UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO SEGURIDAD Y EFECTIVIDAD DE LA ABLACIÓN POR RADIOFRECUENCIA GUIADA POR ULTRASONIDO ENDOSCÓPICO EN EL MANEJO DE LESIONES SÓLIDAS DE PÁNCREAS: ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LA EXPERIENCIA ACUMULADA EN LOS HOSPITALES DR. RAFAEL A. CALDERÓN GUARDIA, SAN JUAN DE DIOS Y MÉXICO DURANTE EL PERÍODO JUNIO 2020-MARZO 2024 Tesis sometida a la consideración de la Comisión de Estudios del Posgrado de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva para optar por el grado y título de Especialista en Gastroenterología y Endoscopía Digestiva MARÍA FERNANDA CASTRO GONZÁLEZ Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2024 ii Dedicatoria Este trabajo está dedicado a mi amada familia y a mis valiosísimos amigos, quienes nunca me han soltado y siempre me han impulsado a seguir adelante a pesar de cada adversidad. A ellos, que ofrecieron siempre un hombro o un abrazo cuando necesité hacer alguna parada obligatoria, pero siempre me alentaron a seguir remando hasta este final, de ustedes es esto también. Gracias por creer en mí y recordarme de hacerlo yo también. A mis papás que me enseñaron lo que es trabajar duro, ser humilde y agradecida, a no rendirse y buscar siempre un mejor futuro sin importar los obstáculos; a ellos no solo mi agradecimiento, sino también mi admiración y mi reconocimiento, son mi más grande orgullo y fortaleza. iii Agradecimientos En primer lugar a Dios, que me permitió encontrar un trabajo que me apasiona cada día y que me cuida para poder realizarlo de la mejor manera posible. A mis profesores del posgrado y a mis mentores, por su esfuerzo, su dedicación y por inspirar a los que venimos en el camino. Gracias por corregir cuando fue necesario, por felicitar cuando lo creyeron correcto y por apoyarme y creer en mí cuando me hicieron notar algún potencial. Gracias porque mi experiencia de posgrado dibujará una sonrisa en mí cada vez que la recuerde. Al equipo del ISMETT por aceptarme y recibirme con tanto cariño y por regalarme una de las mejores experiencias de mi vida para cerrar mi residencia en Italia rodeada de talentos y nuevos amigos. A todos y cada uno de mis pacientes, por ser libros abiertos para aprender y la razón para comprometerme a mejorar cada día. iv Hoja de aprobación «Este trabajo final de graduación fue aceptado por la subcomisión de la Especialidad de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva del Programa de Especialidades Médicas de la Universidad de Costa Rica como requisito parcial para optar por el grado y título de Especialista en Gastroenterología y Endoscopía Digestiva». ___________________________________ Dra. Alejandra Ochoa Palominos Especialista en Gastroenterología y Endoscopía Digestiva Hospital Dr. Rafael Calderón Guardia Tutora institucional ___________________________________ Dra. Ivannia Chavarría Soto Especialista en Gastroenterología y Endoscopía Digestiva Hospital San Rafael de Alajuela Lectora ___________________________________ Dr. Jorge Vargas Madrigal Especialista en Gastroenterología y Endoscopía Digestiva Hospital San Juan de Dios Director del Posgrado de Gastroenterología y Endoscopia Digestiva Tutor académico ___________________________________ Dra. María Fernanda Castro González Sustentante v vi Carta de revisión filológica vii Tabla de Contenido Dedicatoria ................................................................................................................................................. ii Agradecimientos ......................................................................................................................................... iii Hoja de aprobación ..................................................................................................................................... iv Carta de revisión filológica .......................................................................................................................... vi Tabla de Contenido .................................................................................................................................... vii Resumen ................................................................................................................................................ ix Lista de Tablas ............................................................................................................................................. xi Lista de Figuras ........................................................................................................................................... xii Lista de Abreviaturas ................................................................................................................................. xiii CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 1 1.1 Justificación ........................................................................................................................................ 1 1.2 Hipótesis ............................................................................................................................................. 2 1.3 Introducción ....................................................................................................................................... 3 1.4 Objetivos ............................................................................................................................................ 4 1.4.1 Objetivo general ...................................................................................................................... 4 1.4.2 Objetivos específicos ............................................................................................................... 4 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO ...................................................................................................................... 5 2.1 Adenocarcinoma de páncreas ............................................................................................................ 5 2.1.1 Consideraciones generales ...................................................................................................... 5 2.1.1.1 Definición ..................................................................................................................... 5 2.1.1.2 Epidemiología y población de riesgo ........................................................................... 5 2.1.1.3 Factores de riesgo ........................................................................................................ 6 2.2 Patogénesis ........................................................................................................................................ 7 2.2.1 Patogénesis molecular ............................................................................................................. 7 2.3 Diagnóstico ....................................................................................................................................... 10 2.3.1 Signos y síntomas ................................................................................................................... 10 2.3.2 Laboratorio ............................................................................................................................ 10 2.3.3 Imágenes ................................................................................................................................ 11 2.3.4 Histología ............................................................................................................................... 14 2.4 Estadiaje ........................................................................................................................................... 14 2.5 Tratamiento ..................................................................................................................................... 16 2.6 Tumores neuroendocrinos (neoplasias neuroendocrinas) .............................................................. 18 2.6.1 Consideraciones generales .................................................................................................... 18 2.6.2 Definición ............................................................................................................................... 18 2.6.3 Clasificación ........................................................................................................................... 19 2.6.4 Epidemiología y población de riesgo ..................................................................................... 19 2.6.5 Patogénesis ............................................................................................................................ 20 2.6.6 Grados y estadiaje .................................................................................................................. 20 viii 2.6.7 Diagnóstico ............................................................................................................................ 22 2.6.7.1 Clínica ......................................................................................................................... 22 2.6.7.2 Laboratorio ................................................................................................................ 24 2.6.7.3 Imágenes (TC, RMN, USE) .......................................................................................... 25 2.6.7.4 Histología ................................................................................................................... 25 2.7 Tratamientos .................................................................................................................................... 26 2.7.1 Resección quirúrgica .............................................................................................................. 26 2.7.2 Manejo farmacológico ........................................................................................................... 28 2.7.3 Terapia con péptidos radiomarcados .................................................................................... 28 2.7.4 Ablación local ......................................................................................................................... 28 2.8 RFA guiada por USE en lesiones sólidas de páncreas ....................................................................... 30 2.8.1 Definición ............................................................................................................................... 30 2.8.2 Historia .................................................................................................................................. 30 2.8.3 Mecanismo de acción ............................................................................................................ 32 2.8.4 Características técnicas del procedimiento ........................................................................... 34 2.8.5 Seguridad–complicaciones .................................................................................................... 36 2.8.6 Aplicaciones clínicas en tumores sólidos de páncreas ........................................................... 37 2.8.7 Impacto en la supervivencia .................................................................................................. 39 CAPÍTULO III METODOLOGÍA ...................................................................................................................... 40 3.1 Diseño del estudio ............................................................................................................................ 40 3.2 Criterios de inclusión ........................................................................................................................ 40 3.3 Criterios de exclusión ....................................................................................................................... 40 3.4 Fuentes y recopilación de los datos ................................................................................................ 41 3.5 Procesamiento de datos .................................................................................................................. 41 3.6 Definición de las variables ................................................................................................................ 41 3.7 Análisis de datos .............................................................................................................................. 41 CAPÍTULO IV RESULTADOS ......................................................................................................................... 43 4.1 Características de los pacientes ....................................................................................................... 43 4.2 Características de la técnica empleada ............................................................................................ 45 4.3 Complicaciones asociadas al procedimiento ................................................................................... 48 4.4 Manejo conjunto con quimioterapia ............................................................................................... 48 4.5 Sobrevida y mortalidad .................................................................................................................... 49 CAPÍTULO V DISCUSIÓN ............................................................................................................................. 52 CAPÍTULO VI CONCLUSIONES ..................................................................................................................... 57 Referencias bibliográficas ........................................................................................................................... 58 ix Resumen Antecedentes: El adenocarcinoma de páncreas (ADCP) y los tumores neuroendocrinos de páncreas (pTNE) son considerados lesiones de difícil manejo, ya sea por su diagnóstico tardío y características del microambiente tumoral, en el caso del primero, como por la morbimortalidad de los tratamientos curativos de ambos. En los últimos años el ultrasonido endoscópico (USE) se ha posicionado como herramienta diagnóstica y terapéutica mínimamente invasiva tanto para el diagnóstico como para tratamientos locorregionales como lo es la ablación por radiofrecuencia (RFA). En Costa Rica, desde el año 2020, la RFA-USE se ha implementado en los centros de tercer nivel de la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) como herramienta terapéutica en pacientes seleccionados con diagnósticos de ADCP localmente avanzado (ADCP-LA), ADCP metastásico (ADCP-MTS), tumores neuroendocrinos funcionantes y no funcionantes pancreáticos (pTNE-F y pTNE-NF), que no son tributarios a cirugía por diferentes motivos. Objetivos: El presente trabajo tiene como objetivo recolectar los datos de los pacientes con lesiones sólidas de páncreas que recibieron la RFA-USE en los tres hospitales del tercer nivel de Costa Rica (Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia, San Juan de Dios y México) en el periodo de junio 2020 a marzo 2024, para analizar de forma retrospectiva la efectividad y seguridad de la técnica en pacientes con ADCP y pTNE. Materiales y método: Se trata de un estudio observacional, multicéntrico, descriptivo, retrospectivo, de una serie de 35 pacientes con lesiones sólidas de páncreas que recibieron terapia RFA-USE en los hospitales Calderón Guardia, San Juan de Dios y México en el periodo junio 2020-marzo 2024. Los datos se analizaron a partir de la revisión del expediente digital único en salud (EDUS) de los pacientes que cumplieron con los criterios de selección del estudio, el cual fue aprobado por el Comité Ético Científico Central de la CCSS. Resultados: Se seleccionaron 35 pacientes para terapia con RFA-USE: 45.7 % (N = 16) con ADCP-LA, 11.4 % (N = 4) con ADCP-MTS, 20 % (N = 7) con insulinomas (único tipo de pTNE-F encontrado en este estudio) y 22.9 % (N = 8) con pTNE-NF. Un total de 36 lesiones fueron tratadas con RFA-USE, la mayoría (48.6 %) localizadas en la cabeza del páncreas, 22.9 % en cabeza-cuello, 17.1 % en cuerpo, 5.7 % en la cola, 2.9 % en cabeza-cuello-cola y 2.9 % en proceso uncinado. El éxito técnico se alcanzó en el 100 % de los casos, el clínico fue completo en el 57 %, parcial en 14 %, no definido en 21 % y en 7 % no hubo respuesta. En un paciente, tras la terapia, se alcanzó criterios de resecabilidad (downstaging) y fue exitosamente operado. Se reportaron cinco pacientes con eventos adversos y no hubo mortalidad asociada al procedimiento. La supervivencia a los 10 meses para el grupo de pacientes con ADCP fue de 66,1 % y a los 25 meses se redujo a 26,4 %. En los pacientes atendidos con diagnóstico de TNE-NF, la supervivencia, tanto a los 10 como a los 25 meses, fue del 100 %; sin embargo, para los 35 meses de seguimiento se redujo a 80 %. Para los pacientes con insulinoma, la supervivencia fue de 100 % durante el periodo de seguimiento (45 meses). La mediana de supervivencia para el grupo de pacientes con ADCP fue de 18 meses. La sobrevida de los pacientes con TNE fue significativamente superior a los pacientes con ADCP a los 10 y 25 meses (p < 0.01). Conclusiones: La RFA-USE es una técnica mínimamente invasiva, reproducible, segura y efectiva para el manejo de lesiones sólidas de páncreas (ADCP irresecable, insulinomas y pTNE-NF). Su uso en insulinomas ofrece una respuesta clínica cercana al 100 %, tal como reportan otros estudios, mientras que su uso concomitante con quimioterapia en ADCP irresecable impresiona aumentar la sobrevida global. Se necesitan estudios de cohortes prospectivas con mayor número de pacientes, para validar la efectividad de esta terapia y su impacto en la sobrevida. x Summary Background and aims: Adenocarcinoma of the pancreas (ADCP) and neuroendocrine tumors of the pancreas historically have been very difficult to treat, because of its late diagnosis and the characteristics of the tumoral microenvironment in the case of the first one, and also because of the morbidity and mortality of the therapies for both kinds of neoplasia. Recently endoscopic ultrasound (EUS) has become a very important diagnostic and minimally invasive therapeutic tool, that allows performing locoregional therapies, such as radiofrequency ablation (RFA). In Costa Rica, since 2020, endoscopic ultrasound guided radiofrequency ablation (EUS-RFA) has been used in the tertiary care centers of the social security system (Costa Rican Social Security System, represented as CCSS because of its spanish acronym) as a treatment for selected patients with the diagnosis of ADCP locally advanced (ADCP-LA), metastatic ADCP (ADCP-MTS), as well as pancreatic functional and non functional neuroendocrine tumors (pTNE-F and pTNE-NF), which are not candidates for surgery because of diverse reasons. Aims: This work aims to collect data of the patients with solid lesions of the pancreas as the above mentioned, who received EUS-RFA in the three hospitals of the tertiary care in Costa Rica (Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia, San Juan de Dios and Mexico), during the period from june 2020 to march 2024, to analyze in a retrospective manner the effectiveness and safety of this technique in patients with ADCP and pTNE. Materials and Methods: This is an observational, multicentric, descriptive, retrospective analysis of a series of 35 patients diagnosed with solid tumors of the pancreas who received EUS-RFA in the three hospitals of the tertiary level in Costa Rica (Calderón Guardia, San Juan de Dios and Mexico), during the period from june 2020 to march 2024. Data was obtained and analyzed from the digital unique health file (EDUS, because of its Spanish acronym) of the patients who reached the inclusion criteria. The study was approved by the CCSS Central Scientific Ethical Committee. Results: 35 patients were selected for this therapy: 45.7 % (16) with ADCP-LA, 11.4 % (4) with ADCP-MTS, 20 % (7) with insulinomas (the only pTNE-F founded in this study) and 22.9 % (8) patients with pTNE-NF. A total of 36 lesions were treated with RFA-EUS. The majority (48.6 %) of lesions were in the head of the pancreas, 22.9 % in head-neck, 17.1 % in body, 5.7 % in the tail, 2.9 % in head-neck-tail and 2.9 % in uncinated process. Technical success was achieved in 100 % of the patients. Clinical success was complete in 57 % of the cases, partial in 14 %, not established in 21 %, and 7 % did not achieved response. One patient with ADCP experienced downstaging after the therapy and went successfully through surgery. Five adverse events were reported, and no mortality associated to the procedure was documented. Survival at 10 months for patients with ADCP was 66.1 % but diminished to 26.4 % at 25 months. For patients with pTNE-NF survival was 100 % at 10 and 25 months but diminished to 80 % at 35 months. For patients with insulinomas survival was 100 % during the whole follow up time (45 months). Median survival for patients with ADCP was 18 months. Survival for patients with TNE was statistically significative superior in comparison with patients with ADCP (p < 0.01). Conclusions: the EUS-RFA is a minimally invasive, reproducible, safety and effective technique for the management of solid lesions of the pancreas (unresectable ADCP, insulinomas and pTNE-NF). In this study its use in insulinomas had a clinical response near the 100 % as reported in other studies, meanwhile its concomitant use with chemotherapy in unresectable ADCP seems to improve overall survival. More prospective studies with bigger cohorts are needed to validate the efficacy of this therapy and demonstrate effects on survival. xi Lista de Tablas Tabla 1 Desórdenes familiares asociados a la predisposición de ADCP ....................................................... 6 Tabla 2 Resumen de sensibilidad, especificidad y certeza diagnóstica de las diferentes modalidades de imágenes, en el diagnóstico de ADCP ........................................................................................................ 14 Tabla 3 Estadiaje del ADCP según el American Joint Committee on Cancer (8.a ed.) ................................ 15 Tabla 4 Clasificación de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el ADCP, según estadios de resecabilidad ........................................................................................................................... 16 Tabla 5 Clasificación patológica de TNE según la Organización Mundial de la Salud (OMS) ..................... 21 Tabla 6 Definiciones de la AJCC y ENETS para el estadiaje de pTNE .......................................................... 21 Tabla 7 Definiciones de la AJCC, ENETS y ENETS del estadiaje de pTNE .................................................... 22 Tabla 8 Síndromes asociados a TNE-F ........................................................................................................ 23 Tabla 9 Resumen de estudios de RFA-USE en neoplasias sólidas de páncreas .......................................... 31 Tabla 10 Resumen de estudios de RFA-USE en ADCP, resultados y eventos adversos .............................. 32 Tabla 11 Características generales de pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020-marzo, 2024 .................................. 44 Tabla 12 Características de pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia según tipo de lesión. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020-marzo, 2024 ....... 46 Tabla 13 Distribución de pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia según tipo de lesión. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020-marzo, 2024 ....... 47 Tabla 14 Determinación de sesiones de ablación en pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia según tipo de lesión. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020- marzo, 2024 ................................................................................................................................................ 47 Tabla 15 Complicaciones en pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia según tipo de lesión. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020-marzo, 2024 ....... 48 Tabla 16 Distribución de pacientes con adenocarcinoma de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia con administración concomitante de quimioterapia. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020-marzo, 2024 ............................................................................................................................ 48 Tabla 17 Mortalidad en pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia según tipo de lesión. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020-marzo, 2024 ....... 51 xii Lista de Figuras Figura 1 Opciones terapéuticas para los pTNE ........................................................................................... 29 Figura 2 Aguja EUSRA, utilizada en los pacientes de los hospitales centrales de la CCSS con lesiones sólidas de páncreas ................................................................................................................................................ 36 Figura 3 Generador VIVA, utilizado para la RFA de las lesiones sólidas de páncreas en los pacientes atendidos en los hospitales centrales de la CCSS ....................................................................................... 36 Figura 4 Curva de Kaplan Meier para supervivencia global de pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020-marzo, 2024 .................................................................................................................................................................... 49 Figura 5 Curva de Kaplan Meier para supervivencia global de pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia según tipo de lesión. Hospitales centrales de Costa Rica, junio, 2020-marzo, 2024 ...................................................................................................................................... 50 xiii Lista de Abreviaturas ADCP: Adenocarcinoma de páncreas ADCP-LA: Adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado ADCP-MTS: Adenocarcinoma de páncreas metastásico AFL: Lesiones atípicas planas (atypical flat lessions, por sus siglas en inglés) AJCC: American Joint Committee on Cancer (Comité Conjunto Americano sobre Cáncer) CAF: Fibroblastos asociados al cáncer (cancer-associated fibroblasts, por sus siglas en inglés) CCSS: Caja Costarricense del Seguro Social CEA: Antígeno carcinoembrionario CEC: Comité Ético Científico CgA: Cromogranina A CONIS: Consejo Nacional de Investigación en Salud CPRE: Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica EDUS: Expediente Digital Único en Salud ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society, por sus siglas en inglés EUS: Endoscopic ultrasound, por sus siglas en inglés FDG-PET: 18-fluorodesoxiglucosa tomografía por emisión de positrones FNA: Aspiración con aguja fina (Fine-needle aspiration, por sus siglas en inglés) G: Gauge IPMN: Neoplasia mucinosa papilar intraductal ITPN: Neoplasia tubulopapilar intraductal MCN: Neoplasia quística mucinosa NCCN: Red Nacional de Comprensión del Cáncer (National Comprehensive Cancer Network, por sus siglas en inglés) NEN: Neoplasia neuroendocrina NSE: Enolasa específica neuronal (neuronal specific enolase, por sus siglas en inglés) xiv PanIN: Neoplasia intraepitelial pancreática (pancreatic intraepithelial neoplasia, por sus siglas en inglés) PD-L1: Ligando de muerte programada PP: Polipéptido pancreático pTNE: Tumor neuroendocrino de páncreas pTNE F: Tumor neuroendocrino de páncreas funcionante pTNE NF: Tumor neuroendocrino de páncreas no funcionante RFA: Ablación por radiofrecuencia RM: Resonancia magnética MRCP: Colangiopancreatografía por resonancia magnética TC: Tomografía computarizada US: Ultrasonido abdominal USE: Ultrasonido endoscópico VIP: Péptido intestinal vasoactivo 1 CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN 1.1 Justificación El adenocarcinoma de páncreas (ADCP) conlleva un pronóstico sombrío, siendo la cirugía la única opción de tratamiento curativo; sin embargo, más del 80 % de estos tumores son irresecables al momento del diagnóstico (1). El tratamiento convencional de estas lesiones en los últimos 20 años se ha basado en quimioterapia, radioterapia y cirugía. Más recientemente, se han implementado técnicas ablativas por medio de abordajes endoscópicos y percutáneos, siendo la ablación por radiofrecuencia guiado por ultrasonido endoscópico (RFA-USE) la más novedosa y cuyos números impresionan aumentar la sobrevida y paliar los síntomas de forma satisfactoria, aunque se necesitan estudios más robustos acerca de su metodología y seguimiento para validarla como parte del arsenal terapéutico, incluso como una posible herramienta de neoadyuvancia para tumores localmente avanzados (2). La implementación de esta técnica ofrece varios beneficios y ventajas, como el hecho de que se trata de un método seguro, mínimamente invasivo con rápida recuperación, sin repercusión en la función pancreática y es una alternativa a la cirugía en pacientes no candidatos o que han rehusado a ella (3-6). En este sentido, el presente trabajo de investigación busca reunir los datos de las personas con este diagnóstico tratadas con RFA-USE para demostrar si la terapia fue segura y efectiva, con el fin de continuar ofreciéndola en el futuro a pacientes con condiciones similares, sabiendo que la relación riesgo-beneficio se inclina al beneficio. La RFA-USE se ha utilizado también en otro tipo de lesiones de páncreas. Los avances y uso extendido de estudios de imágenes modernos han ocasionado que aumenten los hallazgos incidentales de lesiones pequeñas de tipo tumores neuroendocrinos del páncreas (pTNE) y conduce a un nuevo reto médico en cuanto a si realizar un abordaje expectante de lesiones con potencial de malignización o un abordaje terapéutico. Es entonces donde la RFA-USE podría tener algún beneficio para este tipo de lesiones sólidas también, principalmente en aquellas que no son de manejo quirúrgico por diferentes motivos (tamaño tumoral pequeño, paciente de alto riesgo quirúrgico o que rehúsan cirugía), lesiones que son sintomáticas o que son bien diferenciadas con bajo potencial de malignización (en este último escenario se utilizaría como alternativa a la vigilancia) [6, 1]. Con la presente investigación en este contexto, se pretende analizar de forma retrospectiva los datos encontrados sobre la efectividad, seguridad y buscar asociaciones que predigan una mejor respuesta según el tipo y características de los pTNE. Asimismo, se proyecta analizar, de forma 2 retrospectiva, los datos encontrados sobre la efectividad y seguridad, además de identificar factores predictivos de respuesta según el tipo y las características de los pTNE. Los insulinomas son los tumores neuroendocrinos funcionantes del páncreas (pTNE-F) más frecuentes, cuyo manejo de primera línea, según la Sociedad Europea de TNE (ENETS, por sus siglas en inglés) continúa siendo la cirugía; sin embargo, esta consiste en enucleación y hasta pancreatectomía parcial, técnicas con alta morbimortalidad para el paciente, confiriéndole riesgo de fístula pancreática, trombosis venosa profunda e insuficiencia pancreática. La RFA-USE en los últimos años ha venido a posicionarse como una opción alternativa a la cirugía, ofreciendo la ventaja de ser mínimamente invasiva, e igual de efectiva, en pacientes seleccionados, alcanzando en las pocas series de casos reportados (la mayor de ella de apenas 10 pacientes en Europa) un éxito técnico del 100 %. A pesar de que los datos publicados en la literatura se basan en series pequeñas, el éxito técnico y clínico que se ha demostrado con esta técnica plantea la posibilidad de realizar un cambio en el manejo global de esta patología y considerar, en un futuro, a la RFA-USE como terapia de primera línea para el manejo de una proporción de insulinomas (7). Ante esto, la presente investigación tiene como objetivo conocer la efectividad y seguridad de la RFA-USE en una serie de pacientes con lesiones sólidas de páncreas, lo cual podría aportar mayor data a la comunidad científica tanto a nivel regional como mundial. La terapia con RFA-USE de lesiones pancreáticas sólidas se viene implementando en Costa Rica desde el 2020, convirtiéndolo en país pionero a nivel mundial. Con el tiempo se ha adquirido mayor experiencia, con refinamiento de la técnica y, paralelamente, un aumento en la demanda, dado que esta se ha popularizado en otras especialidades y, mediante abordajes interdisciplinarios, se ha conseguido una mejor selección de los pacientes. Existe la posibilidad de estar ante la nueva terapia de elección de este tipo de lesiones, lo que cambiaría radicalmente los paradigmas de abordaje y manejo actuales, pero para llegar a ello es necesario demostrar que los eventos adversos de esta técnica son menores y reducidos, frente a una alta efectividad para curar o tratar este tipo de lesiones. 1.2 Hipótesis ¿Cuáles son las características demográficas y clínicas de los pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con RFA-USE en los hospitales Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia, San Juan de Dios y México entre junio 2020 y marzo 2024?, ¿cuáles han sido los resultados en términos de éxito técnico, éxito clínico, seguridad y efectividad de esta terapia en dichos pacientes? 3 1.3 Introducción La ablación por radiofrecuencia (RFA) ha sido previamente utilizada en el manejo de múltiples tumores, primordialmente hepatocarcinoma (8). El principio de la RFA es generar una lesión local térmica a través de la administración de una corriente alterna de alta frecuencia, con el objetivo de llevar el tejido neoplásico a una temperatura que oscila entre los 60 y 100 °C para generar desnaturalización proteica y consiguiente necrosis (8). El ADCP es pobremente vascularizado con un microambiente altamente supresivo a la acción antitumoral del sistema inmunológico. La RFA favorece la liberación de interleucinas con actividad proinflamatoria, aumentando el flujo circulatorio alrededor del tumor y estimulando la actividad antitumoral intrínseca (9). Estudios animales han demostrado que la RFA de tumores pancreáticos elevan el número de células dendríticas y promueven un incremento significativo de las cédulas T CD4 y CD8 (10). Adicionalmente, se demostró un aumento en los niveles de la molécula PD-L1 (ligando de muerte programada) e inhibición del bloqueo de puntos de control dirigida a PD-L1 generando una reducción sostenida del crecimiento tumoral (10). Esta evidencia sugiere que los efectos locales y abscopales de la RFA podrían retrasar la progresión tumoral, generando una modulación inmunológica que mejoraría la respuesta terapéutica. La RFA se utilizó previamente para el tratamiento de tumores pancreáticos mediante abordaje quirúrgico; sin embargo, se asociaba a alta tasa de complicaciones ante la dificultad de localizar el tumor y la generación de lesión pancreática secundaria o de sus tejidos circundantes, por lo cual la técnica cayó en desuso. Hoy en día con el advenimiento del ultrasonido endoscópico se retoma el interés por esta terapia al poder administrarla bajo visión endosonográfica directa en tiempo real (11). Así pues, la RFA- USE de lesiones pancreáticas es una modalidad terapéutica emergente, mínimamente invasiva que se viene desarrollando desde hace aproximadamente de 8 a 10 años. Se ha abierto paso como indicación en el tratamiento de pTNE-F y pTNE-NF, ADCP e incluso lesiones quísticas de páncreas. Recientemente se ha comunicado que se trata de un método seguro, con una tasa de efectos adversos que va entre el 6.7 y el 13-7 % y éxito técnico superior al 90 % en la mayoría de las series (12). A pesar de su creciente aplicación en diversas áreas de la medicina, su potencial en el tratamiento específico de lesiones pancreáticas aún está en investigación y se requiere de más estudios, ya que a la fecha la mayor parte de la evidencia está basada en series de casos y existe una brecha de conocimiento con respecto a la eficacia a largo plazo, el seguimiento y el impacto en la supervivencia de los pacientes. En el ámbito nacional y centroamericano, este sería el primer trabajo realizado acerca de la terapia RFA- 4 USE. A nivel del continente americano existe un trabajo de un centro ecuatoriano (6) que involucra exclusivamente casos de ADCP, siendo este al mismo tiempo la serie más grande reportada mundialmente con 26 pacientes. 1.4 Objetivos 1.4.1 Objetivo general Analizar la seguridad y efectividad de la terapia de ablación por radiofrecuencia de lesiones sólidas de páncreas en pacientes de los hospitales San Juan de Dios, Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia y México entre junio 2020 y marzo 2024. 1.4.2 Objetivos específicos 1. Evaluar la seguridad de la técnica de ablación por radiofrecuencia en pacientes con lesiones sólidas de páncreas atendidos en los hospitales San Juan de Dios, Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia y México en el periodo entre junio 2020 y marzo 2024. 2. Establecer el éxito técnico (definido como factibilidad de realizar la técnica) y éxito clínico (definido como respuesta terapéutica clínica o radiológica en pTNE) de la RFA-USE en pacientes con lesiones sólidas de páncreas que se les aplicó esta terapia en los hospitales San Juan de Dios, Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia y México en el periodo entre junio 2020 y marzo 2024. 3. Describir las características demográficas y clínicas de los pacientes con lesiones sólidas de páncreas tratados con ablación por radiofrecuencia en los hospitales San Juan de Dios, Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia y México en el periodo entre junio 2020 y marzo 2024. 5 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO 2.1 Adenocarcinoma de páncreas 2.1.1 Consideraciones generales 2.1.1.1 Definición El ADCP es un tumor maligno relativamente común, cuya incidencia y mortalidad está en aumento (13). Usualmente, se diagnostica en estadios avanzados y su pronóstico suele ser muy malo, ya que la sobrevida a los 5 años del diagnóstico es de solamente el 5 % (2, 13). Su origen radica de las células exocrinas del páncreas que crecen en medio de un estroma fibroinflamatorio, el cual es hipovascular, con pobre densidad de capilares y alta presión del fluido intersticial, lo cual genera pobre perfusión epitelial (14). La apariencia del ADCP es la de una masa de bordes pobremente definidos e infiltrativos, de color amarillo-grisácea, esclerótica y con invasión perineural en casi todos los casos. La invasión linfática y vascular son frecuentes, al igual que la presencia de necrosis (14). Los mecanismos moleculares que explican su comportamiento tan agresivo son pobremente entendidos, pero se cree que tiene gran relación con la invasión perineural, la marcada tolerancia a la deprivación de nutrientes y el abundante estroma (14). 2.1.1.2 Epidemiología y población de riesgo En el 2023, aproximadamente 64 050 personas fueron diagnosticadas con cáncer de páncreas en Estados Unidos (15). Constituye el onceavo cáncer más comúnmente diagnosticado en dicha nación y la tercera causa de muerte. Se estima que para el 2030 se convierta en la segunda causa de fallecimientos en ese país, mientras que a nivel mundial es la séptima (14). La mayoría de los pacientes se diagnostican con enfermedad localmente avanzada o metastásica y la resección quirúrgica es posible solo entre el 10 y el 20 % en el momento del diagnóstico, pero, incluso en estos últimos, el cáncer recurre en la mayoría de los pacientes entre los 12 y 22 meses poscirugía (14). Aproximadamente el 85 % de los adenocarcinomas de páncreas son de aparición esporádica, 10 % son familiares y 5 % por síndromes genéticos (15). 6 2.1.1.3 Factores de riesgo a. Edad La edad avanzada es un factor de riesgo importante para desarrollar adenocarcinoma de páncreas, siendo 70 años la edad promedio al momento del diagnóstico y el 90 % de los pacientes se diagnostican después de los 55 años, solamente el 7 % antes de los 50 años (15). Lo anterior se debe a que la mayoría de los defectos genéticos se adquieren a través de varios años (14). b. Genética El mayor factor de riesgo para la aparición del ADCP es la historia familiar, definida como al menos dos familiares de primer grado (FPG) con esta afección. Este tipo representa entre el 10 y 15 % de todos los ADCP. El riesgo aumenta según el número de familiares afectados, así entonces quienes cuenten con tres familiares enfermos tienen 40 % más riesgo de desarrollar ADCP en su vida (32 veces más que la población general); los que posean dos desarrollan un riesgo del 10 % (6.4 veces más que la población general) y con un familiar afectado el riesgo es de 6 % (4.6 veces más que la población general) [14). En la Tabla 1 se muestran los síndromes genéticos asociados a la aparición de ADCP. Tabla 1 Desórdenes familiares asociados a la predisposición de ADCP Enfermedad Gen / Vía molecular Riesgo (%) Pancreatitis hereditaria PRSS1 / SPINK1 40 Síndrome de Peutz-Jeghers LKB1 30 Melanoma múltiple mole familiar atípico CDKN2A 15 Cáncer hereditario de mama y ovario BRCA2 5 Cáncer familiar de mama PALB2 ¿? Ataxia telangiectasia ATM 5 Familiar (3 FPG) Desconocido 40 Familiar (2 FPG) Desconocido 10 Familiar (1 FPG) Desconocido 6 Nota: FPG: familiar de primer grado. Adaptado de (14). 7 c. Ambiental El tabaco, los hidrocarburos clorados y los policíclicos aromáticos se han asociado con la aparición de ADCP. El alcohol en altas dosis (> 9 bebidas/día) también se ha asociado con un riesgo aumentado de aparición de ADCP (14). d. Factores médicos La pancreatitis crónica, diabetes mellitus tipo 2 y obesidad son factores de riesgo ya claramente definidos como partícipes incluso en la patogénesis del tumor (14). 2.2 Patogénesis 2.2.1 Patogénesis molecular El adenocarcinoma de páncreas tiene lesiones precursoras, las cuales se pueden clasificar en precursores macroscópicos o microscópicos (16). Los precursores microscópicos incluyen la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) y las lesiones atípicas planas (AFL, por sus siglas en inglés) [16]. Ambas lesiones han dado origen al concepto de metaplasia acinar-ductal y la secuencia de metaplasia-displasia en la carcinogénesis pancreática (16). PanIN Son lesiones pequeñas (< 0.5 cm en diámetro), mucinosas-papilares, con fenotipo ductal y se clasifican en PanIN de bajo o alto grado. Se sabe que el 82 % de los ADCP provienen de una PanIN (16). Las mutaciones genéticas asociadas a estas son distintas y le confieren su carácter de alto o bajo riesgo, siendo que las vinculadas con el gen KRAS se pueden observar tanto en lesiones de bajo como de alto riesgo, mientras que las ligadas con los genes CKN2A, TP53 y SMAD4 generalmente solo se encuentran en lesiones de alto grado (16, 17, 18). AFL Las AFL son lesiones pequeñas, tubulares, con epitelio plano o cuboide con atipia, rodeado de estroma reactivo y están implicadas en cáncer de tipo familiar (con predisposición genética) (16, 19). 8 Por otra parte, en la clasificación de precursores macroscópicos del ADCP se incluyen la neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), las neoplasias quísticas mucinosas (MCN) y las neoplasias tubulopapilares intraductales (ITPN) [16]. IPMN Son lesiones macroscópicamente visibles (> 1 cm de diámetro), mucinosas e intraepiteliales. Se clasifican en si se originan del ducto principal, de ramas secundarias o el tipo combinado; según su fenotipo inmunohistoquímico, se clasifican en tipos gástrico, intestinal o pancreatobiliar (16, 20–22). Un cuarto tipo de IPMN es el oncocítico (IOPN, por sus siglas en inglés de neoplasia papilar oncocítica intraductal), cuyo comportamiento es completamente distinto al de los otros tres tipos descritos previamente. El IOPN está casi siempre relacionado con displasia de alto grado o carcinoma invasor y tiende a recurrir, aunque a pesar de esto su pronóstico posresección quirúrgica es excelente (16). Las mutaciones en genes KRAS y GNAS son típicas en los IPMN y frecuentemente ocurren de manera concomitante (16). MCN Son quistes grandes, uni o multiloculares, de pared gruesa o calcificada, suelen ocurrir en el páncreas distal de mujeres en edad media. Los MCN de bajo grado poseen estroma ovárico, haciendo alusión a que su inmunohistoquímica es positiva para receptores de estrógenos y progesterona (16, 23). Los MCN de alto grado tienen una arquitectura compleja con proyecciones papilares y áreas sólidas. Las mutaciones en genes CDKN2A, TP53 y SMAD4 son características de los MCN de alto grado (16). ITPN Son lesiones conectadas al sistema ductal del páncreas, pero no producen mucina, por lo que no forman quistes. Su arquitectura es tubular. Por lo general, son lesiones de alto grado y su mutación más característica es en el gen PIK3CA (16, 24). 9 2.2.2 Microambiente tumoral Además del rol molecular previamente expuesto, las interacciones con células no neoplásicas del microambiente tumoral también juegan un papel importante en la carcinogénesis del ADCP, generando un microambiente inmunosupresivo dentro del tumor (25). El ADPC presenta múltiples alteraciones en diferentes subtipos de células inmunológicas, dejando como resultado un microambiente tumoral inmunosupresivo o «frío» para la acción antitumoral propia que ejercería un sistema inmunológico óptimo. Parte de estas alteraciones son la aumentada acción de las células inmunosupresivas de tipo T reguladoras y las células supresoras derivadas de mielocitos, las cuales previenen/regulan a la baja el ataque inmunomediado contra células tumorales. Además, existen macrófagos asociados a tumores, los cuales promueven la progresión de lesiones precancerosas mediante la secreción de interleucina 6 (25, 26). Las alteraciones inmunológicas que ocurren en el ADCP influencian directamente la progresión de la enfermedad y contribuyen a la falta de respuesta a la inmunoterapia, como se ha demostrado en estudios, por ejemplo, con los inhibidores de puntos de control (25, 27, 28). Las interacciones con células de tipo no inmunológico también contribuyen al desarrollo del ADCP. Estos tumores son ricos en estroma desmoplásico denso, producido por fibroblastos asociados al cáncer (CAF, por sus siglas en inglés). Los CAF poseen funciones tanto promotoras como supresoras tumorales, ya que proveen de nutrientes y material metabólico al tumor, lo que favorece su crecimiento. Parte de las sustancias que brinda al tumor son aminoácidos y lípidos; además, generan señales paracrinas que promueven el crecimiento y sobrevida de células tumorales (25). Por otra parte, los CAF modulan el microambiente inmunológico, ya que promueven la exclusión de células T, con lo cual generan inmunosupresión en el ambiente tumoral, lo que consecuentemente inclina la balanza hacia el crecimiento del tumor. Por otra parte, los CAF actúan como células presentadoras de antígenos, rol que aún no está muy claro el resultado neto, pero deja entrever que existen posibles mecanismos adicionales participantes de la inmunomodulación (25). Esta característica dual de los CAF, como promotores y como supresores de tumores, se puede explicar en parte por la heterogeneidad funcional de sus subtipos. Se han identificado diferentes subtipos de CAF, como los miofibroblásticos y los inflamatorios, ambas clases con distinto funcionamiento en la carcinogénesis del ADCP (25, 29, 30). 10 Los CAF presentadores de antígenos expresan complejo de histocompatibilidad mayor de clase II y presentan los antígenos a células T, demostrando comunicación con el sistema inmunológico. Otras células dignas de ser mencionadas por su rol en el microambiente tumoral son los axones periféricos que inervan el ADCP, los cuales liberan aminoácidos importantes para el crecimiento tumoral, el cual se desarrolla en un ambiente pobre en nutrientes. En estudios animales, la ablación de nervios ha demostrado enlentecer el crecimiento neoplásico (31, 32). 2.3 Diagnóstico 2.3.1 Signos y síntomas La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas no desarrollan síntomas, sino hasta estadios avanzados de la neoplasia, lo cual contribuye a que el diagnóstico sea tardío en la mayoría de los enfermos (25, 33). Los síntomas de ADCP suelen ser vagos e inespecíficos. Los tres síntomas más comunes son hiporexia, indigestión y cambios en el hábito intestinal. El 70 % de los ADCP se localizan en cabeza de páncreas y, con frecuencia, se presentan como ictericia obstructiva, coluria, fatiga, pérdida de peso e insuficiencia pancreática (25, 34, 35). Los ADCP localizados en cuerpo y cola de páncreas presentan sintomatología aún más inespecífica, incluyendo dolor abdominal, dorsalgia, caquexia (35). La diabetes de reciente aparición o el empeoramiento de esta condición conocida de previo, debe alertar al médico de la posibilidad del desarrollo de ADCP (35 ,36). En raras ocasiones (3 %), un episodio de pancreatitis aguda puede representar el debut de la neoplasia (25, 35). 2.3.2 Laboratorio El biomarcador más comúnmente utilizado es el antígeno CA 19-9, el cual es un antígeno expresado por células neoplásicas del adenocarcinoma de páncreas, pero también por células normales del sistema pancreatobiliar, estómago, colon, endometrio y glándulas salivales, así como en patologías 11 benignas de estos órganos (37, 38). El CA 19-9 se eleva solamente en el 65 % de los ADCP resecables, por lo tanto, es evidente su baja sensibilidad y especificidad (37, 39). Cabe destacar que el CA 19-9, al ser un antígeno relacionado con el grupo sanguíneo (antígeno de Lewis), no se puede medir en poblaciones que no lo expresen (entre 4 y 15 % de la población) [37, 39, 40]. Por lo anterior, es que el CA 19-9 muestra su mayor utilidad no como marcador diagnóstico, sino en permitir evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes en quienes se encontraba elevado al momento del diagnóstico (37). Otro marcador útil es el antígeno carcinoembrionario (CEA). Este, a diferencia del anterior, tiene una especificidad muy alta, pero su sensibilidad es baja. Suele utilizarse como marcador diagnóstico en neoplasias quísticas de las cuales pueda tomarse muestra del líquido contenido en ellas mediante abordaje con USE (37, 41). Se han identificado otras moléculas potenciales biomarcadores en suero del ADCP. Entre estas destacan: PAM4, CA494, CA50, CA242, CAM 17.1-Ab, PTHrp y sub b-HCG (37). PAM4 es un anticuerpo contra MUC1, que es una molécula altamente especifica de las células neoplásicas del ADCP y no se produce por ningún otro tipo de célula (37, 42). Su expresión inicia desde etapas tempranas en el desarrollo del ADCP, incluyendo lesiones precursoras, por lo que se cree que un anticuerpo contra esta (el PAM4) tiene alto potencial como biomarcador útil en el tamizaje (37). Por otra parte, existen mutaciones genéticas y epigenéticas que se pueden detectar en el jugo pancreático obtenido, ya sea por USE o por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Entre estas destacan metilaciones, microARN, K-ras, TP53. Las últimas dos llaman la atención a propósito de que, a pesar de estar presentes en la mayoría de ADCP, parecen tener baja especificidad y sensibilidad. (37, 43- 47). 2.3.3 Imágenes Las técnicas de imagen validadas para vigilancia y diagnóstico de ADCP son la tomografía computarizada (TC), 18-fluorodesoxiglucosa tomografía por emisión de positrones (FDG-PET), ultrasonido abdominal, ultrasonido endoscópico (USE) y resonancia magnética/colangiopancreatografía por resonancia magnética (RM/MRCP) [48]. 12 La TC posee relativamente baja sensibilidad para la detección de lesiones subcentrimétricas, además de que acarrea un riesgo adicional para el paciente como lo es la radiación acumulada por estudios a repetición (48). A pesar de esto, sigue siendo el estudio de elección para estadiaje del ADCP (48, 49). La tomografía de alta calidad con medio de contraste intravenoso con protocolo de páncreas de fase dual es el mejor método diagnóstico y permite definir si la persona es candidata a resección quirúrgica (50). La angiotomografía de páncreas con tomografía de tórax y pelvis permite estudiar la extensión de la enfermedad, la relación con estructuras vasculares y, por ende, determinar la vía de tratamiento que se debe seguir (25, 35). El ultrasonido abdominal (US) posee baja sensibilidad para la detección de anormalidades pequeñas del parénquima pancreático y, frecuentemente, la valoración de esta glándula es incompleta o poco clara, especialmente en sujetos con obesidad, por lo que, para temas de vigilancia en un tamizaje de poblaciones de alto riesgo, se vuelve una herramienta insuficiente (48, 51). Desde 2009 el USE y la RM/MRCP se han incorporado al arsenal de métodos diagnósticos y de vigilancia, debido a los buenos números mostrados en cuanto a sensibilidad y especificidad, incluso en lesiones subcentrimétricas y lesiones precursoras de alto grado (48, 52-53). Aún es tema de debate cuál de estas modalidades es mejor en la detección de lesiones tempranas, pero el último consenso de expertos estableció que ambas son equivalentes y es indistinto utilizar una u otra, o bien alternarlas entre sí, aspecto que ya fue incorporado en las guías de manejo de las principales asociaciones de especialistas a nivel mundial (48, 54-57). Con respecto al USE, su mayor ventaja radica en la proximidad con que se puede realizar la evaluación del páncreas, lo cual lo hace ideal para la identificación de lesiones muy pequeñas que por otros métodos diagnósticos pueden pasar fácilmente desapercibidas, así como la posibilidad de toma de biopsia del tejido neoplásico para su análisis histopatológico, que representa un beneficio frente a la RM/MRCP (48). La sensibilidad del USE ronda entre el 81 y el 100 %, con especificidad de 73-100 %, valores superiores a los demostrados por la TC (sensibilidad de 53-74 %, especificidad 53-94 %) y a RM (similares a los de TC) [48, 58]. Para lesiones pancreáticas menores a 3 cm esta superioridad es aún más marcada a favor del USE (59, 60). 13 El perfil de seguridad del USE es bastante bueno, siendo que el riesgo de complicaciones de un USE diagnóstico es menor del 0.3 % (48, 61). Potenciales complicaciones incluyen la perforación de órganos adyacentes, broncoaspiración o bacteriemia. Estas suelen presentarse luego de punciones con aguja para tomas de biopsias, donde las más frecuentes son dolor, pancreatitis aguda, hemorragia, fiebre o infecciones (48, 62-64). Otra complicación que, aunque rara, está descrita es la siembra de células tumorales en órganos aledaños como el estómago y el duodeno (48, 65), principalmente preocupante en el caso de siembras en estómago, ya que en caso de que sea en duodeno, esta última es una estructura que forma parte de la resección quirúrgica como parte del tratamiento del ADCP resecable (48, 66). Cabe mencionar que, a pesar de esto, el riesgo de siembras sigue siendo menor en USE que en abordajes percutáneos. La toma de biopsia a través de USE tiene alto rendimiento diagnóstico, con una sensibilidad de 87-91 % y una especificidad del 94-96 % (67, 68), tanto al utilizar agujas finas para aspiración (FNA) como para toma de biopsia (FNB), siendo significativamente mejor la toma con FNB (48). La RM constituye una alternativa a la TC en pacientes conocidos alérgicos a medios de contraste yodados (69). Su uso está reservado para pacientes con contraindicaciones para la realización de TC, insuficiencia renal significativa o alergias severas al yodo (25). En estudios donde se comparó la RM directamente con otras modalidades de diagnóstico por imágenes de ADCP, la RM superó a la TC (70). En tres estudios (71-73), la RM demostró ser el mejor método diagnóstico para estadiar el ADCP y determinar el compromiso arterial del tumor (70). Otros dos estudios demostraron que el uso de RM con difusión ponderada aumenta la sensibilidad del estudio (70, 74). A manera global, la sensibilidad, especificidad y certeza diagnóstica de la RM es de 93 %, 89 % y 90 %, respectivamente, para la detección del ADCP (70). 14 Tabla 2 Resumen de sensibilidad, especificidad y certeza diagnóstica de las diferentes modalidades de imágenes, en el diagnóstico de ADCP Modalidad de imagen Sensibilidad Especificidad Certeza diagnóstica RMI 93 % (88-96 %) 89 % (82-94 %) 90 % (86-94 %) TC 90 % (87-93 %) 87 % (79-93 %) 89 % (85-93 %) PET 89 % (85-93 %) 70 % (54-84 %) 84 % (79-89 %) USE 91 % (87-94 %) 86 % (81-91 %) 89 % (87-92 %) US abdominal 88 % (86–90 %) 94 % (87-98 %) 91 % (87-93 %) Fuente: Adaptado de (70). 2.3.4 Histología La biopsia de núcleo con aguja fina guiada por ultrasonido endoscópico es la recomendada para obtener tejido tumoral suficiente que permita el diagnóstico histológico y el análisis molecular (25). Aunque el diagnóstico de ADCP puede realizarse con un análisis histológico convencional, la inmunohistoquímica es útil para distinguir el ADCP de otros primarios cuando se toma muestra de lesiones metastásicas. El ADCP expresa citoquinas CK7, CK19, CK18 y, algunas veces, CK20. CEA, CA 19-9, CA-125, MUC1, MUC4, MUC5AC también suelen ser positivas en estas tinciones especiales del ADCP (16). Además de identificar la estirpe, la histología permite definir el grado de diferenciación que presenta el tumor, lo cual se traduce en pronóstico (75, 16). Por otra parte, el análisis molecular también es útil para distinguir el tipo de tumor y con ello brindar una terapia personalizada, mucho más dirigida, según sean las mutaciones que presente la neoplasia. Entre estas mutaciones se encuentran KRAS, SMARCB1, GNAS [16,76-78]. 2.4 Estadiaje El Comité Conjunto Americano sobre Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés) posee una clasificación basada en las siguientes características: tamaño del tumor, compromiso ganglionar y metástasis a distancia. Esta clasificación permite valorar el pronóstico del ADCP (25, 79). 15 Tabla 3 Estadiaje del ADCP según el American Joint Committee on Cancer (8.a ed.) DEFINICIONES Tumor Primario (T) T0 Sin evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ (PanIN-3, IPMN o MCN con displasia de alto grado) T1 Tumor ≤ 2 cm en el diámetro mayor T2 Tumor > 2 cm y ≤ 4 cm en el diámetro mayor T3 Tumor > 4 cm en el diámetro mayor T4 Tumor de cualquier tamaño que involucre tronco celiaco, arteria mesentérica superior o arteria hepática común Ganglios Linfáticos Regionales (N) N0 Sin metástasis linfáticas regionales N1 Metástasis en 1-3 ganglios regionales N2 Metástasis en ≥ 4 ganglios regionales Metástasis a distancia (M) M0 Sin metástasis a distancia M1 Con metástasis a distancia Estadio T N M Resecable, mediana de sobrevida (meses) Irresecable, mediana de sobrevida (meses) % de pacientes 0 Tis N0 M0 N/A N/A N/A 1ª T1 N0 M0 50 - 1 1B T2 N0 M0 33 - 4 IIA T3 N0 M0 21 - 1 IIB T1-T3 N1 M0 24 - 13 III Cualquier T o T4 N2 o cualquier N M0 16 15 29 IV Cualquier T Cualquier N M1 a. 8 52 General 20 11 Fuente: Adaptado de (14). Si una lesión tumoral es o no resecable está determinado por la posibilidad de remover completamente el cáncer y se evalúa para seleccionar el tratamiento para tumores localizados, ya que permite elegir el tratamiento inicial óptimo en estos casos (25, 35, 80). 16 De forma práctica, cada caso de ADPC se define como resecable, limítrofe resecable, localmente avanzado, o metastásico basado en el grado de contacto o de invasión que presente el tumor hacia la vasculatura mesentérica superior o celiaca, así como a la arteria hepática y otras estructuras a distancia (35). La resecabilidad del tumor puede ser aún mejor entendida, según se observa en la Tabla 4. Tabla 4 Clasificación de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el ADCP, según estadios de resecabilidad Clasificación NCCN Criterio anatómico arterial Criterio anatómico venoso Tratamiento recomendado Resecable Tumor no contacta arterias mesentérica superior, celiaca ni hepática común Tumor contacta ≤ 180 con las venas porta o mesentérica superior Resección quirúrgica primaria, seguido de quimioterapia sistémica Limítrofe resecable Tumor contacta las arterias mesentérica superior o celiaca ≤ 180°; o contacta con la arteria hepática común; o contacta > 180° pero permite resección/reconstrucción segura; o contacta con alguna variante anatómica arterial. Tumor contacta > 180° con la vena mesentérica superior o porta, pero permite reconstrucción quirúrgica; o contacto del tumor ≤ 180° con la vena mesentérica superior o porta con contornos irregulares y permite reconstrucción quirúrgica o contacto tumoral con la vena cava inferior. Quimioterapia neoadyuvante o quimio-radioterapia neoadyuvantes, seguidos de nuevo estadiaje y considerar resección Localmente avanzado, irresecable Tumor contacta > 180° con la arteria mesentérica superior o celiaca; o contacta con la primera rama yeyunal de la arteria mesentérica superior Tumor contacta con la rama proximal yeyunal de la vena mesentérica superior; o reconstrucción imposible de las venas mesentérica superior o porta, debido a la extensión tumoral Quimioterapia primaria o quimio- radioterapia; si hay respuesta, valorar posible resecabilidad posterior al tratamiento de inducción Metastásico Enfermedad metastásica a distancia (incluye metástasis ganglionares no regionales) Enfermedad metastásica a distancia (incluye metástasis ganglionares no regionales) Terapia paliativa Fuente: Adaptado de (81). 2.5 Tratamiento Este apartado no pretende entrar en detalle acerca de categorías, mecanismos ni tipos de terapias administradas por especialidades como oncología médica y cirugía, sino solamente destacar ciertos 17 pormenores que permitan una mejor comprensión de los estadios irresecables (es decir, localmente avanzados y metastásicos), que son en los que se enfoca este trabajo. Como se observa en la Tabla 4, según el estadiaje tumoral, se define el manejo más apropiado, no sin antes tomar en cuenta la funcionalidad del paciente y si es o no candidato a distintas terapias, según su estado general. Es relevante notar que, muchos de los subtipos de ADCP son susceptibles a terapias dirigidas, según las mutaciones genéticas que presente el tumor. Aproximadamente 10-15 % de los ADCP se asocian a mutaciones heredadas, pero el 100 % las tiene somáticas en diferentes genes y en distintas combinaciones de estos (25). Entre estas destacan las BRCA1/BRCA2 (se encuentran en 5-10 % de los ADCP tanto familiares como no familiares), inestabilidad de microsatélites (representa el 1 %) y las KRAS (presentes en el 90-95 %) [25]. La quimioterapia neoadyuvante o radioterapia previa a la cirugía en ADCP-LA y en la mayoría de los ADCP limítrofes resecables, se ha utilizado con el afán de mejorar la resección con márgenes negativos y potencialmente inducir una disminución en la categoría del tumor (downstaging) e inducir al paciente a un estadio donde obtenga el beneficio de ser llevado a cirugía. El tratamiento de la enfermedad no resecable y la metastásica varía ampliamente, según la respuesta a tratamiento, la existencia de mutaciones genéticas como las mencionadas previamente y el estado general del paciente (25). En la mayoría de los casos, la quimioterapia estándar de primera línea para enfermedad localizada es FOLFIRINOX o gemcitabina con paclitaxel unido a albúmina. La segunda línea de tratamiento se decide según haya sido la primera; así, por ejemplo, si se recibió inicialmente un esquema basado en fluoropirimidinas (FOLFIRINOX, FOLFIRI, FOLFOX), la segunda línea corresponderá a un esquema basado en gemcitabina y viceversa (25). 18 2.6 Tumores neuroendocrinos (neoplasias neuroendocrinas) 2.6.1 Consideraciones generales Las neoplasias neuroendocrinas (NEN/TNE) gastroenteropancreáticas (GEP) comprenden un grupo heterogéneo de tumores de lento crecimiento provenientes de las células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal. A pesar de que se han considerado una neoplasia relativamente rara, su incidencia está en aumento, secundario probablemente al aumento en el diagnóstico de hallazgos incidentales con el uso de tecnologías como la endoscopía y los estudios de imágenes cada vez con mejor resolución (82). El tracto gastrointestinal es el principal sitio de desarrollo de neoplasias neuroendocrinas, de las cuales las gastroenteropancreáticas representan el 70-90 %. (82, 83). A pesar de su lento crecimiento y proliferación, el potencial maligno de estas lesiones es notable, incluyendo su alta tasa de metástasis. Las características histológicas, incluyendo el grado y diferenciación del tumor, disponen de un significativo valor pronóstico (82-85). Se sabe que el único manejo curativo de esas neoplasias es la resección, ya sea endoscópica o quirúrgica, según sea el caso (82). Para la enfermedad localizada, la resección quirúrgica con disección ganglionar regional es usualmente curativa, con buenas tasas de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global (86). Debido a que el enfoque de este trabajo es hacia lesiones sólidas de páncreas, a continuación se detallará de forma específica los TNE del páncreas (pTNE). 2.6.2 Definición Las NEN/TNE se pueden encontrar en todos los órganos, principalmente en pulmón, tracto digestivo y páncreas. Los pTNE, descritos por primera vez en 1869, son un subgrupo de TNE con comportamiento biológico relativamente distinto al ADCP, por lo que su manejo clínico también es diferente (87). Tener extenso conocimiento de las características histológicas y el mecanismo biológico es prerrequisito para realizar el diagnóstico, estadiaje y tratamiento, así como para establecer el pronóstico de estas neoplasias (87). 19 2.6.3 Clasificación Los pTNE se clasifican clínicamente en funcionantes (pTNE-F) y no funcionantes (pTNE-NF), dependiendo de si secretan hormonas o péptidos que se asocien a la presencia de síndromes clínicos (87). Existen nueve síndromes clínicos bien reconocidos para los TNE-F, mejor descritos en la Tabla 8 (88). Es fundamental tener esto en consideración, ya que la clasificación de un pTNE estará dada por la presencia de alguno de estos síndromes y no solo por los marcadores de inmunohistoquímica en la pieza histológica (88, 89). El 60-90 % de los pTNE son no funcionantes y, por ende, asintomáticos (87). A pesar de lo anteriormente expuesto, la realidad es que los TNE-NF pueden secretar péptidos y otras sustancias (polipéptido pancreático, neurotensina, ghrelina, enolasa específica neuronal, cromograninas, entre otras) y en la mayoría de los casos (más del 70 %) de hecho lo hacen, pero estas no traducen sintomatología alguna para el paciente, por lo que de ahí su nombre de no funcionante (88). 2.6.4 Epidemiologia y población de riesgo En algunas autopsias se ha encontrado que los pTNE ocurren en un 0.5-1.5 %, pero son funcionantes o sintomáticos en menos de 1 de cada 1000 casos. Esto resulta en una tasa de detección de 1: 100 000 personas, volviéndolos acreedores del 1-2 % del total de las neoplasias de páncreas y del 0.49 % de todos los tumores en general (88). Los GEP-TNE son tumores raros con una incidencia anual de 6.98 por cada 100 000 personas en el 2012, en Estados Unidos. Se ha notado un aumento en la incidencia anual, principalmente en población mayor de 65 años (23.5 por 100 000). El orden de frecuencia de los GNE-TNE de mayor a menor afectación, según localización dentro del tracto gastrointestinal, es intestino delgado, seguido de recto y, luego, páncreas (0.48 por cada 100 000 personas) [86]. Las metástasis hepáticas ocurren en el 50-75 % de los pacientes con TNE. Los sitios más frecuentes de localización del tumor primario cuando al diagnóstico se identifican metástasis hepáticas son en primer lugar intestino delgado, segundo páncreas y tercero el colon (86). La sobrevida global varía dependiendo del sitio del primario y del grado histológico del tumor. En general, la sobrevida global ronda los 9.3 años. Los TNE de apéndice y recto son los que muestran la mejor sobrevida global, mientras que los de páncreas la peor. Los TNE de bajo grado (Grado 1 y Grado 2 en la 20 clasificación de la OMS, detallada más adelante en este escrito) son los que presentan el mejor pronóstico en cuanto a sobrevida global a largo plazo (86). En relación con la población de riesgo, se sabe que el 10-20 % de los pTNE están asociados a síndromes genéticos de cáncer como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1 por sus siglas en inglés), síndrome de Von Hippel-Lindau y neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) [86]. 2.6.5 Patogénesis Poco se sabe de la patogénesis molecular de los pTNE. Mucho de lo poco que se tiene ha venido de estudios en los síndromes genéticos, pero los mecanismos exactos que llevan al desarrollo de estas neoplasias siguen siendo no muy claros. Se han descrito alteraciones en genes supresores de tumores, amplificación de protooncogenes, pérdida de genes supresores de tumores en el cromosoma 1 o 3p, ganancias cromosomales (7q, 17q, 17p y 20q) y pérdidas cromosomales también (22q) [88]. También, se ha identificado la sobreexpresión de 66 genes y 119 menormente expresados en estos tumores en comparación con células normales de los islotes pancreáticos (88). Un segundo estudio encontró, luego, un total de 667 genes con sobreexpresión y 323 con menor expresión en las células tumorales en comparación con las normales de los islotes (88). A pesar de todo, son necesarios muchos más estudios que permitan identificar el verdadero significado de estos hallazgos y su valor pronóstico y eventuales dianas de tratamiento. 2.6.6 Grados y estadiaje A lo largo de la historia, los sistemas de clasificación de estadiaje han sufrido múltiples variaciones, en busca de lograr una mejor correlación entre la graduación/estadiaje y su pronóstico, lo cual conlleva, a su vez, la elección de una mejor terapia, según sea la agresividad del tumor. En 2017 la OMS catalogó los pTNE por grados (1, 2 y 3) según la diferenciación histológica de estos, lo cual dejaba por fuera a los tumores grado 3 pobremente diferenciados, para los cuales se tenía, entonces, que utilizar la clasificación conocida para adenocarcinoma de páncreas y la mayoría de las neoplasias sólidas la reconocida clasificación TNM (T: tamaño tumoral, N: compromiso linfático y metástasis a distancia). 21 Ante tal divergencia, actualmente existen dos sistemas mayoritariamente empleados de dos instituciones expertas en el tema (Sociedad Europea de TNE, ENETS y la American Joint Committee on Cancer, AJCC). Recientemente, ambas clasificaciones fueron combinadas para obtener mejores resultados. De esta manera, se propuso la clasificación modificada ENETS (mENETS) adoptando algunas definiciones de estadiaje utilizadas por la AJCC. Tabla 5 Clasificación patológica de TNE según la Organización Mundial de la Salud (OMS) Edición Estándares para definir el grado 2017/2019 TNE-G1: • Bien diferenciado • Conteo mitótico < 2/2 mm2, • Ki-67 ≤ 2 % TNE-G2: • Bien diferenciado • Conteo mitótico 2- 20/2 mm2 • Ki-67 3 %-20 % TNE-G3: • Bien diferenciado • Conteo mitótico > 20/2 mm2 • Ki-67 > 20 % Carcinoma neuroendocrino- G3: • Pobremente diferenciado • Conteo mitótico > 20/2 mm2 • Ki-67 > 20 % Fuente: Adaptado de (87). Tabla 6 Definiciones de la AJCC y ENETS para el estadiaje de pTNE Estadio AJCC 8.a edición y clasificación ENETS T1 Tumor limitado al páncreas, ≤ 2 cm T2 Tumor limitado al páncreas, 2-4 cm T3 Tumor limitado al páncreas, > 4 cm, o que invade duodeno o el conducto biliar común T4 Tumor invade estructuras adyacentes N0 No metástasis a nódulos linfáticos regionales N1 Metástasis a nódulos linfáticos regionales M0 No metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia M1a Metástasis confinada a hígado M1b Metástasis en, al menos, 1 sitio fuera del hígado M1c Metástasis hepáticas y extrahepáticas Fuente: Adaptado de (87). 22 Tabla 7 Definiciones de la AJCC, ENETS y MENETS del estadiaje de pTNE Clasificaciones AJCC 8.a ed. y ENETS mENETS T N M T N M T1 N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T1-3 N1 M0 Cualquier T N1 M0 T4 Cualquier N M0 Cualquier T Cualquier N M1 Cualquier T Cualquier N M1 Fuente: Adaptado de (87). 2.6.7 Diagnóstico 2.6.7.1 Clínica Tal y como se mencionó previamente, la sintomatología está dada solo por los TNE-F con sus respectivos síndromes, descritos en la Tabla 8. Las hormonas más comúnmente producidas por los TNE-F son en orden descendente: insulina, gastrina, péptido intestinal vasoactivo (VIP por sus siglas en inglés) y glucagón (86). La mayoría de pTNE son malignos y más del 60 % presentan metástasis hepáticas al diagnóstico (86). 23 Tabla 8 Síndromes asociados a TNE-F Nombre del tumor (síndrome) Biomarcador Signos o síntomas Localización primaria Malignidad (%) Gastrinoma (Zollinger–Ellison) Gastrina Dolor abdominal Diarrea Síntomas esofágicos Páncreas: 60% Duodeno: 30% 60–90 Insulinoma Insulina Síntomas de hipoglicemia Páncreas: 99–100% 5–15 Glucagonoma Glucagón Rash, anemia Diabetes/intolerancia a glucosa Pérdida de peso Enfermedad tromboembólica Páncreas: 99–100% 60 VIPoma (Verner– Morrison, cólera pancreática, diarrea acuosa) VIP Diarrea acuosa severa Hipocalemia Páncreas: 90% Otros: 10% (neural, adrenal, Tejido peri- ganglionar) 80 Somatostatinoma Somatostatina Diabetes mellitus Colelitiasis Diarrea Esteatorrea Páncreas: 56% Duodeno/yeyuno: 44% 60 GRFoma Factor liberador de hormona de crecimiento Acromegalia Páncreas: 30% Pulmón: 54% Yeyuno: 7% Otros: 13% 30 ACTHoma (síndrome de Cushing) ACTH Síndrome de Cushing Páncreas: 4–16% de todos los Cushing ectópicos  > 90 pTNE causante de síndrome carcinoide (síndrome carcinoide) Serotonina, taquiquininas prostaglandinas Diarrea Flushing Broncoespasmo Fibrosis de válvulas cardiacas Páncreas: 100% 68–88 pTNE causante de hipercalcemia PTH-RP Síntomas de hipercalcemia Dolor abdominal Páncreas: 100% 80–90 No funcionantes (PPoma, No funcional) Ninguno (PP, CgA, NSE) Pérdida de peso Hepatomegalia Masa abdominal Asintomáticos Páncreas: 100% 60–90 Nota: CgA: cromogranina A, NSE: enolasa específica neuronal, PP: polipéptido pancreático, pTNE: tumor neuroendocrino del páncreas, VIP: péptido intestinal vasoactivo. Fuente: Adaptado de (88, 87). 24 Como se observa en la Tabla 8, cuando existe la sospecha de un pTNE-F, el diagnóstico se basa tanto en la clínica como en el biomarcador sérico, el cual dependerá del tipo de tumor. Por lo tanto, existen diferentes biomarcadores y diferentes pruebas de estimulación en casos específicos para determinar la presencia de sobreproducción hormonal (88). 2.6.7.2 Laboratorio En este apartado se describirá someramente las pruebas bioquímicas que deben realizarse frente a la sospecha de pTNE-F, según el síndrome clínico presentado. Al final se abordará el tema de los pTNE- NF. Para el diagnóstico de los gastrinomas, la prueba de elección es la medición de gastrina sérica frente al ayuno e idealmente con la inyección de secretina para detectar niveles superiores de 120 pg/mL (88). En cuanto al diagnóstico de insulinomas, se realiza al medir esta hormona luego de un test de ayuno de 72 horas, identificando además de los altos niveles de insulina, una glicemia concomitante menor a 45 mg/dL (88). Referente al diagnóstico del glucagonoma, la medición sérica de glucagón debe ser > 500-1000 pg/mL, teniendo en cuenta que existen enfermedades en las cuales este ascenso puede ser menos marcado y no descarta el diagnóstico (cirrosis, pancreatitis, diabetes mellitus, ayuno, sepsis, quemaduras, nefropatía, acromegalia, entre otras); al diagnóstico del pTNE productor de VIP, los niveles séricos de este han de ser >500 pg/mL (88). Para el diagnóstico de somatostinomas, es más compleja la integración, ya que no todos estos tumores producen síntomas, aunque usualmente los ubicados en páncreas sí lo hacen, no existe un valor de corte específico para la medición sérica y, a veces, son tan pequeños que no son fáciles de observar en estudios de imágenes (88). Con respecto al diagnóstico de GRFomas es importante saber que solamente el 2 % de la producción anormal de esta hormona está dada por pTNE, la enorme mayoría ocurre en tumores de la hipófisis. Por tanto, el diagnóstico de este pTNE generalmente ocurre tras documentar niveles séricos de GRF > 300 pg/mL y tener un estudio de imágenes del SNC negativo por tumor hipofisiario (88). 25 Por último, usualmente, los pTNE-NF se encuentran en dos escenarios. El primero como hallazgo incidental en estudios de imágenes con otra indicación, el segundo en enfermedades voluminosas o metastásicas donde la sintomatología es secundaria a la invasión de otros órganos (dolor abdominal, masa abdominal, pérdida de peso, ictericia). En estos el marcador sérico más validado es la cromogranina A (CgA), la cual se encuentra elevada en el 88-100 % de los casos. También, se ha descrito el polipéptido pancreático (PP), enolasa neuronal específica, la gonadotropina coriónica humana tanto su subunidad a como la b; todos en presencia de una masa pancreática (88). 2.6.7.3 Imágenes (TC, RM, USE) Como se mencionó previamente, en muchos casos el hallazgo de este tipo de neoplasias es de forma incidental en estudios de imagen o endoscópicos realizados por alguna otra indicación. Está descrito que la TC es el método más comúnmente utilizado para realizar el estadiaje tumoral, ya que provee excelente definición de la anatomía del páncreas, de los ganglios linfáticos y de metástasis hepáticas (86). 2.6.7.4 Histología Una vez con la sospecha imagenológica de la lesión, se debe realizar toma de biopsia, la cual en el caso de los pTNE-NF suele realizarse por aspiración con aguja fina guiada por TC o por USE (86). En la histología el reporte determinará la presencia de células de islotes pancreáticos positivas a la inmunohistoquímica, herramienta con rol pivotal en la diferenciación de estos tumores y también para diferenciarlos de otras neoplasias pancreáticas. La inmunohistoquímica es fundamental no solo para realizar el diagnóstico, sino también para determinar la estrategia terapéutica por seguir (90). Son típicos marcadores inmunohistoquímicos de pTNE la sinaptofisina (SYN), la enolasa neuronal específica (NSE, por sus siglas en inglés), la cromogranina A (CgA) y la molécula de adhesión a células neurales (NCAM) [90]. Las células tumorales suelen agruparse en forma de nidos, trabéculas o estructuras similares a glándulas, rodeadas de un delgado estroma vascular. Los arreglos perivasculares en forma de rosetas, son una característica altamente específica de los pTNE. El citoplasma de estas células usualmente contiene gránulos neuroendocrinos, que puede ser demostrado con la inmunohistoquímica para cromogranina A (CgA). Los núcleos muestran cromatina granular con nucleolos discretos y a esta característica se le llama 26 patrón de «sal y pimienta». El depósito de amiloide frecuentemente se encuentra en pTNE-F, siendo particularmente característico de los insulinomas (90). Es oportuno mencionar que el grado de atipia nuclear no necesariamente indica el potencial de malignización del tumor. Los TNE bien diferenciados generalmente presentan bajos índices mitóticos y bajo índice Ki67, por lo que en su mayoría se clasifican en G1 o G2 (clasificación de la OMS). Por el contrario, los pTNE con atipia de alto grado, patrón de crecimiento difuso, necrosis y altos índices de proliferación celular son llamados carcinomas neuroendocrinos (NEC) pobremente diferenciados. Los pTNE con morfología de bien diferenciados, pero con índices mitóticos altos o índice Ki67 alto, se clasifican como un TNE bien diferenciado G3 (90). 2.7 Tratamientos 2.7.1 Resección quirúrgica En la mayoría de los casos, la resección quirúrgica continúa siendo la única terapia potencialmente curativa para los pTNE. Todas las guías de manejo de las asociaciones mencionadas en este apartado recomiendan la resección quirúrgica para todos los pTNE-F y pTNE-NF localizados (sin metástasis). Las opciones quirúrgicas incluyen enucleación simple, pancreatectomía central, pancreatectomía distal con o sin esplenectomía y la pancreatoduodenectomía (cirugía de Whipple), dependiendo de la localización del tumor (87). En el 2012, la ENETS presentó por primera vez el abordaje «ver y esperar» para pTNE-NF menores de 2 cm, ya que se sabe que el tamaño tumoral se correlaciona con el potencial de malignización, siendo el valor de corte 2 cm, aunque este abordaje sigue siendo controversial (87,91-92). Por otra parte, Sharpe y Finkelstein (93-94) publicaron un estudio con pacientes con pTNE localizados < 2 cm en quienes se apreció mayor sobrevida global en el grupo que recibió resección del tumor en comparación con el grupo que solamente se observó (87). Mucho más recientemente se ha incorporado al arsenal de manejo de pTNE-NF pequeños (< 2 cm), la obtención de muestra histológica guiada por USE con aguja fina con aspiración o biopsia con aguja fina (FNB), lo cual permite que, según el resultado histológico, se realice la decisión terapéutica más adecuada (87, 95). 27 Los estudios han reportado que pTNE-NF pequeños G3 en la clasificación de la OMS, deben ser resecados quirúrgicamente, debido a su potencial de malignidad, pero acerca de los G2, la evidencia es inconclusa (87, 96-97). Para el resto de pTNE-NF pequeños de bajo grado, según la clasificación de la OMS, el manejo conservador es el recomendado, componiéndose este de seguimiento con imágenes a repetición y biomarcadores serológicos (CgA o PP) 3 meses posterior al diagnóstico, luego por intervalos de 6 meses en el primer año y después anualmente (87). Es interesante que con lo concerniente a pTNE metastásicos al momento del diagnóstico, la resección del tumor primario ha demostrado disminuir el riesgo de muerte a 5 años, al reducir la carga tumoral general (87, 98). En relación con la disección ganglionar, se sabe que el compromiso linfático es un factor de riesgo independiente para determinar la sobrevida libre de enfermedad y la global en pacientes con pTNE. Debido a lo anterior, la resección ganglionar es necesaria para una resección tumoral radical (87, 99-100). El tamaño tumoral mayor a 2 cm es predictor de metástasis a ganglios linfáticos (87). La disección ganglionar está recomendada para todos los pTNE-NF > 2 cm y para todos los pTNE- F, independientemente de su tamaño (excepto el insulinoma). No se recomienda la linfadenectomía para pTNE-NF < 1 cm sin factores de alto riesgo (87). Con respecto a las metástasis a distancia, el 65-95 % de los pacientes son diagnosticados con este tipo de cáncer, especialmente en hígado. La sobrevida en estos casos es de 13-54 % entre los 3 y 5 años (87). La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo para los pTNE con metástasis hepáticas. Las tasas de sobrevida de pacientes a quienes se les realizó hepatectomía fueron significativamente mayores que los que no recibieron esta terapia. Se debe tener en cuenta que no se recomienda la hepatectomía paliativa en pacientes con pTNE G3 o con metástasis hepáticas difusas (87). El seguimiento posoperatorio se debe realizar con estudios de imagen como la TC o RM de abdomen de forma anual durante los primeros 3 años y luego cada 2 o 3 años hasta completar un periodo de vigilancia de 10 años. En casos de Ki67 > 5 % o compromiso linfático, el seguimiento debe realizarse a intervalos cortos por el alto riesgo que estas características representan (87). 28 2.7.2 Manejo farmacológico Los análogos de somatostatina son la primera línea de tratamiento para pTNE con Ki67 < 10 %, que sean positivos en la expresión de receptores de somatostatina. Este grupo de fármacos ha demostrado efecto antiproliferativo. Sus dos mayores exponentes son el lanreótido y el octreótido de liberación prolongada (LAR). El LAR correlaciona con un retraso en la progresión del tumor (87). En cuanto a la quimioterapia, es beneficial en pacientes con pTNE avanzados (progresivos, alto Ki67) o en escenarios de neoadyuvancia. En la actualidad existen tres clases de quimioterapéuticos aprobados para estas neoplasias. La inmunoterapia es aún una terapia experimental en estos tipos de neoplasias (87). 2.7.3 Terapia con péptidos radiomarcados Consiste en la inyección de análogos de somatostatina marcados de forma radioactiva y utilizados de forma tal que, al ligarse a su receptor, la radiación será entregada a la célula blanco tumoral y generar su destrucción (87). 2.7.4 Ablación local Las técnicas estudiadas en este contexto son la RFA, ablación por microondas y crioterapia. Para lesiones < 3 cm, la ablación ha demostrado la misma seguridad y efectividad que la resección quirúrgica (87, 101). Inclusive la ablación local de metástasis hepáticas, utilizada en combinación con terapia sistémica, puede lograr disminuir el estadiaje de la lesión hasta llevarla a estadios resecables (87). En la Figura 1 se resume el manejo terapéutico de los pTNE. 29 Figura 1 Opciones terapéuticas para los pTNE Nota: TNE: tumor neuroendocrino, NF no funcionante, F funcionante, MH metástasis hepáticas, NEC carcinoma neuroendocrino. Fuente: Adaptado de (86). p-TNE TNE G1-G2 TNE-NF < 2cm Vigilar y esperar o Resección TNE-F o >2cm Resección Resecable + MH Resección de páncreas + cirugía de hígado/trasplante o Terapia médica Irresecable +/- MH Terapia médica TNE G3 Resecable Sí = + resección linfática No = Terapia médica NEC Terapia médica 30 2.8 RFA guiada por USE en lesiones sólidas de páncreas 2.8.1 Definición La RFA es una técnica mínimamente invasiva que permite la ablación de tejido de forma selectiva (102), en la cual se introduce una aguja dentro de una lesión identificada, causándole injuria térmica con la consiguiente necrosis coagulativa, esto a través del uso de corrientes alternas de alta frecuencia (3). El uso de RFA-USE es una técnica relativamente reciente, pues, previo a esta, la forma de aplicar la RFA era a través percutáneo o intraoperatorio, pero el interés por esta técnica se manifestó tras reconocer que es un procedimiento mínimamente invasivo con muy buen perfil de seguridad y que, potencialmente, representa el balance entre los riesgos, tanto de subtratar alguna lesión como de sobretratar otras con intervenciones invasivas que acarrean considerable morbimortalidad (103). 2.8.2 Historia La RFA fue desarrollada a inicios de los años noventa para tratamiento percutáneo o intraoperatorio del hepatocarcinoma (104). En 1999, Goldberg et al. reportaron por primera vez el uso de RFA-USE en páncreas normales de cerdos (105). Ellos notaron complicaciones mínimas por quemaduras de la pared gástrica o de la serosa del intestino delgado, elevación de lipasa con pancreatitis focal, sin evidenciar complicaciones mayores (102, 105). Desde ese estudio pivotal hasta la actualidad, numerosas investigaciones se han realizado en diversos escenarios de lesiones pancreáticas tales como pTNE, lesiones quísticas, ADCP y metástasis pancreáticas (103). En los últimos 20 años, la RFA-USE ha generado gran interés como una herramienta mínimamente invasiva, útil en el manejo multimodal de lesiones malignas y premalignas del páncreas. A pesar de haber demostrado ser una terapia segura, aún es incierta su ubicación ideal en el algoritmo de manejo en una estrategia multimodal (3). El perfil de seguridad y la mejora sintomática inmediata en los casos de insulinomas ha acrecentado el interés por llevar a cabo más investigaciones no solo en esta, sino también en otros tipos de lesiones sólidas pancreáticas, lo que ha conllevado a que hoy en día se desarrollen nuevos dispositivos para utilizar la RFA a través de ecoendoscopios, de forma que permita acceder a lesiones focales de páncreas (neoplasias neuroendocrinas, adenocarcinoma y quistes de páncreas) [106]. La Tabla 9 resume los estudios reportados del 2015 al 2022 respecto a las publicaciones al corte de lesiones sólidas de páncreas atendidas con RFA-USE. 31 Tabla 9 Resumen de estudios de RFA-USE en neoplasias sólidas de páncreas Autor Año Tipo de estudio* # pacien tes # lesio nes Media de edad (años) Media de diámetro (rango) en mm Diagnóstico, n PC Insulino ma NF- NE N SPN Mets Pai 2015 P 2 2 69 28 (15-40) 0 0 2 0 0 Lakhtakia 2016 R 3 3 45 17 (14-22) 0 3 0 0 0 Song 2016 P 6 6 62 38 (30-90) 6 0 0 0 0 Crinò 2018 P 9 9 70 36 (22-67) 8 0 0 0 1 Scopelliti 2018 P 10 10 62 45 (35-75) 10 0 0 0 0 Choi 2018 P 10 10 53 20 (8-28) 0 1 7 2 0 Barthet 2019 P 12 14 N. A. 13 (10-20) 0 0 12 0 0 Oleinikov 2019 R 18 27 60 14 (4.5-30) 0 7 11 0 0 De Nucci 2020 P 10 11 79 15 (9-20) 0 5 5 0 0 Furnica 2020 R 4 4 58 13 (7-22) 0 4 0 0 0 Wang 2021 R 11 11 64 28 (6-38) 11 0 0 0 0 Marx 2022 R 27 27 65 14 (7-25) 0 0 27 0 0 Marx 2022 R 7 7 66 13 (8-20) 0 7 0 0 0 Younis 2022 P 7 7 71 9 (6-18) 0 1 6 0 0 Figueiredo 2022 P 29 35 59 14 (7-30) 1 13 10 0 11 Thosani 2022 P 10 10 62 38 (14-68) 10 0 0 0 0 Oh 2022 P 22 22 61 38 (IQR 33- 45) 22 0 0 0 0 Nota: *Tipo de estudio: P (prospectivo), R (retrospectivo). NF-NEN: neoplasia neuroendocrina no funcionante, PC: carcinoma de páncreas, SPN: neoplasia sólida papilar, Mets: metastásico. Adaptado de (107). Referente a la Tabla 9, cabe destacar que la muestra en todos los estudios ha sido pequeña, siendo la más grande de 27 pacientes con diagnóstico de NEN-NF, 22 con el diagnóstico de ADCP, 13 con insulinoma y 11 para lesiones metastásicas. La Tabla 10 recapitula los estudios hasta ahora publicados, específicamente sobre el uso de la RFA-USE en contexto de adenocarcinoma de páncreas irresecable, ya sea este localmente avanzado o metastásico. Se observa un éxito técnico contundente en todos los estudios y un perfil de seguridad bastante aceptable en todos los reportes. La limitante de nuevo está dada por las poblaciones de pocos pacientes y los escasos estudios, no obstante, los resultados sin duda son prometedores. 32 Tabla 10 Resumen de estudios de RFA-USE en ADCP, resultados y eventos adversos Autor Año Diagnóstico N Éxito técnico Resultados Eventos adversos (N) Song et al. 2015 ADCP-LA 6 100 % 100 % éxito técnico Dolor abdominal (2) Crino et al. 2018 ADCP-LA 8 100 % 100 % éxito técnico Dolor abdominal (2) Scopelleti et al. 2018 ADCP-LA 10 100 % Reducción del tamaño tumoral (50 %) Dolor abdominal (1) Wang et al. 2021 ADCP-LA (7), ADCP- MTS (4) 11 100 % Reducción del tamaño tumoral (50 %) Dolor abdominal (2) Oh et al. 2022 ADCP-LA (14), ADCP- MTS (8) 22 100 % Sobrevida global promedio de 24 meses Dolor abdominal (4) Thosani et al. 2022 ADCP-LA (7), ADCP- MTS (3) 10 100 % Sobrevida global promedio de 20 meses. 1 paciente con down staging operado Dolor abdominal (2) Robles et al 2024 ADCP-LA (15), ADCP- MTS (11) 26 100 % Sobrevida global promedio de 15 meses. 1 paciente con down staging operado No eventos adversos mayores Nota: ADCP-LA: adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado, ADCP-MTS: adenocarcinoma de páncreas metastásico. Adaptada de (108). 2.8.3 Mecanismo de acción El principio de la RFA es generar una lesión local térmica a través de la administración de una corriente alterna de alta frecuencia, con el objetivo de llevar el tejido neoplásico a una temperatura que oscila entre los 60 y 100 °C para generar desnaturalización proteica y consiguiente necrosis (1). Es una corriente que genera temperaturas locales tan altas que inducen necrosis coagulativa de los tejidos (107). Un generador suple la energía, ya que está conectado a un electrodo cuya punta se introduce en el tumor para generar la lesión térmica (106). 33 El control estricto de la energía administrada es crucial, debido a que temperaturas excesivamente elevadas (> 100 °C) pueden ocasionar que el tejido se seque muy rápidamente, consiguiente elevación de la impedancia alrededor de la aguja y, por último, reducida penetración de la energía, lo cual disminuye la eficacia de la ablación (109). En contacto directo con la aguja, la lesión térmica generada determina la destrucción de las membranas celulares y la desnaturalización de proteínas, creando un área necrótica rodeada de un anillo periférico de daño subletal. Esta última zona, donde se genera una respuesta inflamatoria/inmunológica marcada, es la que media en la importante respuesta inmunomodulada (109). El páncreas es un tejido extremadamente termosensible, localizado entre esenciales estructuras vasculares, ductales y órganos vitales, por lo que a la hora de realizar cualquier intervención que implique el uso de calor sobre este, es relevante considerar los potenciales riesgos e injurias a estructuras vecinas, y es justo ahí donde la RFA-USE ha demostrado una clara ventaja sobre las ablaciones mediante otros abordajes como el percutáneo e intraoperatorio. (103). Los principios que teorizan el mecanismo de acción y éxito de la RFA-USE se pueden resumir en seis (103): 1. Necrosis coagulativa: Al utilizar corrientes de alta frecuencia, se genera daño térmico al alcanzar entre 60-100 °C y esto, a su vez, ocasiona necrosis coagulativa del tejido ablacionado, un daño irreversible que conlleva a apoptosis. 2. Efecto de difusión térmica: Este se basa en la conductividad térmica que posee el tejido tumoral pancreático y es la misma lesión la que previene que esta energía se transmita al resto del parénquima pancreático sano, evitando así el daño a estructuras circundantes. 3. Fenómeno de zona: Al aplicar la RFA-USE se generan tres diferentes zonas peritumorales. La zona central está dada por el tejido con necrosis coagulativa, la zona del medio presenta efectos térmicos también, pero menos severos que los de la zona anterior y se transformará en fibrosis que permite separar el parénquima sano del tejido necrótico y, por último, la zona externa en la cual no hay injuria de ningún tipo y el tejido permanece intacto. 4. Aumentar la energía y minimizar la carbonización: La extensión de la zona ablacionada depende tanto del poder como de la duración de la ablación, siendo que el tamaño de la zona ablacionada en inversamente proporcional al poder aplicado. La máxima necrosis coagulativa se alcanza con poderes mínimos de 10 W. Esto se debe a que poderes más altos llevan a carbonizar el tejido, lo cual aumenta 34 la impedancia y reduce la efectividad de la RFA. Existen en el mercado dispositivos que incorporaron un sistema de enfriamiento para prevenir la carbonización excesiva, permitiendo así la ablación efectiva de zonas más extensas (103). Crino et al. (110) encontraron que poderes bajos de 30 W aplicados por tiempos más prolongados de 50 segundos resultaba en mayor daño, mientras que los excesivamente largos de 5 minutos resultaban en complicaciones como fibrosis retroperitoneal y adherencias intestinales. 5. Efecto inmunomodulador: La injuria secundaria a la RFA aumenta el número de linfocitos T citotóxicos y células dendríticas, lo que sugiere estimulación del sistema inmunológico adaptativo responsable de la «respuesta duradera» pos-RFA. El aumento en el número de células presentadoras de antígenos incrementa la respuesta antitumoral sensibilizando el páncreas a la acción de la quimioterapia sistémica. Incluso se cree que RFA subóptima es capaz de generar esta respuesta favorecedora de la del sistema inmune en contra del tejido tumoral (103). 6. Efecto disipador de calor: La eficacia de la ablación térmica está limitada por el flujo sanguíneo tisular, ya que este disipa el calor y reduce el volumen ablacionado. Por esto es primordial el estudio de la relación de la lesión con estructuras vasculares. 2.8.4 Características técnicas del procedimiento La RFA se administra a través de electrodos unipolares o bipolares (111). Existen dos dispositivos unipolares de ablación específicamente diseñados para su uso en USE. Uno es la aguja EUSRA-RF (diseñada por STARmed, en Goyang, Corea del Sur) [ver Figura 1], con tamaños de 18G y 19G. Esta aguja se enfría usando suero salino a 32 ˚F, lo cual previene la carbonización en la punta y mejora la exactitud de la ablación. Usualmente se aplica una corriente de 20-50 W (107). El otro dispositivo es el catéter Habib EUS-RFA (diseñado por EMcision Ltd., en Londres, Reino Unido), el cual es un electrodo unipolar de 1 Fr, sin sistema de enfriamiento que se inserta dentro de una aguja estándar de FNA-USE de 22G y se conecta a una unidad electroquirúrgica, la cual se programa para aplicar cierto wataje (usualmente 5-20 W), por un tiempo definido, a la lesión blanco (107). Más recientemente, se ha introducido un catéter bipolar híbrido llamado HybridTherm (de la empresa ERBE en Alemania), el cual combina la RFA con un sistema de enfriamiento utilizando dióxido de carbono (CO2) [3]. La aguja se pasa a través de la menor extensión posible de parénquima sano, evitando los conductos biliar y pancreático y los vasos principales. Cuando la energía se aplica, la