UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS PROTOCOLO DE TAMIZAJE, DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del comité de la Especialidad en Reumatología para optar por el grado y título de Especialista en Reumatología SUSTENTANTE VERÓNICA LEANDRO SANDÍ 2022 I AGRADECIMIENTOS A mis profesores, por compartir su conocimiento y experiencia en mi formación como reumatóloga. II DEDICATORIA A mi familia, por apoyarme siempre. III HOJA DE APROBACIÓN DEL COMITÉ ASESOR Este trabajo final de graduación fue aceptado por la Subcomisión de la Especialidad en Reumatología del Programa de Posgrado en Especialidades Médicas de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Especialista en Reumatología. IV CARTA DE REVISIÓN FILOLÓGICA V ÍNDICE GENERAL CAPÍTULO 1 1 INTRODUCCIÓN 1 CAPÍTULO 2 2 DESARROLLO 2 OBJETIVOS 2 MARCO TEÓRICO 3 ABREVIATURAS 3 DEFINICIONES 5 EPIDEMIOLOGÍA 6 FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA 7 HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA 12 HIPERTENSIÓN PULMONAR ASOCIADA AL EJERCICIO 15 DIAGNÓSTICO DE HTP 16 CRITERIOS PARA CATETERISMO DE CÁMARAS CARDIACAS DERECHAS 28 MÉTODOS DE TAMIZAJE 31 TRATAMIENTO 35 ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO 62 CAPÍTULO 3 71 RESULTADOS 71 PROPUESTA DE ALGORITMO INSTITUCIONAL 71 CAPÍTULO 4 78 METODOLOGÍA 78 CONCLUSIONES 79 RECOMENDACIONES 80 ANEXOS 81 BIBLIOGRAFÍA 82 VI RESUMEN La hipertensión arterial pulmonar (HTAP) es una complicación que empeora el pronóstico de los pacientes con esclerosis sistémica (ES) y aumenta su mortalidad. La detección temprana mediante algoritmos de tamizaje permite su atención oportuna. Las metas del tratamiento son reducir la mortalidad, mejorar los parámetros hemodinámicos, la capacidad de ejercicio, retrasar la progresión de la enfermedad y reducir la ocurrencia de eventos clínicos adversos, entre otros. La literatura disponible relacionada con el manejo de la HTAP en la ES establece los modelos de tamizaje más apropiados en esta población. Los criterios para el diagnóstico se han modificado recientemente, considerando los nuevos conocimientos sobre la evolución natural de esta complicación y se han desarrollado estrategias de tratamiento que se basan en escalas de riesgo para mortalidad a un año, así como en la presencia de comorbilidades cardiopulmonares. A través de una amplia revisión de la evidencia sobre la hipertensión arterial pulmonar en la ES, se construyó un marco teórico que contempla los aspectos actualizados más relevantes sobre el tamizaje, el diagnóstico y el manejo de esta patología. Todo lo anterior fungió como referencia para la confección de flujogramas de utilidad en la práctica clínica. Como resultado de este trabajo se propusieron algoritmos para el tamizaje, el diagnóstico, el tratamiento y seguimiento de los pacientes con HTAP asociada a ES, aplicables en el abordaje de esta población dentro de la Seguridad Social. VII ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a complication that worsens systemic sclerosis (SS) patients’ prognosis and raises their mortality. Early detection through screening algorithms enables a timely management of PAH. The treatment goals are to diminish mortality, to improve exercise capacity and hemodynamics, to delay PAH progression and to reduce the occurrence of clinical adverse events, among others. Available literature on PAH management in SS establishes the appropriate screening models in this population. Diagnostic criteria have been modified recently, following new knowledge on the natural behavior of this complication. Moreover, treatment strategies have been devised based on mortality risk scales and the existence of cardiopulmonary comorbidities. Through a comprehensive review of current evidence published on SS-related PAH, a theoretical framework was created, encompassing the most relevant updated aspects of screening, diagnosis, and management of this pathology. These informed the design of flowcharts for clinical application. As a result of this work algorithms for screening, diagnosis, treatment, and follow-up of SS- related PAH were proposed for their application within the Costa Rican public healthcare. VIII ÍNDICE DE FIGURAS FIGURA 1. MECANISMOS DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR ...................................................................................................................... 8 FIGURA 2. PATOGÉNESIS DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA ..................................................................................................................... 11 FIGURA 3. CARACTERÍSTICAS DEL ECOCARDIOGRAMA ......................................................... 24 FIGURA 4. PRINCIPALES ALGORITMOS DE TAMIZAJE PARA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR .................................................................................................................... 35 FIGURA 5. VÍAS ALTERADAS EN HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Y FÁRMACOS CORRESPONDIENTES ....................................................................................................... 43 FIGURA 6. ESCALAS DE ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO PARA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR .................................................................................................................... 65 FIGURA 7. PRUEBAS DE UTILIDAD PARA EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA HTP EN ES ... 71 FIGURA 8. TAMIZAJE DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR EN ESCLEROSIS SISTÉMICA .... 73 FIGURA 9. TAMIZAJE Y ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO DE PACIENTES CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR ASOCIADA A ESCLEROSIS SISTÉMICA ............................................ 74 FIGURA 10. ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA HTAP ASOCIADA A ES SEGÚN NIVELES DE RIESGO ........................................................................................................................... 75 FIGURA 11. PERIODICIDAD DEL ECOCARDIOGRAMA RECOMENDADA EN PACIENTES CON ESCLEROSIS SISTÉMICA .................................................................................................. 77 IX ÍNDICE DE CUADROS CUADRO 1. PROBABILIDAD DE HIPERTENSIÓN PULMONAR SEGÚN VELOCIDAD PICO DE REGURGITACIÓN TRICUSPÍDEA ....................................................................................... 23 CUADRO 2. SIGNOS ECOCARDIOGRÁFICOS SUGESTIVOS DE HIPERTENSIÓN PULMONAR ......... 23 CUADRO 3. MEDICIONES HEMODINÁMICAS DEL CATETERISMO DE CÁMARAS DERECHAS ...... 30 CUADRO 4. ENSAYOS RELEVANTES SOBRE TERAPIAS PARA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR EN ESCLEROSIS SISTÉMICA ........................................................................... 60 CUADRO 5. FÁRMACOS PARA EL MANEJO DE HTAP CON EFECTO SOBRE ÚLCERAS DIGITALES EN ES ............................................................................................................................ 62 CUADRO 6. EVALUACIÓN INTEGRAL DEL RIESGO EN HTAP DE ESC/ERS 2015 (MODELO DE 3 ESTRATOS) ..................................................................................................................... 66 CUADRO 7. MODELO SIMPLIFICADO DE RIESGO EN HTAP DE 4 ESTRATOS COMPERA 2.0 .. 67 1 Capítulo 1 INTRODUCCIÓN La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune sistémica caracterizada por daño microvascular, alteraciones en la inmunidad innata y adaptativa y fibrosis en múltiples órganos.(1) Las complicaciones pulmonares son la principal causa de muerte vinculada con ES, particularmente la fibrosis intersticial y la hipertensión arterial pulmonar (HTAP), las cuales convierten a esta entidad en la enfermedad del tejido conectivo con mayor mortalidad proporcional. (2) En la actualidad, 35% de las muertes de pacientes con ES se asocian a fibrosis pulmonar y 26% a HTAP (3), por lo que estas dos condiciones merecen especial atención. En etapas tempranas, la HTAP es asintomática o mínimamente sintomática, lo que causa un retraso en el diagnóstico y esto conduce a que una gran proporción de pacientes se presente con clase funcional avanzada y, generalmente, esto se correlaciona con peores parámetros hemodinámicos y menor sobrevida. (4) Pese a los avances en el conocimiento sobre el compromiso pulmonar en ES, sigue siendo un reto la identificación oportuna de sujetos que se benefician del tratamiento temprano. Existen muchas terapias disponibles para la HTAP y hay cada vez más evidencia de ensayos clínicos que han mostrado buenos resultados en pacientes con HTAP asociada a ES. La presente revisión pretende servir como una base teórica que abarque los aspectos más relevantes el tamizaje, el diagnóstico, el tratamiento y seguimiento de los pacientes con HTAP asociada a ES y a través de este acúmulo de información, generar algoritmos prácticos aplicables en el ejercicio de las especialidades involucradas en la atención de esta población de pacientes. 2 Capítulo 2 DESARROLLO OBJETIVOS GENERAL Plantear recomendaciones de utilidad en la práctica clínica de los servicios de Reumatología de la Seguridad Social costarricense a partir de una revisión exhaustiva de la literatura internacional relacionada con el tamizaje, diagnóstico y manejo de la hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica. ESPECÍFICOS Crear un consenso sobre el tamizaje oportuno de la hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica. Establecer flujogramas prácticos para diagnóstico de la hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica. Proponer un algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar asociada a la esclerosis sistémica basado en la evidencia científica disponible sobre los fármacos beneficiosos en esta patología. 3 MARCO TEÓRICO ABREVIATURAS AMPc: Monofosfato cíclico de adenosina ATP: Adenosina trifosfato b.i.d: Dos veces al día BNP: Péptido natriurético cerebral CCD: Cateterismo de cámaras cardiacas derechas CPLU: Capilaroscopía del pliegue del lecho ungueal CVF: Capacidad vital forzada C6M: Caminata de 6 minutos CO2: Dióxido de carbono DC6M: Distancia en la caminata de 6 minutos DLCO: Difusión de monóxido de carbono ECG: Electrocardiograma ECO: Ecocardiograma EPI: Enfermedad pulmonar intersticial EPVO: Enfermedad pulmonar venooclusiva ES: Esclerosis sistémica ESC/ERS: Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea Respiratoria EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo 4 5-FDE: 5-fosfodiesterasa GMPc: Guanosina monofosfato cíclico i5-FDE: Inhibidor de la 5-fosfodiesterasa i.v.: Intravenoso LES: Lupus eritematoso sistémico HTAP: Hipertensión arterial pulmonar HTP: Hipertensión pulmonar HTPTC: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica NT-pro BNP: Porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B OMS: Organización Mundial de la Salud PEAP: Presión de enclavamiento de la arteria pulmonar PFR: Pruebas de función respiratoria RM: Resonancia magnética RVP: Resistencias vasculares pulmonares s.c.: Subcutáneo TACAR: Tomografía axial computarizada de alta resolución t.i.d: Tres veces al día 5 DEFINICIONES DEFINICIÓN DE ESCLEROSIS SISTÉMICA La esclerosis sistémica es una enfermedad crónica del tejido conectivo, de etiología desconocida, con fenotipos variables y manifestaciones heterogéneas. Está caracterizada por vasculopatía, alteraciones en la inmunidad y fibrosis asociadas a daño multisistémico y a una notable morbimortalidad.(5) DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN PULMONAR La HTAP es una enfermedad seria, progresiva, distinguida por una angiopatía vascular pulmonar que provoca disnea progresiva, limitación al ejercicio y fallo del ventrículo derecho, lo cual culmina en muerte prematura. (6) La HTP es un estado fisiopatológico con criterios hemodinámicos bien establecidos, sin embargo, muy heterogéneo en sus fenotipos, razón por la cual se ha procurado establecer una clasificación que pretende ordenar por grupos los subtipos de hipertensión pulmonar con características comunes desde el punto de vista clínico, patológico y de respuesta a tratamiento. Esta clasificación, modificada por Simonneau et al. durante el tercer Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar en 2003 a partir de la clasificación original establecida en 1998, incluye 5 categorías de hipertensión pulmonar.(7)(8) Dentro de los 5 grupos clínicos de HTP, en el subgrupo de enfermedades asociadas a hipertensión arterial pulmonar, la causa más importante son las enfermedades del tejido conectivo, especialmente la esclerosis sistémica.(9) La ES se clasifica dentro del grupo 1, hipertensión pulmonar precapilar, sin embargo, en la esclerosis sistémica la hipertensión pulmonar puede originarse por varios mecanismos fisiopatológicos, es decir, pueden ocurrir varios grupos de HTP en un mismo paciente.(10)(11) 6 Según la nueva guía sobre HTP de la European Society of Cardiology/European Respiratory Society (ESC/ERS) se define la hipertensión pulmonar precapilar con presión media de la arteria pulmonar >20 mm Hg en reposo, presión de enclavamiento de la arteria pulmonar ⩽15 mmHg y resistencias vasculares pulmonares >2 unidades Wood en ausencia de otras causas de hipertensión pulmonar precapilar como HTP tromboembólica crónica, HTP asociada en enfermedad pulmonar crónica o a otras enfermedades raras. (10) EPIDEMIOLOGÍA La epidemiología de la esclerosis sistémica en Latinoamérica no está claramente definida, no obstante, varios autores de la región han reportado prevalencias por 100 000 personas de 10.5 en Brasil, 20 en México, 23.7 en Colombia y 29.6 en Argentina.(12)(13)(14)(15) Cabe destacar, el estudio colombiano se basó en un registro de pacientes de 2012 a 2016 en el que además se encontró una relación mujer: hombre de 3.27 a 1 y una mayor prevalencia en el grupo etario entre 65 y 69 años.(14) Ahora bien, la incidencia global de la ES es de 1.4 por 100 000 personas/año.(16) La ES explica 60 a 80% de los casos de hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo y la variante limitada es la etiología predominante de HTAP en Europa y Estados Unidos.(17)(18)(19) La HTAP asociada a ECT se da mayoritariamente en mujeres, con una relación 4:1. El diagnóstico suele establecerse en mayores de 50 años, particularmente en ES.(18)(20) La prevalencia de la hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica es de 12%, aunque alcanza hasta el 19% en cohortes de alto riesgo compuestas por pacientes con una prueba de difusión de monóxido de carbono (DLCO) menor al 60%. La incidencia anual ronda el 1.5%.(18)(20) 7 FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA La causa más frecuente de hipertensión pulmonar en esclerosis sistémica es la HTAP, esta explica un 60% de los casos, sin embargo, la elevación en la presión pulmonar puede tener otros mecanismos que actúan de manera aislada o en combinación (2), tal como se ampliará en la sección de fenotipos de HTP en ES. Gran parte de la fisiopatología sobre la hipertensión pulmonar se basa en estudios realizados en hipertensión pulmonar idiopática, no obstante, los sujetos con HTAP asociada a ES tienen una respuesta a la terapia muy diferente y peores resultados al compararse con pacientes portadores de HTP idiopática.(21) La HTAP es la manifestación de la vasculopatía proliferativa que ocurre en la esclerosis sistémica desencadenada por lesión endotelial pulmonar y disfunción endotelial. La lesión vascular da paso a un proceso de reparación aberrante, el cual conduce a vasculopatía pulmonar obliterativa. (2) El aumento en la poscarga debida a la elevación crónica en la presión de la circulación pulmonar puede provocar la disfunción del ventrículo derecho.(10) Las manifestaciones fibróticas son causadas por la proliferación de fibroblastos, estimulada por el factor transformador de crecimiento beta (TFG- ß), lo cual conduce a un incremento en la síntesis de colágeno. Este estímulo de los fibroblastos sumado a un aumento en el factor de crecimiento endotelial vascular promueve la neoangiogénesis patológica.(22) Histológicamente, la vasculopatía pulmonar se distingue por el remodelamiento de las tres capas de la vasculatura pulmonar distal, lo cual implica un crecimiento descontrolado de células endoteliales; del músculo liso y fibroblastos; además de infiltración por células inflamatorias, principalmente en los vasos precapilares. (6) Sumado a lo anterior, hay hipertrofia del músculo liso en la capa media; proliferación de la íntima y la adventicia; trombosis in situ en pequeñas arterias musculares (secundaria a activación plaquetaria y pérdida de la integridad endotelial); y lesiones plexiformes. Estas lesiones plexiformes surgen de anastomosis que involucran las arterias bronquiales o el vasa vasorum de los vasos pulmonares. (6,11) 8 Además, puede presentarse una muscularización de capilares distales que típicamente no tienen músculo liso, incluso estos cambios pueden afectar venas postcapilares en el caso de la enfermedad pulmonar venooclusiva observada en la ES. Todos los cambios vasculares antes mencionados generan un flujo bajo de alta resistencia responsable de las manifestaciones de la HTAP. (22) La lesión endotelial y la micro trombosis intraluminal conducen a remodelamiento progresivo arterial pulmonar y a aumento en las resistencias vasculares pulmonares, lo cual afecta la función del ventrículo derecho, provoca falla ventricular y muerte.(23)(24) La vasculopatía de pequeños vasos se puede presentar como telangiectasias, las cuales están compuestas por vénulas dilatadas y se encuentran más frecuentemente en pacientes con niveles elevados de endoglina soluble, cuyo valor también se correlaciona con la presión arterial pulmonar, razón por la cual las telangiectasias podrían ser un marcador de HTAP.(25) Figura 1. Mecanismos de disfunción endotelial en la hipertensión arterial pulmonar Fuente: Elaboración propia basada en la literatura referida. Disfunción endotelial en HTAP ↓ Vía del óxido nítrico (atenuada) NO - vasodilatador - antiproliferativo - ∆ Guanilato ciclasa 5 PDE degrada GMPc (miorrelajante) Riociguat ∆ Guanilato Ciclasa → ↑ GMPc ↓ Prostaciclina (atenuada) Vasodiladora ⊣ Agregación plaquetaria ⊣ Proliferación de músculo liso vascular PGI2 ↓ IP receptor ↑ Endotelina (sobreexpresada) Endotelina-1 vasoconstrictor Mitógeno de músculo liso Abreviaturas: ⊣ inhibe, ∆ estimula, NO: óxido nítrico, GMPc: guanosina monofosfato cíclico. 9 Varios mecanismos explican la disfunción endotelial en la HTAP asociada a ES, los cuales se explican a continuación y se resumen en la figura 1: - Hay una producción alterada de mediadores vasodilatadores como el óxido nítrico y la prostaciclina y un aumento en la síntesis de agentes vasoconstrictores, como la endotelina-1, que afectan el tono vascular. Además, hay un incremento de sustancias promotoras del remodelamiento vascular. (23) - La actividad de la enzima óxido nítrico sintasa está disminuida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, con una consecuente disminución de los niveles de óxido nítrico. (26) - La guanilato ciclasa sintasa encargada de la producción de guanosina monofosfato cíclico (GMPc), un miorrelajante y vasodilatador pulmonar, es disfuncional en HTAP porque sufre una inactivación parcial debido a los altos niveles de estrés oxidativo. El efecto de este mal funcionamiento enzimático es la reducción de la vasodilatación generada por el GMPc. (27,28) - La 5-fosfodiesterasa (5-FDE), encargada de la inactivación del GMPc, está regulada hacia la alta en pulmones de pacientes con HTAP, por lo cual disminuyen los niveles de GMPc. (29) - La endotelina-1 es un péptido producido por las células endoteliales vasculares, con propiedades vasoconstrictoras y mitógenas del músculo liso, la cual está sobreexpresada en el plasma y tejido pulmonar de pacientes con HTAP asociada a ES. (30) - Existen 2 isoformas del receptor de endotelina-1 en las células del músculo liso vascular pulmonar: el receptor A y el B. El B está presente también en las células endoteliales y su activación conduce a la liberación de sustancias vasodilatadoras y antiproliferativas como óxido nítrico y prostaciclina, estas se contraponen a los efectos de la endotelina-1 y además facilitan el aclaramiento de la endotelina-1 circulante en pulmones, riñones e hígado.(31,32) - Hay anticuerpos estimulantes anti receptor de endotelina y anticuerpos anti receptor de angiotensina en pacientes con ES que predicen el desarrollo de HTAP.(33) - La prostaciclina (PGI2), sintetizada por las células endoteliales, activa la enzima adenilato ciclasa que convierte la adenosina trifosfato (ATP) a monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). En las células del músculo liso vascular el AMPc produce relajación 10 y reduce la proliferación celular, el remodelamiento vascular y la inflamación. El funcionamiento de la enzima prostaciclina sintasa está disminuido en los pulmones de pacientes con esclerosis sistémica, por tanto, los efectos vasodilatadores e inhibidores de la agregación plaquetaria presentes en la prostaciclina están atenuados. Adicionalmente, la expresión del receptor IP (específico de PGI2) está atenuada en el músculo liso de las arterias pulmonares de sujetos con HTAP, lo cual obstaculiza la vasodilatación mediada por prostaciclina. (23,29,34,35) - Hay un funcionamiento anómalo de macrófagos y monocitos, así como una transición del endotelio hacia células mesenquimales, lo cual contribuye con los cambios fibroproliferativos en la vasculatura pulmonar.(36) - Sustancias proliferativas, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas o el factor de crecimiento de tejido conectivo, están implicadas también en la fisiopatología de la HTAP. (2) - Hay lesión celular generada por la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la inflamación.(2) Además de la disfunción endotelial, el ventrículo derecho sufre una maladaptación ante el aumento en las resistencias vasculares pulmonares. Inicialmente, desarrolla hipertrofia concétrica y conforme la enfermedad avanza la hipertrofia se vuelve excéntrica, con dilatación cameral, depósito graso, fibrosis miocárdica y disminución en la densidad microvascular. Esta última conduce a trastornos metabólicos por desbalance entre la demanda y el aporte de oxígeno; cambio en la oxidación de glucosa a glicólisis, oxidación de ácidos grasos y; alteración en la función mitocondrial. (37)(38) En pacientes con HTAP asociada a ES se ha observado un fenotipo hipocontráctil de los cardiomiocitos, lo cual puede ser otra de las explicaciones para la menor sobrevida en estos individuos en comparación con otros tipos de HTAP.(39) La fisiopatología de la HTAP es compleja, con múltiples mecanismos involucrados, que pueden visualizarse sintéticamente en la siguiente figura: 11 Figura 2. Patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica Patogénesis de HTAP en ES Remodelamiento vascular anormal - 3 capas afectadas - Muscularización de vasos - Infiltración de células inflamatorias - Lesiones plexiformes - Fibrosis de la capa íntima y adventicia - Microtrombosis intraluminal Aumento de las resistencias vasculares pulmonares Disfunción endotelial Alteración en el balance de mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores Maladaptación del VD al aumento de resistencias vasculares pulmonares - Hipertrofia concéntrica → excéntrica - Dilatación del VD - Depósito graso - Fibrosis - ↓ densidad microvascular → Cambios metabólicos Remodelamiento maladaptativo Fuente: Elaboración propia basada en la literatura referida. 12 HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA La hipertensión pulmonar se presenta hasta en el 15% de los pacientes con esclerosis sistémica, preponderantemente en aquellos con compromiso cutáneo limitado, fenómeno de Raynaud de larga evolución, presencia de anticuerpos anticentrómero, sexo masculino y manifestaciones vasculares prominentes como telangiectasias y disminución de la densidad capilar en los lechos ungueales. (1)(40)(41) El pronóstico de la HTAP en la esclerosis sistémica es malo, con sobrevida de apenas 51% a los 5 años tras el diagnóstico a pesar del uso de tratamientos vasodilatadores, lo cual puede explicarse por el diagnóstico tardío en 80% de los casos cuando los pacientes se encuentran en clase funcional III y IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS).(42) Otros factores que agravan el pronóstico de estos pacientes son una edad mayor a 60 años al momento del diagnóstico de la HTAP, sexo masculino y DLCO menor al 39% del valor predicho.(43) Se ha descrito una peor respuesta al tratamiento y menor sobrevida en pacientes con HTAP asociada a ES en comparación con pacientes con HTP idiopática. Las teorías propuestas para explicar este comportamiento incluyen una mayor edad de los individuos al momento del diagnóstico de la HTAP asociada a ES y peor función cardiaca con niveles de hipertensión pulmonar similares, esto debido a menor capacidad de adaptación del ventrículo derecho al aumento en las resistencias vasculares pulmonares producto de inflamación y cicatrización miocárdica en pacientes con ES.(21) FENOTIPOS DE HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA En la ES la HTP puede presentarse aisladamente debido a vasculopatía de las pequeñas arterias pulmonares o puede asociarse a enfermedad pulmonar venooclusiva (ambas variantes de HTP del grupo 1), a disfunción del ventrículo izquierdo (grupo 2), a enfermedad pulmonar intersticial (grupo 3) o a hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (grupo 4). Aunque 13 es difícil determinar la causa predominante de la HTP, es importante definir el fenotipo de hipertensión pulmonar porque la terapia y la respuesta a las intervenciones farmacológicas difiere entre grupos.(10)(11) Grupo 1: la hipertensión arterial pulmonar es el subtipo fisiopatológico más habitual en la esclerosis sistémica (60%) y se presenta con mayor frecuencia en la ES cutánea limitada. Usualmente, la presión media de arteria pulmonar es mayor a 35 mmHg. Cuando este fenotipo se presenta de manera aislada no hay alteraciones tomográficas significativas ni ecocardiográficas que orienten a disfunción de cámaras izquierdas.(44) La enfermedad pulmonar venooclusiva, que pertenece al grupo 1, de acuerdo con la actualización de las guías de la ESC/ERS de 2022, es poco reconocida y se sospecha cuando ocurre edema pulmonar luego del inicio de terapias específicas para HTAP o cuando se identifican una DLCO menor al 50%, hipoxemia severa y hallazgos tomográficos como líneas septales, opacidades en vidrio deslustrado centrolobulillares y aumento de los ganglios linfáticos.(45)(46) Histológicamente, existe fibrosis intimal, obstrucción de las venas y vénulas pulmonares además de la arteriopatía de la HTAP. (10)(47) Las lesiones de enfermedad venooclusiva son frecuentes en ES, pero su verdadera prevalencia es difícil de estimar. Se considera que un 15% de los pacientes con ES e HTP tienen elementos de enfermedad pulmonar venooclusiva, esto se sospecha ante el desarrollo de edema pulmonar después del inicio de terapias dirigidas a HTAP o debido al empeoramiento de los síntomas cardiopulmonares en ese contexto.(2)(11) Grupo 2: se da en 21% de los casos de HTP asociada a ES. Se debe a compromiso de cámaras izquierdas y se caracteriza por una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar mayor a 15 mmHg. La disfunción cardiaca se presenta en más del 40% de los individuos con ES e incluye fibrosis miocárdica; fibrosis del sistema de conducción, la cual genera arritmias y enfermedad aterosclerótica coronaria y microvascular. (48) La fibrosis miocárdica se expresa en forma de disfunción diastólica, con falla cardiaca de fracción de eyección preservada (presente hasta en 18% de los pacientes con ES). El ejercicio o el reto con fluidos durante el cateterismo de cámaras cardiacas derechas (CCD) permite 14 distinguir entre la hipertensión arterial pulmonar del grupo 1 y el grupo 2. (48) Una presión transpulmonar marcadamente elevada (presión pulmonar arterial media menos presión enclavada de la arteria pulmonar) sugieren HTP del grupo 1 y 2 combinadas. (49) Hasta 80% de las autopsias de personas con ES identifican fibrosis miocárdica, sin embargo, la disfunción diastólica se manifiesta solo en un tercio de los pacientes, fenómeno que contribuye con un componente poscapilar en la HTP.(50)(11) Grupo 3: La afectación pulmonar intersticial es muy frecuente en la esclerosis sistémica, de hecho, hasta 90% de los pacientes presentan imágenes tomográficas que demuestran cambios intersticiales. Por su parte, la HTP complica al 31% de los pacientes con ES quienes manifiestan enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa, de los cuales, únicamente el 15% puede atribuirse a la fibrosis pulmonar específicamente. El compromiso intersticial debe estar presente en más del 20% del volumen pulmonar o generar una CVF menor al 70% del valor predicho para considerarse como el origen de las alteraciones hemodinámicas. (2)(51) La EPI se clasifica como limitada o extensa con base en la tomografía y las pruebas de función respiratoria. EPI extensa causa fibrosis en más del 20% de la tomografía o una CVF menor al 70%. Los pacientes con compromiso intersticial extenso que presentan HTP se clasifican dentro del grupo 3.(11) En individuos con EPI asociada a ES, la DLCO menor al 40% del valor predicho o una disminución de la DLCO desproporcionada a la CVF (relación CVF/DLCO mayor a 1.6) sugieren la presencia de enfermedad vascular pulmonar.(52) La magnitud de la hipertensión pulmonar del grupo 3 es modesta, usualmente la presión media de la arteria pulmonar es menor a 35 mmHg, por eso valores mayores alertan sobre la posibilidad de hipertensión pulmonar del grupo 1 concomitante.(44) Es importante identificar la coexistencia de los grupos de HTP 1 y 3, ya que la sobrevida es 35% a 3 años si se combinan EPI más HTAP, lo anterior comparado con una supervivencia del 56% si solo hay HTAP.(53) 15 La mayoría de los autores proponen que un paciente con EPI extensa más HTP debe clasificarse dentro del grupo 3, pero no se puede catalogar como parte del grupo 1 si la EPI es limitada.(11) Conviene aclarar todos los algoritmos de HTAP se establecieron en pacientes sin EPI, por lo cual las decisiones de manejo en pacientes con esclerosis sistémica, en quienes coexisten hipertensión pulmonar del grupo 1 y 3, deben realizarse de manera individualizada. (8) Grupo 4: La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HTPTC) es una condición patológica caracterizada por la presencia de material tromboembólico organizado en el lecho pulmonar y alteraciones en el remodelamiento vascular, las cuales conducen a hipertensión pulmonar y a falla cardiaca derecha.(54) Los pacientes con ES tienen mayor riesgo de trombosis pulmonar, particularmente cuando presentan anticuerpos antifosfolípidos y debido a la asociación de ES con niveles elevados de factor de von Willebrand.(55)(44) Debería considerarse la gammagrafía de ventilación-perfusión en sujetos con HTP asociada a ES, incluso si no tienen el antecedente de embolismo pulmonar, en tanto hasta un 25% de los casos de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HTPTC) no tienen un antecedente de tromboembolismo pulmonar claramente identificable.(56) Excepcionalmente, pueden encontrarse otras formas de HTP en ES, como la fibrosis combinada con enfisema, la cual tiene un peor pronóstico.(57) Aunque en la esclerosis sistémica pueden desarrollarse distintos tipos de HTP, el fenotipo más relevante es el de la HTAP (grupo 1).(11) HIPERTENSIÓN PULMONAR ASOCIADA AL EJERCICIO Se ha identificado un grupo de pacientes con ES que presentan HTP demostrable únicamente durante el ejercicio mediante ecocardiografía y cateterismo de cámaras derechas. (58) 16 No está bien definido si debe evaluarse a los pacientes durante el ejercicio como parte de las estrategias de diagnóstico temprano de la HTAP, esto porque se sabe que el esfuerzo físico puede desenmascarar la elevación en la presión pulmonar y este hallazgo forma parte del espectro de la HTP en la ES. (58) Podrían beneficiarse de esta evaluación aquellos pacientes con ES en quienes no se logra demostrar HTAP de reposo y que aun así aquejan disnea no explicada por otro mecanismo fisiopatológico de los muchos que pueden causar disnea en estos sujetos. La provocación con ejercicio es una herramienta muy útil para probar la enfermedad vascular pulmonar antes del desarrollo de la HTP de reposo, especialmente en personas con ES, por ser una población de riesgo para esta complicación. (58) La epidemiología de la HTP asociada al ejercicio en sujetos con ES no está bien definida, pero en general, en individuos con ETC, hasta la mitad pueden presentar una presión pulmonar media normal durante el reposo y exhibir incrementos anormales durante el ejercicio. La ecografía tiende a sobreestimar este diagnóstico cuando se compara con el cateterismo de cámaras derechas, además factores como la presencia de falla cardiaca con fracción de eyección preservada y la enfermedad pulmonar intersticial pueden generar una respuesta anormal al ejercicio en estos pacientes, por lo cual se debe distinguir la presencia de estas condiciones al interpretar los resultados.(59)(60) DIAGNÓSTICO DE HTP CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS En etapas tempranas los pacientes tienden a estar asintomáticos. Conforme la enfermedad avanza, se presentan síntomas inespecíficos relacionados con la disfunción del ventrículo derecho e incluyen disnea progresiva, fatiga y astenia, que suelen atribuirse al deterioro funcional causado por la esclerosis sistémica, lo que retrasa su abordaje. En etapas avanzadas, los síntomas consisten en disnea severa de esfuerzo, angina, síncope y tos seca; en esta fase es cuando los pacientes tienden a buscar atención médica. (8) (24) (61) 17 Para evaluar la disnea existen escalas como la clasificación funcional de la OMS, la cual permite medir la severidad de la disnea de sujetos con hipertensión pulmonar mediante el reporte, por parte del paciente, de los síntomas y de las limitaciones enfrentadas en las actividades básicas de su vida diaria. (62) Esta clasificación surgió de adaptaciones de la escala de la New York Heart Association (NYHA) para su aplicación en HTAP.(62) Presenta 4 categorías (I a IV) en donde se reflejan, en orden creciente, mayores limitaciones funcionales y mayor severidad de la enfermedad: Clase I: Pacientes con HTAP, pero sin limitaciones en la actividad física. Clase II: Leve limitación en la actividad física. Cómodos en el reposo pero la actividad física ordinaria causa excesiva disnea, fatiga, dolor torácico o presíncope. Clase III: Limitación marcada de la actividad física. Cómodos en reposo, pero la actividad física menor a la ordinaria causa excesiva disnea, fatiga, dolor torácico o presíncope. Clase IV: Imposibilidad para llevar a cabo actividad física libre de síntomas. Signos de falla cardiaca derecha. Disnea y fatiga presentes incluso en reposo y el malestar aumenta con cualquier actividad física. (62) La aplicación clínica de la escala funcional de la OMS consiste en avalar decisiones de tratamiento, monitorizar la progresión de la enfermedad, usar como indicador pronóstico y es una variable en calculadoras de riesgo en HTAP como REVEAL 2.0, COMPERA 2.0 y SPAHR. Además, se correlaciona con capacidad de ejercicio, parámetros hemodinámicos, función del ventrículo derecho, NT-pro BNP y supervivencia. Adicionalmente, la clase funcional de la OMS es sensible a ajustes en la terapia, lo cual facilita la evaluación de la respuesta al tratamiento. (62) Los signos clínicos inicialmente están ausentes, pero al empeorar la HTP se hacen evidentes datos de disfunción del ventrículo derecho y del aumento de presión sobre las cámaras derechas: elevación de la presión venosa yugular, hepatomegalia, ascitis, edema periférico y frialdad de extremidades. Además, puede haber aumento del componente pulmonar del segundo ruido cardiaco, tercer ruido cardiaco, soplo pansistólico de regurgitación tricuspídea 18 y soplo diastólico de regurgitación pulmonar. Las sibilancias y crepitaciones generalmente están ausentes.(8)(24) ELECTROCARDIOGRAMA El electrocardiograma puede mostrar la presencia de p pulmonar, desviación del eje hacia la derecha, hipertrofia del ventrículo derecho, bloqueo de rama derecha y en enfermedad severa prolongación del QT y del QRS, arritmias supraventriculares, particularmente aleteo y fibrilación atrial. (8) RADIOGRAFÍA DE TÓRAX La radiografía de tórax en fases tardías puede evidenciar dilatación de la arteria pulmonar, pérdida de los vasos sanguíneos periféricos, aumento del atrio y ventrículo derechos. Permite hacer diagnóstico diferencial con enfermedades pulmonares y con congestión de vasos venosos.(8) PRUEBAS DE FUNCIÓN RESPIRATORIA La capacidad vital forzada (CVF) generalmente se emplea para evaluar la severidad de la enfermedad pulmonar intersticial, por lo que es menos útil en enfermedades vasculares pulmonares.(63) En la mayoría de los pacientes evidencia disminución en la difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO), cuyo diagnóstico diferencial es enfermedad pulmonar venooclusiva y enfermedad pulmonar parenquimatosa.(8) La disminución de la DLCO durante el seguimiento de un paciente con ES alerta sobre la posibilidad de HTAP y se considera que un valor menor al 50% tiene alta especificidad y valor predictivo positivo para esta complicación, sin embargo, una DLCO normal no descarta HTAP. Debido a que la CVF suele ser normal, la relación CVF/DLCO aporta mayor precisión en la identificación de HTAP.(64)(65) 19 A diferencia de lo que ocurre en EPI, en la cual tanto la CVF como la DLCO caen de manera proporcional, en HTAP la disminución en la DLCO es significativa y desproporcionada respecto de la CVF, por lo cual la relación entre el porcentaje de la CVF y de la DLCO mayor a 1.6 es muy útil para predecir la presencia de HTAP, lo anterior indistintamente de si existe compromiso parenquimatoso pulmonar.(63)(66) Mediante una fórmula conocida como puntaje de riesgo de Cochin, la cual toma en cuenta la capacidad vital forzada, la DLCO y la edad, al obtener valores mayores a 2.73 se clasifica a los pacientes en riesgo de desarrollar HTAP en el seguimiento a 2 años.(67)(68)(1). GASOMETRÍA ARTERIAL Los gases arteriales son una prueba utilizada dentro del monitoreo regular de los pacientes con HTP.(10) En la HTP la presión arterial de oxígeno es normal o levemente baja y la presión de dióxido de carbono (CO2) disminuye en grado leve a moderado debido a la hiperventilación alveolar.(8) Estas alteraciones se encuentran tanto en reposo como durante el ejercicio.(69) La hipocapnia en reposo y durante el ejercicio se asocia con bajo gasto cardiaco, disminución en el consumo de oxígeno y reducción en la eficacia ventilatoria.(69) Los valores altos de presión arterial de oxígeno y de CO2 durante el ejercicio son indicadores de una perfusión pulmonar efectiva y, por el contrario, la hiperventilación y la consecuente hipocapnia se relacionan con una disminución en el gasto cardiaco.(70) Se ha visto que los pacientes con HTP tienden a tener menores valores de presión de CO2 en comparación con sujetos con falla cardiaca con fracción de eyección preservada y este dato puede brindar una pista muy útil para diferenciar a las dos condiciones. (71) La eficiencia ventilatoria es el cociente entre la ventilación por minuto y la producción de CO2, es decir, la ventilación necesaria para remover una cantidad determinada de CO2. En pacientes con HTP esta relación se eleva y se explica por una perfusión pulmonar insuficiente, por eso los pacientes con enfermedad vascular pulmonar necesitan respirar más para mantener una presión arterial de CO2 fisiológica.(72) Este concepto no explica por qué 20 los pacientes con HTP hiperventilan, pero parece ser que la hiperventilación se relaciona con un bajo gasto cardiaco y, por ende, una baja perfusión pulmonar. El gasto cardiaco es un regulador del impulso respiratorio y cuando es inadecuado se convierte en un estímulo ventilatorio. En conclusión, la hipocapnia representa el aumento en el estímulo ventilatorio causado por bajo gasto cardiaco, alteración en la eficiencia respiratoria y alteraciones en la entrega de oxígeno tanto en reposo como durante el ejercicio.(69) Se ha observado que la hipocapnia es un factor independiente de mortalidad en HTP idiopática y los cambios en la presión arterial de CO2 luego de la instauración de terapias dirigidas se correlacionan con supervivencia.(69) CAPILAROSCOPÍA DEL LECHO UNGUEAL La capilaroscopía del pliegue del lecho ungueal (CPLU) ha ido ganando popularidad por ser un estudio no invasivo, que facilita la identificación de pacientes con riesgo de complicaciones pulmonares no solamente en esclerosis sistémica, sino en otras ETC.(73) La capilaroscopía se basa en una valoración morfológica del lecho vascular ungueal de manera cualitativa y semicuantitativa con el fin de detectar patrones anormales, lo cual permite evaluar el daño microvascular en etapas tempranas de la ES. Es un indicador de progresión de complicaciones vasculares particularmente cuando se evidencian patrones capilaroscópicos de esclerodermia activos y tardíos, en los cuales hay disminución en la densidad de capilares del pliegue ungueal y desorganización capilar como marcadores de vasculopatía correlacionados con el diagnóstico de HTAP mediante CCD. El aumento en el diámetro de las asas de los capilares también correlaciona con la presencia de HTAP.(73)(74) En la actualidad, entre 75 y 80% de los casos de HTAP asociada a ES suelen diagnosticarse cuando los pacientes tienen una clase funcional NYHA III y IV, por lo cual algunos autores proponen integrar la CPLU a los algoritmos de detección temprana de HTP en pacientes con ES. (73)(75)(76) 21 BIOMARCADORES El pro-péptido atrial natriurético tipo B (NT-proBNP) es un aminoácido liberado por parte de los miocitos cardiacos como respuesta al aumento del estrés sobre la pared ventricular, consecuencia de la sobrecarga de volumen y de la disfunción contráctil del ventrículo. Es más sensible que el BNP a aumentos tempranos en la presión sistólica de la arteria pulmonar y tiene mayor estabilidad. El valor promedio en pacientes con HTAP es 3365 pg/ml (comparado con 347 pg/ml en pacientes sin HTAP) y el punto de corte arriba de 395 pg/ml tiene una sensibilidad de 69% y especificidad del 100% para identificar HTAP en ES.(77) Los niveles de NT-pro BNP difieren significativamente entre HTP idiopática e HTAP asociada a ES a pesar de características hemodinámicas similares. (21) En la ES, el NT-proBNP tiende a ser mayor en pacientes con HTAP que en EPI, es decir, se esperan elevaciones modestas atribuibles a intersticiopatía y aumentos más importantes elevan la sospecha de HTAP. Pacientes con EPI e HTAP coexistentes tienen peor pronóstico cuando el NT-pro BNP se encuentra elevado.(78) El ácido úrico es otro biomarcador de utilidad por su valor como predictor de severidad de la HTAP. Los estados de hipoxia e isquemia conducen a disminución en los niveles de ATP, que a su vez, llevan a una alteración en el metabolismo oxidativo del ácido úrico, con lo cual aumentan sus niveles séricos. (79) En la HTP los valores de ácido úrico elevados correlacionan con peor clase funcional, menor DC6M, menor gasto cardiaco, mayores resistencias vasculares pulmonares y mayor mortalidad. (79,80) Wang et al. observaron que pacientes con HTAP asociada a ETC con hiperuricemia basal presentaban mayores resistencias vasculares pulmonares y menor sobrevida. Adicionalmente, aquellos individuos que mantuvieron hiperuricemia persistente a pesar del tratamiento de la HTAP tuvieron mayor mortalidad comparativamente a quienes redujeron el ácido úrico o llegaron a normouricemia con la terapia para HTAP. (81) 22 AUTOANTICUERPOS Los anticuerpos más frecuentemente asociados al aumento en el riesgo de HTAP en esclerosis sistémica son: anticentrómero, anti U1 ribonucleoproteína, anticuerpos antinucleares con patrón nucleolar, anticuerpos antifosfolípidos y la ausencia del anti Scl-70 (este anticuerpo se vincula con HTP relacionada con EPI).(82)(83) Los anticuerpos contra el receptor tipo 1 de angiotensina II y contra el receptor A de endotelina-1 están regulados hacia la alta y funcionan como mediadores inflamatorios y contribuyen con el remodelamiento vascular. (84) Los anticuerpos antifibroblastos pueden activar el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, el cual estimula la liberación de especies reactivas de oxígeno, la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno.(85) IMÁGENES ECOCARDIOGRAMA La HTP provoca sobrecarga de presión sobre el ventrículo derecho y disfunción del mismo, lo anterior se refleja a través de la ecocardiografía, método que además aporta información sobre el funcionamiento y morfología de las cámaras izquierdas, válvulas y parámetros hemodinámicos como la estimación de la presión arterial pulmonar. La sospecha de HTP debe corroborarse mediante cateterismo de cámaras derechas porque el ecocardiograma por sí solo es insuficiente para confirmar este diagnóstico.(10) Las mediciones de relevancia en el contexto de HTP incluyen el área del atrio derecho, las dimensiones del ventrículo derecho, la magnitud de la regurgitación tricuspídea y la contractilidad del ventrículo derecho mediante el cálculo del índice TAPSE (excursión sistólica en el plano del anillo tricuspídeo), entre otras.(10) La probabilidad de HTP se puede establecer según la velocidad pico de regurgitación tricuspídea y de la presencia de signos ecocardiográficos de HTP.(10) 23 Cuadro 1. Probabilidad de hipertensión pulmonar según velocidad pico de regurgitación tricuspídea Velocidad pico de regurgitación tricuspídea Presencia de otros signos ecocardiográficos de HTP Probabilidad ecocardiográfica de HTP ≤ 2.8 m/s o no medible No Baja ≤ 2.8 m/s o no medible Sí Intermedia 2.9-3.4 m/s No 2.9-3.4 m/s Sí Alta >3.4 m/s No se requiere Basado en Guía para el diagnóstico y tratamiento de hipertensión pulmonar de la ESC/ERS (10) Los signos ecocardiográficos sugestivos de hipertensión pulmonar deben estar presentes en al menos 2 categorías diferentes para modificar el nivel de probabilidad ecocardiográfica de HTP: (8,10) Cuadro 2. Signos ecocardiográficos sugestivos de hipertensión pulmonar Ventrículos Arteria pulmonar VCI y aurícula derecha - VD diámetro basal/ diámetro basal VI > 1.0 -Aplanamiento del septo interventricular (índice de excentricidad del VI > 1.1 en sístole o diástole) - TAPSE /PSAP <0.55 mmHg -Tiempo de aceleración del tracto de salida del VD < 105 ms y/o muesca mesosistólica -Velocidad de regurgitación pulmonar en diástole temprana > 2.2 m/s -Diámetro AP >diámetro RA -Diámetro AP > 25 mm -Diámetro VCI > 21 mm con disminución del colapso inspiratorio (< 50% con inspiración profunda o < 20% con inspiración calmada) -Área de la aurícula derecha en telesístole > 18 cm2 Abreviaturas: VCI: vena cava inferior, VD: ventrículo derecho, VI: ventrículo izquierdo, TAPSE: excursión sistólica en el plano del anillo tricuspídeo, PSAP: presión sistólica de la arteria pulmonar, AP: arteria pulmonar, RA: raíz aórtica. Basado en Guía para el diagnóstico y tratamiento de hipertensión pulmonar de la ESC/ERS 2022 (10) 24 De acuerdo con la probabilidad de HTP y con la presencia de factores de riesgo para HTAP como ES, el siguiente paso es la realización de CCD en el caso de probabilidad intermedia y alta. (8) Figura 3. Características del ecocardiograma El ecocardiograma presenta limitaciones como la imposibilidad de medir la presión sistólica de la arteria pulmonar en el 20-39% de los casos debido a ausencia de regurgitación tricuspídea o pobre calidad de las imágenes, y de estos pacientes hasta 29% presentan HTAP cuando se someten a CCD. La sensibilidad del ecocardiograma para la detección de HTP es de 39-100% y la especificidad es de 42-97%.(86) Ecocardiograma en HTP Valor diagnóstico: -Sensibilidad 39-100% -Especificidad 42-97% Limitaciones: Imposibilidad para medir PSAP en 20-39% casos por ausencia de regurgitación tricuspídea Hasta 29% tienen HTP detectada por CCD Mediciones de interés: -Área atrio derecho -Dimensiones VD -Velocidad regurgitación tricuspídea -TAPSE Abreviaturas: VD: ventrículo derecho, TAPSE: excursión sistólica en el plano del anillo tricuspídeo, PSAP: presión sistólica de la arteria pulmonar Fuente: Elaboración propia basada en la literatura referida. 25 ESTUDIOS DE VENTILACIÓN-PERFUSIÓN Los estudios de ventilación-perfusión se recomiendan como parte del abordaje inicial de pacientes con esclerosis sistémica e HTP sospechosa o confirmada para descartar HTP tromboembólica crónica con alta sensibilidad y especificidad cuando es normal en ausencia de enfermedad pulmonar intersticial.(8)(11)(10) En la mayoría de pacientes con HTAP, la cintigrafía de ventilación/perfusión es normal o muestra un patrón moteado sin los defectos de perfusión característicos de la embolia pulmonar o de la enfermedad pulmonar tromboembólica crónica.(10) TOMOGRAFÍA PULMONAR DE ALTA RESOLUCIÓN La TACAR sugiere la existencia de HTP en caso de aumento en las dimensiones del ventrículo derecho o del diámetro de la arteria pulmonar (≥30 mm) o una relación entre la arteria pulmonar y la aorta ascendente mayor a 0.9. La tomografía identifica causas de HTP como enfermedad pulmonar venooclusiva, enfermedad pulmonar intersticial o enfisema.(10) La angiografía con contraste documenta lesiones compatibles con HTP tromboembólica crónica, de esta manera, las imágenes tomográficas facilitan el diagnóstico diferencial de la HTAP.(10) RESONANCIA MAGNÉTICA CARDIACA La miocardiopatía fibrótica puede llevar a disfunción de cámaras izquierdas y a hipertensión pulmonar poscapilar.(87) Hallazgos como el reforzamiento tardío con gadolinio (el gadolinio queda atrapado en la fibrosis, a diferencia del miocardio normal en donde rápidamente se lava), la disminución de la distensibilidad de la arteria pulmonar y el flujo retrógrado tienen alto valor predictivo de HTP. Se ha visto que, a mayor duración de la enfermedad, mayor cantidad de segmentos con alteraciones en la movilidad. La RM cardiaca tiene una sensibilidad superior a la 26 ecocardiografía para detectar anomalías estructurales, además aporta información funcional sobre perfusión cardiaca y ayuda a distinguir entre HTP del grupo 1 y del grupo 2 en casos donde se identifica fibrosis miocárdica.(8)(50) CAMINATA DE 6 MINUTOS La caminata de 6 minutos (C6M) es un examen para la evaluación objetiva de la capacidad de ejercicio en personas con enfermedad pulmonar moderada a severa. Es consistente con las pruebas de desempeño cardiopulmonar, pero es más rápida y accesible para probar las limitaciones en la actividad física. (88)(89) Se realiza solicitándole al paciente caminar la mayor longitud que le sea posible a lo largo de un corredor plano de 30 metros o más por un periodo de 6 minutos y el valor a medir son los metros caminados. Los cambios en la distancia pueden reflejar respuesta al tratamiento en HTAP y predecir morbimortalidad. (89) Para la interpretación de los resultados de la prueba hay ecuaciones que permiten calcular la distancia esperada en sujetos normales, sin embargo, de manera general se espera entre 400 y 700 metros en personas sanas.(90)(91) Hay valores de la prueba que predicen mortalidad, por ejemplo, pacientes quienes solo alcanzan distancias de 250 m o menos tienen peor pronóstico en comparación con aquellos que logran 440 m o más.(92) La escala de Borg se le presenta al paciente al inicio de la prueba; al finalizar la misma se le solicita graduar su nivel de disnea y de fatiga utilizando la misma escala, la cual empieza en 0 como indicador de ausencia de molestias y en orden ascendente aumenta la severidad de los síntomas, de manera que 2 es “leve”, 3 “moderado”, 5 “severo”, 7 “muy severo” y 10, el nivel máximo, implica “severo, muy severo”. (93) La C6M es utilizada en ensayos clínicos para evaluar la respuesta a tratamientos en fibrosis pulmonar idiopática y en HTP idiopática, en las cuales también correlaciona con mortalidad. No está tan bien establecido el papel como marcador de respuesta en ES, en la cual las 27 manifestaciones musculoesqueléticas como dolor, inflamación, mialgias, debilidad muscular y enfermedad arterial periférica influyen en la distancia de caminata.(94) En los pacientes con esclerosis sistémica la distancia alcanzada en la caminata de 6 minutos no permite distinguir a sujetos con enfermedad intersticial, HTP o quienes no presentan enfermedad pulmonar clínicamente evidente porque la prueba es sensible a otras manifestaciones de la enfermedad que limitan la caminata. Si se excluye a pacientes con limitaciones para la marcha, hay mayor correlación entre los resultados de la caminata y su enfermedad pulmonar.(94) No se sabe con certeza si la DC6M es una medida apropiada en HTAP asociada a ES, debido al impacto de la patología musculoesquelética y de la enfermedad pulmonar intersticial subclínica sobre la distancia de caminata.(95) Otro aspecto a considerar es que los pacientes con HTAP asociada a ES tienden a ser mayores a quienes desarrollan HTP idiopática, por tanto, la distancia alcanzada no necesariamente puede ser comparable debido a estas diferencias. (94) La DC6M es el punto primario utilizado con más frecuencia en ensayos controlados sobre HTP, en tanto se ha considerado como un predictor independiente de muerte que correlaciona con los cambios en el estado funcional, variables hemodinámicas y supervivencia.(95–97) Sin embargo, hay mucha controversia al respecto porque en revisiones sistemáticas y metaanálisis en donde se abarcan estudios aleatorizados sobre terapias específicas para hipertensión arterial pulmonar, los cambios en la DC6M alcanzados tras el inicio de la terapia no determinan mayor supervivencia ni menor incidencia de eventos clínicos, tampoco resultados a largo plazo.(98) Otro aspecto cuestionado es si los cambios en la distancia de la caminata realmente reflejan el efecto de la terapia o si son sumatorios al tratamiento de base del paciente, lo cual solo puede establecerse en aquellos pacientes sin tratamiento específico para HTAP previo. Por estas razones, se propone que el punto primario de estudios fase 3 sobre HTAP sea morbilidad y mortalidad y se deje de lado la DC6M como un punto duro.(92,99) A pesar de los argumentos anteriores, los cambios en la DC6M considerados clínicamente significativos en estudios sobre hipertensión arterial pulmonar (ganancia mínima 28 significativa) van desde 20 metros en ensayos con treprostinil (100), 33 metros con tadalafilo (101), hasta 41 metros con sildenafilo (102); y en un metaanálisis de 10 ensayos aleatorizados se determinó que el punto a partir del cual se disminuye la incidencia de eventos clínicos es 41.8 metros. (103) La ganancia mínima significativa es de 24 metros para pacientes con ETC de acuerdo con el estudio PHIRST. (101) Para pacientes con HTAP quienes basalmente presentan DC6M mayor a 450 metros, las modificaciones en los parámetros hemodinámicos y en la clase funcional son más sensibles que los cambios en la distancia de caminata para evaluar el efecto del tratamiento debido a lo que se conoce como el “efecto techo”, en donde hay poca ganancia en la distancia por la adición de la terapia nueva al tratamiento de fondo, lo cual enmascara la eficacia de un fármaco en aquellos individuos que ya habían aumentado su capacidad de ejercicio con la terapia previa. De ahí surge el concepto de la ganancia mínima significativa para distinguir la magnitud de la mejoría debida a la intervención farmacológica activa de la atribuible a los fármacos preexistentes.(104,105) Hay puntos de corte en la DC6M basal que elevan las posibilidades de desenlaces adversos. Por ejemplo, en un estudio sobre pacientes con HTP idiopática sin tratamiento, quienes alcanzaban 300 metros o menos tenían un riesgo de muerte 2.4 veces mayor.(106) A partir de un metaanálisis que incluyó 2000 pacientes de 16 ensayos aleatorizados sobre terapias para hipertensión pulmonar, el número a partir del cual había un peor pronóstico fue 330 metros o menos.(98) Estos valores deben individualizarse, ya que los sujetos jóvenes tienden a alcanzar distancias de 500 metros a pesar de tener hipertensión pulmonar severa, dado lo anterior, se ha sugerido utilizar el porcentaje del valor predicho como una meta terapéutica más que el valor absoluto.(104,107) CRITERIOS PARA CATETERISMO DE CÁMARAS CARDIACAS DERECHAS Las recomendaciones provenientes de la ESC/ERS establecen al cateterismo de cámaras cardiacas derechas como el estándar de oro para el diagnóstico de la HTP en todos los pacientes con enfermedades del tejido conectivo. El CCD permite corroborar el diagnóstico, 29 determinar la severidad de la hipertensión pulmonar y descartar compromiso de cámaras cardiacas izquierdas. (8,108) El CCD permite identificar la presencia de hipertensión arterial pulmonar mediante la medición de la presión media de la arteria pulmonar mayor a 20 mm Hg, con presión enclavada de la arteria pulmonar menor o igual a 15 mm Hg y resistencias vasculares pulmonares mayores a 3 unidades Wood, en ausencia de otras causas de HTP precapilar.(8,109) En ES las principales causas de HTP precapilar son vasculopatía de la circulación pulmonar (grupo 1) y la HTP secundaria a hipoxemia crónica por enfermedad pulmonar avanzada (grupo 3).(108) A pesar de la recomendación de tamizaje para la detección de HTP en ES asintomática mediante ecocardiograma, no hay claridad sobre cuáles pacientes deben tamizarse con CCD, esto al tener en consideración que los casos leves de HTAP pueden pasar desapercibidos mediante ecocardiografía. (108) Se han considerado como criterios para CCD la combinación o la presencia de al menos uno de los siguientes: (108) - Aumento en la presión sistólica de la arteria pulmonar o aumento en el volumen de regurgitación tricuspídea identificados por medio de ecocardiograma - Disminución en la capacidad de difusión de monóxido de carbono - Aumento en el NT pro-BNP - Disnea inexplicada El tamizaje regular en pacientes de alto riesgo mejora la posibilidad de ofrecer tratamiento y, por lo tanto, su pronóstico. Se ha notado que pacientes incluidos en programas de detección sistemática tienen una sobrevida a 8 años de 64% en comparación con 17% en aquellos que reciben una atención habitual. (110) En el consenso para cateterismo de cámaras derechas se consideró una DLCO menor a 50% en ausencia de fibrosis pulmonar importante como criterio para realizar CCD. Lo anterior, en vista de que este valor de DLCO predice el desarrollo de HTAP a 3 años y además permite 30 identificar a un grupo de pacientes con HTAP confirmada por CCD, a pesar de una presión sistólica de la arteria pulmonar normal mediante ecocardiograma, quienes de otra manera no se someterían a CCD.(108)(111) Los pacientes con ES con signos de falla cardiaca derecha sin causa aparente podrían someterse a CCD sin un ecocardiograma previo de acuerdo con este consenso. (108) La disnea significativa, inexplicada o progresiva durante los 3 meses previos o que empeora en clase funcional debería evaluarse mediante ecocardiografía. En caso de identificar una presión sistólica de la arteria pulmonar mayor a 45 mmHg o dilatación del ventrículo derecho o bien, una DLCO menor a 50% sin fibrosis pulmonar u otra explicación, se recomienda realizar CCD.(108) En presencia de disfunción de cámaras izquierdas o de aumento de la presión de enclavamiento de la arteria pulmonar, el ecocardiograma puede llevar a una sobreestimación de la HTP. Además, el ECO presenta limitaciones para distinguir entre distintas causas de HTP, otro motivo que refuerza la necesidad del CCD como medida para corroborar el aumento en la presión arterial pulmonar. (108) La prueba de vasorreactividad no está indicada en HTAP asociada a ES en vista de que la mayoría de los pacientes no son vasorreactivos.(112) Los parámetros relevantes que se miden mediante CCD se detallan seguidamente: Cuadro 3. Mediciones hemodinámicas del cateterismo de cámaras derechas Variables medibles Valor normal Presión media de atrio derecho 2-6 mmHg Presión sistólica de arteria pulmonar 15-30 mmHg Presión diastólica de arteria pulmonar 4-12 mmHg Presión media de arteria pulmonar 8-20 mmHg Presión media de enclavamiento de arteria pulmonar ≤ 15 mmHg Gasto cardiaco 4-8 L/min Saturación mezclada de oxígeno venoso 65-80% Saturación arterial de oxígeno 95-100% Presión arterial sistémica 120/80 mmHg 31 Parámetros calculados Resistencias vasculares pulmonares 0.3-2.0 UW Índice de resistencias vasculares pulmonares 3-3.5 UW*m2 Resistencia pulmonar total < 3 UW Índice cardiaco 2.5-4.0 L/min*m2 Volumen de eyección 60-100 mL Índice de volumen de eyección 33-47 mL/m2 Distensibilidad arterial pulmonar >2.3 mL/mmHg UW: Unidades de Wood Adaptado de Guía para el diagnóstico y tratamiento de hipertensión pulmonar de la ESC/ERS 2022(10) MÉTODOS DE TAMIZAJE El cribado de la HTP pretende un diagnóstico oportuno, al mantener una relación costo- efectiva razonable ya que el tamizaje anual es costoso, sin embargo, los beneficios de la detección precoz son claros, porque el inicio temprano del tratamiento retrasa la progresión de la HTAP y lleva a una mejoría en la clase funcional y en la sobrevida al comparar con cuidados estándar. (113)(110). En pacientes con enfermedades del tejido conectivo, la detección de la HTP puede ser compleja debido a que la disnea no siempre está presente debido a limitaciones en la movilidad por patología musculoesquelética. Asimismo, la HTP puede tener más de un origen en esta población de pacientes, por ejemplo vasculopatía primaria, vasculopatía secundaria a enfermedad pulmonar intersticial o incluso mecanismos fisiopatológicos combinados, además de disfunción cardiaca o enfermedad pulmonar venooclusiva.(113) Existen varios algoritmos para el tamizaje de la HTAP en ES, los 3 más utilizados son el de la ESC/ERS, el DETECT y el del grupo ASIG. (114) Los parámetros empleados con mayor frecuencia en las herramientas de cribado de la HTAP son ecocardiografía, pruebas de función respiratoria (PFR), DC6M y biomarcadores séricos como el pro péptido atrial natriurético tipo B.(114) 32 La estrategia de tamizaje de las guías ESC/ERS de 2015 consistía en ecocardiograma inicial en sujetos con esclerosis sistémica, seguido de revisiones ecocardiográficas anuales en pacientes asintomáticos en conjunto con DLCO y biomarcadores. Se recomendaba la aplicación del algoritmo DETECT para decidir cuáles sujetos debían someterse además a CCD. (8) DETECT fue un estudio transversal internacional en centros de Norteamérica, Europa y Asia con adultos portadores de ES de más de 3 años de evolución y características de alto riesgo de HTP como una DLCO < 60% del valor predicho (punto de corte con el cual la prevalencia de HTAP entre los pacientes incluidos fue de hasta de 19%) quienes completaron una serie de pruebas no invasivas seguidas por un CCD. Se seleccionaron las mejores variables discriminatorias para identificar HTAP, estas posteriormente se incluyeron en un algoritmo de detección de dos pasos y se crearon nomogramas para su aplicación en la práctica clínica.(18) El algoritmo DETECT capta pacientes con HTAP en etapa asintomática y consiste en 2 pasos: en el primero se identifican variables clínicas que si suman un puntaje de más de 300, de acuerdo a la escala incluida en el algoritmo, indican que el paciente debe someterse a ecocardiograma. Se toman en cuenta la presencia de telangectasias, desviación del eje cardiaco a la derecha en el electrocardiograma, positividad de anticuerpos anticentrómero, niveles de ácido úrico y de pro péptido atrial natriurético tipo B y la relación entre el porcentaje de la capacidad vital forzada y la DLCO respecto del predicho.(8)(18)(52)(115) En el segundo paso, se consideran los puntos del paso 1 y además se puntúan la velocidad de regurgitación tricuspídea y del área del atrio derecho, si estos parámetros corresponden a más de 35 (al relacionar el valor obtenido con un puntaje correspondiente en el nomograma o mediante la herramienta para cálculo en línea que puede encontrarse en la sección Anexos) se considera que el paciente es tributario a un CCD. (52) Este instrumento aumenta la sensibilidad para identificar sujetos con HTP, de manera que la tasa de cateterismo de cámaras derechas es elevada (62%), aun así, la frecuencia del cateterismo es menor si se compara con las recomendaciones de la ESC/ERS de 2016, que se aplican a la totalidad de pacientes con esclerosis sistémica, no a los de alto riesgo.(8)(52) 33 Aunque se desconoce la especificidad de esta aplicación en pacientes con esclerosis sistémica de menos de 3 años de duración y que no cumplen con el criterio de DLCO menor al 60%, el algoritmo DETECT ha sido evaluado por otros autores y se ha encontrado es altamente sensible y con un alto valor predictivo negativo en el tamizaje de HTAP, sin embargo, su uso en cohortes de pacientes no seleccionadas no supera a las recomendaciones de tamizaje de la ESC/ERS. (116)(117) Las nuevas guías de la ESC/ERS de 2022 recomiendan aplicar el algoritmo DETECT en pacientes con esclerosis sistémica de más de 3 años de evolución de la enfermedad, con CVF ≥40% y DLCO <60% para identificar pacientes con HTAP asintomáticos.(10) Al aplicar DETECT para tamizaje, el porcentaje de falsos negativos de HTAP es de 4%, mientras que al utilizar las guías de ESC/ERS de 2015 este porcentaje se eleva hasta 29%.(18) El Grupo Australiano de Interés en Esclerodermia (ASIG) diseñó un algoritmo de cribado, el cual en comparación con el de la ESC/ERS y el del estudio DETECT, posee sensibilidad y especificidad similares y se basa en el NT-pro BNP y pruebas de función respiratoria. (44) La intención del grupo investigador al crear este algoritmo fue utilizar el NT-pro BNP y las PFR como herramientas de tamizaje de primer paso para identificar la HTAP asociada a ES de una manera menos costosa y más conveniente que un ecocardiograma transtorácico.(118) Junto con las PFR, el NT-pro BNP puede emplearse como método de tamizaje de HTAP en pacientes con ES de 3 formas para tomar la decisión de realizar ecocardiograma transtorácico: - Pacientes con DLCO < 70.3% y CVF/DLCO≥ 1.82 - NT-proBNP ≥ 209.8 pg/ ml - O la presencia de ambos parámetros. (118) Cuando la DLCO es ≥ 70.3% y la relación CVF/DLCO es < 1.82 o en el caso de NT- proBNP < 209.8 pg/ml, la conducta de acuerdo a este modelo de cribado es vigilar al paciente y repetir tamizaje en 6 a 12 meses.(118) 34 El incluir PFR en el primer paso permite detectar pacientes con probable EPI que requieren tomografía de alta resolución, por tanto, este estudio debería realizarse de manera complementaria de acuerdo con el algoritmo. Además, pacientes con NT-proBNP elevado secundario a cardiopatía, deberían someterse a tamizaje mediante ecocardiograma para de esta manera distinguir entre las posibles causas estructurales del aumento en el biomarcador cardiaco.(118) La nueva guía de la ESC/ERS de 2022 propone un tamizaje inicial y luego anual en pacientes con esclerosis sistémica asintomática e incorpora el uso del algoritmo DETECT en pacientes con ES asintomáticos con más de 3 años de evolución de la enfermedad, CVF ≥40% y DLCO <60%.(10) La evidencia actual indica un ecocardiograma anual es suficiente como medida de tamizaje de HTAP en ES en personas que se mantienen asintomáticas.(10) La evaluación ecocardiográfica fuera de la frecuencia anual se hace en pacientes con datos clínicos como: aumento en la disnea, disminución en la tolerancia al ejercicio, presíncope, dolor torácico o signos de falla cardiaca.(2) El establecer un perfil de riesgo en pacientes con ES para el desarrollo de vasculopatía puede apoyar a las estrategias de cribado descritas. Las características consideradas de alto riesgo son: enfermedad de larga duración, síntomas sicca, úlceras digitales, edad avanzada, sexo masculino, compromiso pulmonar intersticial leve, DLCO baja, disminución en la densidad capilar del lecho ungueal, patrón capilaroscópico que progresa a activo severo o tardío, aumento en la relación CVF/DLCO, elevación en el NT-pro BNP y presencia de autoanticuerpos como anti U3 ribonucleoproteína, anticentrómero, anti ARN polimerasa III y anti Th/To ribonucleoproteína. (76) (83)(119)(120) 35 Figura 4. Principales algoritmos de tamizaje para hipertensión arterial pulmonar Abreviaturas: ECO TT: ecocardiografía transtorácica, VRT: velocidad de regurgitación tricuspídea, ECO: ecocardiograma. Adaptado de Highland, 2020. (44) TRATAMIENTO CENTROS MULTIDISCIPLINARIOS PARA EL MANEJO DE ESCLEROSIS SISTÉMICA La referencia temprana de pacientes portadores de esclerosis sistémica para terapias avanzadas requiere la existencia de organizaciones que brinden un manejo multidisciplinario con personal entrenado en las distintas complicaciones que este grupo de pacientes enfrentan. 3 Algoritmos de Tamizaje ESC/ERS ECO TT inicial y anual VRT > 3.4 m/s VRT 2.9 - ≤3.4 m/s con ECO sugestivo VRT 2.9 - ≤3.4 m/s sin ECO sugestivo VRT ≤ 2.8 con ECO sugestivo Riesgo alto Riesgo intermedio DETECT Paso 1 >300 puntos ECO TT >35 puntos ASIG 1.NT proBNP ≥ 210 pg/ml 2.DLCO < 70% y CVF/DLCO ≥ 1.8 ECO TT CCD Paso 2 DLCO ≥ 70% CVF/DLCO <1.8 y NT proBNP <210 pg/ml Repetir en 6-12 meses 36 Para este fin se ha propuesto la creación de centros de expertos en el manejo de la ES y centros de tratamiento de esclerosis sistémica. (121) Los centros expertos tienen la capacidad de proveer todo tipo de terapias, desde tratamientos dirigidos a hipertensión pulmonar hasta trasplante autólogo de células madre. Las disciplinas con las cuales deberían contar tales agrupaciones incluyen: reumatólogos, neumólogos, nefrólogos, cardiólogos, gastroenterólogos, dermatólogos, expertos en rehabilitación, psicólogos, terapeutas ocupacionales, enfermeros especializados, nutricionistas y trabajadores sociales. (121) Los centros de tratamiento de esclerosis sistémica tienen un equipo conformado por: reumatólogos, neumólogos, nefrólogos, cardiólogos, gastroenterólogos, dermatólogos, expertos en rehabilitación, psicólogos, terapeutas ocupacionales y fisioterapeutas. Estos equipos se diferencian de los centros expertos en que no necesariamente deben realizar procedimientos altamente especializados como CCD.(121) Contar con 2 tipos de facilidades para el manejo de los pacientes con ES permite separar a pacientes de menor complejidad de aquellos casos más retadores que ameritan más recursos para su atención.(121) La evidencia apoya el hecho de que el manejo integral de la ES mejora la calidad de la atención en esta patología, por lo cual se han hecho publicaciones sobre la organización que debería existir para facilitar la colaboración entre distintas especialidades y mejorar los resultados de los pacientes con esclerosis sistémica. (122) La idea es estandarizar la manera en la cual estas agrupaciones funcionan, pues son modelos replicables en distintos esquemas de atención. La mayoría de publicaciones al respecto se enfocan en los grupos para el abordaje de las complicaciones cardiovasculares y pulmonares debido a su gran impacto en el pronóstico de los pacientes.(123) La precisión diagnóstica mejora al abordar complicaciones complejas entre grupos multidisciplinarios y las conductas terapéuticas son más expeditas. El monitoreo de la progresión de la enfermedad es más oportuno y facilita la toma de decisiones respecto de ajustes en el tratamiento.(124) 37 Hay distintos modelos de atención, por ejemplo, se ha descrito una “ruta de cuidado” para el tamizaje anual de complicaciones cardiovasculares y pulmonares en las cuales los pacientes completan los estudios de cribado en un plazo de dos días, lo cual estandariza la vigilancia de las complicaciones que mayor morbimortalidad conllevan.(125) Los equipos multidisciplinarios de atención en salud procuran la educación de los pacientes, lo cual favorece su adherencia a tratamientos y optimiza los resultados, lo anterior de la mano con la mejoría en las escalas de calidad de vida.(123) Indistintamente del diseño del equipo multidisciplinario, está claro que la valoración integral de los pacientes con ES es el abordaje más adecuado y permite cambiar el pronóstico de la enfermedad, a la vez que aumenta la satisfacción de los pacientes con la atención recibida. MEDIDAS GENERALES El manejo de pacientes con HTAP debe ser integral y multidisciplinario y debe incluir estrategias farmacológicas y no farmacológicas. Actividad física y rehabilitación supervisada A pesar del tratamiento médico optimizado, muchos pacientes persisten sintomáticos, con intolerancia al ejercicio y fatiga. Estos individuos tienden a presentar desacondicionamiento físico y tienen una utilización periférica de oxígeno alterada, lo cual rápidamente los lleva a la anaerobiosis durante el esfuerzo físico.(126,127) Hay un efecto positivo sobre la capacidad de ejercicio y la calidad de vida al incorporar la actividad física en pacientes con HTAP, de hecho, se ha demostrado mejoría en la clase funcional, la DC6M y el consumo de oxígeno mediante su implementación. Debe optimizarse el manejo sintomático de manera tal que los pacientes se mantengan físicamente activos y que toleren el ejercicio.(128) Los programas ya probados han incluido terapia respiratoria, cicloergómetro, pesas, caminatas y entrenamiento mental (para mejorar la percepción sobre las habilidades físicas y límites de cada paciente). Hay diversas modalidades de rehabilitación, primero una fase 38 inicial intrahospitalaria supervisada por terapeutas físicos y médicos especialistas en rehabilitación en la cual se realizan sesiones 5 a 7 veces por semana, seguida por una fase de continuación domiciliar con ejercicios de 3 a 7 veces por semana.(128) Se han elaborado programas de actividad física especiales para pacientes con HTP, estos incluyen 1.5 horas de ejercicio por día distribuidos en distintos intervalos durante la fase inicial, seguidos de una fase domiciliar en la cual se practica terapia física 15 minutos por día en 5 días de la semana por 12 semanas.(129) Durante estas sesiones se monitorizan la saturación de oxígeno y la frecuencia cardiaca para ajustar la intensidad del ejercicio y cuando la oximetría cae por debajo de 90% durante la actividad física se coloca oxígeno suplementario (hasta 10 litros por minuto) durante las prácticas. Pacientes quienes ameritan oxígeno suplementario previo a ingresar a programas de rehabilitación también se han beneficiado de los mismos y se mantienen con oxigenoterapia durante el entrenamiento.(129) Se recomienda entrenamiento aeróbico de baja carga supervisado, realizado en centros con experiencia en rehabilitación de pacientes con HTP para evitar efectos adversos. Debe suspenderse el ejercicio en caso de mareos, dolor torácico, palpitaciones o síncope y se deben evitar esfuerzos de alta intensidad, así como maniobras de Valsalva.(126,130) Anticoagulación El estudio COMPERA sobre anticoagulación en HTAP encontró beneficio en la sobrevida de pacientes con HTAP idiopática que recibieron anticoagulación, pero se vio una tendencia a peores resultados en pacientes con HTAP asociada a ES, la cual los autores atribuyeron a aumento en el riesgo de sangrado debido a ectasia vascular antral, además de compromiso renal, pulmonar y cardiaco en esa cohorte de pacientes, dado lo anterior, en la actualidad no se recomienda la anticoagulación como parte del manejo de la HTAP en esclerosis sistémica. (10)(131) 39 Diuréticos La falla cardiaca derecha se asocia a retención de fluidos, disminución del flujo sanguíneo renal y activación del eje renina angiotensina aldosterona. El aumento en las presiones de llenado de las cámaras derechas se transmite a las venas renales, esto aumenta la presión hidrostática intersticial y tubular dentro del riñón encapsulado y la consecuencia es la disminución en la tasa de filtración glomerular neta y la llegada de oxígeno.(132) Una parte importante del manejo de la HTP es evitar la retención de fluidos, por lo cual cuando aparecen signos de falla cardiaca derecha y edema, se recomienda restringir el consumo de líquidos diarios a 1.5 a 2 litros, limitar la ingesta de sal a menos de 5 g por día y emplear diuréticos.(133)(134)(135) La sobrecarga de volumen puede obedecer a progresión de la hipertensión pulmonar, a efectos adversos de terapias específicas de HTAP (todos los antagonistas del receptor de endotelina se han asociado a edema) o a comorbilidades asociadas, por tanto, se debe determinar el origen de edema para orientar la terapia.(135) Los diuréticos son útiles cuando hay sobrecarga de volumen. La primera opción son los diuréticos de asa. Para pacientes con clase funcional III y IV resulta beneficioso agregar antagonistas de aldosterona.(126) Oxígeno La mayoría de los pacientes con HTAP tienen grados leves de hipoxemia durante el reposo. La recomendación de oxígeno suplementario es para aquellos pacientes con PaO2 <60 mmHg o con saturación <92% en al menos dos ocasiones y la meta es alcanzar valores de PaO2 >60 mmHg. Se puede considerar oxígenoterapia ambulatoria cuando hay alivio sintomático o si se presenta desaturación durante el ejercicio que corrige con oxígeno o en casos de hipoxemia nocturna durante el sueño.(136)(137) 40 Vacunación Los pacientes con HTAP deben tener vacunas contra influenza, Streptocuccus pneumoniae y SARS-CoV-2.(10) Bloqueadores de canales de calcio La única indicación para el uso de bloqueadores de canales de calcio es el manejo del fenómeno de Raynaud. No se recomiendan los bloqueadores de canales de calcio para el manejo de la hipertensión arterial pulmonar de los pacientes con esclerosis sistémica, sin embargo pueden mantenerse en los pacientes que ya lo toman por fenómeno de Raynaud en tanto no sean bradicardizantes porque esto empeoraría los síntomas de la HTAP. Pueden continuarse amlodipino y nifedipino y no se recomiendan diltiazem ni verapamilo. (41)(61)(138) Inmunosupresión La HTAP asociada a ES es refractaria a esteroides y a fármacos inmunosupresores, por lo cual estas terapias no están indicadas.(139) Anemia y ferropenia La anemia por déficit de hierro es frecuente en pacientes con HTAP y empeora los síntomas, la función cardiaca y eleva el riesgo de muerte, por tanto, se recomienda suplementación con hierro intravenoso en casos de carencia severa, por ejemplo hemoglobina menor a 7-8 g/dl.(10) TRATAMIENTO PARA HTP DE GRUPOS DISTINTOS AL GRUPO 1 EN ESCLEROSIS SISTÉMICA El tratamiento de la HTP del grupo 2 consiste en optimización del volumen, control de la frecuencia cardiaca y medicamentos para falla cardiaca.(8) No se recomienda tratamiento específico para HTAP en sujetos con HTP del grupo 2 o combinada del grupo 1 y 2, pues provoca retención de fluidos y edema pulmonar.(140) 41 El manejo de la HTP del grupo 3 consiste en inmunosupresión, generalmente ciclofosfamida o micofenolato de mofetilo y recientemente se ha visto un efecto beneficioso del antifibrótico nintedanib, el cual disminuye la progresión de la EPI, como se observó en el estudio SENSCIS.(141)(142) Los fármacos para hipertensión pulmonar del grupo 1 están contraindicados en HTP asociada a EPI, en tanto empeoran el desajuste de la ventilación-perfusión y con ello la oxigenación. La asociación entre hipertensión pulmonar del grupo 1 y 3 es frecuente y se han ensayado terapias dirigidas a HTAP junto con inmunosupresión con buenos resultados, sin exceso en la mortalidad o complicaciones por la terapia.(143) El tratamiento de elección del grupo 4 es la endarterectomía pulmonar; en casos con dificultades técnicas por la localización del trombo o bien por HTP crónica o recurrente luego de la cirugía, la angioplastía con balón es otra opción. Los pacientes inoperables o aquellos que presentan HTP persistente posterior a la cirugía se benefician de riociguat. Todos los pacientes deben recibir anticoagulación de manera indefinida.(54) TERAPIA DIRIGIDA A HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (GRUPO 1) La HTAP es una enfermedad incurable, sin embargo, la sobrevida ha aumentado de 2 a 3 años en pacientes no tratados hasta más de 6 a 10 años en sujetos medicados según estudios de vida real.(6)(144) El tratamiento de la HTAP asociada a ES se encamina a prevenir la progresión de la hipertensión pulmonar, lo cual mejora la sobrevida de estos pacientes.(145) El estudio PHAROS incluyó de manera prospectiva pacientes con ES en riesgo para el desarrollo de HTAP o con diagnóstico establecido de HTAP en los 6 meses previos. Más de la mitad de estos pacientes tenían una clase funcional NYHA I o II al momento del CCD, mientras que solamente un 5% tenían una clase funcional IV. Este registro mostró supervivencias mayores en comparación a otros estudios que han evaluado a sujetos 42 portadores de HTAP asociada a ES en etapas más avanzadas de la enfermedad con peor estado funcional. Lo anterior refleja la importancia de un diagnóstico temprano y tratamiento oportuno porque definitivamente cambian la sobrevida de esta patología.(43) En cohortes de pacientes con enfermedad avanzada al momento del inicio del tratamiento dirigido no se ha visto un impacto del mismo sobre la mortalidad y esto se repite cuando están presentes predictores de mortalidad como lo son una edad mayor a 60 años al momento del diagnóstico de la HTAP, peor clase funcional y coexistencia de EPI. El uso de monoterapia se desaconseja en clases funcionales avanzadas en las cuales la combinación de fármacos mejora la sobrevida.(146) Generalmente, se le da tratamiento específico para HTAP a pacientes con clase funcional II, III y IV.(24) Los fármacos aprobados para HTAP se dirigen hacia 3 blancos principales relacionados con la disfunción endotelial representados en la figura 5: vía del óxido nítrico y prostaciclina (que se encuentran atenuados en HTAP) y vía de la endotelina (sobreexpresada en HTAP). Este desbalance entre mediadores vasoactivos favorece el desarrollo y progresión de los cambios proliferativos obstructivos en las arterias pulmonares distales que conducen a falla cardiaca y muerte prematura. (47) El hecho de existir 3 dianas terapéuticas facilita la combinación de fármacos con el fin de evitar dosis máximas y de esta manera minimizar la aparición de efectos adversos.(147) 43 Figura 5. Vías alteradas en hipertensión arterial pulmonar y fármacos correspondientes Riociguat Estimulador de Guanilato ciclasa Guanilato ciclasa NO ↑ GMPc Relaja el músculo liso 5-FDE Antagonistas del receptor de Endotelina I (vasoconstrictor) Vía del óxido nítrico Ambrisentán Bosentán Macitentán Inhibidores de 5-FDE Sildenafilo Tadalafilo Degrada Agonistas de prostaciclina PGI 2 (vasodilatadores) Epoprostenol Treprostinil Iloprost Análogos Agonista del receptor IP Selexipag Fuente: Elaboración propia basada en la literatura referida. 44 BLANCOS TERAPÉUTICOS SEGÚN VÍAS ALTERADAS EN HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR Vía del óxido nítrico En los pulmones sanos el óxido nítrico endógeno, proveniente del endotelio vascular y de las células epiteliales alveolares en respuesta a la distensión alveolar o a las fuerzas de cizallamiento, es un regulador de la vasodilatación inducida por flujo. La distensión alveolar causada por la ventilación es un estímulo potente para la liberación de óxido nítrico que relaja las arterias y redirecciona el flujo sanguíneo hacia áreas ventiladas de los pulmones. En condiciones patológicas, se reduce la síntesis de óxido nítrico por parte de la óxido nítrico sintasa endotelial y su biodisponibilidad disminuye ante la presencia de las especies reactivas de oxígeno, lo cual deteriora su función en el intercambio gaseoso.(148) Además de sus propiedades vasodilatadoras, el óxido nítrico tiene efectos antiproliferativos.(87) A nivel pulmonar, el óxido nítrico activa la guanilato ciclasa, la cual aumenta la producción de GMP cíclico, sustancia encargada de la relajación del músculo liso y de la vasodilatación pulmonar. (148) El GMP cíclico es degradado por la 5 -fosfodiesterasa, de ahí que los inhibidores de la 5- fosfodiesterasa sildenafilo y tadalafilo, mediante su inhibición potente y selectiva de la enzima, aumentan los niveles de GMPc, porque previenen su degradación. (148)(149) El riociguat actúa corriente arriba estimulando la guanilato ciclasa de manera independiente del óxido nítrico, además sensibiliza esta enzima a la acción del óxido nítrico. (148)(149) Pese a su mecanismo de acción sinérgico, los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y el riociguat no deben combinarse debido los efectos adversos e incluso muerte observados en el estudio PATENT-Plus.(150) 45 Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa Sildenafilo tiene selectividad pulmonar, es decir, causa vasodilatación preferencial a nivel pulmonar debido a la alta expresión de la 5-fosfodiesterasa local y también tiene selectividad intrapulmonar, ya que genera vasodilatación en regiones bien ventiladas, no así en las no ventiladas.(148) Además de su mecanismo vasodilatador, los inhibidores de la 5- fosfodiesterasa tienen un efecto antiproliferativo,(151) favorecen la curación de las úlceras digitales y previenen el desarrollo de nuevas. (145) Sildenafilo y tadalafilo están aprobados para el tratamiento de la HTAP asociada a ES, basados en ensayos en los cuales mejoraron la distancia de la caminata de 6 minutos, los parámetros hemodinámicos y la clase funcional de la OMS.(152) El ensayo SUPER incluyó 278 pacientes con HTAP sintomática no expuestos a terapia dirigida previamente, dentro de los cuales se tomaron en cuenta pacientes con ETC y se aleatorizaron a sildenafilo 20, 40 y 80 mg t.i.d contra placebo durante 12 semanas.(153) El punto primario fue el cambio en la DC6M, el cual se alcanzó con todas las dosis de sildenafilo, con mejoría en la distancia entre 45 y 50 metros. Otros puntos exploratorios fueron el cambio en la presión arterial pulmonar media, modificación en la clase funcional de la OMS y la incidencia de empeoramiento clínico (definido como muerte, trasplante, hospitalización por HTAP o inicio de terapias adicionales para hipertensión pulmonar).(153) Todos los pacientes que recibieron sildenafilo mostraron una caída en la presión arterial pulmonar media y mejoría de la clase funcional. No hubo diferencia en la incidencia de empeoramiento clínico al comparar con placebo.(153) Quienes completaron las 12 semanas del estudio siguieron a la fase de extensión a largo plazo en el ensayo SUPER-2, la cual se planteó para concluir hasta que el último paciente completara 3 años de tratamiento con sildenafilo. En este periodo se determinó que la ganancia en capacidad funcional se mantuvo e incluso aumentó luego de 3 años en 60% de los sujetos y adicionalmente, 46% de los participantes lograron superar la DC6M alcanzada en SUPER (con y sin terapias adicionales para HTAP). Estos ensayos demostraron que los 46 beneficios de sildenafilo sobre la clase funcional y la DC6M se mantienen en el tiempo.(153,154) Sildenafilo está aprobado a una dosis de 20 mg t.i.d. vía oral y la dosis máxima alcanzada en el estudio SUPER fue de 80 mg t.i.d, pero no hubo diferencias significativas en la DC6M entre las distintas dosis, por lo que suele prescribirse la dosis de 20 mg tres veces al día como tope, aunque la disminución en las resistencias vasculares pulmonares es lineal con el aumento de la dosificación, por tanto, de ser necesario, puede titularse hasta 80 mg t.i.d. (10,153) La vasodilatación pulmonar alcanza el máximo luego de 60 minutos de la dosis.(155) La mayoría de los efectos adversos son leves a moderados, principalmente relacionados con vasodilatación: cefalea, rubicundez, epistaxis, dispepsia, diarrea, mialgia e hipotensión.(10) Con tadalafilo la vasodilatación pulmonar alcanza el máximo luego de 75 a 90 minutos de la dosis.(155) Tiene mayor vida media plasmática que sildenafilo (17.5 horas contra 4 horas), lo que permite su dosificación una vez al día, con dosis iniciales de 20 mg o 40 mg vía oral y hasta un máximo de 40 mg cada día.(10,156) Su efecto sobre el aumento en la DC6M es mayor con la dosis de 40 mg. Tadalafilo es menos eficaz en enfermedades del tejido conectivo que en HTP idiopática.(152) El estudio PHIRST evaluó la respuesta a tadalafilo durante 16 semanas en 405 pacientes con HTAP idiopática o asociada a otras condiciones como ETC que no tenían tratamiento dirigido previo o que estaban recibiendo bosentán (53% de los sujetos). Se aleatorizaron a placebo o a tadalafilo en dosis de 2.5, 10, 20 o 40 mg orales una vez al día. El punto primario fue el cambio en la DC6M y los puntos secundarios fueron modificaciones en la clase funcional, empeoramiento clínico y calidad de vida. Los pacientes que completaron las 16 semanas entraron en la fase de extensión a largo plazo del estudio PHIRST-2.(156) Tadalafilo generó aumentos dependientes de dosis en la distancia caminada que fueron significativos estadísticamente únicamente con la dosis de 40 mg por día. En el grupo que no recibía bosentán el efecto del tratamiento fue de 44 metros, mientras que el cambio fue de 23 metros en los individuos quienes estaban con bosentán de base. Los resultados en los puntos secundarios también fueron superiores en sujetos sin tratamiento de fondo con bosentán. (156) 47 Los autores explicaron esta diferencia al efecto techo que limita mejorías adicionales en la capacidad de ejercicio en usuarios de terapias dirigidas a HTAP. Otra explicación plantea que los niveles plasmáticos de 40 mg de tadalafilo disminuyen cuando se administra con bosentán por interacciones farmacocinéticas a nivel de citocromos, lo cual reduce el efecto del tadalafilo. (156) Tadalafilo a 40 mg diarios disminuyó la incidencia de empeoramiento clínico y mejoró la calidad de vida de los pacientes expuestos pese a que las variaciones en la clase funcional de la OMS no tuvieron significancia estadística. Los efectos no deseados principales fueron cefalea, mialgias y rubicundez.(156) El estudio de extensión PHIRST-2 tuvo el objetivo de evaluar la seguridad a largo plazo y la duración del efecto de tadalafilo en personas con HTAP. Se admitieron pacientes que completaron la primera fase de 16 semanas y se dividieron en 2 grupos: tadalafilo 20 mg y tadalafilo 40 mg, esta vez sin grupo control. Los participantes completaron 52 semanas adicionales para valorar la eficacia en la DC6M, cambios en la clase funcional y deterioro clínico.(157) Durante el estudio no se permitió el inicio de otras terapias dirigidas a HTAP, solamente se podía continuar el bosentán si se utilizaba desde PHIRST, razón por la cual pacientes que ameritaron agregar tratamientos adicionales fueron retirados del ensayo.(157) En el seguimiento total de 68 semanas se corroboró la seguridad del fármaco, hubo menos cefalea reportada, lo que sugiere que este efecto adverso se atenúa con el tiempo. En los pacientes que continuaron el monitoreo, se mantuvo la ganancia en la DC6M, lo cual permite concluir que la eficacia al menos en ese punto se mantiene con el uso a largo plazo.(157) Conviene destacar, este estudio tuvo varias limitaciones, dentro de las cuales los autores destacan la ausencia de un grupo control, el que los pacientes que deterioraban su condición en PHIRST no fueran elegibles para la segunda fase y el excluir pacientes, quienes debido a un empeoramiento clínico requirieron el inicio de terapias adicionales, todo lo anterior hace que el porcentaje de supervivencia deba interpretarse con cautela.(157) 48 Los inhibidores de fosfodiesterasa no deben combinarse con estimuladores de la guanilato ciclasa ni con nitratos debido al riesgo de hipotensión. En el estudio PATENT PLUS se agregó riociguat a pacientes con una dosis estable de sildenafilo y se presentaron efectos adversos serios ocasionados por la combinación, incluso muerte y desde entonces la combinación está contraindicada.(158) Riociguat Es un estimulador soluble de la guanilato ciclasa, además de propiedades vasoactivas, tiene efectos antifibróticos, antiproliferativos y antiinflamatorios en modelos preclínicos, lo cual justifica su uso en HTAP asociada a ETC.(148) Además, aumenta la producción de GMP cíclico en presencia y ausencia de óxido nítrico.(159) La dosis de inicio es de 1 mg t.i.d vía oral y se ajusta hasta 2.5 mg t.i.d vía oral. El perfil de efectos adversos es similar al de los inhibidores de 5-fosfodiesterasa: mareos, cefalea y dispepsia.(10,160) El efecto adverso serio más frecuente es síncope e hipotensión, este se dio en 10% de los pacientes a la dosis máxima de 2.5 mg t.i.d del ensayo PATENT-2.(160) En pacientes que no responden a inhibidores de la 5-fosfodiesterasa cambiar el tratamiento a riociguat tiene efecto beneficioso cardiopulmonar.(161) El tratamiento con riociguat a largo plazo se asocia a disminución en el tamaño cardiaco y a mejoría en la función del ventrículo derecho tanto en pacientes con HTAP como con HTP tromboembólica crónica.(162) Los estudios PATENT-1 y PATENT-2 ensayaron la respuesta a riociguat en pacientes con HTAP sintomáticos, tanto bajo tratamiento con antagonistas del receptor de endotelina o prostanoides no intravenosos, como sujetos sin terapia dirigida. Se incluyeron entre otros tipos de HTAP, participantes con HTAP asociada a ETC, predominantemente sujetos con ES. (160,163) PATENT-1 fue un estudio de 12 semanas y PATENT-2 fue el estudio de extensión para valorar seguridad y tolerancia del riociguat. Los investigadores encontraron mejoría en la distancia de la caminata de 6 minutos, la clase funcional, las resistencias vasculares pulmonares y el índice cardiaco en PATENT-1. Sumado a esto, en la vigilancia a 2 años la 49 mejoría en la DC6M y en la clase funcional se mantuvo. Además, determinaron que la tasa de sobrevida a 2 años fue similar entre pacientes con HTAP idiopática e individuos con HTAP asociada a ECT, contrario al comportamiento habitual descrito en estudios previos, en los cuales hay peor pronóstico en la HTAP vinculada con ETC y particularmente mayor mortalidad en los sujetos con ES.(160,163,164) A pesar de la mejoría en el punto primario y secundarios, en PATENT-1 se observó una menor respuesta al riociguat en el subgrupo de pacientes con ETC, consistente con las tendencias previamente descritas hacia la terapia dirigida en pacientes con ES.(164) Sin embargo, cuando se evaluó la evolución del subgrupo de pacientes con ES sometidos a placebo, estos mostraron un mayor deterioro en la DC6M, lo que sugiere que el riociguat podría retrasar la caída en la distancia de la caminata de 6 minutos.(164) Análogos de prostaciclina (PGI2) La prostaciclina (PGI2) es un potente vasodilatador que además inhibe la agregación plaquetaria y la proliferación celular. La PGI2 al actuar sobre su receptor, conocido como receptor IP, lleva a un aumento en el AMP cíclico que ejerce efectos vasodilatadores y antiproliferativos en la células del músculo liso vascular pulmonar. La disminución en la producción de prostaciclina en HTAP resulta en un desbalance entre la PGI2 con su efecto relajante y los mediadores vasoconstrictores endorelina-1 y tromboxano A2.(165) Los análogos de prostaciclina incluyen epoprostenol, iloprost y treprostinil, su función es compensar la deficiencia en prostaciclina y de esta manera generar un efecto vasodilatador. (87)(166) El epoprostenol es un análogo de corta acción, con una vida media de 3 a 5 minutos, se administra vía intravenosa en infusión continua a través de un catéter tunelizado acoplado a una bomba de infusión. La dosis inicial es de 2 ng/kg/minuto y la dosis máxima está determinada por la tolerancia y eficacia, generalmente de 16 a 30 ng/kg/minuto a un año. Los efectos indeseados incluyen dolor mandibular, náuseas, anorexia y otros relacionados con el dispositivo de infusión como disfunción de la bomba, obstrucción del catéter o infección. (10) 50 En un ensayo aleatorizado de 12 semanas realizado en pacientes con esclerosis sistémica e HTAP moderada a sever