UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS UTILIDAD DE LA DEXMEDETOMIDINA EN LA PRÁCTICA ANESTÉSICA ACTUAL Propuesta de tema para trabajo final de graduación sometido a la consideración del Comité de la Especialidad en Anestesiología y Recuperación para optar por el grado y título de Especialista en Anestesiología y Recuperación AUTORA: Katherine Alfaro Navas CÉDULA: 115400204 CÓDIGO: 16368 CARNÉ: B10194 Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Hospital San Juan de Dios Abril, 2023 II Agradecimientos Quiero agradecer, en primer lugar y más que a nadie, a mis papás por todo lo que me han dado en la vida. Por su amor incondicional, su paciencia, su exigencia y apoyo para ayudarme a lograr todo lo que me he propuesto hasta este momento. Este hito también es de ustedes. Todo lo que tengo y soy es gracias a ustedes. Los amo. A mi hermana de sangre Rachelle y mi hermano de la vida Mauricio, quienes siempre me han apoyado y aguantado a través del estrés y las crisis. Ustedes me hacen la vida. También, gracias infinitas a las doctoras Adriana Quirós y Patricia Cordero por su paciencia, guía y ayuda no solo durante este proceso de tesis, sino durante los 4 años de residencia. Agradecimiento especial a mis compañeros Hans Caro y William Argüello, sin quienes la residencia no sería lo mismo, por haberme apoyado, sostenido y ayudado a llegar hasta aquí. Todo esto se los debo, en parte, a ustedes también. Por estar ahí en largas horas de estudio, trabajos, frustración y desvelos. A Nicole Fernández, gracias por ser mi pilar durante mi primer año de residencia, que siempre es el más difícil. Más que eso, gracias a esta residencia por darme una hermana más en la vida. Sos de lo mejor que me dejó el Hospital San Juan de Dios. A todos mis compañeros residentes, gracias por el apoyo mutuo, las risas, las experiencias, anécdotas y ayuda que nos brindamos en algún momento. Finalmente, gracias a todos aquellos asistentes que se esforzaron por enseñarnos, nos tuvieron paciencia, compartieron sus experiencias con nosotros y fueron una guía tanto para la especialidad como para la vida. III IV Carta filólogo V Índice Justificación ......................................................................................................................................1 Hipótesis ...........................................................................................................................................3 Objetivo general y específicos .......................................................................................................4 Objetivo general ...........................................................................................................................4 Objetivos específicos ..................................................................................................................4 Metodología......................................................................................................................................5 Marco teórico ...................................................................................................................................6 Capítulo 1: Historia ......................................................................................................................6 Capítulo 2: Mecanismo de acción .............................................................................................7 Capítulo 3: Características farmacológicas de la dexmedetomidina ....................................9 3.1 Dosificación ........................................................................................................................9 3.2 Farmacocinética ..............................................................................................................11 3.3 Farmacodinámica............................................................................................................12 3.4 Toxicología y efectos adversos .....................................................................................16 3.5 Efecto en el electroencefalograma ...............................................................................17 Capítulo 4: Indicaciones aprobadas en ficha técnica ...........................................................19 4.1 Sedación en pacientes en UCI ......................................................................................19 4.2 Sedación en pacientes adultos no intubados que requieran sedación durante procedimientos quirúrgicos ..................................................................................................22 Capítulo 5: Indicaciones aprobadas por el comité central de farmacoterapia del Hospital San Juan de Dios y la Caja Costarricense del Seguro Social .............................................22 5.1 Pacientes con dificultades para extubación ................................................................22 5.2 Tratamiento delirio postoperatorio ................................................................................23 5.3 Delirio refractario a benzodiacepinas o haloperidol ...................................................23 5.4 Pacientes para trasplante cardiaco o pulmonar, craneotomía o intervención SNC bajo modalidad de TIVA o sedación consciente ...............................................................24 5.5 Pacientes con vía aérea difícil para intubación despierto .........................................25 5.6 Transoperatorio de pacientes con alto riesgo de delirio postoperatorio en cirugía mayor ......................................................................................................................................25 Capítulo 6: Usos con evidencia científica concluyente ........................................................26 6.1 Usos en pediatría ............................................................................................................26 VI 6.2 Reducción incidencia disfunción cognitiva en postoperatorio ...................................27 6.3 Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios ....................................................28 6.4 Adyuvante en anestesia espinal ...................................................................................28 6.5 Uso perineural en bloqueos nerviosos .........................................................................29 6.6 Uso epidural .....................................................................................................................30 6.7 Ahorrador de opiodes .....................................................................................................31 6.8 Dolor de difícil control .....................................................................................................34 Capítulo 7: Usos en estudio con evidencia científica no concluyente ................................35 7.1 Tratamiento abstinencia de sustancias ........................................................................35 7.2 Protección cardiaca en cirugía cardiovascular ...........................................................35 7.3 Tratamiento cefalea post punción .................................................................................36 Capítulo 8: Contraindicaciones ................................................................................................37 Discusión ........................................................................................................................................38 Conclusiones ..................................................................................................................................39 Limitaciones ...................................................................................................................................40 Recomendaciones .........................................................................................................................41 Ficha técnica ..................................................................................................................................43 Citas bibliográficas ........................................................................................................................44 Anexos ............................................................................................................................................51 VII Índice de tablas Tabla 1. Dosificación de la dexmedetomidina……………………………….10 Tabla 2. Resumen de la farmacocinética de la dexmedetomidina……...….12 VIII Índice de figuras Figura 1. Molécula Dexmedetomidina…………………………………………..7 Figura 2. Mecanismo de acción de la Dexmedetomidina en el receptor a2...9 Figura 3. Resumen de los efectos farmacodinámicos de la dexmedetomidina……………………………………………………………...…16 Figura 4. Ondas de electroencefalografía clasificadas por su rango de frecuencia.………………………………………………………………………...17 Figura 5. Patrón observado con Dexmedetomidina. Spindles marcados por recuadro rojo……………………………………………………………………...18 Figura 6. Electroencefalografía de dexmedetomidina al principio del registro con paciente despierto y posteriormente la huella en la matriz de densidad espectral con predominio de ondas delta y lentas con aparición de spindles……………………………………………………………………………19 Figura 7. Escala sedación RASS………………………………………..……..20 Figura 8. Comparación entre combinación de DXM con opiode y opiode solo para analgesia controlada por paciente en intensidad de dolor en reposo 24 horas postoperatorio……………………………………………………………..33 Figura 9. Puntuación VAS en diferentes tiempos en los grupos C (control) y D (Dexmedetomidina)……………………………………………………………37 IX Abreviaturas AL: Anestésico local AMPc: Monofosfato de adenosina cíclico AV: Atrioventricular AV: Arteriovenosa CCSS: Caja Costarricense de Seguro Social DXM: Dexmedetomidina Etc: Etcétera FC: Frecuencia cardiaca FDA: Food and Drug Administration GABA: Ácido gamma amino butírico H: Hora (s) IL: Interleukina IV: Intravenoso Kg: Kilogramo (s) L: Litro (s) LPM: Latidos por minuto Mcg: Microgramo (s) Min: Minuto (s) ML: Mililitro (s) NVPO: Náuseas y vómitos post operatorios PA: Presión arterial RASS: Escala de la agitación y sedación Richmond X SN: Sistema nervioso SNC: Sistema nervioso central TFG: Tasa de filtración glomerular TIVA: Anestesia total intravenosa UCI: Unidad de cuidados intensivos VMA: Ventilación mecánica asistida VO: Vía oral XI 1 Justificación. La dexmedetomidina (DXM), un agonista de los receptores adrenérgicos a- 2 potente, versátil y altamente selectivo, actualmente descrito como un agente con efectos sedantes, ansiolíticos, simpaticolíticos e hipnóticos que permite conservar la integridad de las funciones respiratorias. (Duarte- Medrano, 2022) La dexmedetomidina fue introducida en la práctica clínica por aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) en diciembre de 1999 como un sedante intravenoso de corta duración para la sedación en las unidades de cuidados intensivos y, posteriormente, se le atribuyeron propiedades analgésicas, por lo que varios estudios han investigado su uso como adyuvante analgésico sistémico, sobre todo en el perioperatorio temprano. (Carrillo-Torres y cols., 2014) Desde entonces, se ha subutilizado su beneficio analgésico puesto que sus usos aprobados se limitan a sus propiedades sedantes. En la práctica anestesiológica diaria, es común sedar a los pacientes previo a su procedimiento quirúrgico, ya sea previo a una anestesia general o sedación adicionada a anestesia local. Es importante buscar el fármaco con las características más adecuadas para este propósito que sea fácilmente titulable, con la menor cantidad de efectos adversos, y que además de su propiedad sedante tenga otros beneficios agregados tales, como en este caso, la analgesia. El uso eficaz de los agentes sedativos-hipnóticos y analgésicos es algo que forma parte de la comodidad y de la seguridad del paciente. La elección del agente, o su combinación apropiada, es fundamental para aliviar los estímulos nocivos, el estrés y la ansiedad, al mismo tiempo en que minimiza el riesgo de eventos adversos. (Alfonso & Reis, 2012) 2 La dexmedetomidina suministra una “sedación consciente” única, sin la disminución de la carga respiratoria. Esa sustancia reduce el flujo simpático del sistema nervioso central (SNC), de forma dependiente de la dosificación y posee efectos analgésicos mucho mejor descritos como limitador de opioide (Afonso, Reis 2012). También ha demostrado beneficios como coadyuvante analgésico en bloqueos regionales y anestesia neuroaxial (Rojas González, 2019), (Duarte-Medrano, 2022). Tiene un muy buen perfil de seguridad, siendo sus principales efectos adversos la hipotensión y bradicardia, las cuales usualmente resuelven sin intervención. Esto lo hace un medicamento ideal para pacientes con riesgo de complicaciones cardiacas o pacientes con riesgo de complicaciones por depresión respiratoria. Además de tener un amplio rango de dosis recomendada, lo cual permite una fácil titulación con menor riesgo de llegar a dosis perjudiciales (Romera, MA. y cols., 2014). Todas estas características anteriores lo hacen un fármaco con múltiples beneficios potenciales que no están siendo aplicados en la actualidad. Por lo tanto, es de suma importancia el conocimiento sobre todas las utilidades de este medicamento, las dosis que hasta este momento han sido establecidas como seguras y la forma de empleo del mismo para poder brindar una mejor atención anestésica. 3 Hipótesis En la actualidad, los usos de la Dexmedetomidina con evidencia científica concluyente de ser beneficiosos en la práctica anestésica sobrepasan aquellos aprobados hasta este momento por los entes reguladores. 4 Objetivo general y específicos Objetivo general: Indagar sobre usos de la Dexmedetomidina en la práctica anestésica. Objetivos específicos a. Describir el mecanismo de acción de la Dexmedetomidina. b. Enumerar los diferentes efectos de este medicamento. c. Delimitar los usos aprobados por los entes reguladores de la Dexmedetomidina en la actualidad. d. Examinar el beneficio de este medicamento en otros procedimientos. e. Establecer el riesgo-beneficio de los usos estudiados. f. Proponer usos en nuestra práctica hospitalaria con un perfil de seguridad adecuado según los estudios. 5 Metodología Se realiza una revisión bibliográfica de artículos científicos relacionados con el tema de este trabajo. Búsqueda en repositorios (UpToDate, Science Direct, EBSCO, Access Medicine, Pubmed, SpringerLink, etc.) con palabras clave “Dexmedetomidina” y “Anestesia”, idiomas principales inglés y español, entre los años 2013 y 2023. 6 Marco teórico Capítulo 1: Historia A principios de 1960 fue sintetizado el primer alfa 2 agonista: la clonidida. Originalmente fue comercializado como un fármaco descongestionante nasal. Posteriormente, en 1966 debido a sus efectos secundarios cardiodepresores, fue recatalogado como antihipertensivo. A través del tiempo, se descubrieron también sus beneficios analgésicos y su utilidad anestésica en algunos pacientes (Rojas González, 2019). Sin embargo, su uso se vio limitado puesto que en algunos pacientes la sedación se prolongaba hasta 24 horas y por los anteriores mencionados síntomas de depresión cardiovascular (Afonso & Reis, 2012). 30 años después se introduce al mercado un nuevo medicamento alfa 2 agonista más selectivo. La DXM fue aprobada por el ente regulador de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos conocida como la FDA en 1999. En primera instancia, se utilizó para su aplicación en sedación en pacientes adultos bajo ventilación mecánica en la unidad de cuidados intensivos (Davy et al., 2017). En el 2004, cuando se comprendió más su mecanismo de acción, se inició con estudios sobre el uso de la DXM como coadyuvante en anestesia regional junto a los anestésicos locales, así como otras utilidades en el perioperatorio. (Rojas, 2017). Casi 10 años después de su aprobación original, en el 2008, se inició su uso como sedante de pacientes no intubados o durante intervenciones quirúrgicas, y no fue hasta el 2011 en el que la agencia europea del medicamento y la agencia española del medicamento, autorizaron la DXM en Europa bajo el nombre comercial de Dexdor® para pacientes en UCI con el fin lograr una sedación con respuesta a estímulo (Weerink et al, 2017). A pesar de que la DXM es ampliamente utilizada UCI y quirófano, sus aplicaciones se han expandido enormemente en las últimas décadas por su amplio espectro clínico. 7 Capítulo 2: Mecanismo de acción Figura 1. Molécula Dexmedetomidina (Afonso y Reis, 2012). “La DXM es la forma dextro del enantiómero medetomidina. Este es el derivado metilado de la detomidina, agonista de receptores de imidazolina” (Rojas, 2019). Es un agonista alfa 2 adrenérgico considerablemente más selectivo que la clonidina. Los receptores se ubican a nivel transmembrana y están compuestos por proteínas G. Estos se conectan selectivamente a ligandos extracelulares (mediadores endógenos o moléculas exógenas como los fármacos). Su efecto es la reducción de la entrada de calcio en las terminales nerviosas. (Carrillo Torres y cols, 2014). A nivel de SNC, la activación de estos receptores forma parte del control del dolor, distribuido en la sustancia gelatinosa del asta dorsal, conocido hasta el momento como uno de los principales sitios de acción de los efectos analgésicos, esto por la conducción a la supresión de la activación de neuronas nociceptivas y la inhibición de la liberación de la sustancia P (Carrillo Torres y cols, 2014). Hay 3 isoreceptores para al alfa 2 adrenérgico: α-2a, α-2b y α-2c. De estos, los que se ha estudiado que tienen un papel en la analgesia son el a y el c. Ambos se localizan en las terminales nerviosas aferentes primarias de las fibras C y en médula espinal. El papel de los agonistas en el receptor subtipo está asociado a efectos sedantes, hipnóticos, analgésicos y simpaticolíticos; además de neuroprotección e inhibición secreción de insulina. (Carrillo Torres y cols, 2014). 8 Dependiendo de su localización, los receptores alfa 2 van a tener diferentes respuestas. A nivel de cerebro y cordón espinal, inhibe la descarga neuronal que tiene como consecuencia hipotensión, bradicardia, sedación y analgesia. Otras respuestas conocidas son “disminución de la salivación, secreción y motilidad gástrica, mayor filtrado glomerular, secreción sodio y agua y disminuye presión intraocular y secreción insulina del páncreas” (Carrillo Torres y cols, 2014). El efecto sedante e hipnótico se produce a nivel del locus ceruleus incrementando la liberación de GABA (por ausencia de control de inhibición sobre el núcleo preóptico ventrolateral) y disminución liberación noradrenalina. Se ha observado que la disminución de la neurotransmisión de noradrenalina y serotonina se asocia a la transición del estado de vigilia a sueño (Afonso, Reis, 2012). Además, inhibe el paso de calcio por canales tipo L y P y facilita el paso de calcio por los canales de calcio dependientes de voltaje a través de los receptores alfa 2. Dicha acción es reversible con los antagonistas alfa 2 (Carrillo Torres y cols, 2014). Específicamente la DXM es mucho más selectivo para alfa 2 que alfa uno, lo cual explica su efecto sedante, hipnótico, ansiolítico, simpaticolítico y analgésico. Esta activa proteínas G, lo cual tiene como consecuencia la inhibición de la enzima adenilciclasa y AMPc. (Carrillo Torres y cols, 2014). Otros mecanismos descritos son el incremento del intercambio sodio- hidrogeniones en plaquetas, apertura de canales de potasio, lo cual disminuye la actividad neuronal y apertura canales calcio dependientes de voltaje. En otros estudios se ha pensado que no se ve involucrado el receptor GABA en el mecanismo de acción de este medicamento, razón por la cual tiene menor incidencia de delirium post operatorio y reducción de estancia en UCI y complicaciones ventilatorias (Sanders, Maze, 2010). 9 Figura 2. Mecanismo de acción de la Dexmedetomidina en el receptor a2 (Crowe y cols, 2022) Capítulo 3: Características farmacológicas de la dexmedetomidina 3.1 Dosificación La dosis que se utiliza de la Dexmedetomidina depende del uso que se le va a dar y las circunstancias del paciente. Se acepta un rango entre 0.2 a 1.4 microgramos/kg/h. La dosis de carga está descrita con el valor de 1mcg/kg/h, sin embargo, la misma no está indicada en pacientes sedados en una UCI. (Romera O y cols, 2014). Posterior a la dosis de carga, la recomendada para mantener una sedación se ha establecido entre 0.2 y 0.6 mcg/kg/h. Dicho rango para lograr lo que se conoce como “sedación cooperativa”, es decir, que el paciente responda al estímulo cuando 10 esto se requiera, pero mantiene un nivel de sedación adecuado para tolerar el procedimiento al que está siendo sometido (Duarte-Medrano, 2022). Cuando el paciente está previamente intubado, la dosis que se recomienda es de 0.7mcg/kg/h y posteriormente se ajusta según dosis-respuesta. Al realizar dicho ajuste, se debe esperar una hora previo al nuevo estado de equilibrio (Romera O y cols, 2014). En pacientes críticos que requieren sedación, se ha descrito una dosis de 0.2mcg/kg/h, aumentado esa cantidad cada 15 minutos hasta alcanzar una sedación que se considere adecuada según las escalas. Se recomienda como tasa máxima 0.7mcg/kg/h en estos pacientes. Si no se alcanza la respuesta deseada, se sugiere agregar algún otro sedante en lugar de continuar aumentando la dosis. Es importante mencionar que no existe experiencia utilizando este medicamento por más de 14 días. (Duarte-Medrano, 2022). En estudios dedicados a valorar la DXM como adyuvante analgésico, la dosis utilizada fue una infusión continua con un rango entre 0.1-0.6 mcg/kg/h en el postoperatorio. Además, cuando se trataba de analgesia controlada por el paciente, se manejó con bolos entre 0.5 y 2mL con una dosis entre 0.01mcg/kg hasta 0.1mcg/kg con intervalos entre 5 y 15 minutos entre cada bolo (Peng et al, 2017). Tabla 1. Dosificación de la dexmedetomidina (Duarte Medrano, 2022) 11 3.2 Farmacocinética El inicio de acción de este medicamento es de aproximadamente 15 minutos. El pico de concentración, sin embargo, se alcanza hasta 1 hora posterior a la administración intravenosa continua, al igual que el nuevo estado de equilibrio (Afonso y Reis, 2012). Otras vías de administración son la transdérmica, bucal e intramuscular, el porcentaje de biodisponibilidad de los últimos dos está descrito en 82% y 104% respectivamente (Afonso y Reis, 2012). En otros estudios más recientes se ha observado una biodisponibilidad oral del 16%, debido a su alto metabolismo de primer paso, intramuscular del 73% e intranasal del 84% (Crowe et al, 2022). El volumen de distribución de este medicamento es de 118L (1-2L/kg), se une en un 94% a proteínas plasmáticas, su vida media de distribución de 6 minutos ya que es altamente lipofílico y su vida media de eliminación entre 2 horas y 2 horas y media. La liberación total de plasma no es edad dependiente, lo cual permite índices de infusión similares en niños y adultos (Romera Ortega y cols, 2014). La DXM es metabolizada en hígado casi en su totalidad. Es biotransformada por citocromo P450, principalmente CYP 2A6, y glicuronodicación directa. Actualmente no se conoce ningún metabolito activo o tóxico. En pacientes hepatópatas, puede haber una disminución del metabolismo hasta en un 50%. La eliminación se da a nivel renal en un 95% y en heces 4%. A pesar de esto, no se ha visto hasta el momento que se tenga que reajustar dosis en pacientes nefrópatas (Afonso y Reis, 2012). 12 Tabla 2. Resumen de la farmacocinética de la dexmedetomidina (Crowe et al, 2022). 3.3 Farmacodinámica 3.3.1 Efectos hemodinámicos Cuando se da una dosis de carga de 1mcg/kg a un paciente, se genera un aumento de la presión arterial de manera inicial y una disminución de la frecuencia cardiaca. La respuesta inicial de hipertensión se debe a vasoconstricción mediada por los receptores alfa 2b en músculo liso vascular (Duarte Medrano, 2022). Usualmente, esta respuesta se presenta en pacientes jóvenes y sin patologías asociadas. Ambos efectos adversos se pueden evitar iniciando con una infusión a una dosis menor de la dosis de carga y de manera más lenta (Afonso y Reis, 2012). Posterior a la elevación inicial de la PA, se refleja el efecto de su mecanismo de disminución de la liberación de la norepinefrina, lo cual lleva a disminución de la PA y de igual manera bradicardia. Este efecto es mediado por los receptores alfa 2 presinápticos que además incrementan la actividad vagal. La disminución de la PA puede ir desde un 13 a un 27% (Duarte Medrano, 2022). Este reflejo de disminución 13 de la FC es dosis dependiente, y sus causas son la disminución simpática, reflejo barorreceptor y aumento de actividad vagal (Afonso y Reis, 2012). Se ha reportado algunos casos de bradicardia que llegan hasta pausa sinusal y paro cardiaco, sin embargo, estos son poco frecuentes. Este tipo de situaciones es más frecuente en pacientes que utilizan medicamentos que disminuyen tono simpático, como los beta bloqueadores. Por otra parte, el uso de la DXM durante el perioperatorio se ha asociado con una disminución de taquiarritmias ventriculares y supraventriculares (Carrillo Torres y cols, 2014). 3.3.2 Efectos respiratorios Este medicamento prácticamente no presenta depresión respiratoria, independientemente de su dosis dentro del rango indicado. Esta característica lo ha hecho un medicamento de elección en muchos procedimientos tanto fuera como dentro del quirófano por la seguridad que esto conlleva (Duarte Medrano, 2022). Los receptores alfa 2 tienen mínimo efecto en el centro respiratorio a nivel central. Puede disminuir la frecuencia respiratoria y volumen corriente como único efecto, similar a lo que ocurre durante el estado de sueño normal (Carrillo Torres y cols, 2014). Con este medicamento se mantiene la estimulación hipercápnica y la apnea límite. Esto lo diferencia de las benzodiacepinas, opiodes y Propofol (Afonso y Reis, 2012). 3.3.3 Efectos renales Entre los efectos observados, se ha descrito una mejoría en el daño por isquemia, ya que provoca vasodilatación a nivel de vasos renales y, por ende, mejora el flujo sanguíneo. Además, también aumenta la TFG. Se ha observado incluso en algunos estudios que disminuye la incidencia postquirúrgica de lesión renal (Duarte Medrano, 2022). 14 También se menciona su efecto diurético por medio de disminución de hormona antidiurética o por el bloqueo de su efecto en túbulos renales (Carrillo Torres y cols, 2014). 3.3.4 Efectos en sistema nervioso central Entre sus efectos podemos encontrar sedación, hipnosis, ansiolisis, amnesia y analgesia. Entre mayor es la dosis, mayor el efecto anestésico, incluso se ha concluido que se podría utilizar como anestésico en TIVAs (Afonso y Reis, 2012). El patrón que se observa al sedar pacientes con DXM es similar al estado durante el sueño natural. De la misma manera, no provoca alteración en el flujo sanguíneo cerebral (Afonso y Reis, 2012). Entre los efectos mencionados, se encuentra el amnésico, sin embargo, este es considerablemente menor que el observado con el uso de las benzodiacepinas y es únicamente anterógrada. Al ser menor, también disminuye la incidencia de un estado confusional posterior a su uso (Afonso y Reis, 2012). En cuanto a su efecto analgésico, el principal efecto se da a nivel de médula espinal por medio de los alfa 2 agonistas, los cuales bloquean la liberación de la sustancia P en la vía nociceptiva. Además, bloquean receptores de aspartato y glutamato, atenuando la hiperexcitabilidad medular (Carrillo Torres y cols, 2014). Sin embargo, también se ha demostrado que pueden tener efecto en otros sitios, ya que al administrarse de manera local también se ve un beneficio analgésico. Entre los otros mecanismos propuestos están la inhibición conductiva de fibras C y A delta y liberación local de adrenalina (Afonso y Reis, 2012). Entre los efectos beneficiosos, se encuentra la acción neuroprotectora en periodos de isquemia. Además, disminuye la incidencia de déficit cognitivo postanestésico, manifestado principalmente por delirium y periodos de agitación. 15 También se ha descrito disminución de presión intracraneal con su uso, ideal en pacientes neuroquirúrgicos (Carrillo Torres y cols, 2014). Algunos años atrás, ha cambiado el concepto de sedación, refiriéndose este no solo a un estado de estupor o anestesia, sino también a un estado de calma y relajación. En pacientes ventilados, la DXM proporciona este estado, lo cual es particularmente útil en unidades de cuidado intensivo (Carrillo Torres y cols, 2014). Adicionalmente, disminuye los requerimientos de otros anestésicos, debido al efecto inhibitorio noradrenérgico. Esta disminución se observa a nivel de inducción, mantenimiento y analgesia trans- y postquirúrgica (Carrillo Torres y cols, 2014). 3.3.5 Efectos metabólicos Se ha observado que los agonistas alfa 2 disminuyen el tremor por su acción termorreguladora a nivel central. Al utilizarse junto con meperidina, disminuye la dosis necesaria de la misma (Afonso y Reis, 2012). 3.3.6 Efectos gastrointestinales Se disminuye la liberación de insulina por su efecto en células beta del páncreas, lo cual propensa la hiperglicemia. Además, genera una disminución de secreción salival, efecto beneficioso, por ejemplo, en intubación de paciente despierto. Por otra parte, por su efecto a nivel de células parietales gástricas, hay una disminución de secreción gástrica (Carrillo Torres y cols, 2014). 16 Figura 3. Resumen de los efectos farmacodinámicos de la dexmedetomidina (Crowe et al, 2022). 3.4 Toxicología y efectos adversos El principal efecto secundario de este medicamento se presenta a nivel hemodinámico. El más frecuente es bradicardia, con una disminución esperable del 30% de la FC inicial. Por lo tanto, se debe tener especial precaución en pacientes que están con tratamiento de digoxina, beta bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio y otros agentes que maximicen estos cambios hemodinámicos (Duarte Medrano, 2022). En altas dosis, aparte de estos efectos cardiovasculares previamente mencionados, puede presentarse hipertensión pulmonar y sistémica cuando se utiliza dosis altas. Se debe evitar utilizar este medicamento en pacientes con disfunción ventricular izquierda, pacientes con volumen agotado, vasoconstricción o bloqueo cardiaco de alto grado. La sobredosis, incluso, podría causar un bloqueo AV de primer o segundo grado (Afonso y Reis, 2012). En cuanto a su uso local, cuando se administra de forma perineural se puede observar parestesias hasta por 72 horas posterior. Los efectos cardiovasculares son fácilmente reversibles, aunque su riesgo es dosis dependiente (Rojas González, 2019). 17 No está claro si tiene efecto teratogénico, sin embargo, sí se sabe que atraviesa la membrana placentaria, por lo que se debe en la medida de lo posible evitar su uso en pacientes embarazadas (Afonso y Reis, 2012). 3.5 Efecto en el electroencefalograma Las ondas de EEG se clasifican según su frecuencia en rangos de hercios (Hz) –frecuencia de onda por segundo– con las letras del alfabeto griego (López Castruita y cols, 2017). Figura 4. Ondas de electroencefalografía clasificadas por su rango de frecuencia. Obtenida de López, VM., Muñoz, A., Serna, HJ. 2017. Efecto de los anestésicos en la electroencefalografía. Revista Mexicana de Anestesiología, 40(3), 216-219. El patrón de la Dexmedetomidina es similar al observado durante el sueño no REM. Presenta un trazo de predominio lento y delta, con mayor potencia en las 18 frecuencias menores a 4Hz. Se observa la presencia de “spindles”, los cuales son oscilaciones de 9-15Hz con una duración de 1-2 segundos. Figura 5. Patrón observado con Dexmedetomidina. Spindles marcados por recuadro rojo. Obtenida de López, VM., Muñoz, A., Serna, HJ. 2017. Efecto de los anestésicos en la electroencefalografía. Revista Mexicana de Anestesiología, 40(3), 216-219. En la matriz de densidad espectral, o espectograma, donde se observa azul como ausencia de poder y rojo como mayor poder, los “spindles” aparecen como rayas rojas en el rango de frecuencia alfa y beta baja. Al aumentar la tasa de infusión de DXM, disminuyen o desparecen dichos “spindles”, mientras que la potencia a nivel de ondas lentas y theta aumenta (López Castruita y cols., 2023) 19 Figura 6. Electroencefalografía de dexmedetomidina al principio del registro con paciente despierto y posteriormente la huella en la matriz de densidad espectral con predominio de ondas delta y lentas con aparición de spindles Obtenida de López, VM., Serna, HJ., Ochoa, EE. 2023. Efecto de los anestésicos en la electroencefalografía. Parte 2. Rev Mex Anestesiol; 46(2), 121-124. Capítulo 4: Indicaciones aprobadas en ficha técnica 4.1 Sedación en pacientes en UCI Está indicado en adultos internados en una unidad de cuidados intensivos que no requieran un nivel de sedación demasiado profundo. Se dice que el nivel esperado está entre 0 y -3 en escala de sedación RASS (Jakob et al, 2012). Para pacientes que ya se encuentran intubados, en los cuales se quiere iniciar infusión con Dexmedetomidina, se puede iniciar con una velocidad de infusión de 0.7mcg/kg/h. Posteriormente se ajusta dosis-respuesta deseada en el rango indicado entre 0.2-1.4 mcg/kg/h. Hasta el momento, en el que este artículo fue publicado en el 2012, no había evidencia con el uso de este medicamento por más 20 de 14 días (Jakob et al, 2012). Sin embargo, durante la pandemia recientemente se popularizó y se volvió más frecuente el uso de este medicamento. El Hospital Clinic de Barcelona está realizando un “Estudio observacional para evaluar el impacto de la sedación con dexmedetomidina en la evolución del síndrome de distrés respiratorio agudo en pacientes COVID-19 ingresados en UCI”. Este está todavía pendiente de publicación. Figura 7. Escala sedación RASS (Rojas-Gambasica J.A., et al. (2016). Validación transcultural y lingüística de la escala de sedación y agitación Richmond al espanol .Rev colomb anestesiol, 44(3): 218–223.) 21 Se puede dividir su indicación en sedaciones de corta y larga duración, siendo la primera menor a 72 horas. Este fármaco es ideal por sus características farmacológicas mencionadas en capítulos anteriores, por lo que uno de los escenarios en los que es de gran utilidad, es en pacientes postquirúrgicos con necesidad de VMA que se prevee será de pocas horas. Entre ellos, se puede mencionar pacientes sometidos a cirugía cardiaca que no presentara complicaciones o cirugías de muy larga duración en las cuales se desea vigilar al paciente previo a la extubación. Entre los postoperatorios que podría requerir ventilación, se puede mencionar cirugía maxilofacial compleja, trasplante pulmonar, o cirugías con complicaciones como hemorragia o dificultades ventilatorias. (Romera Ortega y cols, 2014). En el caso de sedaciones de larga duración, es cuando se espera una VMA mayor a 72 horas, pero que no requiere una sedación más profunda que RASS menor a 3. En estos casos, se ha probado por medio de estudios que disminuye la incidencia de delirio o coma en comparación con benzodiacepinas, aunque no hubo diferencia en duración de la ventilación o una menor estancia en UCI o menor mortalidad (Romera Ortega y cols, 2014). El único escenario en el que ha sido demostrable en un estudio que la DXM disminuye la mortalidad, es en el caso de pacientes sépticos, además de menor cantidad de días en VMA y de igual manera menor incidencia de delirio y coma (Romera Ortega y cols, 2014). En dos estudios realizados para comparar DXM con Propofol y midazolam respectivamente en un ambiente de pacientes internados en UCI por razones médicas, se comprobó que el tiempo para extubación es menor con DXM que con los otros dos medicamentos y el tiempo en VMA menor con DXM que con midazolam. Otro beneficio que se observó es que facilita la evaluación neurológica sin necesidad de detener la infusión (Romera Ortega y cols, 2014). Otro potencial escenario en una unidad de cuidados intensivos se puede presentar en pacientes de difícil sedación. Dentro de estos se encuentran pacientes que han desarrollado tolerancia o presentan fracaso terapéutico y requieren una 22 dosis mayor a la usual, o que presentan abstinencia al intentar disminuir la dosis que se estaba utilizando. Este tipo de situaciones podría llevar a que haya deterioro hemodinámico, mayor riesgo de toxicidad, mayor costo económico y un incremento de morbimortalidad. En estos casos, se puede evitar estas potenciales complicaciones asociando la dexmedetomidina (Romera Ortega y cols, 2014). 4.2 Sedación en pacientes adultos no intubados que requieran sedación durante procedimientos quirúrgicos La DXM proporciona un estado llamado “sedación cooperativa”, el mismo es ideal para diferentes procedimientos quirúrgicos, tales como complemento en cirugías bajo anestesia regional. Además, contribuye con una menor respuesta a estímulos dolorosos. (Duarte Medrano, 2022). Se realiza de igual manera un bolo inicial con una dosis de 1mcg/kg/h durante 10 minutos. En caso de que no se requiera una sedación tan profunda de manera rápida, por ejemplo, en cirugía oftalmológica, se puede iniciar una infusión con una dosis menor. El mantenimiento de la sedación se inicia entre 0.6-0.7 mcg/kg/min y se ajusta según efecto deseado (Candiotti et al, 2010). Capítulo 5: Indicaciones aprobadas por el comité central de farmacoterapia del Hospital San Juan de Dios y la Caja Costarricense del Seguro Social 5.1 Pacientes con dificultades para extubación La DXM se asocia con menor incidencia de delirio y un tiempo de extubación menor. Por ello, se ha popularizado utilizar este medicamento cuando el paciente presenta agitación al disminuir las dosis de benzodiacepinas y se quiere mantener un estado más despierto y colaborador por parte del paciente. Además, debido a su beneficio de no provocar depresión respiratoria (Romera Ortega y cols, 2014). 23 5.2 Tratamiento delirio postoperatorio La dexmedetomidina presenta un efecto en algunos de contribuyentes al delirio, entre los cuales están la inflamación, el dolor, mejora en los ciclos de sueño y vigilia además de permitir reducir agentes inductores del delirio como los opioides. Los momentos de administración, dosificación y duración de las infusiones variaron significativamente por lo que hay evidencia insuficiente para generar conclusiones (Crowe y cols, 2022). 5.3 Delirio refractario a benzodiacepinas o haloperidol Se dice que en pacientes críticos la incidencia de delirio se encuentra entre el 30 y 70%, que representa una cantidad importante de pacientes. Al presentarse esta complicación, aumenta la morbilidad, costos económicos y hasta mortalidad en los pacientes. Para poder prevenir que esto suceda, se debe utilizar medicamentos adecuados para sedación y analgesia. Según estudios realizados para evaluar los medicamentos que se emplean en las sedaciones, se observó que Lorazepam y midazolam son factores de riesgo independiente que aumentan la incidencia de delirio, ambos dosis dependiente. Se desconoce de manera exacta el mecanismo por el cual ocurre el delirio, pero se sospecha que el receptor GABA está involucrado en el mismo. Debido a su mecanismo de acción que no es dependiente de este receptor, la DXM es sumamente beneficioso en estos pacientes tanto para tratar como para prevenir el delirio (Romera Ortega y cols, 2014). Para la prevención de este delirio refractario, se ha probado que el uso de DXM puede disminuir tanto la incidencia como la duración del mismo. Se recomienda, entonces, utilizar DXM en lugar de benzodiacepinas y haloperidol tanto para prevenir como para tratar delirio que asocie agitación, principalmente en pacientes bajo VMA y que asocien factores de riesgo tales como edad avanzada, patología neurológica, uso de drogas, etc. (Romera Ortega y cols, 2014). 24 5.4 Pacientes para trasplante cardiaco o pulmonar, craneotomía o intervención SNC bajo modalidad de TIVA o sedación consciente En pacientes sometidos a cirugía cardiovascular, se aprecia el beneficio de la dexmedetomidina gracias a su efecto simpaticolítico que disminuye el consumo de oxígeno por medio de la bradicardia. Además, se ha demostrado que funciona como prevención de fibrilación auricular postquirúrgica cuya incidencia normalmente no es despreciable (Duarte Medrano, 2022). También en un metaanálisis que incluyó 23 estudios y 7635 pacientes, se demostró que reduce la mortalidad postquirúrgica, tiempo en VMA y estancia hospitalaria en general (Duarte Medrano, 2022). De igual forma, se evidenció una disminución de la presión arterial pulmonar media y presión de enclavamiento cuando se utilizó una infusión transquirúrgica, una mayor estabilidad hemodinámica y una disminución en el aumento de resistencias vasculares sistémicas y pulmonares (Duarte Medrano, 2022). En cuanto a su uso en pacientes neuroquirúrgicos, la DXM tiene beneficios de neuroprotección debido a la disminución de liberación de catecolaminas y neurotransmisores en el SN simpático central y periférico, además de una disminución de apoptosis de neuronas propiamente (Duarte Medrano, 2022). Se ha vuelto muy popular su empleo en cirugía en paciente despierto, en el cual se quiere observar la respuesta del paciente mientras que el cirujano estimula diferentes áreas del cerebro para realizar un mapa cortical funcional. Algunos de estos casos son tratamiento epilepsia, tumores supratentoriales, malformación AV, estimulación cerebral profunda, aneurismas en regiones delicadas, entre otros (Duarte Medrano, 2022). Como aspecto extra a considerar, en el artículo Monitorización neurofisiológica intraoperatoria en cirugía de columna, mencionan dos estudios, en los cuales no hubo alteración en la medición de potenciales evocados sensitivos, sin embargo, la respuesta motora varía según los diferentes estudios ya que en algunos mencionan la abolición de potenciales evocados motores al utilizar una 25 infusión de DXM de 0.5mcg/kg/h y 1mcg/kg/hr, con retorno de los mismos al detener las infusiones (Marchant y cols, 2022). En cuanto a la dosificación en estos procedimientos, se sugiere una carga inicial entre 0.5-1mcg/kg/h hasta por 20 minutos y luego entre 0.1 y 0.7mcg/kg/h. Durante las pruebas cognitivas, se debe reducir la infusión a 0.1-0.2mcg/kg/h idealmente 20 minutos antes de las mismas (Duarte Medrano, 2022). 5.5 Pacientes con vía aérea difícil para intubación despierto “La vía aérea difícil se define como la situación clínica en la que un anestesiólogo tiene dificultad con la ventilación con máscara, dificultad con la intubación traqueal o ambas” (García y Matos, 2014). En los pacientes en los que se tiene sospecha de vía aérea difícil (deformidades, tumores, lesiones en vías respiratorias, inestabilidad médula espinal, etc.), se prefiere como opción la intubación con fibra óptica mientras el paciente permanece despierto, sin embargo, esto genera una evidente incomodidad. La DXM es un fármaco ideal para este escenario ya que proporciona comodidad al paciente, no provoca depresión respiratoria, no tiene riesgo aumentado de broncoaspiración y posee un efecto antisialogo conocido (Afonso y Reis, 2012). En una revisión realizada por Cochrane, que incluyó 4 ensayos con 211 participantes, se concluyó que la DXM redujo significativamente el malestar durante la intubación, no presentaron obstrucción de vías respiratorias ni niveles bajos de oxígeno ni episodios cardiovasculares adversos. Sin embargo, se debe realizar un metaanálisis más completo para poder aprobar por completo este uso del medicamento (Xing-Ying et al, 2014). 5.6 Transoperatorio de pacientes con alto riesgo de delirio postoperatorio en cirugía mayor Entre los pacientes que se consideran de alto riesgo, se encuentran los pacientes adultos mayores, pacientes con patología neurológica previa, enfermedad 26 psiquiátrica, pacientes que utilizan fármacos psicoactivos y pacientes con dependencia a sustancias como etilistas, opiodes, entre otros (Romera Ortega y cols, 2014). Se ha comprobado que el uso de este alfa 2 agonista disminuye la incidencia de agitación postquirúrgica posterior a una anestesia general (Carrillo Torres y cols, 2014). Capítulo 6: Usos con evidencia científica concluyente 6.1 Usos en pediatría El manejo anestésico de pacientes pediátricos es complicado, por lo que constantemente se busca utilizar mejores técnicas anestésicas y mejores fármacos para esta población especial. La dexmedetomidina es un fármaco con múltiples beneficios para este grupo de pacientes, entre los cuales cabe mencionar la premedicación, sedación, cirugías cardiacas y neurocirugía (Duarte Medrano, 2022). La medicación previa a la cirugía en la población pediátrica es de suma importancia ya que puede disminuir la agitación post quirúrgica e incluso traumas psicológicos asociados. Se realizó un metaanálisis en el 2014 de 13 estudios y 1190 pacientes donde se demostró una separación más satisfactoria de los padres y un mejor control analgésico postquirúrgico (Duarte Medrano, 2022). Se ha utilizado en esta población de manera intranasal como premedicación a una dosis de 2-3mcg/kg, logrando mayor sedación que con el uso de midazolam VO. De manera oral, no presenta diferencia significativa versus el uso de la benzodiacepina. A pesar de que el inicio de acción de la DXM es más lento, se logra un mejor control analgésico, menor agitación post quirúrgica, menor incidencia de NVPO y de temblores, además de mayor estabilidad hemodinámica en todo el perioperatorio (Carrillo Torres y cols, 2014). 27 El estudio de Qiao et al demostró que el uso concomitante de DMX intranasal a 2mcg/kg junto con ketamina oral a 3mg/kg, aumentó la incidencia de canulaciones venosas exitosas y menores eventos adversos perioperatorios, al igual que la tasa de éxito de separación de los padres y una inducción anestésica más tranquila (Qiao et al, 2017). En cirugía cardiaca se ha concluido, al igual que en adultos, que agregar este medicamento acorta el tiempo de VMA, estancia en UCI y disminución de arritmias postquirúrgicas (Duarte Medrano, 2022). Se ha demostrado que la DXM presenta neuroprotección de isquemia ceberal y daño cerebral hipóxico en cerebros en desarrollo, tales como los de los pacientes pediátricos (Afonso y Reis, 2012). Otro escenario en el que ha demostrado beneficio es cuando se requiere sedación en niños fuera del quirófano, como en resonancias magnéticas o tomografías, al igual que colocación de catéteres, férulas y procedimientos con anestesia regional (Carrillo Torres y cols, 2014). En nuestro país, en el Hospital Nacional de Niños se está utilizando como sedación postquirúrgica en la unidad de cuidados intensivos, principalmente en niños que fueron sometidos a cirugía cardiaca, sin embargo, aún no hay literatura al respecto. 6.2 Reducción incidencia disfunción cognitiva en postoperatorio Tras analizar 26 estudios clínicos aleatorizados, se concluye que la dexmedetomidina reduce significativamente la incidencia de disfunción cognitiva postquirúrgica. Asimismo, consigue un descenso significativo de los niveles de IL-6 y, por ende, una disminución inflamatoria posterior a una anestesia general (Yang et al, 2019). Este efecto neuroprotector también se ha documentado en cirugía cardiaca y en cirugía no cardiaca. Incluso recientemente en pacientes ancianos (Zeng et al, 2019). 28 6.3 Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios En un metaanálisis que incluyó más de 2.000 pacientes bajo anestesia general, demostró conveniencia en la prevención de náuseas y vómitos comparado con placebo, disminuyendo también consumo de opioide perioperatorio. Incluye intervenciones quirúrgicas de diferentes especialidades, entre ellas cirugía general, ortopedia, ginecología, urología, cirugía torácica y oftalmología (Jin et al, 2017). 6.4 Adyuvante en anestesia espinal Como se mencionó en capítulos anteriores, el uso de la DXM actualmente solo está autorizado de manera intravenosa, no obstante, se ha probado su uso a nivel neuroaxial. En la médula espinal la estimulación de los receptores alfa 2 en la sustancia gelatinosa de los cuernos dorsales permite inhibir la activación de las neuronas nociceptivas y la inhibición de la de la liberación de la sustancia P (Carrillo Torres y cols, 2014). Además, bloquea el flujo intracelular de sodio y potencia el efecto de bloqueo de los anestésicos locales en los canales de sodio de la membrana celular (Li et al, 2020). En 639 pacientes se ha objetivado que, comparado con el fentanilo, la dexmedetomidina prolonga la duración del bloqueo sensitivo, bloqueo motor y ausencia de dolor de manera significativa. De igual forma, reduce la incidencia de prurito al disminuir o del todo eliminar el uso de opiodes espinales. Sin embargo, no se han observado diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos (Sun et al, 2017). Similares resultados se obtuvieron en otros metaanálisis. Su administración intravenosa también ha demostrado utilidad en la prolongación de acción de la anestesia espinal (Abdallah et al, 2013). 29 En el estudio por Mazy et al, se analizó 46 pacientes sometidos a cirugías ortopédicas de miembro inferior. Se concluyó que la dexmedetomidina intratecal permitía que el bloqueo se utilizara en cirugías dentro del rango de 6 horas y que la combinación de DXM con fentanilo presentaba menor hipotensión y menor requerimiento de sedación (Mazy et al, 2019). En cuanto a la dosis recomendada, aún no hay una cantidad de estudios suficientes como para establecer un rango determinado ni tampoco una indicación aprobada por el fabricante, sin embargo, basado en diferentes estudios se recomienda un rango entre 5 y 10mcg espinal, junto con el anestésico local con o sin fentanilo. Con la dosis de 12.5mg de Bupivacaína y de 5mcg DXM se ha observado una duración de 4.6 horas, mientras que la dosis de 10mcg una duración de 5.7 horas (Mazy et al, 2019). Dentro del uso espinal, ha tenido auge esta implementación en cesáreas y cada vez surgen más estudios apoyando su validez. En el artículo de Li et al, realizaron un estudio en 300 pacientes embarazadas sometidas a cesárea utilizando una dosis de 5mcg de DXM junto con 9mg de Bupivacaína a nivel espinal y obtuvieron como resultado una menor latencia, una mayor duración del bloqueo sensitivo y mejor recuperación (que incluye un mayor tiempo hasta la primera solicitud de analgesia adicional) en comparación con las pacientes en las que solo se utilizó AL o incluso AL + fentanilo, sin presentar cambios en el recién nacido en análisis gasométrico o test de Apgar. Como única desventaja, se presentó una mayor duración del bloqueo motor de hasta 43 minutos con respecto a las otras embarazadas. No hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a hipotensión y se dio seguimiento a las pacientes para descartar neurotoxicidad (Li et al, 2020). 6.5 Uso perineural en bloqueos nerviosos Los primeros estudios que se realizó indagando el beneficio de dexmedetomidina como coadyuvante en bloqueos regionales fueron en el 2004. El 30 objetivo es prolongar la duración de los bloqueos de una única dosis, evitando el uso de catéteres regionales. Con otros medicamentos como dexametasona y epinefrina se ha logrado esta prolongación (Rojas González, 2019). El mecanismo de acción en anestesia regional se relaciona con los receptores alfa 2 extraespinales que, de igual forma, disminuyen la descarga de fibras A delta y C nociceptivas lo cual proporciona la analgesia (Rojas González, 2019). La dosis que se ha utilizado en diferentes estudios para bloqueos es de ropivacaína al 0.5% y DXM 20mcg/kg perineural. Se logró evidenciar una extensión del bloqueo sensitivo y motor de 120 a 210 minutos en ratas. Existe controversia con respecto a si hay alguna diferencia con el uso perineural versus el uso intravenoso en este beneficio (Rojas González, 2019). En el metaanálisis realizado por Rojas González, se evidenció que en bloqueos de miembro superior utilizando DXM perineural con una dosis entre 0.5 y 1mcg/kg (máximo 100mcg) a nivel de plexo braquial, hubo una disminución de la latencia de un 15.11%, la duración analgésica aumentó un 53.76% y la persistencia del bloqueo motor aumentó 38.56% (Rojas González, 2019). A nivel de miembros inferiores, es más complicado establecer valores exactos de dosis y duración analgésica, puesto que la mayoría se asociaron a anestesia espinal o general. Además, la concentración y volumen de anestésico local fue muy heterogénea puesto que se pretendía un efecto únicamente analgésico, no anestésico. En términos generales, el uso de DXM en dosis 0.5- 2mcg/kg, la latencia disminuyó 41.42%, extensión analgésica de 67.84% y persistencia bloqueo motor 107% (Rojas González, 2019). 6.6 Uso epidural La dosis ideal en esta vía ha sido una controversia. En un estudio de 100 pacientes se determinó que la dosis de 0.25, 0.5, 0.75 y 1mcg/ml en 8ml + 31 ropivacaína al 0,1% aporta una mejor analgesia de manera segura, pero la dosis de 1mcg/kg aumenta el bloqueo motor. También se comprobó que es un mejor coadyuvante que la clonidina (Duarte Medrano, 2022). Cuando se utiliza a dosis mayores a 5mcg epidural, existe una reducción de dolor en hasta la mitad de los pacientes. También se ha observado una prolongación del efecto analgésico, disminución de la instauración del bloqueo y reducción de analgesia de rescate. Sin embargo, aumentó la incidencia de bradicardia (Duarte Medrano, 2022). En estudios previos se ha observado que hay vasoconstricción alrededor del sitio de inyección al utilizar DXM, lo cual prolonga la duración de acción del AL al disminuir su absorción. Al utilizar DXM epidural, se observó un bloqueo sensitivo más temprano y analgesia postoperatoria prolongada, así como disminución de requerimientos anestésicos cuando se usaba en combinación con anestesia general. Además, al utilizarse en dosis bajas (0.5mcg/kg), mantuvo sus efectos beneficiosos sin alterar la estabilidad hemodinámica de los pacientes (Yousef et al, 2015). 6.7 Ahorrador de opiodes Hasta el día de hoy, los opiodes son un pilar en el manejo analgésico trans y post operatorio, principalmente en dolor moderado a severo. Sin embargo, su perfil de efectos adversos no es el más deseable, el más serio de ellos siendo la depresión respiratoria. Debido a esto, se ha tratado de implementar diferentes opciones de analgesia multimodal que puedan disminuir la dosis y por ende los efectos adversos de este grupo de medicamentos (Peng et al, 2017). Se ha concluido que al añadir DXM a un esquema analgésico que incluye morfina intravenosa, se presenta un mejor control analgésico y una disminución de efectos adversos de opiodes dosis dependientes, tales como náuseas (Carrillo Torres y cols, 2014). 32 En el artículo de revisión de Peng et al, realizaron un metaanálisis de estudios entre el 2004 y el 2016 comparando protocolos analgésicos para cirugías abdominales, ortopédicas, torácicas, de columna y otros procedimientos menores. En estos estudios se utilizó un protocolo de analgesia controlada por el paciente en el cual se utilizaba opiode con o sin dexmedetomidina. En los que sí se agregó el medicamento, se reportó una disminución de dolor postoperatorio estadísticamente significativo, incluso en movilización temprana 24 horas postquirúgico (Peng et al, 2017). También se comprobó que el uso de analgésicos adicionales fue menor hasta 48 horas posterior a la cirugía. En los estudios se utilizó ya sea una infusión continua sola o con bolos adicionales en las dosis mencionadas en el capítulo anterior (Peng et al, 2017). Se concluyó en este metaanálisis que la adición de DXM al esquema analgésico con opiodes disminuye significativamente en dolor postquirúrgico, el requerimiento de opiodes (hasta 12mg en 24 horas) y la incidencia de efectos adversos asociados al uso de estos, tales como NVPO, prurito y depresión respiratoria. Además, se logró comprobar que el uso de DXM en el postoperatorio en las dosis indicadas no aumentó el riesgo de hipotensión y bradicardia. La evidencia fue equitativa en 18 estudios que incluyeron 1284 pacientes (Peng et al, 2017). 33 Figura 8. Comparación entre combinación de DXM con opiode y opiode solo para analgesia controlada por paciente en intensidad de dolor en reposo 24 horas postoperatorio. Obtenida de Peng, K., Zhang, J., Meng, X., Liu, H., Ji, F. (2017). Optimization of Postoperative Intravenous Patient-Controlled Analgesia with Opioid- Dexmedetomidine Combinations: An Updated Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Controlled Trials. Pain Physician, 20, 569-595. 34 6.8 Dolor de difícil control El dolor crónico provoca en pacientes respuestas psicológicas y físicas que afectan su vida diaria, por ello es tan importante un adecuado control del mismo. Este grupo de pacientes persisten con sufrimiento a pesar de dosis altas de opiodes, antiinflamatorios no esteroideos y otras opciones analgésicas (Carrillo Torres y cols, 2014). Como mencionado anteriormente, el efecto analgésico de la DXM se presenta a nivel de la neurona de la raíz dorsal por medio de los agonistas alfa adrenérgicos que impiden la liberación de sustancia P, involucrada en la vía del dolor. También, tiene efecto en las vías inhibitorias descendentes por medio de la inhibición de los receptores de glutamato y aspartato, entonces no se liberan neurotransmisores que excitan la médula espinal (Carrillo Torres y cols, 2014). Previamente aprobados para el tratamiento de dolor neuropático crónico, se encuentran a clonidina epidural, gabapentina e inhibidores de monoaminas VO. Todos estos medicamentos presentan como mecanismo la activación de receptores alfa 2 a nivel medular, lo cual genera liberación de acetilcolina que alivia el dolor neuropático (Carrillo Torres y cols, 2014). Se ha observado que el uso de opiodes previo a una lesión que se espere pueda presentar dolor neuropático crónico, disminuye la incidencia de dolor, sin embargo, una vez instaurado, no son eficaces en su tratamiento. Por el contrario, los alfa 2 adrenérgicos son efectivos en el manejo de neuropatías ya instauradas (Carrillo Torres y cols, 2014). En pacientes paliativos presenta múltiples beneficios, tales como la disminución de dosis de opiodes evitando sus efectos adversos y logrando una mejor analgesia de manera rápida (Carrillo Torres y cols, 2014). En individuos que no han respondido de manera adecuada al uso de ketamina, lidocaína y clonidina, la infusión de DXM a bajas dosis (0.2mcg/kg/h) ha demostrado mejoría en la escala de dolor y disminución de la dosis de otros analgésicos (Carrillo Torres y cols, 2014). 35 Capítulo 7: Usos en estudio con evidencia científica no concluyente 7.1 Tratamiento abstinencia de sustancias Se ha visto que podrían ser útiles en estos casos debido a su capacidad de controlar la hiperactividad simpática, además de presentar efectos analgésicos y sedantes. Hay aún poca literatura al respecto, razón por la cual no se considera aún suficiente material para poder afirmar su completo beneficio, sin embargo, cada vez hay mayor evidencia y muchos estudios hasta el momento apoyan la utilización de este medicamento en el tratamiento y prevención de síndrome de abstinencia (Romera Ortega y cols, 2014). Dos revisiones sistemáticas evaluaron el uso de dexmedetomidina en síndromes de abstinencia al alcohol, concluyendo que la dexmedetomidina disminuye las necesidades de benzodiazepina en las 24 horas siguientes al inicio del tratamiento, sin afectar a ninguna otra variable clínica (necesidad de ventilación mecánica, duración de estancia en UCI, o en hospital) (Linn y Loeser, 2015). 7.2 Protección cardiaca en cirugía cardiovascular Durante el perioperatorio, se espera un aumento de la respuesta simpática debido al estímulo quirúrgico. Esto puede provocar taquicardia por estrés, además de aumento de la presión arterial. Por ende, los alfa 2 adrenérgicos pueden mejorar el perfil hemodinámico y evitar efectos deletéreos cardiacos al disminuir la respuesta simpática (Afonso y Reis, 2012). Sin embargo, se puede contradecir esta teoría bajo la lógica de que la DXM provoca vasoconstricción y eventualmente hipotensión, lo cual podría llevar a una isquemia miocárdica (Afonso y Reis, 2012). 36 7.3 Tratamiento cefalea post punción Se ha explorado la utilidad de la Dexmedetomidina nebulizada para el tratamiento de la cefalea postpunción dural. La población obstétrica, principalmente, es propensa a sufrir esta complicación, por lo tanto, es un tema de importancia en esta población (Kumar et al., 2019). La teoría del porqué se considera este medicamento, es por su acción a nivel de la sustancia gelatinosa del asta dorsal, que influye en la regulación del dolor junto con su acción a nivel del locus ceruleus, además de una disminución del flujo sanguíneo cerebral por medio de vasoconstricción (contrario a lo que ocurre con la vasodilatación refleja en cefalea post punción) (Kumar et al., 2019). La Universidad de Zagazig hizo un estudio doble ciego randomizado controlado con placebo, en el cual incluyó pacientes postcesárea con cefalea post punción en un periodo de mayo a diciembre de 2020. La dosis utilizada del medicamento fue de 1mcg/kg diluido en 4cc de solución salina al 0.9%, dos veces al día nebulizada durante 3 días. Como limitación, este estudio tiene una muestra pequeña de únicamente 43 pacientes. Sin embargo, tuvo resultados prometedores con una mejoría del dolor estadísticamente significativa en el grupo de pacientes que fueron nebulizadas con Dexmedetomidina. Además, se observó que, al utilizarse de manera nebulizada, los efectos adversos eran mucho menos frecuentes que de manera intravenosa (Mowafy & Ellatif, 2021). 37 Figura 9. Puntuación VAS en diferentes tiempos en los grupos C (control) y D (Dexmedetomidina). Mowafy, S., Ellatif, S. (2021). Effectiveness of nebulized dexmedetomidine for treatment of post-dural puncture headache in parturients undergoing elective cesarean section under spinal anesthesia: a randomized controlled study. J Anesth, 35, 515-524. Capítulo 8: Contraindicaciones Entre las contraindicaciones actuales, se encuentra la inestabilidad hemodinámica previa, pacientes con bloqueos atrioventriculares de segundo grado en adelante, pacientes cuya frecuencia cardiaca basal sea menor a 50lpm, enfermedad cerebrovascular grave o hipersensibilidad a este medicamento (Romera Ortega y cols, 2014). Como precaución, se debe utilizar con mayor cuidado este fármaco en pacientes que utilicen digoxina, beta bloqueadores, bloqueadores canales de calcio u otros agentes cardiodepresores (Duarte Medrano, 2022). No propiamente una contraindicación, pero recomendación, es no usar este medicamento como sedante único cuando se pretende alcanzar un nivel menor a RASS -3, ni tampoco en pacientes bajo relajación neuromuscular. Tampoco es recomendable su uso en pacientes con trastornos neurológicos graves (Romera Ortega y cols, 2014). 38 Discusión Con todos los estudios en años recientes dedicados a la investigación de la DXM, se ha recolectado evidencia contundente y estadísticamente significativa de todas las posibles utilidades de esta molécula, con cada vez más descubrimientos con resultados prometedores que únicamente necesitan un mayor número de pacientes, pero que ya ha presentado efectos positivos en múltiples casos. En la práctica anestésica actual a nivel hospitalario, se ve limitado el uso del medicamento expuesto en esta revisión por diferentes factores. Entre ellos, cabe mencionar las limitaciones de despacho por parte del comité central de farmacoterapia para casos específicos, los cuales no necesariamente toman en cuenta las propiedades analgésicas de este fármaco. Por otra parte, otro factor importante a tomar en cuenta es la desinformación del personal, ya que, a pesar de no ser un medicamento nuevo, los usos de la DXM no han sido desarrollados sino hasta años recientes, siendo la mayoría de literatura de los últimos años y no se estudia tan a fondo como otros medicamentos dentro de la formación como anestesiólogos. Además, son pocos los profesionales que cuentan con experiencia amplia en el uso de la DXM precisamente por su falta de disponibilidad y su costo. Sin embargo, se debería fomentar el aprovechamiento de todos los beneficios que este fármaco permite para un mejor manejo generalizado de nuestros pacientes. En esta revisión se demuestra que entre los usos que no tenemos aprobados en el entorno, está la aplicación de dexmedetomidina en anestesia locoregional, tanto a nivel periférico como neuroaxial. De igual manera, su potencial analgésico a nivel IV postquirúrgico no se debe desestimar. En nuestro rol como anestesiólogos es de suma importancia brindarles la mejor experiencia posible y el mayor confort a nuestros pacientes, idealmente con 39 la menor cantidad de efectos adversos. Es por ello que un medicamento con tantos beneficios y tan pocos efectos adversos debería ser parte esencial de nuestro arsenal anestésico, ya que, aunque su costo es elevado, a fin de cuentas, reduce el gasto total al reducir complicaciones y estancias hospitalarias. Conclusiones El mecanismo de acción de la dexmetomidina difiere de otros anestésicos ya que no involucra los receptores GABA, evitando los efectos adversos asociados a este, además de su beneficio simpaticolítico por medio del locus ceruleus. La DXM tiene efectos a nivel hemodinámico, respiratorio, renal, SNC, metabólico y gastrointestinal, de los cuales todos son beneficios con excepción de la cardiodepresión manifestada por bradicardia e hipotensión. En la actualidad, los únicos dos usos aprobados de la dexmedetomidina en su ficha técnica son para sedación en pacientes de UCI y sedación en pacientes adultos no intubados que requieran sedación durante procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, en nuestro hospital se ha ampliado la cantidad de procedimientos autorizados. El beneficio de la DXM está ampliamente comprobado en pacientes con dificultad para extubación, tratamiento y prevención de delirio post operatorio y en UCI, procedimientos neuroquirúrgicos y cardiacos, pacientes con vía aérea difícil para su intubación, premedicación en pediatría, adyuvante analgésico tanto IV como espinal, epidural y regional, dolor de difícil control y ahorrador de opiodes, así como otros usos con menos evidencia, pero prometedores y con cada vez más estudios. Los efectos adversos vistos con este medicamento son pocos y no muy frecuentes, siendo el más usual y temido la bradicardia. Esto es fácilmente tratable y hasta prevenible evitando el bolo inicial, haciendo de este fármaco uno con muchos beneficios y pocos riesgos. En la práctica anestésica del país se debería fomentar la utilización de la DXM en más procedimientos para mejorar tanto la analgesia como el confort de 40 nuestros pacientes. Se debería formar a los anestesiólogos en la teoría y práctica del uso de este medicamento para saber su forma de utilización adecuada y poder aprovechar todo lo que tiene para ofrecer. Limitaciones Como limitación a esta revisión se puede mencionar evidencia insuficiente para algunos de sus usos, ya sea por investigación de una población demasiado pequeña como para ser estadísticamente significativa, así como estudios no concluyentes. Por otra parte, la cantidad de artículos en cuanto a algunos usos, como en pacientes embarazadas, es poca ya que estas funciones son muy recientes. Asimismo, al no haber una dosis ampliamente aceptada y establecida, la misma es muy heterogénea entre los diferentes estudios. Además, al no estar aprobado por la FDA aún, no es permitido aprovecharlo en todas sus posibilidades. 41 Recomendaciones Su dosis recomendada para sedación es entre 0.2-1.4mcg/kg/h. En pacientes que requieran bolo inicial, es de 1mcg/kg por 10 minutos. Evitar el mismo en adultos mayores y pacientes neuroquirúrgicos. Dosis de mantenimiento se recomienda mantener entre 0.1-0.7mcg/kg y esperar 15 minutos después de cambio de dosis para observar respuesta. Se recomienda disminuir dosis a la mitad en pacientes hepatópatas. Se recomienda su uso para pacientes postquirúrgicos con necesidad de VMA, la cual se prevé será de pocas horas. Se recomienda su uso para sedar a pacientes con riesgo de delirio postoperatorio para evitar el uso de benzodiacepinas. Se recomienda durante anestesia regional para sedación cooperativa y disminución de respuesta a estímulos dolorosos. En caso de TIVA, se debe disminuir la infusión a 0.1mcg/kg al menos 20 minutos previo a despertar el paciente. Se recomienda uso intranasal en pediatría como premedicación en una dosis de 2-3mcg/kg. Se recomienda el uso de Dexmedetomidina intratecal en cirugías que se espera sean prolongadas (mayores a 5 horas). Se recomienda la dosis de 5mcg para una prolongación de aproximadamente 4.6 horas y una dosis de 10mcg para la prolongación de 5.7 horas y, en general, se recomienda la combinación de DXM, fentanilo y Bupivacaína en dosis mínimas necesarias para mayor estabilidad hemodinámica, menor cantidad de efectos adversos y mantener el beneficio. La dosis actual recomendada para bloqueos regionales es de 0.5-1mcg/kg con un máximo de 100mcg, tomando en cuenta el riesgo de hipotensión entre mayor 42 sea la dosis. Esto para una disminución de latencia, mayor duración analgésica y persistencia del bloqueo motor. Se recomienda evitar dosis igual o mayores a 1mcg/kg epidural por riesgo de bloqueo motor. Para efectos analgésicos, a nivel epidural dosis de 0.5mcg/kg prolonga la analgesia, mantiene estabilidad hemodinámica y no se observa bloqueo motor. Se recomienda una dosis de 0.1-0.2mcg/kg/h en infusión para dolor de difícil manejo. Sin tanta evidencia como las recomendaciones anteriores, se puede usar DXM en cirugía cardiaca para mejorar el perfil hemodinámico en pacientes que no tengan riesgo basal de bradicardia de manera transquirúrgica en infusión a dosis bajas de mantenimiento. No se recomienda el uso en pacientes hemodinámicamente inestables, con bradiarritmias, enfermedad cerebrovascular grave o que utilicen de forma crónica agentes cardiodepresores. 43 Ficha técnica Usos anestésicos, dosis e indicaciones Uso Dosis Indicaciones Sedación en pacientes adultos no intubados que requieran sedación durante procedimientos quirúrgicos Bolo 1mcg/kg/h por 10min, mantenimiento 0.6- 0.7mck/kg/h Sedación cooperativa Pacientes neuroquirúrgicos Bolo 0.5- 1mcg/kg/h por 20min, mantenimiento 0.1- 0.7mck/kg/h Paciente despierto TIVA Intubación para VA difícil Bolo 1mcg/kg/h por 10min, mantenimiento 0.6- 0.7mck/kg/h Deformidades, tumores, lesiones en vía respiratoria, inestabilidad cervical Pacientes pediátricos 2-3mcg/kg intranasal Premedicación Anestesia espinal 5-10mcg Prolongación bloqueo Adyuvante analgésico Anestesia regional 0.5-2mcg/kg (máximo 100mcg) Cirugías prolongadas Adyuvante analgésico Anestesia epidural 0.25-1mcg/mL en 8mL + anestésico local Prolongación bloqueo Adyuvante analgésico Dolor difícil control Infusión 0.2mcg/kg/h Neuropatías Paliativos Ahorro opiodes Infusión 0.1-0.6mcg/kg/h Bolos 0.01-0.1mcg/kg Analgesia controlada por paciente Infusiones analgésicas postquirúrgicas 44 Citas bibliográficas 1. 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