escenario con valores de neurofilamentos de 150 pg/ml se 

obtuvo un odds ratio de 7.1 para una escala de EDSS > 2 (p=0.01) dicho valor si es 

estadísticamente significativo, se logró demostrar también que cuando se analizan 

la carga de lesiones en T2 > 20 se obtiene un odss ratio de 15.6 (p=0.001), lo que 

da a entender que un valor de corte de neurofilamentos de 150 pg/ml puede servir 

para el seguimiento clínico y radiológico de los pacientes, sin embargo esta 



49 
 

asociación significativa no se obtuvo con la presencia de brotes recientes dado que 

para esta variable se obtuvo un odds ratio de 1.2 (p=0.1) lo que indica que no 

muestra una asociación significativa.  

 

Por su parte el escenario de valores de neurofilamentos séricos superiores a 

180 pg/ml demostró un mayor rendimiento para la escala EDSS > 2 un odds ratio 

de 8.0 y un valor de p= 0.006 lo que indica una asociación significativa entre los 

niveles de neurofilamentos superiores a 180 pg/ml y la probabilidad de tener un 

EDSS > 2. Para el número de lesiones en T2 > 20 se obtuvo un odds ratio de 10.3 

y un valor de p=0.004 demostrando también una mayor probabilidad de tener > 20 

lesiones en la secuencia T2 y para los brotes recientes de la enfermedad se obtuvo 

un odds ratio de 1.4 y un valor de p= 0.005 lo que demostró un riesgo relativo menor 

en comparación con las 2 variables previas, pero si demostró una asociación 

significativa.  

 

Por lo tanto, el valor de corte de 180 pg/ml demostró el mayor rendimiento 

para la probabilidad de que el paciente tenga una escala funcional EDSS > 2, una 

carga lesional en T2 > 20 y un riesgo relativo menor en brotes de la enfermedad. 

Esto permite que los clínicos tengan un valor de corte de los neurofilamentos más 

tangible y respaldado de forma estadística y no un valor de corte aleatorio a la hora 

del seguimiento de los pacientes porteadores de esclerosis múltiple, para así poder 

brindar una atención más personalizada.  

 

Analizando el rendimiento de las pruebas un umbral de corte de 150 pg/ml 

permitió que de los 15 pacientes con EDSS > 2, 13 hayan sido correctamente 

identificados como verdaderos positivos lo que dio como resultado una alta 

sensibilidad de 86%, esto significa que a este umbral los neurofilamentos tienen una 

aceptable capacidad para detectar a los pacientes con un mayor grado de 

discapacidad, garantizando que los pacientes no se pasen por alto y puedan recibir 



50 
 

una atención más rigurosa, sin embargo esto se logró disminuyendo a la 

especificidad de la prueba, dado que se obtuvo una especificidad solo del 52%, lo 

que representa que algunos pacientes con niveles de neurofilamentos séricos > a 

150 pg/ml en realidad tenían un EDSS ≤2 (falsos positivos) esto genera la inquietud 

de sobre diagnosticar una enfermedad de mayor actividad sin realmente serla, 

además este umbral obtuvo una razón de verosimilitud + de 1.82 (IC 95% 1.11-2.97) 

lo que indica que la probabilidad de tener niveles de neurofilamentos séricos > a 

150 pg/ml es 1.82 veces mayor en pacientes con un EDSS > a 2. Mientras que la 

razón de verosimilitud negativa de 0.25 (IC 95% 0.07-0.98) indica que la 

probabilidad de tener niveles de neurofilamentos séricos > a 150 pg/ml es 0.25 

veces menor en pacientes con EDSS > a 2. 

 

En su contraste un umbral de corte establecido para 180 pg/ml permitió que 

de los 15 pacientes con EDSS > 2 11 fueran verdaderos positivos, demostrando una 

sensibilidad del 73%, sin embargo, al disminuir la sensibilidad comparativamente 

con el umbral de corte de neurofilamentos séricos de 150 pg/ml, se logró aumentar 

la especificidad, logrando una especificidad del 90% lo que reduce 

significativamente la posibilidad de falsos positivos. Esto significa que el umbral de 

neurofilamentos séricos de 180 pg/ml tiene una mayor capacidad de identificar 

correctamente a los pacientes con un EDSS > 2 y también para excluir a los 

pacientes con un EDSS ≤ 2. Además, se obtuvo una razón de verosimilitud positiva 

de 7.70 (IC95% 1.90-30) lo que indica que la probabilidad de tener niveles de 

neurofilamentos séricos > a 180 pg/ml es 7.70 veces mayor en pacientes con un 

EDSS > a 2 y una verosimilitud negativa de 0.29 (IC95% 0.13-0.69). 

 

Además, es importante recalcar el valor predictivo positivo para un umbral de 

180 pg/ml que fue de 85%, lo que sugiere una alta probabilidad de tener un EDSS 

> 2 si los niveles de neurofilamentos séricos supera los 180 pg/ml, esto proporciona 

una mayor confianza en el resultado de la prueba y ayudaría a facilitar la toma de 



51 
 

decisiones clínicas. Por su parte un valor predictivo negativo de 17% sugiere una 

mayor certeza en la exclusión de pacientes con un EDSS > 2. 

 

La combinación de una alta especificidad (90%), una alta sensibilidad (73%), 

un alto valor predictivo positivo (85%) y un bajo valor predictivo negativo (17%) 

determina que el umbral de corte de 180 pg/ml sea el de mayor peso estadístico en 

la predicción de un EDSS > 2.  

 

Por lo tanto, si priorizamos la detección de discapacidad con la menor 

cantidad de falsos negativos, el umbral de 150 pg/ml podría ser una opción, sin 

embargo, esto aumentaría los falsos positivos, por lo tanto, podría inducir un sesgo 

en la selección de tratamientos o el sobre diagnóstico de pacientes con mayor 

actividad de la enfermedad. 

 

Si se desea priorizar la especificidad y la reducción de los falsos positivos, el 

umbral de 180 pg/ml es el más adecuado, a pesar de que la sensibilidad es 

ligeramente menor, la especificidad es más alta, lo que reduciría la probabilidad de 

diagnósticos incorrectos, apoyados por el valor predictivo positivo, lo que 

proporciona una mayor confianza en los resultados de la prueba.  

 

Esta información resulta valiosa para los neurólogos y médicos tratantes de 

la enfermedad ya que permite comprender mejor la relación entre la escala EDSS, 

el número de lesiones en secuencias T2, brotes de la enfermedad y los 

neurofilamentos séricos, permitiendo que los pacientes con niveles elevados de 

neurofilamentos tengan una monitorización más personalizada, estrecha y una 

intervención terapéutica más temprana para prevenir la progresión de la 

incapacidad.   

 



52 
 

Nuestro estudio no encontró significancia estadística en el análisis de 

neurofilamentos séricos con el tratamiento farmacológico ni con la edad, sin 

embargo, al representar un estudio transversal es difícil establecer dicha relación, 

esto también aplica para los subtipos de esclerosis múltiple que también se vio 

limitado por el número total de participantes. 

  

Es importante también señalar que la determinación de neurofilamentos no 

encontró significancia estadística para otras variables que fueron incluidas en el 

estudio como el 9pht y la prueba de los 25 pasos, sin embargo, es importante que 

sean incluidas dentro de la valoración de los pacientes dado que nos brinda 

información de las destrezas motoras manuales, así como información de la 

cadencia de la marcha, funcionalidad de miembros inferiores e independencia del 

paciente. 

 

La discusión de los datos presentados anteriormente se enriquece más aún 

cuando consideramos el contexto de la atención médica y los aspectos logísticos 

de la toma y procesamiento de las muestras sanguíneas, teniendo en cuenta que 

en la práctica clínica la eficiencia y la utilización de recursos son factores críticos en 

la toma de decisiones. 

 

Es importante mencionar que la atención promedio en la consulta externa de 

nuestro centro hospitalario es de aproximadamente 12-15 minutos por paciente, y 

para un flebotomista la toma de una muestra sanguínea no supera los 2 minutos, 

esto es importante ya que se ajusta bien a la limitación de tiempo en la atención de 

los pacientes y permita que la determinación de neurofilamentos sea incluida en las 

pruebas de rutina que se hacen en los pacientes, esto permitiría complementar la 

atención medica rutinaria con una prueba que no resta minutos de atención en la 

práctica usual, facilitando la maximización de recursos.  

 



53 
 

Asociado a lo anterior el procesamiento de las muestras para su posterior 

análisis lleva cerca de 2 horas, esta información es valiosa, ya que al tener un 

procesamiento relativamente rápido resulta esencial para garantizar que los 

resultados estén disponibles en un tiempo razonable y que los pacientes no 

experimenten retrasos significativos en la atención y toma de decisiones.  

 

Un factor clave es el costo de las pruebas de neurofilamentos séricos, como 

se mencionó previamente el costo del equipo para 96 muestras, el valor de fábrica 

es de 750$, esto representa que cada prueba tiene un valor cercano a los 7.8 $, 

esto es importante para evaluar la viabilidad económica de la implementación de 

esta prueba en la práctica clínica, dado que lo hace accesible para su uso en la 

atención de pacientes con esclerosis múltiple, además de que nuestro centro y 

muchos otros centros hospitalarios de Costa Rica y de Latinoamérica cuentan con 

equipos para la interpretación de pruebas ELISA sin costo adicional. Esto agrega 

un valor significativo y hace que la prueba pueda ser más accesible para su uso 

dado que no se requiere la compra de un equipo especializado para el análisis de 

las muestras maximizando aún más el recurso tecnológico con los que cuenta cada 

centro hospitalario.  

 

Es sumamente importante mencionar que a pesar de que los valores de 

referencia de nuestros pacientes estuvieron por encima del límite superior de 

detección del kit, los valores obtenidos tienen correlación con lo que ya se ha 

publicado en varios estudios previos discutidos en el marco teórico.  

 

Las primeras mediciones obtenidas estuvieron también elevadas, estos 

valores fueron reportados al laboratorio encargado de la producción, los cuales 

brindaron recomendaciones para una segunda medición para mejorar la calidad de 

medición de los equipos, y los segundos valores obtenidos fueron los que se 

utilizaron para efectos de este estudio.  

 



54 
 

Es difícil establecer un costo beneficio de la prueba dado que la naturaleza 

del estudio limita el seguimiento en el tiempo y no se encontró asociación entre la 

respuesta a los tratamientos y los valores de neurofilamentos, sin embargo un 

estudio prospectivo podría ayudar a determinar un costo beneficio real para la 

prueba. 

 

Por el momento, con la combinación de la evidencia de correlación clínica 

según la escala EDSS, correlación imagenológica según la secuencia T2, y un 

riesgo relativo mayor para la detección de brotes asociado a una corta duración en 

la toma de muestras sanguíneas, una breve duración de procesamiento y un costo 

razonable de la prueba contribuye a que las mediciones de neurofilamentos se 

puedan convertir en un recurso atractivo y viable en el seguimiento de la esclerosis 

múltiple.  

 

6.1. Limitaciones y Experiencia  
 

La determinación de neurofilamentos séricos mediante la tecnología ELISA, 

representó un reto para los investigadores, dado que a nivel mundial el método 

estandarizado para la determinación de neurofilamentos séricos es el método 

SIMOA (95). Tras una exhaustiva búsqueda en diferentes plataformas de artículos 

médicos científicos no se encontraron estudios que evalúen la utilidad de los 

neurofilamentos mediante la tecnología ELISA ultrasensible en el contexto clínico y 

radiológico que se plantea en este estudio. Es importante mencionar que existe un 

único estudio reciente (96) que determinó una alta correlación existente en la 

determinación de neurofilamentos séricos entre los kits ELISA ultrasensible y la 

tecnología SIMOA, sin embargo, este kit utilizado en dicho estudio no se encuentra 

en el mercado para la venta y pertenece al mismo laboratorio Quanterix que 

patentizó la tecnología SIMOA para la determinación de neurofilamentos. 

 

La compra de los equipos ELISA ultrasensibles se hizo a la empresa de 

biotecnología Aviva System Biology con un valor al momento de la compra de 750$ 



55 
 

para 96 muestras para un valor promedio de 7.8$ por paciente, teniendo en cuenta 

que los equipos únicamente están aprobados para fines investigativos (RUO por 

sus siglas en ingles de research use only). La importación de las pruebas a Costa 

Rica se hizo mediante la empresa AllScience con un costo final de 

aproximadamente 3600$, el equipo duró aproximadamente 15 días en ingresar a 

nuestro país una vez realizada la compra y estuvo en almacenes fiscales cerca de 

7 días, para posteriormente ser despachado en el laboratorio de inmunología del 

HRCG. 

 

De las 96 muestras del kit se analizaron en 2 ocasiones 36 muestras de casos 

de pacientes, para poder determinar con mayor precisión los valores de 

neurofilamentos. A pesar de que el kit tiene una sensibilidad de detección 1.56 – 

100 pg/ml la menor mejor medición obtenida fue de 107 pg/ml. 

  

La primera determinación estuvo muy por encima del límite superior, esto fue 

reportado a la empresa de biotecnología Aviva System Biology los cuales brindaron 

recomendaciones y modificaciones en el procesamiento de las muestras para un 

mejor segundo análisis de las muestras, dichos valores obtenidos en la segunda 

determinación fueron los utilizados en este estudio, sin embargo, los 

desarrolladores del equipo reportan que se pueden detectar niveles de hasta 600 

pg/ml según la curva estándar del producto a una absorbancia de 450nm. 

 

Con respecto a la experiencia de análisis de las muestras, la duración de la 

atención promedio de los pacientes en la consulta externa de nuestro centro es de 

cerca de 12-15 minutos, la duración de la toma de la muestra sanguínea no supera 

los 2 minutos, y aproximadamente se dura 2 horas en el procesamiento de las 

muestras para ser analizadas. Además, nuestro centro cuenta con diferentes 

equipos para la interpretación de los equipos ELISA ultrasensibles razón por lo cual 

esto no representó un gasto extra. 

 
 



56 
 

7. Recomendaciones  
 

Se necesita más investigación con los equipos ELISA ultrasensible en la 

determinación de neurofilamentos séricos para la generación de información y 

evidencia científica para así entender mejor los alcances de este biomarcador, este 

estudio abre la puerta para que más centros hospitalarios se sumen en dicha 

investigación y validar el rendimiento de otros kits ELISA disponibles en el mercado 

para poder estandarizar una mejor técnica para el análisis de las muestras.  

 

En una continuidad de este estudio se sugiere realizar un seguimiento de los 

pacientes y determinar si existen cambios de valores de neurofilamentos con 

respecto a las escalas clínicas 9PHT, T25FW y con respecto al tratamiento utilizado 

en el momento de toma de las muestras.  

 

En una ampliación de este estudio se sugiere determinar si existe un aumento 

de los neurofilamentos con base en la edad del paciente, dado que nuestro estudio 

no encontró asociación entre los valores de neurofilamentos y la edad.  

 

 

 

 

 

 

 

 
 
 
 
 
 
 



57 
 

8. Conclusión  
 

Este estudio proporciona  respuestas importantes en términos de eficiencia, 

viabilidad, rendimiento y accesibilidad de la prueba permitiendo establecer los 

neurofilamentos como un biomarcador que correlaciona con alta actividad de la 

enfermedad de acuerdo a las escalas EDSS y lesiones en la secuencia T2 en la 

resonancia magnética, además como se describió, la duración de la toma de 

muestras y el procesamiento es breve, lo que significa una optimización de tiempo 

y que los médicos pueden agregar fácilmente esta prueba en su rutina de atención 

sin agregar una carga significativa a su día de trabajo.  

 

 Los investigadores no lograron encontrar una correlación entre los 

neurofilamentos con la edad de los pacientes, sexo del paciente, tipo de esclerosis 

múltiple y tratamiento actual de los pacientes, sin embargo, estas últimas variables 

es difícil establecerlas por la metodología del estudio.  

 

A su vez no se logró determinar asociación entre los valores de 

neurofilamentos y las valoraciones según 9PHT y T25FW esto debido a que no se 

pueden establecer variaciones en el tiempo al tratarse de un estudio transversal.   

 

Por otra parte, el costo de la prueba es razonable y su tiempo de adquisición, 

así como el procesamiento es rápido. La disponibilidad de equipos para la 

interpretación de pruebas ELISA ultrasensibles en muchos centros hospitalarios 

agrega un valor adicional al hacer que la prueba sea aún más accesible. 

 

Cada vez surge más información con respecto a los neurofilamentos y poco 

a poco se va entendiendo su verdadero potencial, los neurofilamentos séricos 

podrían llegar a servir como brújulas para poder orientar la toma de decisiones en 



58 
 

los pacientes con esclerosis múltiple, ayudando a la detección temprana de la 

discapacidad, la monitorización continua y precisa de su progresión en busca de 

una mejor calidad de vida para los pacientes con el diagnóstico de la esclerosis 

múltiple. 

 

Este estudio plantea un cambio en el paradigma de manejo de la esclerosis 

múltiple al encontrar una asociación entre los neurofilamentos y el deterioro 

funcional según la escala EDSS, la carga lesional en la resonancia magnética y el 

valor predictivo positivo de un brote de la enfermedad, ampliando la forma en la que 

le damos seguimiento a la enfermedad en la práctica clínica.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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