UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO ADAPTACIONES METABÓLICAS EN PERSONAS PORTADORAS DE ENFERMEDAD POR HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO SOMETIDAS A CIRUGÍA BARIÁTRICA EN COSTA RICA Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Ciencias Biomédicas para optar al grado y título de Maestría Académica en Ciencias Biomédicas con Énfasis en Fisiología de Sistemas JOVEL BOGANTES LEDEZMA Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2023 ii Dedicatoria A mi familia, que ha sido siempre el andamio de mi crecimiento personal y académico. A los pacientes, quienes depositan su confianza en el sistema de salud costarricense y que a través de ellos se genera información científica que sirve al progreso de los tratamientos médicos. iii Agradecimientos A los miembros del comité de tesis, que me guiaron para concluir satisfactoriamente este proyecto. Al MSc Rodolfo Obando, por su análisis minucioso. A la Dra Gabriela Murillo por su creatividad, positivismo y motivación constantes. A la Dra Silvia Quesada por su pasión por la docencia, su apoyo académico incondicional y su interés genuino en que los estudiantes alcancemos nuestras metas profesionales. A los profesores y a los miembros del Programa de Posgrado en Ciencias Biomédicas, que durante varios años me acompañaron en este proceso de formación. A Dennise Zamora, por su trato cálido, su disposición y sus consejos. iv Hoja de Aprobación v Tabla de contenido Dedicatoria ..................................................................................................................... ii Agradecimientos ........................................................................................................... iii Hoja de Aprobación ...................................................................................................... iv Tabla de contenido ......................................................................................................... v Resumen en español ..................................................................................................... vii Abstract ....................................................................................................................... viii Lista de tablas ................................................................................................................ ix Lista de figuras .............................................................................................................. ix Lista de abreviaturas ...................................................................................................... x 1. Introducción ................................................................................................................ 1 2. Justificación ................................................................................................................ 2 3. Marco Teórico ......................................................................................................... 3 3.1. Obesidad .......................................................................................................... 3 3.2. La enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD) ............................. 5 4. Objetivos ............................................................................................................... 25 4.1. Objetivo general ............................................................................................ 25 4.2. Objetivos específicos ..................................................................................... 25 5. Metodología .......................................................................................................... 26 5.1. Muestra de estudio ......................................................................................... 26 5.2. Criterios de inclusión ..................................................................................... 26 5.3. Criterios de exclusión .................................................................................... 26 5.4. Fuentes primarias de información ................................................................. 27 5.5. Datos que fueron registrados ......................................................................... 27 5.6. Análisis estadístico ............................................................................................ 27 vi 6. Resultados ................................................................................................................ 29 6.1. Características antropométricas de la muestra .............................................. 29 6.2. Comorbilidades ............................................................................................. 31 6.3. NAFLD Fibrosis Score (NFS) ....................................................................... 37 6.4. Correlaciones entre la pérdida de peso y el Índice de Ritis en el cambio del NFS. 39 7. Discusión .............................................................................................................. 41 8. Conclusiones ......................................................................................................... 50 9. Referencias ............................................................................................................... 52 10. Anexos ................................................................................................................. 65 vii Resumen Objetivo: Determinar las adaptaciones metabólicas en personas adultas obesas portadores de enfermedad hepática por hígado graso no alcohólico (NAFLD) sometidos a cirugía bariátrica en Costa Rica Metodología: Este fue un estudio observacional retrospectivo realizado en el Hospital México de la Caja Costarricense de Seguro Social, que incluyó a 372 personas obesas portadoras de NALFD sometidas a cirugía bariátrica. Este estudio recibió aprobación del Comité Ético Científico del Hospital México. Todos los participantes eran adultos no alcohólicos, sin hepatopatías virales o por depósito de metales. Se realizó un análisis comparativo de medidas antropométricas (peso, talla, IMC), edad, sexo, presencia de HTA/ DM2, tipo de cirugía, presión arterial, perfil lipídico, hemograma, coagulación, perfil hepático, índice de Ritis y NAFLD Fibrosis Score (NFS) en los pacientes, antes y al menos un año después del procedimiento bariátrico y el estudio de correlación entre el peso, el índice de Ritis y el cambio en el NFS. El análisis estadístico se realizó con el programa R. Resultados: El IMC promedio prequirúrgico fue de 49.03 kg/m2. El 57,79 % de los pacientes asociaban hipertensión arterial y el 36 % padecían DM2. La mayoría de los sujetos fueron sometidos a manga gástrica (94.4 % de los casos). Tanto los valores de presión arterial sistólica y diastólica, el peso corporal y el IMC mostraron disminuciones estadísticamente significativas, luego del primer año postcirugía. Se encontraron asimismo disminuciones estadísticamente significativas en los niveles de ALT, AST, GGT, glicemia en ayunas, HDL, triglicéridos, hemoglobina, conteo de glóbulos blancos, plaquetas, DHL y en el NAFLD Fibrosis Score. Hubo incremento postquirúrgico en las bilirrubinas, el colesterol total, en el INR y en el Índice de Ritis. No se encontraron diferencias en las mediciones de FA, LDL, TPT y albúmina. Se demostró correlación entre el peso y el cambio en el NFS. Conclusión: La cirugía bariátrica se asocia con una disminución en el peso corporal, normalización de cifras tensionales y de glicemia en ayunas. Además, los cambios en el perfil metabólico postquirúrgico repercuten en el estadio de NAFLD a partir de la diminución en el riesgo de fibrosis hepática deducido del NFS. viii Abstract Objective: To determine metabolic adaptations in obese adults with NAFLD undergoing bariatric surgery in Costa Rica. Methodology: This was a retrospective observational study conducted at the Hospital Médico of the CCSS, which included 372 obese NAFLD carriers undergoing bariatric surgery. A 75% of the sample were female patients. The Scientific Ethical Committee of Hospital Mexico approved this study. All participants had to be adults, without liver disease linked to alcoholism, viral causes, or metal deposition diseases. A comparative analysis of anthropometric measurements (weight, height, BMI), age, sex, presence of AHT/DM2, type of surgery, blood pressure, lipid profile, blood count, coagulation, liver profile, Ritis index and NAFLD Fibrosis Score (NFS) in patients before and at least one year after the bariatric procedure and the study of correlation between weight, Ritis index and change in NFS was performed. Statistical analysis performed with the R program. Results: The mean pre-surgical BMI was 49.03 kg/m2. Fifty-eight percent of the patients had hypertension and 36% had DM2. Most of the subjects underwent gastric sleeve surgery (94.4% of the cases). Both systolic and diastolic blood pressure, body weight and BMI showed statistically significant decreases after the first-year post-surgery. Statistically significant decreases were also found in ALT, AST, GGT, fasting glycemia, HDL, triglycerides, hemoglobin, white blood cell count, platelets, DHL and NAFLD Fibrosis Score. There were postsurgical increases in bilirubins, total cholesterol, INR and Ritis index. No differences were found in APL, LDL, TPT, and albumin measurements. Correlation was demonstrated between weight and change in NFS. Conclusion: In the Costa Rican population, bariatric surgery is associated with a decrease in body weight, normalization of blood pressure, and fasting glycemia. In addition, the changes in the post-surgical metabolic profile have an impact on the NAFLD stage due to the decrease in the risk of liver fibrosis deduced from the NFS. Ritis index is not an adequate parameter to evaluate liver fibrosis progression in post bariatric patients. ix Lista de tablas Tabla 1 Promedio y amplitud de las características antropométricas de los pacientes obesos portadores de NAFLD sometidos a cirugía bariátrica en el Hospital México en el periodo comprendido entre enero 2018 y diciembre del 2020. ....................................... 30 Tabla 2 Número de pacientes según la clasificación del índice de masa corporal (IMC) antes y después de la cirugía bariátrica. ........................................................................... 30 Tabla 3 Distribución absoluta de los pacientes obesos con NAFLD, según presencia o ausencia de comorbilidades, antes de ser sometidos a cirugía bariátrica. ....................... 32 Tabla 4 Distribución absoluta por sexo de la clasificación de estado de la glicemia según período. ............................................................................................................................ 32 Tabla 5 Distribución absoluta por sexo de la clasificación en el estadio de la presión arterial según período. ...................................................................................................... 34 Tabla 6 Comparación de los promedios en las medidas de cifras tensionales, pruebas de función hepática y parámetros de laboratorio, antes y después de la cirugía bariátrica en los sujetos incluidos en el estudio. (Nivel de significancia: p < 0.01 *** ) ..................... 35 Tabla 7 Distribución absoluta por sexo de la clasificación de riesgo del Índice de Ritis según período. .................................................................................................................. 37 Tabla 8 Distribución absoluta y por sexo según la clasificación del NAFLD Fibrosis Score (NFS) prequirúrgico y al año del procedimiento bariátrico en los sujetos investigados. .................................................................................................................... 37 Lista de figuras Figura 1 Distribución porcentual de sujetos según clasificación del índice de masa corporal (IMC) antes y después de la cirugía bariátrica. ................................................. 31 Figura 2 Porcentaje de sujetos por categoría de glicemia en hombres y mujeres, antes y después de la cirugía bariátrica ........................................................................................ 33 Figura 3 Distribución porcentual de sujetos según categoría de presión arterial y sexo, antes y después de la cirugía bariátrica ............................................................................ 34 x Figura 4 Índice de Ritis por categoría de riesgo y sexo, en sujetos con NAFLD antes y después de la cirugía bariátrica. ....................................................................................... 36 Figura 5 NAFLD Fibrosis Score (NFS) prequirúrgico y al año del procedimiento bariátrico por categoría de riesgo según período operatorio. ........................................... 38 Figura 6 Distribución porcentual según clasificación del NAFLD Fibrosis Score (NFS) prequirúrgico y al año del procedimiento bariátrico. ....................................................... 38 Figura 7 Coeficiente de correlación de Spearman para la pérdida de peso y el cambio en el NFS. ............................................................................................................................. 39 Figura 8 Coeficiente de correlación de Spearman entre el Índice de Ritis y el cambio en el NFS .............................................................................................................................. 40 Lista de abreviaturas ALT: alanino aminotransferasa APRI: AST-to-platelet radio index ASH: Esteatohepatitis alcohólica AST: aspartato aminotransferasa FXR: receptor de farnesoide X GDF-15: factor de crecimiento y diferenciación 15 GGT: gamma glutamil transpeptidasa hCLS: estructuras hepáticas semejantes a coronas IL-10: interleucina 10 IL-6: interleucina 6 IMC: Índice de masa corporal en kg/m2 NAFLD: Enfermedad por hígado graso no alcohólico NAS: Índice de NAFLD NAS: NAFLD activity score NASH: Esteatohepatitis no alcohólica NFS: NAFLS Fibrosis Score NLRs: receptores tipo NOD PCR: proteína C reactiva PDL1: Ligando 1 de muerte celular PNPLA3: gen de la fosfolipasa semejante a patatina 3 ROS: especies reactivas de oxígeno SAF: Steatosis, Activity and Fibrosis Score SHH: ligando de Sonic Hedgehog SREBP-1c: proteína de unión al elemento regulador de esteroles 1c TGF: factor de crecimiento transformador beta TLRs: receptores tipo Toll TM6SF2: gen miembro 2 de la súper familia 6 transmembrana ii TNF: factor de necrosis tumoral alfa UCP1: Complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad 1 1. Introducción La enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD por sus siglas en inglés) constituye la hepatopatía más común alrededor del mundo y es catalogada como el componente hepático del Síndrome Metabólico (1). Se define como la presencia de esteatosis en al menos 5 % de los hepatocitos en una biopsia, o a través de una Resonancia magnética con espectrofotometría de protones que demuestre más de un 5.6 % de densidad protónica de la fracción de grasa. El cuadro clínico incluye un amplio espectro de patologías que inician con la esteatosis hepática simple, progresión a esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en un 25 % y finalmente cirrosis, carcinoma hepatocelular y enfermedad hepática terminal (2). La esteatohepatitis no alcohólica se caracteriza por daño hepatocelular e inflamación. Su diagnóstico histológico incluye degeneración en balonamiento de hepatocitos, esteatosis e inflamación lobular. Se ha descrito que hasta el 17 % de los portadores de NASH llegan a desarrollar cirrosis. Los portadores de NAFLD tiene un riesgo de mortalidad 1.34 veces mayor que la población en general (3). Dentro de las opciones terapéuticas, los procedimientos bariátricos han demostrado superioridad tanto en la reducción del contenido de grasa hepática como en la resolución de NAFLD. En esta investigación se estudió las adaptaciones metabólicas en pacientes obesos con NAFLD sometidos a cirugía bariátrica en Costa Rica. 2 2. Justificación La obesidad representa el gran reto de las sociedades modernas y en particular de la comunidad científica mundial, dado el incremento en su prevalencia como su asociación con una serie de alteraciones metabólicas que condicionan una disminución en la calidad de vida de las personas. Los patrones de consumo de alimentos en la dieta occidental y los malos hábitos de actividad física generan un desbalance energético en los individuos afectados, que aunado a su predisposición genética condicionan la aparición del síndrome metabólico que conlleva a la obesidad, diabetes, hipertensión arterial, dislipidemia y NAFLD. Existe numerosa evidencia científica que vincula a la obesidad con la NAFLD y el desarrollo de lesiones hepáticas irreversibles que conducen a estados terminales que engrosan las listas de espera para trasplante hepático. Aproximadamente, el 30 % de los individuos con NAFLD se encuentran en el estadio NASH, lo que les confiere mayor riesgo de progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Además, asocian dislipidemia aterogénica más severa, resistencia a la insulina y mayor riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular (4). En este contexto, los procedimientos bariátricos han surgido como el tratamiento más efectivo para reducir las diferentes manifestaciones del Síndrome Metabólico, en cuenta, las alteraciones hepáticas descritas en la NAFLD. Estudios científicos en el nivel regional e internacional han demostrado la efectividad de los procedimientos bariátricos a este respecto. Sin embargo; pese a que las cirugías bariátricas se realizan en Costa Rica desde hace más de 30 años, no existen investigaciones locales que evidencien el impacto de estos procedimientos en la población obesa costarricense. 3 3. Marco Teórico 3.1.Obesidad La obesidad es uno de los problemas de salud pública más importantes en el mundo occidental, debido a su asociación con enfermedades crónicas multisistémicas y el incremento en los costos económicos relativos a su atención y tratamiento (5). 3.1.1 Epidemiología La prevalencia de obesidad y sobrepeso se ha duplicado en las últimas décadas y se estima que en la actualidad afectan a un tercio de la población mundial adulta. Estos trastornos comparten la acumulación anormal y excesiva de tejido adiposo, frecuentemente asociada a consecuencias negativas en la salud. En razón de lo anterior, se ha propuesto que un porcentaje de grasa corporal mayor a 25 % en hombres y mayor a 30 % en mujeres son indicativos de obesidad (6). En adultos se estipula que un Índice de Masa Corporal (IMC) igual o mayor a 25kg/ m2 ubica a la persona en sobrepeso y si esta cifra llega a 30kg/m2, el individuo es diagnosticado como obeso. En menores de 18 años, la obesidad se determina cuando el IMC es igual o mayor al percentil 95 para la edad y el sexo (7). La morbimortalidad de esta patología tiene una relación directa con el aumento en el IMC, sobre todo por la fuerte asociación con trastornos metabólicos crónicos como la diabetes tipo II, la hipertensión arterial, dislipidemia, enfermedad arterial coronaria y las hepatopatías (5). Más de 40 enfermedades crónicas, incluidas cáncer, diabetes y aterosclerosis se asocian con obesidad. A pesar de su alta prevalencia, los tratamientos médicos a menudo fallan en alcanzar una pérdida de peso sostenible. La cirugía bariátrica se ha convertido en un tratamiento efectivo para obesidad, con o sin diabetes (8). 3.1.2 Fisiopatología Los mecanismos vinculados con el desbalance energético en humanos son más complejos de lo que usualmente se asume. Por ejemplo, se ha sugerido que los factores 4 hereditarios son responsables de hasta el 85 % en las variaciones en el volumen adiposos y se han encontrado al menos once mutaciones monogénicas relacionadas con el desarrollo de obesidad, donde sobresale la deficiencia de receptores de leptina y melanocortina tipo 4 (9). Sin embargo, la interacción entre las variantes genéticas y el ambiente condicionan un complejo sistema que regula el balance energético a través de procesos fisiológicos. En el núcleo arcuato del hipotálamo, una serie de neuronas responden a neuropéptidos hormonales circundantes y están implicadas en la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto de energía. Además, una serie de señales periféricas generadas desde el microbiota, el tejido adiposo y órganos intraabdominales modulan el control central del apetito y la saciedad (9). Existe una comunicación multidireccional entre el sistema nervioso entérico y el sistema nervioso central, siendo el nervio vago un puente clave entre esos sistemas. El sistema enteroendocrino es considerado el órgano endocrino más grande del cuerpo y secreta más de 20 hormonas intestinales diferentes (10). El tejido adiposo blanco es considerado un órgano endocrino ya que secreta un número importante de moléculas conocidas como adipoquinas, las cuales se han relacionado con el control del apetito, con la regulación de la glucosa y del metabolismo de lípidos. Además, está relacionado con la expresión de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la Proteína C Reactiva (PCR) y la interleucina 6 (IL-6). El incremento en la masa de tejido adiposo conduce a disfunción de los adipocitos, resistencia a la insulina, aumento de ácidos grasos libres séricos y apoptosis. Consecuentemente se produce liberación de mediadores inflamatorios (11). El tejido adiposo está implicado en el desarrollo de la obesidad. En desbalances energéticos positivos, cambia la forma del tejido adiposo a través de procesos de hipertrofia e hiperplasia. La hipertrofia y apoptosis de adipocitos genera inflamación de bajo grado, que altera la liberación de su secretoma (TNF- a, IL-1, IL-6, IL-8, resistina, 5 visfatina, leptina, adiponectina, omentina, IL-10). Por otra parte, el músculo esquelético modifica la secreción de mioquinas ante la acumulación intracelular de lípidos. La miostatina y la osteonectina, aumentadas en obesidad, están implicadas en la disfunción muscular, la adipogénesis, la resistencia a la insulina y la fibrosis hepática. Por otro lado, el Factor de Crecimiento derivado de Fibroblastos – 21 (FGF-21), la abrineurina (BDNF) y la irisina están relacionados con la sensibilidad a la insulina y sus niveles también están elevados en personas obesas como un mecanismo compensatorio. (12) Durante el desbalance energético, el exceso de energía es almacenado en el tejido adiposo blanco localizado en el tejido subcutáneo y el tejido adiposo visceral. Por su parte, el tejido adiposo pardo, que está localizado predominantemente en las regiones supraclaviculares, interescapulares y cervicales, posee una función particular en la producción de calor a través del estímulo simpático. Esta capacidad termogénica está relacionada con la mayor densidad mitocondrial del tejido y el desacople de la proteína 1 (UCP1) de la cadena respiratoria (13). 3.2.La enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD) En 1986 se acuñó por primera vez el acrónimo NAFLD para describir un grupo de hepatopatías no relacionadas con el consumo de alcohol, incluida la esteatohepatitis no alcohólica, que presentaban un patrón morfológico de alteraciones hepáticas similares a las observadas en pacientes con historia de consumo de alcohol. Actualmente se reconoce como la manifestación hepática del Síndrome Metabólico (14). El alcoholismo es por definición, la causa que excluye la presencia de NAFLD. El consumo significativo de alcohol se define como la ingesta mayor a 21 bebidas estándar por semana en hombres y más de 14 bebidas estándar por semana en mujeres en un período de 2 años. El Instituto Nacional de Alcoholismo y Abuso de Alcohol de los EE. UU. define una bebida estándar como cualquier bebida que contenga 14 gramos de alcohol puro (15). 3.2.1. Epidemiología Según la Organización Mundial de Gastroenterología, la prevalencia de NAFLD entre personas obesas puede alcanzar hasta un 90% y constituye la principal causa de cirrosis entre latinos radicados en Estados Unidos (EE. UU.) (3). 6 En Norteamérica, NAFLD afecta del 25- 30 % de la población general. Es más frecuente en hombres que en mujeres premenopáusicas y se encuentra en el 45% de hispanos, en 33 % de los caucásicos y en el 24 % de afroamericanos (1). En el 2016 se gastaron $103.000 millones en el tratamiento de pacientes con NAFLD en EE. UU. y se estima que en 10 años los costos se incrementarán a $1.005.000 millones debido a la epidemia de obesidad (16). Particularmente en Costa Rica no se han publicado proyecciones de costes económicos relacionados con esta patología, pero viendo las estimaciones en el crecimiento de la población con obesidad, es posible que sí sean elevados. Bedossa y colaboradores (2017), encontraron que, en pacientes con obesidad severa enlistados para cirugía bariátrica, sólo un 22 % tenían una histología hepática presumiblemente normal. Este grupo era más joven que el resto de los pacientes y la mayoría del sexo femenino. Esos hallazgos se relacionan con la hipótesis de la expansibilidad del tejido adiposo que propone que la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo subcutáneo es limitada y cuando se alcanza el umbral, el flujo de exceso de lípidos es enviado a sitios ectópicos (como el hígado) lo que promueve las complicaciones metabólicas. Los individuos jóvenes tienen mayor expansibilidad del tejido adiposo subcutáneo, con mayor habilidad para atrapar y retener ácidos grasos libres en el tejido subcutáneo (17). En Norteamérica, NASH se ha convertido en la segunda indicación de trasplante hepático después de hepatitis C. Los pacientes sometidos a trasplante hepático tienen alto riesgo de desarrollar síndrome metabólico, aparición o recurrencia de NAFLD y mayor compromiso cardiovascular debido a las alteraciones metabólicas inducidas por los fármacos y el aumento de su peso corporal (18). Los pacientes con NAFLD mueren más por causas cardiovasculares que por causas hepáticas, sin embargo, las hepatopatías son su segunda causa de mortalidad, donde la presencia de fibrosis hepática avanzada es su mayor predictor de mortalidad (19). La fibrosis hepática progresiva se desarrolla hasta en un 53 % de los pacientes con NASH y se estima que el 3 % de la población estadounidense presenta cirrosis asociada a NAFLD (20). 7 A partir de la evidencia actual, se pronostica que, dentro de 10 años, en EE. UU. el 33.5 % de los adultos desarrollará NAFLD por lo que la incidencia de carcinoma hepatocelular aumentará un 137 % y las muertes relacionadas a hepatopatías lo harán en un 178 % (21) 3.2.2. Factores de Riesgo Se ha propuesto que el NAFLD es la manifestación hepática del síndrome metabólico. En este sentido, se comparten los factores de riesgo, como la resistencia a la insulina, estilos de vida sedentarios, patrones dietéticos, pero además se han vinculado algunas deficiencias vitamínicas y alteraciones genéticas. Se ha estipulado que la resistencia a la insulina es el principal factor desencadenante, al producir un incremento en el influjo de ácidos grasos libres al hígado. Estos producen lipotoxicidad directa al aumentar el estrés oxidativo, activar vías de la inflamación y generar esteatosis hepática (3). La resistencia a la insulina vinculada con estados de obesidad se asocia con depósitos ectópicos de grasa en el músculo esquelético y en el hígado. Las ceramidas son precursores de esfingolípidos de membrana, pero también están implicadas en múltiples vías celulares, incluso en procesos de fisión mitocondrial, en la captura de ácidos grasos en hepatocitos y la activación de genes involucrados en lipogénesis de novo y en la resistencia a la insulina. La reducción en la biosíntesis de ceramidas al inhibir DES1 o la ceramida sintasa, puede preservar la capacidad mitocondrial de oxidar ácidos grasos y con ello disminuir la esteatosis hepática en modelos murinos y podría constituir un blanco terapéutico en pacientes con NAFLD (22). Otro factor relacionado es la deficiencia de vitamina D, pues constituye la deficiencia vitamínica más común en pacientes obesos (23). En un estudio con pacientes caucásicos que serían sometidos a cirugía bariátrica, se encontró deficiencia de vitamina D en el 75 % de los sujetos. Dicha deficiencia se correlacionó además con la presencia de Diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, hipertensión y concentraciones plasmáticas bajas de paratohormona (24). Dentro de los factores genéticos que promueven el desarrollo de NAFLD se describen polimorfismos en el gen de la fosfolipasa semejante a patatina del dominio 3 8 (PNPLA3) y el miembro 2 de la súper familia 6 transmembrana (TM6SF2). Llama la atención que los hispanos tienen una alta prevalencia de una mutación sinsentido en el gen PNPLA3 que les confiere mayor riesgo de desarrollar NAFLD y resistencia a la insulina (25). El gen PNPLA3 codifica para adiponutrina, una lipasa que regula el metabolismo de triglicéridos y retinoides. TM6SF2 codifica para una proteína que regula el contenido lipídico en el hígado. El polimorfismo de este gen asociado con NAFLD y fibrosis hepática, condiciona una disminución en la secreción hepática de VLDL. Este hallazgo sugiere que un inadecuado tráfico de lípidos está ligado con la lipotoxicidad hepática (26). El factor de crecimiento y diferenciación 15 (GDF15) o MIC-1 es un miembro de la familia del Factor de Crecimiento Transformador beta (TGF-b). Está implicado en el desarrollo de caquexia en modelos murinos oncológicos al reducir la ingesta de alimentos en ratones. En el área postrema y en el núcleo del tracto solitario se encuentran receptores GDF15, a través de los cuales se cree que ejerce los efectos metabólicos. (27). En pacientes con NASH, existe sobreexpresión de GDF15 y sus niveles séricos se correlacionan con el grado de fibrosis hepática. En un estudio con 28 pacientes obesos portadores de NAFLD sometidos a cirugía bariátrica, se encontró una disminución en las concentraciones hepáticas de GDF15. A partir de esos hallazgos se ha propuesto que GDF15 participa en un mecanismo de retrocontrol del balance energético (28). 3.2.3. Fisiopatología Los mecanismos relacionados con NAFLD son complejos y multifactoriales, ya que involucran desde componentes genéticos y epigenéticos, hasta factores ambientales. Para el estudio de esta enfermedad, se ha propuesto el uso de cobayos como modelo animal ya que, a diferencia de los modelos murinos, los cobayos presentan un metabolismo del colesterol semejante al del ser humano por lo que no requieren de manipulaciones genéticas para simular la esteatosis hepática (29). Se han propuesto diversos modelos para explicar el inicio y progresión de NAFLD, entre los que destacan la Teoría de los Dos Golpes, el Modelo Multigolpe, la Teoría del Desbordamiento de Lípidos, la señalización de Hedgehog y el mecanismo orquestado por las Células de Kupffer. 9 3.2.3.1.Teoría de los Dos Golpes Se ha propuesto el Modelo de “los Dos Golpes” para explicar los mecanismos subyacentes al desarrollo de NAFLD. El primer golpe ocurre con la acumulación de triglicéridos en el citoplasma del hepatocito debido a un desbalance entre la adquisición de lípidos (tanto por captura como por lipogénesis de novo) y la remoción por medio de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos y la exportación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Estos fenómenos actúan como factores sensibilizantes para el daño secundario (segundo golpe) causado por mediadores inflamatorios, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo. Finalmente se instaura la esteatohepatitis y la fibrosis (1). Sin embargo, esa teoría no termina de integrar las múltiples vías que se interrelacionan en NAFLD, por lo que se ha propuesto el Modelo Multigolpe, donde múltiples eventos confluyen para generar NASH (30). 3.2.3.2.Teoría Multigolpe Incluye hábitos dietéticos, factores genéticos y ambientales, resistencia a la insulina, proliferación de adipocitos y obesidad y cambios en el microbioma intestinal (31). El aumento en el consumo de fructosa promueve la resistencia a la insulina en el nivel hepático, pues la mayor proporción de este azúcar se absorbe hacia la circulación portal y sufre un metabolismo de primer paso en el hígado. En ese nivel, aumenta la expresión de cetohexoquinasa y de enzimas lipogénicas implicadas en la lipogénesis hepática de novo (30). La resistencia a la insulina condiciona un incremento en la lipogénesis hepática y una disfunción en la lipólisis tisular, lo que genera un flujo incrementado de ácidos grasos libres al hígado. La acumulación de grasa en el nivel hepático conlleva a disfunción mitocondrial y estrés oxidativo (31). Por otro lado, la alteración en la microbiota intestinal condiciona un aumento en la permeabilidad y absorción de ácidos grasos en el nivel del intestino con lo cual aumentan los niveles circulantes de esas moléculas y se establece un estado proinflamatorio. (32) 10 En sujetos predispuestos por factores genéticos, el aumento en el contenido de grasa hepático conlleva a la activación de células esteladas y al depósito de matriz fibrosa (31). 3.2.3.3.Teoría del Desbordamiento de Lípidos El balance energético positivo crónico juega un rol primordial en la patogénesis de la esteatosis hepática relacionada a la obesidad. Cuando la capacidad de almacenamiento de los depósitos de tejido adiposo blanco se satura, el exceso de lípidos es redistribuido hacia los tejidos muscular, pancreático, hepático y cardíaco. Este modelo explica la lipotoxicidad encontrada en enfermedades cardiovasculares, diabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico y NAFLD (20). La lipotoxicidad hepática es el resultado final del estrés celular asociado al exceso de energía no almacenada en depósitos normales que estimula la producción de adipoquinas como la resistina y citoquinas proinflamatorias (20). Cuando ocurre muerte hepatocelular, las células hepáticas ovales progenitoras comienzan a proliferar, pero al instaurarse una disrupción en el proceso regenerativo, el tamaño de su población se correlaciona con el grado de fibrosis y se les ha implicado en el desarrollo de carcinogénesis (1). El aumento en la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS), predispone a disfunción endotelial al aumentar la expresión de moléculas de adhesión endotelial como ICAM-1 y la expresión del Inhibidor del Activador del Plasminógeno 1 (PAI-1). Después de un procedimiento bariátrico, se presenta una mejoría importante en el perfil inflamatorio, con reducción en los niveles de PCR, IL-6, leptina y un incremento en la adiponectina e IL-10 (33). La inflamación excesiva promueve la activación de células endoteliales sinusoidades relacionadas con angiogénesis. Sin embargo, estas células estimulan la transdiferenciación de células estriadas hepáticas en miofibroblastos contráctiles y fibrogénicos, contribuyendo a la hipertensión portal y fibrosis hepática. Los miofibroblastos senescentes se acumulan durante la regeneración de la matriz extracelular y aumenta el riesgo de carcinoma hepático (34). 11 De lo anterior también surge el ligamen entre NAFLD y las enfermedades cardiovasculares. Se ha documentado que los pacientes con NAFLD muestran disfunción endotelial, aumento de depósitos de calcio en las arterias coronarias y disfunción diastólica (35). 3.2.3.4.La señalización de Hedgehog Sonic Hedgehog (SHH) es una proteína codificada por el morfogen SHH que se localiza en el cromosoma 7. Dicha proteína tiene participación en el desarrollo embrionario de vertebrados y en la proliferación de células madre en adultos. Los hepatocitos que sufren lipotoxicidad liberan exosomas de SHH que actúan de manera paracrina en células vecinas como en células hepáticas esteladas, ocasionando procesos de regeneración, proliferación, fibrosis y balonamiento de hepatocitos. Dentro de las respuestas celulares a SHH se ha descrito la sobreexpresión de TNF-a en células hepáticas esteladas e interacciones con la vía Wnt (34). 3.2.3.5.Inflamación orquestada por las Células de Kupffer El rol de los macrófagos en NAFLD se ha estudiado desde la identificación de infiltración portal de macrófagos con fenotipo M1 como un evento inicial en esta enfermedad. La disposición de estas células alrededor de los hepatocitos esteatósicos forma lipogranulomas denominados Estructuras Hepáticas semejantes a Coronas (hCLS). El conteo de estas estructuras en biopsias hepáticas tiene una correlación directa con marcadores de muerte celular, degeneración en balonamiento de hepatocitos y fibrosis, en pacientes con NASH (36). Dentro de los macrófagos hepáticos, las células de Kupffer constituyen la mayor población de células residentes en el hígado y forman parte del sistema retículo endotelial. Estas células participan en la inmunorregulación hepática mediada por citoquinas como IL-10 y el ligando 1 de muerte celular (PDL1) y en procesos de inflamación, fibrogénesis y fibrolisis (36). La esteatosis se asocia fuertemente con inflamación hepática crónica. Las células de Kupffer desempeñan un rol fundamental en el ambiente inflamatorio a través del reclutamiento de neutrófilos, producción de ROS, liberación de TNF-a y TGF-b. Esas citoquinas activan las células esteladas hepáticas, responsables de la producción de colágeno y fibrosis local. La activación de las células de Kupffer está mediada por las vías 12 de receptores tipo NOD (NLRs), receptores tipo Toll (TLRs), el diacilglicerol, el colesterol libre y la degradación de hepatocitos apoptóticos (3). 3.2.3.6.Microbiota y etanol endógeno La asociación entre NAFLD en pacientes obesos y las alteraciones en el microbioma intestinal está claramente documentada. El perfil microbiológico intestinal en estas personas muestra una disbiosis con disminución en la diversidad microbiana, pero su caracterización ha sido controvertida. Mientras que Xia y colaboradores señalan un incremento en baterías Gram negativas, bacteroidetes y proteobacterias contrastado con la depleción en Firmicutes; Sinclair y colaboradores afirman que el microbioma intestinal en personas obesas muestra un aumento en las especies de Firmicutes y una disminución en la diversidad de Bacteroidetes. Lo que sí está dilucidado es que los cambios en el microbioma intestinal condicionan un aumento en la permeabilidad intestinal, un incremento en el almacenaje de energía, alteración en la producción de metabolitos microbianos como los ácidos grasos de cadena corta, ácidos biliares, endotoxinas y etanol endógeno. Los ácidos grasos de cadena corta, como el butirato, el acetato y el propionato, están vinculados con NAFLD. Por un lado se ha descrito que incrementan la sensibilidad a la insulina y reducen el almacenaje de grasa en el nivel hepático, a través de receptores acoplados a proteínas G, cuyas vías de señalización inducen liberación de péptido YY y GLP-1. Sin embargo, un exceso en ácidos grasos de cadena corta puede inhibir AMPK en el hígado e incrementar la acumulación de ácidos grasos libres. (32) (10). Algunos grupos de bacterias intestinales como Escherichia, Gammaproteobacterias y Prevotella, pueden generar etanol endógeno, sobre todo cuando las dietas con ricas en carbohidratos. Tal mecanismo explica por qué pacientes con NASH que no consumen alcohol, muestran niveles incrementados de etanol en sangre. Ese etanol endógeno estimula lipogénesis de novo y disminuye la oxidación de ácidos grasos, lo que resulta en esteatosis hepática. Además, el acetaldehído generado a través del alcohol deshidrogenasa se acumula y causa hepatotoxicidad. (32). 13 3.2.4. Diagnóstico Según la Asociación Americana para el estudio de Enfermedades Hepáticas, existen cuatro requisitos para diagnosticar NAFLD: la presencia de esteatosis hepática detectada por métodos de imagen o biopsia, la ausencia de consumo significativo de alcohol, la ausencia de otras etiologías que generen esteatosis hepática y la ausencia de hepatopatía crónica concurrente (1). El diagnóstico de NAFLD requiere la exclusión de causas secundarias asociadas a hígado graso, por ejemplo, hepatitis C, enfermedad de hígado graso por alcohol, uso de fármacos como amiodarona, corticosteroides, metotrexate, tamoxifeno, estrógenos sintéticos, ácido valproico, tetraciclina intravenosa, drogas antirretrovirales. Además, condiciones médicas como la enfermedad de Wilson, hemocromatosis, enfermedad celiaca y anormalidades metabólicas como errores congénitos del metabolismo, enfermedades de depósito de colesterol, enfermedades de depósito de glucógeno, abetalipoproteinemia, deficiencia de lipasa ácida lisosomal, Síndrome de Reye. Por último, trastornos del estado nutricional como desnutrición severa o uso de Nutrición Parenteral (37). Se describen diferencias histológicas entre la esteatohepatitis alcohólica (ASH) y NAFLD, la patología alcohólica se ha asociado más con colestasis canalicular, corpúsculos citoplasmáticos de Mallory-Denk, reacción ductular prominente, fibrosis e inflamación aguda en el tracto portal, necrosis Hoskins esclerosante y lesiones venooclusivas. Además, la actividad necroinflamatoria es más severa en ASH que en NAFLD. Las características histológicas predominantes en la patología no alcohólica son esteatosis severa, núcleos glicogenados y lipogranulomas (38). Se han desarrollado sistemas no invasivos de evaluación de enfermedades hepáticas cuyo propósito es obtener información confiable a través de variables clínicas y de laboratorio disponibles en la práctica general. Uno de los más utilizados es el mencionado NAFLD Fibrosis Score. Utiliza seis variables: edad, IMC, glicemia, conteo plaquetario, albúmina y la relación AST/ALT. Posee un valor predictivo de fibrosis avanzada del 85%. Aunque no reemplaza a la biopsia hepática, sí es útil en estudios poblacionales de seguimiento (1). 14 3.2.5. Técnicas de Diagnóstico y Seguimiento 3.2.5.1.Histológicas El análisis histológico es el Gold Standard para el diagnóstico de NAFLD, en el cual se estipula que más del 5% de los hepatocitos deben tener esteatosis. Otras características son la inflamación intralobular leve que consiste en la infiltración de células inflamatorias mixtas. El balonamiento hepatocelular se caracteriza por la presencia edema celular y cuerpos intracelulares de Mallory-Denk. La fibrosis presenta un patrón perisinusoidal en la zona 3 y se correlaciona con la reacción necroinflamatoria activa (1). Se han diseñado diversos sistemas de valoración histológica para graduar y estadiar NAFLD. Todos ellos se basan en la actividad necroinflamatoria que incluye el grado de esteatosis, balonamiento e inflamación lobular. El sistema de puntuación histológica NAFLD Activity Score (NAS) ha ganado popularidad para el reporte de biopsias hepáticas por su reproducibilidad. Gradúa los tres hallazgos específicos: esteatosis (0-3), inflamación lobular (0-2) y balonamiento de hepatocitos (0-3). Los rangos de puntuación final van de 0 a 8. Cuando se obtiene una puntuación mayor a 5, se considera diagnóstico de NASH (39), (40). La fibrosis hepática se evalúa con la escala de Kleiner. En ella se estipula como F0 la fibrosis pericelular focal, F1 dividido en tres subclases (F1a Fibrosis pericelular leve en zona 3, F1b Fibrosis pericelular moderada en zona 3 y F1c Fibrosis Portal), F2 describe fibrosis perivenular y pericelular en zonas 2 y 3 con o sin fibrosis portal o periportal; F3 cuando existe fibrosis extensa o en puentes con distorsión de la arquitectura y F4 cuando se encuentra cirrosis (40). El Sistema Brunt gradúa la esteatohepatitis en 3 niveles. Grado I Leve, Grado II Moderado y Grado III Severo. El componente fibrótico lo clasifica en cuatro grados: 0 cuando no hay fibrosis, 1 cuando la fibrosis se circunscribe pericelular o perisinusoidal, 2 si se encuentra fibrosis periportal, 3 cuando hay puentes fibrosos y 4 si se encuentra cirrosis (41). Específicamente para pacientes obesos que serían sometidos a cirugía bariátrica se diseñó el Sistema Steatosis, Activity and Fibrosis Score (SAF). Su puntuación para Esteatosis va de S0 a S3, para el grado de Actividad Necroinflamatoria A0 a A3 donde combina el balonamiento y la inflamación lobular, y el estadio de Fibrosis se asigna entre 15 F0 y F4. Este sistema permite discriminar NAFLD de NASH pues todo individuo con A ³ 2 se define portador de NASH (42). Se han validado sistemas de puntuación clínica como el C-NASH para predecir la esteatohepatitis no alcohólica. Este sistema utiliza como variables el IMC, la concentración sérica de ALT y los niveles sanguíneos de triglicéridos. Su valor predictivo positivo es del 60.1 % y su valor predictivo negativo del 82.1 %. Una puntuación mayor a tres es altamente sugestiva de NASH. En un seguimiento de 5741 pacientes postbariátricos, se encontró una reducción sostenida de 89 % en la puntación C-NASH luego de 10 años desde la cirugía (2). 3.2.5.2.Biomarcadores Se ha investigado el uso de biomarcadores séricos para la detección y el estadiaje de la enfermedad. La medición de transaminasas séricas ayuda a monitorear el progreso de la enfermedad; sin embargo, las bilirrubinas séricas, albúmina y tiempo protrombina pueden permanecer mínimamente alteradas en presencia de fibrosis severa (3). Durante la generación de fibrosis en el hígado, los componentes de la matriz extracelular son liberados a la circulación, por lo que muchas moléculas como el ácido hialurónico y el colágeno tipo IV han sido utilizados para estimar el grado de fibrosis hepática. Además, el conteo plaquetario se relaciona con la progresión y severidad de la lesión hepática (3). El estudio de la fibrosis presente en otras hepatopatías ha permitido ampliar el arsenal de técnicas diagnósticas para NAFLD. Por ejemplo, para evaluar la fibrosis causada por hepatitis C, se implementó el FibroTest Score que contempla la edad, el género, los niveles séricos de haptoglobina, alfa2macroglobulina, apolipoproteína A1, GGT y bilirrubina. Paralelo al anterior se han validado diversos modelos: el Sistema Forns Score cuyo algoritmo incluye el conteo plaquetario, la GGT, la edad del paciente y el nivel de colesterol. En el 2003 se publicó el AST-to-platelet radio index (APRI) que permite estimar la fibrosis hepática usando una fórmula simplificada con solo dos variables (43). El Índice de Ritis establece una fórmula que relaciona los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) con los de alanino aminotransferasa (ALT), donde un resultado menor a 1 sugiere un estadio de fibrosis de 0/2. Si el valor es mayor a 1, correlaciona con fibrosis hepática en estadio F3/4. La relación AST/ALT se incrementa con el avance de la 16 hepatopatía (44). Con el aumento en el peso corporal, tanto la AST como la ALT séricas se ven incrementas, pero usualmente es más marcada la elevación de la ALT en presencia de síndrome metabólico. Por ello, es esperable que el Índice de Ritis sea menor a 1 en pacientes obesos mórbidos con NAFLD. (45) Otro sistema basado en parámetros de laboratorio es el Índice BARD. Se compone del Índice de Ritis (más de 0.8 otorga 2 puntos), el IMC (mayor o igual a 28 otorga 1 punto) y la presencia de diabetes que otorga un punto. Si la suma no supera 1 punto, el estadío es F 0/2, pero si es mayor a 2, pasa a F 3/4. Finalmente, el Índice APRI contempla la siguiente fórmula: AST (U/L)/ valor superior normal de AST (U/L)/ conteo plaquetario (109/L) x 100. Valores menores a 0.5 otorgan un estadio F 0/2, pero valores superiores a 1.5 establecen el estadio F 3/4 (44). En 2007 se introdujo el NAFLD Fibrosis Score (NFS) que utiliza la presencia de diabetes, AST, ALT, IMC, conteo plaquetario y albúmina. Constituye un marcador específico para NAFLD con una AUROC de 0.84 para fibrosis avanzada. (43). El NAFLD Fibrosis Score se obtiene con la fórmula [-1.675 + 0.037 x edad en años + 0.094 x IMC en kg/m2 + 1.13 x glicemia en ayunas/ Diabetes (sí: 1, no: 0) + 0.99 x Índice de Ritis – 0.013 + conteo plaquetario (109/L) – 0.66 x albúmina en g/dL]. Resultados menores a – 1.455 sugieren estadios F 0/2, valores entre – 1.455 y 0.675 son indiferentes, pero números mayores a 0.625 sugieren estadios F 3/4 (44). La sensibilidad del NFS para predecir fibrosis avanzada es del 96% y la especificidad es del 84 %. (46) 3.2.5.3.Imágenes médicas En general, las imágenes por ultrasonido permiten realizar una evaluación inicial del parénquima hepático. La Elastografía Transitoria es una medición física de la rigidez hepática que se corresponde con las propiedades físicas intrínsecas del parénquima hepático. La medida de la velocidad de propagación de la onda de ultrasonido está directamente relacionada con la rigidez hepática, basado en la Ley de Hook que establece que la velocidad de las ondas que viajan a través de un objeto elástico es proporcional a la rigidez del objeto (37). Wei y colaboradores están desarrollando un Protocolo de Estudio prospectivo observacional multicéntrico a partir de 123 pacientes con NAFLD que son sometidos a 17 procedimientos bariátricos. Su objetivo primario es determinar la resolución completa de NAFLD al año postoperatorio (definida como una fracción de grasa hepática menor al 5 % en Resonancia Magnética abdominal). Además, desean comparar los tres tipos de cirugía: manga gástrica, bypass gástrico tradicional y bypass gástrico de una anastomosis para desarrollar un modelo predictivo para el tratamiento quirúrgico. Dado que la resonancia magnética es un método diagnóstico no invasivo, buscan incorporarla como un método de imágenes aceptado y alternativo a la biopsia hepática (47). 3.2.6. Tratamientos no quirúrgicos El manejo actual de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica se basa en recomendaciones dietéticas, incremento de la actividad física y el uso de estrategias avocadas a intervenir en su patogénesis. El tratamiento médico para NASH no se encuentra estandarizado. Se han utilizado fármacos a menor escala como la metformina, el ácido ursodeoxicólico, la betaína, el orlistat y la atorvastatina. La Asociación Americana de Estudios de Enfermedades Hepáticas ha recomendado el uso de tioglitazonas como la pioglitazona, pero sus efectos secundarios cardiovasculares y la ganancia de peso asociada han afectado su tolerancia. Por otro lado, el uso de tocoferol ha mostrado reducción en los niveles séricos de transaminasas, sin embargo, su utilización a largo plazo se ha relacionado con incremento del riesgo de con cáncer de vejiga y próstata por lo que se han generado alertas precautorias (48). Un nuevo fármaco en estudio es el Ácido Obeticólico. La activación del Receptor de Farnesoide X (FXR) regula el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. El Ácido Obeticólico es un activador potente de FXR y genera inhibición de la actividad de las células hepáticas esteladas y sus efectos profibróticos (49) En las guías de manejo alemanas, la meta terapéutica en NAFLD es la disminución en la resistencia a la insulina, para reducir el daño multisistémico y prolongar la sobrevida (50). Las recomendaciones actuales sugieren que los individuos con riesgo metabólico deben seguir una dieta hipocalórica con un 30 % de déficit energético, sin embargo, en estudios clínicos, sólo el 50 % de los pacientes logran la pérdida de peso esperada del 7 % (51). 18 La dosificación de ingesta de macronutrientes se ajusta a la tasa metabólica de cada individuo, pero en promedio se restringe 450 kilocalorías por día. Las kilocalorías diarias oscilan entre 1200 y 1600, donde los lípidos representan menos del 30 % de las mismas, la ingesta de proteínas a 1.5g/kg al día y los carbohidratos menos del 45 % del Valor Energético Total (VET). Debido a la asociación de NASH con la ingesta de fructosa, su consumo debe limitarse a menos del 5 % de la ingesta de carbohidratos (52). Por otro lado, se promueve el consumo de café y probióticos (53). En personas referidas a cirugía bariátrica se ha encontrado deficiencia de micronutrientes como vitamina D, folato, hierro y vitamina B12. Estudios han encontrado al menos una deficiencia de micronutrientes en 85.5 % de los pacientes obesos. La poca exposición al sol, la inflamación subclínica que incrementa la síntesis de hepcidina y el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado parecen estar implicados en esos hallazgos. Se ha recomendado iniciar la suplementación prequirúrgica para evitar profundización de esas deficiencias nutricionales luego de la cirugía bariátrica. (54). En un estudio con adultos sedentarios sometidos a entrenamiento aeróbico por 4 semanas lograron una reducción significativa en la adiposidad visceral y en la concentración sérica de triglicéridos. Cuando se mantuvo una actividad física por más de 150 minutos a la semana, se agregó una mejoría significativa en los niveles de enzimas hepáticas (55). Los pacientes que logran reducir más del 5 % de su peso corporal mejoran la sensibilidad insulínica y la esteatosis hepática. Cuando la reducción es mayor al 9 %, también se disminuye el balonamiento, la inflamación y el Índice de Enfermedad de Hígado graso no Alcohólica (NAS) (48). Dentro de los mecanismos implicados en los efectos del ejercicio en la modulación de NAFLD se describe un incremento en la beta oxidación mitocondrial, la supresión de lipogénesis hepática, regulación a la baja de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP-1c), mejora de la sensibilidad a la insulina por acción de las mioquinas, reducción del estrés en el retículo endoplásmico y la modificación de la microbiota intestinal (56). 19 3.2.7. Cirugía Bariátrica El tratamiento quirúrgico bariátrico ha demostrado efectos positivos tanto en la reducción de peso como en la evolución de NASH en pacientes obesos, con disminución del volumen hepático y su composición grasa. Se ha descrito resolución de la enfermedad en 85 % de los pacientes al año de operados. (57). Esos hallazgos han sustentado recomendaciones de ampliar el espectro de procedimientos bariátricos a poblaciones con IMC entre 30 y 35 con comorbilidades relacionadas a la obesidad (58). Un estudio de 85 pacientes japoneses obesos con NAFLD sometidos a Bypass Gástrico o a Manga Gástrica evidenció mejorías significativas en el peso corporal, resistencia a la insulina, acumulación grasa hepática y en la grasa visceral al año posquirúrgico. Los cambios séricos y en el peso corporal se mantuvieron a los 5 años de seguimiento (59). Otro estudio con 53 pacientes alemanes portadores de NAFLD y obesidad, evidenció una reducción en el índice NAS en dos puntos luego del bypass gástrico o de la Manga Gástrica (60). Se han utilizado modelos matemáticos para balancear los beneficios de la cirugía bariátrica en contraposición con los riesgos de mortalidad y complicaciones en pacientes portadores de cirrosis por NASH candidatos a cirugía. A través de ellos se ha demostrado que la cirugía bariátrica es costo efectivo y mejora la calidad de vida en esa población, incluso con IMC menores a 35 (61). Los procedimientos bariátricos surgieron originalmente como una forma de cambiar la anatomía para alterar la conducta alimentaria, sin embargo, actualmente se conoce que los cambios anatómicos modulan la fisiología y modifican los comportamientos. Ya no se consideran procedimientos únicamente restrictivos o malabsortivos sino procedimientos metabólicos que involucran cambios fisiológicos complejos. Las adaptaciones intestinales intervienen en vías de señalización de órganos como el hígado y el cerebro en la regulación de patrones de hambre/plenitud, saciedad, peso corporal, regulación de la glicemia y funciones inmunitarias (10). 20 Los cambios anatómicos asociados a la Manga Gástrica incluyen escisión de células enteroendocrinas de la curvatura mayor del estómago, y disminución del tiempo en el que los nutrientes pasan al intestino delgado. Por otra parte, en el bypass Gástrico además se presenta una alteración del eje neurohormonal y secuestro de ácidos biliares que se mezclan con los alimentos hasta que confluyen en el canal común (10). El set point del peso corporal es regulado en el nivel central a través de mecanismos de retrocontrol. Las hipótesis sugieren que la cirugía metabólica reinicia el set point a un nivel menor al incrementar señales anorexígenas y disminuir las orexígenas (10). Los estudios que utilizan la Calidad de Vida ajustada en Años (QALYs) proveen una plataforma para integrar los datos disponibles y ofrecer una guía para la toma de decisiones. (61). Los procedimientos de contorno corporal postbariátricos mejoran la percepción corporal y la calidad de vida de los pacientes, sobre todo si se completan con consejo nutricional a largo plazo (62).. Además, mejoran la adherencia a programas de actividad física (63). En general, los procedimientos quirúrgicos bariátricos han demostrado su superioridad frente a todas las demás estrategias, con reducción en el excedente de peso del 61 % independientemente de la técnica utilizada. (64). En adición a la pérdida de peso, los procedimientos bariátricos tienen efectos sobre el Síndrome Metabólico, hipertensión arterial, diabetes tipo 2 y dislipidemia. Contrapuestos se encuentran los programas de pérdida de peso no quirúrgico cuyas tasas de fallo anuales rondan hasta el 50 % del peso perdido y en el período entre 2 a 5 años, la mayoría retorna a sus valores iniciales (3). A pesar de sus efectos positivos en el manejo de NAFLD, en el nivel mundial sólo se practican alrededor de 500.000 cirugías bariátricas cada año. Esto representa menos del 0.1 % de su población meta, por lo que el método más costo- efectivo continúa siendo la prevención (1). 3.2.7.1.Mecanismos fisiológicos acoplados a las modificaciones anatómicas de la cirugía bariátrica Los cambios en el contenido de tejido adiposo y su redistribución en pacientes postbariátricos han sido escudriñados a través de estudios de imágenes de espectroscopía 21 por Resonancia Magnética. Se ha evidenciado una reducción en el contenido fraccional de adiposidad en el hígado, páncreas, tejidos viscerales y en el contenido adiposos subcutáneo. Además, no se encontró cambios en los depósitos de grasa parda (13). Los procedimientos bariátricos generan diversos efectos y respuestas en cuanto a la pérdida de peso, la modificación del perfil metabólico y la NAFLD. Se ha demostrado, a través de biopsias hepáticas seriadas, una regresión de la esteatosis hepática hasta en el 85% de los pacientes postbariátricos (57). Estudios randomizados controlados han demostrado una tasa de remisión de diabetes mellitus tipo 2 en el 75 % de los participantes, a los dos años de haberse efectuado un bypass gástrico (65). Bai y colaboradores evaluaron la eficacia y seguridad de la cirugía bariátrica en obesos con cirrosis, a través de un metaanálisis con 15 estudios y 1,233.609 pacientes bariátricos, de los cuales 7424 asociaban cirrosis. Encontraron remisión de: NAFLD en 57.9 % de los casos, DM2 en 58.4 % y HTA en 53.1 % de los pacientes con cirrosis. Además, nuevamente se evidenció disminución en los niveles de transaminasas, aunque la incidencia de complicaciones quirúrgicas en dichos pacientes fue del 19.2 %. Concluyeron que en los pacientes obesos con cirrosis compensada, la cirugía bariátrica puede reducir significativamente el peso, mejorar las comorbilidades y revertir el daño hepático (66). Los procedimientos restrictivos promueven la saciedad a través de la activación de mecanorreceptores de estiramiento gástricos y la disminución en la secreción de ghrelina. Esto puede explicar la mejoría en el control de los atracones durante el primer año postoperatorio (67). Los efectos de procedimientos como el bypass gástrico son más extensivos: modifican el microbiota intestinal y tienen mayor influencia en la modulación de hormonas intestinales como el aumento en la secreción de incretinas tipo GLP-1 y GLP- 2 del eje enteroinsulinar, el incremento en la secreción de péptido YY y en el polipéptido gastrointestinal insulinotrópico (GIP). La GLP-1 actúa en células beta pancreáticas como secretagogo de insulina, pero además se relaciona con efectos beneficiosos en la 22 regulación genética en hepatocitos en cuanto a oxidación de ácidos grasos y sensibilidad a la insulina (40). La reducción del apetito a largo plazo asociado a la cirugía bariátrica está relacionada con un cambio en las hormonas intestinales anorexígenas GLP-1 y el péptido YY, ghrelina, adiponectina, incremento en los ácidos biliares y modificaciones en la microbiota intestinal. Todos estos fenómenos incrementan la producción y liberación de insulina, mejoran la sensibilidad periférica insulínica y favorecen un estado anorexígeno (40). Luego de una cirugía bariátrica, tempranamente se genera un incremento sustancial en la sensibilidad a la insulina, aun cuando no ha ocurrido la pérdida masiva de peso. Además, se incrementan los niveles de adiponectina y se reducen las concentraciones séricas de factores proinflamatorios tales como TNF alfa, Interleucina- 6 y la proteína C reactiva (3). El vaciamiento gástrico se acelera después de los procedimientos bariátricos. Luego de un bypass gástrico, el paso de alimentos al intestino deja de depender del píloro al ser excluido. El tamaño de la bolsa gástrica y el diámetro de la anastomosis gastroduodenal se tornan en los principales determinantes. Por otra parte, con la manga gástrica se acelera el vaciamiento por el incremento en la presión intragástrica, la disminución de la complianza gástrica al haberse removido el fondo y el marcapaso gástricos contenido en él (68). Los procedimientos bariátricos alteran la circulación enterohepática de ácidos biliares y en general aumentan sus niveles séricos. Los ácidos biliares participan de la homeostasis de los lípidos y la glucosa, además, actúan como reguladores del balance energético a través del FXR y el Receptor de Superficie Celular TGR5. La secreción biliar activa a FXR que a su vez estimula a los Factores de Crecimiento Fibroblástico 19 y 21(FGF-19 y FGF- 21) (3). Los ácidos biliares son ligandos naturales de FXR y de receptores de ácidos biliares acoplados a proteínas G (TGR5). Estos receptores están involucrados en la red de señalización de la insulina. Los cambios postquirúrgicos en el metabolismo de los ácidos 23 biliares incluyen un aumento en sus concentraciones plasmáticas, por lo que se ha propuesto como un factor contribuyente a la pérdida de peso, sensibilidad a la insulina y resolución de NASH (69). Debido a que la microbiota intestinal se interrelaciona con los ácidos biliares, estos cambios afectan la composición su composición y alteran la integridad de la membrana bacteriana. Por otro lado, las bacterias intestinales alteran la síntesis y función de los ácidos biliares al intervenir en procesos de desconjugación, dehidroxilación, oxidación, epimerización y la modulación de FXR. Luego de un bypass gástrico, disminuye la relación de Firmicutes versus Bacteroides y Gammaproteobacterias. El aumento de bacteroides se ha relacionado con reducción en la masa adiposa corporal y en los niveles de leptina (10). 3.2.7.2.Complicaciones hepáticas postcirugía bariátrica Debido a que las intervenciones quirúrgicas bariátricas implican una pérdida de peso acelerada y la subsecuente movilización de lípidos desde las reservas periféricas, se genera una liberación masiva de ácidos grasos libres que llegan al hígado y podrían generar hepatotoxicidad. Además, se considera que por analogía a la enfermedad de Kwashiorkor, la malnutrición proteica y la deficiencia de aminoácidos específicos estarían contribuyendo a la degeneración de grasa hepática observada en algunos pacientes luego del bypass yeyunoileal (70). El reflujo gastroesofágico (RGE) es la complicación funcional más importante luego de una manga gástrica. En dicho procedimiento restrictivo se amputa un 80 % del volumen gástrico, con lo que se genera sensación temprana de saciedad, disminución de la distensión gástrica y aumento de la presión intragástrica. Además, hipotonía del esfínter esofágico inferior y reducción de la peristalsis esofágica. En pacientes sin reflujo preoperatorio, la incidencia de RGE luego de la manga gástrica puede alcanzar el 23 %. (68) El bypass gástrico es considerado el Gold Standard en pacientes obesos con reflujo gastroesofágico primario o como secuela de la manga gástrica: la creación de una pequeña bolsa gástrica asociada con la exclusión duodenal impide que la bilis llegue al esófago, disminuye la producción de ácido y reduce el volumen del reflujo ácido (68). 24 El asa intestinal ciega resultante en algunos tipos de cirugía bariátrica, genera sobrecrecimiento bacteriano. Esta situación se asocia con diarrea, malabsorción, pneumatosis intestinal y daño hepático por liberación de endotoxinas a la circulación portal. (71). Las endotoxinas activan directamente la señalización de receptores tipo Toll- 4 (TLR-4) en las células de Kupffer, hepatocitos y colangiocitos, activando la cascada de la inflamación (70). Se han descrito alteraciones hepáticas en un pequeño porcentaje de pacientes postbariátricos, sobre todo relacionadas con derivaciones biliopancreáticas o bypass yeyunoileal. Entre los hallazgos clínicos se enuncia el incremento moderado de enzimas hepáticas, hepato y esplenomegalia, trombocitopenia, coagulopatías, hipoalbuminemia, sarcopenia, ascitis y sangrado gastrointestinal. En un 16% de los pacientes se puede desarrollar paradójicamente un incremento en la fibrosis hepática. En el bypass Yeyuno ileal, se ha reportado incidencias de hasta el 7 % de insuficiencia hepática aguda, asociado a la preexistencia de cirrosis (72). Debido a los trastornos de ansiedad y depresión, los pacientes que se someten a cirugía bariátrica, particularmente en mujeres, existe una mayor predisposición al consumo y abuso de alcohol en los años siguientes al procedimiento. Al disminuir la disponibilidad de la deshidrogenasa alcohólica gástrica, y modificarse el metabolismo, la cantidad de alcohol no metabolizado que alcanza al hígado es mayor y con ello, mayor riesgo de generar efectos tóxicos a bajas dosis. (73) En el metaanálisis conducido por Lee y colaboradores, se encontró una resolución de la esteatosis hepática confirmada por biopsia en 66 % de los pacientes estudiados y resolución de la fibrosis hepática en el 40 % de los casos. Sin embargo, se evidenció un empeoramiento en la fibrosis asociada a NAFLD en 12 % de los sujetos, que fue atribuida a la extensión de la malnutrición y malabsorción cuando se realizó tipos específicos de cirugía bariátrica como la derivación biliopancreática o el bypass yeyunoileal. (74) 25 4. Objetivos 4.1. Objetivo general Determinar las adaptaciones metabólicas en pacientes obesos portadores de NAFLD sometidos a cirugía bariátrica en el Hospital México en el periodo comprendido entre enero de 2018 y diciembre de 2020. 4.2. Objetivos específicos 4.2.1. Describir las características antropométricas de los pacientes obesos portadores de NAFLD sometidos a cirugía bariátrica. 4.2.2. Caracterizar la presencia de comorbilidades (DM2, HTA) en el estadio prequirúrgico de la NAFLD en pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica. 4.2.3. Analizar los cambios observados en el control de la presión arterial y en la glicemia en ayunas de pacientes obesos portadores de NAFLD sometidos a Cirugía Bariátrica en el Hospital México 4.2.4. Comparar las pruebas serológicas relacionadas con el sistema retículo endotelial, con el metabolismo de los lípidos y glucosa y con la fisiología hepática obtenidas previo al procedimiento bariátrico y luego del primer año desde la cirugía, en pacientes obesos portadores de NAFLD en el Hospital México. 4.2.5. Determinar y comparar el NAFLD Fibrosis Score y el Índice de Ritis prequirúrgico y al año del procedimiento bariátrico en los sujetos de investigación. 26 5. Metodología 5.1. Muestra de estudio Se incluyó en este proyecto los pacientes obesos y portadores de NAFLD sometidos a procedimientos bariátricos (bypass gástrico y Manga Gástrica) en el Servicio de Cirugía General del Hospital México, desde enero del 2018 hasta diciembre del 2020. La lista de pacientes sometidos a estos procedimientos fue aportada por el Servicio de Bioestadística del Hospital México. Para el estudio se contó con la aprobación del Comité Ético Científico del Hospital México, según consta en el oficio CECHM-0033- 2022 (Anexo). 5.2. Criterios de inclusión o Hombres y mujeres mayores de 18 años con IMC > 35 kg/m2 más la comorbilidad de NAFLD determinada por biomarcadores, histología o estudios de imágenes no invasivos, que fueran sometidos a cirugía bariátrica en el Hospital México, durante el período de tiempo comprendido entre enero del 2018 y diciembre del 2020, con registros antropométricos, de gabinete y exámenes de laboratorio previo a la cirugía y un año después de la misma. 5.3. Criterios de exclusión o Pacientes que requirieran segundas intervenciones quirúrgicas durante el internamiento de la cirugía principal. o Alcoholismo excesivo actual definido como consumo promedio diario de 20 g alcohol por día en mujeres y 30 g alcohol por día en hombres en un período de al menos dos años en los últimos 20 años. o Individuos con diagnósticos prequirúrgicos de enfermedad hepática no relacionada con NAFLD ¨ Hepatitis autoinmune o viral por Virus de Hepatitis B o Virus de Hepatitis C ¨ Cirrosis biliar primaria ¨ Enfermedad hepática crónica inducida por fármacos ¨ Hemocromatosis ¨ Obstrucción biliar 27 ¨ Enfermedad de Wilson ¨ Deficiencia de alfa-1-antitripsina 5.4. Fuentes primarias de información Se revisó el expediente clínico y los expedientes electrónicos EDUS- ARCA Quirúrgica de los sujetos incluidos en el estudio. 5.5. Datos que fueron registrados Se recopiló información sobre la edad en años, el sexo, la presencia de comorbilidades como hipertensión arterial y Diabetes Mellitus tipo 2, registros antropométricos como el IMC antes y después del procedimiento, la talla en centímetros, el peso corporal en kilogramos, exámenes de gabinete como las pruebas de función hepática (ALT, AST, GGT, FA, BT, BD), glicemia en ayunas, perfil lipídico (colesterol total, triglicéridos, HDL, LDL), hemograma (hemoglobina, conteo de leucocitos, conteo de plaquetas), DHL, albúmina, INR, TPT. Además se revisó como estudio prequirúrgico el ultrasonido de abdomen. Se realizó la determinación del Índice de Ritis (AST/ALT) y del NAFLD Fibrosis Score (NFS) con la fórmula: [-1.675 + 0.037 x edad en años + 0.094 x IMC en kg/m2 + 1.13 x glicemia en ayunas/ Diabetes (sí: 1, no: 0) + 0.99 x Índice de Ritis – 0.013 + conteo plaquetario (109/L) – 0.66 x albúmina en g/dL]. 5.6. Análisis estadístico La descripción de las variables se realizó por medio de la estimación de frecuencias y porcentajes para las variables de tipo cualitativo y la estimación del promedio y el rango como medida de dispersión para las variables de tipo cuantitativo. La comparación de las determinaciones según el pre y post procedimiento quirúrgico ser realizó por medio la comparación de las medias a través de la prueba de rangos medios de Wilcoxon en muestras pareadas, para determinar si existieron diferencias entre ellas y si estas se debieron al azar o no. Se aplicó la prueba de Shapiro- Wilk para verificar la normalidad en la distribución de los datos para las diferentes variables. La edad, el IMC, la presión arterial, los niveles séricos y los índices no presentaron una distribución normal. La evaluación de la correlación de peso con el NFS 28 se realizó por medio de la estimación del coeficiente de correlación de Spearman. Los datos se analizaron según el sexo. Todos los análisis fueron estimados por medio del software R versión 4.2.2 (R Foundation, Vienna. Austria. 2022) y R Studio Versión 2022.07.1. Se definió como estadísticamente significativo un valor de punto crítico de 0.05 (a≤0.05) 29 6. Resultados En el análisis de normalidad de las variables, el test de Shapiro-Wilk evidenció una probabilidad asociada de 0.00 en las variables analizadas, tanto en el período prequirúrgico como en el postquirúrgico, por lo que se determinó que la muestra no siguió un comportamiento normal. Al aplicar la prueba de Wilcoxon, la probabilidad asociada resultó ser de 0.00 para todas las variables, excepto para las variables Fosfatasa Alcalina (0.14), LDL (0.35), INR (0.34) y Albúmina (0.14). En el período descrito se realizaron 495 procedimientos bariátricos, de los cuales, 483 correspondían a Manga Gástrica y 12 a bypass Gástrico. Se excluyeron del estudio 123 pacientes debido a que no cumplían los criterios de inclusión, no tenían estudios prequirúrgicos de imágenes o histológicos en relación con NAFLD, o tenían vacíos críticos en la información clínica. Se incluyeron trescientos setenta y dos pacientes, de los cuales un 75.27% (280) pertenecían al sexo femenino, mientras que el restante 24.73% (92) correspondían a masculinos. Fueron estimados los parámetros analíticos y antropométricos asociados, además del índice no invasivo NAFLD Fibrosis Score (NFS). 6.1.Características antropométricas de la muestra La edad promedio de los sujetos investigados fue de 44.6 años y el IMC inicial fue de 49 kg/m2. Luego de la cirugía bariátrica, se encontró una disminución promedio de 27 % tanto en el peso corporal como en el IMC (Tabla 1). 30 Tabla 1 Promedio y amplitud de las características antropométricas de los pacientes obesos portadores de NAFLD sometidos a cirugía bariátrica en el Hospital México en el periodo comprendido entre enero 2018 y diciembre del 2020. VARIABLES MEDIA Edad (a) 44.61 ± 13.53 Índice de masa corporal pre (kg/m2) 49.03 ± 12.01 Índice de masa corporal post (kg/m2) 36.24 ± 7.86 Talla (cm) 162.52 ± 10.41 Peso pre (kg) 129.07 ± 29.49 Peso post (kg) 95.76 ± 22.95 *X ± DE: Promedio ± desviación estándar. El 85 % de los sujetos investigados se encontraban en obesidad mórbida antes del procedimiento quirúrgico. Después de la cirugía, este grupo se redujo al 26 % de la muestra; mientras que un 20 % de los pacientes logró disminuir su IMC a menos de 30 kg/m2. (Tabla 2) Tabla 2 Número de pacientes según la clasificación del índice de masa corporal (IMC) antes y después de la cirugía bariátrica. CLASIFICACIÓN Preoperatorio Postoperatorio Normal 0 9 Sobrepeso 0 64 Obesidad tipo I 7 109 Obesidad tipo II 49 94 Obesidad mórbida 316 96 31 En la figura 1 se muestra la distribución porcentual del IMC prequirúrgica y luego del primer año desde la cirugía. Del 84,9 % de pacientes en estado de obesidad mórbida antes del procedimiento, el 59,1 % se distribuyó entre los otros estratos luego de la intervención. El 49 % de los pacientes alcanzaron un IMC menor a 35 kg/m2 después de la cirugía bariátrica. Figura 1 Distribución porcentual de sujetos según clasificación del índice de masa corporal (IMC) antes y después de la cirugía bariátrica. 6.2.Comorbilidades En la tabla 3 se denota la prevalencia de HTA en la muestra estudiada. Se registró HTA en el 70 % pacientes masculinos y en el 54 % de las mujeres; es decir, en el 57.79 % de los sujetos estudiados. 2,4 17,2 1,9 29,3 13,2 25,3 84,9 25,8 P R E Q U I R Ú R G I C O P O S T Q U I R Ú R G I C O PO RC EN TA JE D E SU JE TO S ESTADIO Normal Sobrepeso Obesidad I Obesidad II Obesidad Mórbida 32 Tabla 3 Distribución absoluta de los pacientes obesos con NAFLD, según presencia o ausencia de comorbilidades, antes de ser sometidos a cirugía bariátrica. COMORBILIDAD SEXO Total Masculino Femenino HTA + 28 129 157 - 64 151 215 DIABETES + - 34 58 101 179 135 237 Además, se observa la presencia de DM2 en el 37 % de los hombres y el 36 % de las mujeres estudiadas. La tabla 4 muestra el número de sujetos que se encontraron euglicémicos o hiperglicémicos tanto en el período prequirúrgico como al año después de la cirugía. Antes de la cirugía, 46 % de las personas tenían glicemias en ayunas por encima de 110mg/dL. Como puede observarse en la figura 2, los niveles de glucosa en sangre se encontraron normales entre el 84 % y el 90 % de los sujetos en la medición postoperatoria Tabla 4 Distribución absoluta por sexo de la clasificación de estado de la glicemia según período. CLASIFICACIÓN Preoperatorio Postoperatorio Masculino Femenino Total Masculino Femenino Total Normo glicemia 34 138 172 78 254 332 Hiper glicemia 58 142 200 14 26 40 Total 92 280 372 92 280 372 33 Figura 2 Porcentaje de sujetos por categoría de glicemia en hombres y mujeres, antes y después de la cirugía bariátrica La distribución de los sujetos según la clasificación de hipertensión arterial fue diferente antes y después de la cirugía. Previo al procedimiento, 92 sujetos (25 %) mostraban cifras tensionales por encima de 140/90 mmHg. Esa cifra bajó al 9 % luego del año de la intervención quirúrgica. Por otro lado, los sujetos normotensos se incrementaron del 16 % al 46 % en el estado postbariátrico. El mayor porcentaje de normotensión se presentó en mujeres, en el estadio postquirúrgico, con un 52,5 % de las pacientes (figura 3). 37,0 84,8 49,3 90,7 63,0 15,2 50,7 9,3 P R E O P E R A T O R I O P O S T O P E R A T O R I O P R E O P E R A T O R I O P O S T O P E R A T O R I O M A S C U L I N O F E M E N I N O PO RC EN TA JE D E SU JE TO S CATEGORÍA DE GLICEMIA SEGÚN SEXO, ANTES Y DESPUÉS DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA Normo glicemia Hiper glicemia 34 Tabla 5 Distribución absoluta por sexo de la clasificación en el estadio de la presión arterial según período. Figura 3 Distribución porcentual de sujetos según categoría de presión arterial y sexo, antes y después de la cirugía bariátrica En la tabla 6 se muestra las mediciones de presión arterial y mediciones séricas en los sujetos femeninos y masculinos, antes y después del procedimiento bariátrico. Las mediciones de peso corporal, presión arterial sistólica y presión arterial diastólica mostraron una disminución estadísticamente significativa luego de la cirugía, tanto en hombres como en mujeres. En los dos grupos, la glicemia en ayunas disminuyó significativamente en el estado postquirúrgico, donde se encontraron disminuciones promedio de 20mg/dL. 13,0 25,0 17,1 52,5 59,8 63,0 58,9 39,6 27,2 12,0 23,9 7,9 P R E O P E R A T O R I O P O S T O P E R A T O R I O P R E O P E R A T O R I O P O S T O P E R A T O R I O M A S C U L I N O F E M E N I N O PO RC EN TA JE D E SU JE TO S CATEGORÍA DE PRESIÓN ARTERIAL EN ESTADIO PRE Y POSTOPERATORIO, SEGÚN SEXO Normotensión Prehipertensión CLASIFICACIÓN Preoperatorio Postoperatorio Masculino Femenino Total Masculino Femenino Total Normotensión 12 48 60 23 147 170 Prehipertensión 55 165 220 58 111 169 Hipertensión 25 67 92 11 22 33 Total 92 280 372 92 280 372 35 Tabla 6 Comparación de los promedios en las medidas de cifras tensionales, pruebas de función hepática y parámetros de laboratorio, antes y después de la cirugía bariátrica en los sujetos incluidos en el estudio. (Nivel de significancia: p < 0.01 *** ) Preoperatorio Postoperatorio Sexo Sexo Masculino Femenino Masculino Femenino Presión Arterial Presión Arterial Sistólica- PAS (mmHg) 135.88 133.69 128.72 *** 120.06 *** Presión Arterial Diastólica- PAD (mmHg) 78.40 77.30 75.41 *** 71.16 *** Presión Arterial Media- PAM (mmHg) 97.56 96.09 92.99 *** 87.49 *** Parámetros de Laboratorio Glicemia en ayunas (mg/dL) 124.65 115.10 103.67 *** 96.55 *** Colesterol Total (mg/dL) 182.50 192.73 181.26 …… 198.46 *** Lipoproteínas de Baja Densidad- LDL (mg/dL) 113.15 118.27 109.85….. 120.23 Lipoproteínas de Alta Densidad- HDL (mg/dL) 39.14 42.14 47.93 *** 52.41 *** Triglicéridos (mg/dL) 184.52 177.22 139.41 *** 141.72 *** INR 1.08 1.09 1.07…. . 1.09 Tiempo Parcial de Tromboplastina- TPT (s) 29.73 29.66 30.54 *** 29.82 *** Hemoglobina (g/dL) 14.59 13.42 13.94 *** 12.91 *** Leucograma 8513.70 8662.31 7495.28 *** 7265.21 *** Conteo plaquetario 276817.80 312761.40 263866.00 *** 282467.00 *** Albúmina (mg/dL) 4.10 4.05 4.04 ….. 4.02 DHL (mg/dL) 190.13 192.06 172.67 *** 177.08 *** Pruebas de función hepática Alaninoamino Transferasa- ALT (UI/L) 38.27 30.81 21.30 *** 22.93 *** Aspartatoamino Transferasa- AST (UI/L) 30.90 28.63 26.70 *** 27.39 *** Gamma Glutamil Transpeptidasa- GGT (UI/L) 47.57 46.94 32.05 *** 30.81 *** Fosfatasa Alcalina- FA (UI/L) 91.76 98.47 97.06 *** 108.16 Bilirrubina Directa (mg/dL) 0.19 0.12 0.21 *** 0.15 *** Bilirrubina Total (mg/dL) 0.77 0.57 1.13 *** 1.49 *** 36 Con respecto al perfil lipídico, es llamativo el incremento postquirúrgico en el HDL, siendo que en mujeres se presenta una ganancia de hasta 10 mg/dL. Sin embargo, en mujeres se presentó un aumento en el colesterol total, asociado a un incremento no significativo en el LDL. Los triglicéridos disminuyeron significativamente en ambos sexos luego de la cirugía. En relación con el hemograma, las líneas celulares mostraron disminución estadísticamente significativa en hombres y mujeres después de la cirugía, pero dentro del rango de normalidad. La deshidrogenasa láctica también disminuyó en ambos sexos. Los niveles plasmáticos de ALT, AST, GGT disminuyeron significativamente luego de la cirugía. Sin embargo, no hubo cambios significativos en la FA y se evidenció un incremento en las bilirrubinas. Figura 4 Índice de Ritis por categoría de riesgo y sexo, en sujetos con NAFLD antes y después de la cirugía bariátrica. La determinación del índice de Ritis tuvo diferencias estadísticamente significativas al compararlo en el estado prequirúrgico con respecto al postquirúrgico; la media en el estado preoperatorio fue de 0.92 para hombres y 1.02 mujeres. Mientras que, para el postoperatorio se obtuvo un incremento con 1.32 para hombres y 1.29 para mujeres. En la figura 4 se muestra el índice de Ritis agrupado en categorías de riesgo, donde se evidencia un claro aumento en la categoría de alto riesgo en sujetos postoperados. 66,3 18,5 56,1 16,4 17,4 5,4 15,4 12,5 16,3 76,1 28,6 71,1 PREOPERATOR IO POSTOPERATOR IO PREOPERATOR IO POSTOPERATOR IO MASCUL INO FEMEN INO PO RC EN TA JE D E PA CI EN TE S CATEGORÍA SEGÚN ÍNDICE DE RITIS Bajo riesgo Riesgo indeterminado Riesgo alto 37 En la tabla 7 se aprecia la distribución absoluta del Índice de Ritis por categoría de riesgo. Se evidencia un aumento en el índice de Ritis luego de la cirugía, que traduce una inversión en la relación entre las mediciones de AST y ALT en ambos sexos. Tabla 7 Distribución absoluta por sexo de la clasificación de riesgo del Índice de Ritis según período. CLASIFICACIÓN Preoperatorio Postoperatorio Masculino Femenino Total Masculino Femenino Total Bajo riesgo 61 157 218 17 46 63 Riesgo indeterminado 16 43 59 5 35 40 Riesgo alto 15 80 95 70 199 269 Total 92 280 372 92 280 372 6.3.NAFLD Fibrosis Score (NFS) Se realizó la determinación del NFS en los sujetos estudiados, previo a la cirugía bariátrica y posterior al año. En la tabla 8 se muestra la categorización de los resultados según la clasificación de riesgo de fibrosis hepática. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos momentos de determinación, siendo que hay una reversión de la puntuación del riesgo en los pacientes postbariátricos. La media en la puntación prequirúrgica en hombres fue de 0.07 y -0.57 en mujeres, mientras que al año de la cirugía fue de -0.66 en hombres y -1.21 en mujeres. Tabla 8 Distribución absoluta y por sexo según la clasificación del NAFLD Fibrosis Score (NFS) prequirúrgico y al año del procedimiento bariátrico en los sujetos investigados. CLASIFICACIÓN Preoperatorio Postoperatorio Masculino Femenino Total Masculino Femenino Total Bajo riesgo 17 91 108 23 116 139 Riesgo indeterminado 51 125 176 51 134 185 Riesgo alto 24 64 87 18 30 48 Total 92 280 372 92 280 372 38 Las figuras 5 y 6 muestran los datos agrupados en categorías de riesgo según la puntuación del NFS. La intervención quirúrgica generó un aumento en la categoría de bajo riesgo y una disminución en el número de sujetos localizados en riesgo alto. Figura 5 NAFLD Fibrosis Score (NFS) prequirúrgico y al año del procedimiento bariátrico por categoría de riesgo según período operatorio. Figura 6 Distribución porcentual según clasificación del NAFLD Fibrosis Score (NFS) prequirúrgico y al año del procedimiento bariátrico. 18,5 25,0 32,5 41,4 55,4 55,4 44,6 47,9 26,1 19,6 22,9 10,7 P R E O P E R A T O R I O P O S T O P E R A T O R I O P R E O P E R A T O R I O P O S T O P E R A T O R I O M A S C U L I N O F E M E N I N O PO RC EN TA JE D E SU JE TO S CATEGORÍAS AGRUPADAS DE NFS SEGÚN SEXO, ANTES Y DESPUÉS DE LA CIRUGÍA Bajo riesgo Riesgo indeterminado Riesgo alto Prequirúrgico Postquirúrgico 39 6.4. Correlaciones entre la pérdida de peso y el Índice de Ritis en el cambio del NFS. A partir del coeficiente rho de Spearman se graficó la correlación entre la pérdida de peso, el índice de Ritis versus el cambio en el NFS. En la figura 5 se grafica la asociación entre el cambio en el peso y el cambio en el NFS. Se encontró que la pérdida de peso tiene una correlación medianamente débil y positiva con la disminución en el NFS (rho = 0.35), bajo una probabilidad asociada de 0.0001, por lo que en efecto hay una relación causal. El porcentaje de la variabilidad de los datos que se explica por la asociación entre las dos variables es de un 12%. Figura 7 Coeficiente de correlación de Spearman para la pérdida de peso y el cambio en el NFS. Peso (kg) N FS 40 Al determinar la asociación entre el cambio en el índice de Ritis y el cambio en el NFS, en la figura 6 se muestra el coeficiente de Spearman para estas dos variables con una correlación débil y positiva (rho = 0.26), donde el porcentaje de la variabilidad de los datos entre las dos variables es de un 7 %. Figura 8 Coeficiente de correlación de Spearman entre el Índice de Ritis y el cambio en el NFS N FS Índice de Ritis 41 7. Discusión El objetivo de esta investigación fue determinar las adaptaciones metabólicas que desarrollan las personas obesas con NAFLD luego de ser sometidas a una cirugía bariátrica. Para ello, antes y al menos un año después de la cirugía se realizó una caracterización de las medidas antropométricas, de los perfiles: hematológico, lipídico, hepático y de coagulación; además se estimaron los valores de NAFLD Fibrosis Score e Índice de Ritis. Dado el vínculo estrecho entre la obesidad y la NAFLD, la alta prevalencia de Síndrome Metabólico en el mundo occidental, y el establecimiento de la cirugía bariátrica como tratamiento a largo plazo para esas patologías, resulta de alta importancia estudiar los cambios metabólicos postbariátricos en la población costarricense. Se estima que más del 90 % de adultos con obesidad severa asocian NAFLD. Esa condición altera la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos y la secreción de adipoquinas y mioquinas. (12). Se ha documentado que los pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica tienen un riesgo reducido de mortalidad por cualquier causa comparados con obesos no operados. (75). En el estudio desarrollado por Elsaid y colaboradores (2022), se analizó la asociación entre la cirugía bariátrica y eventos cardiovasculares en adultos con obesidad severa y NAFLD. Incluyeron 86.964 adultos, de los cuales, 30.300 habían sido sometidos a procedimientos bariátricos. Al cabo de 10 años de seguimiento, el riesgo de un evento cardiovascular primario (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca congestiva) se redujo en un 47% y el secundario (angina, trombosis, aterosclerosis, isquemia cerebral) en un 50 % en el grupo de pacientes postbariátricos (76). En la muestra analizada, la mayoría de los procedimientos bariátricos efectuados fue la manga gástrica. La predilección por este tipo de cirugía es palpable en otras latitudes. En Norteamérica, la manga gástrica representa el 61 % de los procedimientos bariátricos realizados anualmente, seguido por el bypass gástrico en el 17 % de los casos. Aunque el segundo se asocia con mejor control del peso y de la glicemia, la manga gástrica presenta un menor número de reoperaciones y complicaciones a mediano plazo. Para este procedimiento, la reganancia de peso se observa a partir del segundo año posquirúrgico, 42 pero sólo el 12,5 % de los pacientes recuperan su peso prequirúrgico, luego de 5 años. (75). En este estudio, los pacientes perdieron en promedio 33 kg luego de la cirugía bariátrica. Ello condicionó que el porcentaje de obesidad mórbida pasara de 85 % de las personas a sólo el 26 % en el período postquirúrgico. La cirugía bariátrica en general, supera a cualquier otro método no quirúrgico en la pérdida de peso a largo plazo. Aunque la pérdida de peso varía con el tipo de procedimiento, aún se debate cuál es el procedimiento más efectivo. El estudio PCORnet BSC comparó la pérdida de peso entre más de 60.000 pacientes a quienes se les realizó manga gástrica o bypass gástrico; luego de 5 años, las personas sometidas a bypass gástrico reportaron una pérdida de peso del 25.5 % contra el 18.8 % reportado por pacientes con manga gástrica. (77) Aunque no fue uno de los hallazgos es este estudio, sí está documentado un incremento en el peso corporal luego del primer año postquirúrgico. En ese sentido, la reganancia de peso postbariátrica es uno de los principales retos, porque genera el regreso de las comorbilidades asociadas a la obesidad y disminuye la calidad de vida de los pacientes. La deformidad del contorno corporal asociada a pérdidas masivas de peso podría conducir a una severa alteración de la imagen corporal, episodios de depresión y pérdida de motivación para continuar un régimen de alimentación y actividad física adecuados. Athanasiadis y colaboradores (2021) efectuaron un metaanálisis para determinar los factores implicados en dicha complicación. Dentro de los factores anatómicos, un diámetro de la estoma gastroyeyunal mayor a 25 mm o un volumen gástrico mayor a 252.7 mL se asociaron con reganancia de peso. Con respecto a factores hormonales, mediciones en ayunas de leptina, Ghrelina y GLP-1 no evidenciaron diferencias significativas en pacientes con aumento de peso postbariátrico. Con respecto a la actividad física, se encontró que actividad física menor a 3 veces por semana se asoció con reganancia de peso. Finalmente, se evidenció que la prevalencia e incidencia de reganancia de peso se incrementa con el tiempo. (78) En el estudio efectuado por Azagury y colaboradores, se comparó el comportamiento del peso corporal respecto al seguimiento posoperatorio de pacientes 43 sometidos a bypass gástrico, manga gástrica y banda gástrica ajustable. Se estableció como falla de tratamiento la pérdida del exceso de peso fuese menor al 25 %. Dentro de sus hallazgos, encontraron variabilidad en la pérdida de peso alcanzada por los 3 procedimientos; y con respecto a la manga gástrica, cada año postquirúrgico se duplicó el riesgo de falla del tratamiento hasta alcanzar a un 25 % de los pacientes a los tres años. Sin embargo, se recalca que, aunque la pérdida de peso era un resultado importante, la resolución de comorbilidades como la diabetes hacen que el peso no sea el único factor de impacto en la toma de decisiones. (79) Con respecto a las comorbilidades investigadas, el diagnóstico de hipertensión arterial estuvo presente en el 58 % de los participantes. A pesar de que recibían tratamiento antihipertensivo, las mediciones de presión arterial prequirúrgicas reflejaron que el 25 % de los participantes mantenían cifras tensionales catalogadas como hipertensión y el 59 % como prehipertensión. Luego de la cirugía, el 46 % de la muestra alcanzó cifras tensionales óptimas y sólo 9 % de las personas mantuvieron presiones arteriales altas. Estos hallazgos concuerdan con lo observado por Arterburn y colaboradores (2020) en su revisión sistémica, pues encontraron que la tasa de remisión de la hipertensión arterial en pacientes bariátricos hipertensos ronda entre el 43 y el 83 % al año de la cirugía, por encima de tratamiento médicos o cambios en el estilo de vida. Cabe destacar que estos autores notaron recurrencia y reinicio de tratamiento antihipertensivos a los 10 años de seguimiento, que parece estar relacionado tanto con el envejecimiento como con la reganancia de peso (75). Por otro lado, en la evaluación preoperatoria se encontraron glicemias en ayunas mayores a 110mg/dL en el 54 % de las personas, aunque el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 estaba presente sólo en el 36 % de los pacientes. En la medición postoperatoria, el porcentaje de pacientes en normoglicemia alcanzó el 89 % de la muestra. Ello concuerda con estudios que han buscado el impacto de los procedimientos bariátricos en la remisión de diabetes tipo 2 que se define a partir de hemoglobinas glicadas menores a 6.0-6.5 % sin el uso de medicación hipoglicemiante (80). Se ha 44 documentado que la cirugía bariátrica logra disminuir el porcentaje de glicosilación de la hemoglobina en 1.8 a 3.5 %, comparado con reducciones de 0.4 a 1.5 % al utilizar sólo el tratamiento médico. Este hallazgo también se ha asociado con una reducción en el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares en pacientes diabéticos (75) Los efectos sostenidos en la pérdida de peso y el control metabólico observados luego de procedimientos bariátricos están vinculados con la remodelación que estos generan en el eje intestino-cerebro-hígado. El incremento en la secreción de hormonas de origen intestinal como el GLP-1, GIP, oxintomodulina, péptido YY y la Ghrelina podrían ser los efectores, dado su influencia en la producción endógena de insulina, en el incremento del gasto energético, en la reducción del vaciamiento gástrico y en el incremento en la saciedad (81). Los niveles de triglicéridos presentaron una disminución drástica en la evaluación postoperatoria. Este hallazgo se repite en otros estudios, como el desarrollado por Zaki y colaboradores (2021), donde analizaron los perfiles lipídicos de 163 pacientes sometidos a manga gástrica y encontraron una disminución del 29 % en los niveles posquirúrgicos de triglicéridos comparados con el basal preoperatorio. La disminución de triglicéridos se ha relacionado con mayor actividad de la vía PPAR- alfa (82). En la muestra analizada hay un incremento significativo de HDLc, tanto en hombres como en mujeres, luego de la cirugía bariátrica. Genua y colaboradores (2020) analizaron los cambios en la concentración sérica de HDLc en 185 pacientes sometidos a cirugía bariátrica. Si bien, en los primeros 3 meses notaron una disminución, posteriormente se incrementó la concentración hasta obtener la mayor elevación a los 2 años postquirúrgicos, con un aumento del 26 % sobre el valor inicial, hallazgos más pronunciados en pacientes sometidos a manga gástrica. Se ha postulado que, al excluirse el duodeno y parte del yeyuno en el bypass gástrico, donde ocurre la síntesis de APoA1, y al incrementarse la concentración sérica de ácidos biliares, se disminuye la concentración de HDLc. En contraposición, en la manga gástrica se acelera la síntesis de ApoA1, se sobreexpresa el PPAR alfa y se reduce los niveles de ghrelina, efectos que en conjunto elevan las concentraciones de HDLc. Concluyen que la cirugía bariátrica es el método 45 más efectivo para incrementar los niveles de HDLc y que ello puede explicar en parte los efectos cardioprotectores y la disminución en la mortalidad observada en pacientes postbariátricos (83). En las determinaciones de LDLc se observa una discreta elevación postquirúrgica, sin significancia estadística. El protocolo BASALTO plantea que la disminución en los niveles de LDLc está vinculada con el mecanismo malabsortivo que resulta del bypass gástrico y en menor grado a cambios en el metabolismo de los ácidos biliares (84). Dado que la mayor parte de los pacientes en el presente estudio fueron sometidos a un procedimiento restrictivo, la contribución de la malabsorción no es un factor de peso en estos pacientes. Con respecto al colesterol total, el incremento observado en las determinaciones postoperatorias podría estar vinculado con el incremento concomitante observado en el HDLc, pues los cambios en el LDLc no son significativos y los niveles de triglicéridos tienden hacia la disminución. Abellán y colaboradores (2021) evaluaron el perfil lipídic