TRABAJO ORIGINAL Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC1; Ileana Holst-Schumacher, MSc 1; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC2; Pablo Alvarado-Ulate, MQC1; Joaquín Marchena-Angulo, MQC2 & Marco Molina-Escobar, MQC3 1. Facultad de Microbiología y Centro de Investigación en Hematología y Trastornos Afines (CIHATA), Universidad de Costa Rica 2. Laboratorio Clínico de la Oficina de Bienestar y Salud, Universidad de Costa Rica 3. Laboratorios Clínicos Páez Dirección para correspondencia y reimpresiones: Ileana Holst Schumacher. Facultad de Microbiología, Universidad de Costa Rica. Código postal: 2410-2050. San Pedro de Montes de Oca, San José, Costa Rica, América Central. Fax: (506)2225-2374/ (506) 2511-5440. Telefóno: (506) 2511-5440/ (506) 2511-4389. Correo electrónico: ileana.holst@ucr.ac.cr Recibido 21-VI-2013. Aceptado 28-VII-2013 RESuMEN Introducción y objetivos: La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en Costa Rica, razón por la cual se plantea el estudio de nuevos factores de riesgo en una población adulta de la provincia de San José. Métodos: Este estudio evaluó las concentraciones séricas del perfil lipídico, glucosa, lipoproteína (a), apoproteínas A1, B100 y otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular en una población de 430 adultos con edades entre los 20 y 60 años del área metropolitana de San José, Costa Rica. Resultados: La prevalencia de hiperlipoproteinemia (a) (≥ 0,3 g/L), hiperapoproteinemia B (> 0,65 g/L), hipercolesterole- mia (> 5,17mmol/L), intolerancia a la glucosa (5,55-6,98 mmol/L) y diabetes mellitus (≥ 6,99 mmol/L) en la población es de 67,8%, 87,4%, 46,3%, 14,2% y 5,7% respectivamente, sin diferencias significativas por sexo. La prevalencia de hipertriglice- ridemia (>1,69 mmol/L) en la población es de 45,3%, siendo significativamente mayor en hombres que en mujeres (53,4% vs 37,2%; p = 0,001). Un porcentaje considerable de la población estudiada con niveles elevados de lipoproteína (a) (n = 313) mostró simultáneamente uno o varios parámetros del perfil lipídico y la glucosa elevados. El 52,1 % presentó coles- terol total ≥ 5,17 mmol/L; 44,4% triglicéridos ≥ 1,69 mmol/L; 25,2% HDL-colesterol < 1,03 mmol/L; 67,4 % LDL-colesterol ≥ 2,58 mmol/L, 45,0 % índice de Castelli ≥ 4,5, 17,9% glucosa ≥ 5,55 mmol/L y 88,8% apoproteína B > 0,65g/L. La prevalencia de síndrome metabólico en la población en estudio y según los criterios diagnósticos establecidos por la Organización Mundial de la Salud es de 4,2%, fue mayor entre el género masculino (7,3% vs 1,7%; p = 0,008). Conclusiones: Los adultos estudiados representan una población policonsultante en el primer nivel de atención médica, con riesgo elevado de padecer enfermedad cardiovascular por presencia simultánea de factores de riesgo, en su mayoría modificable. Se recomienda reforzar las políticas de salud para mejorar los hábitos alimenticios, estimular la práctica de actividad física y continuar con los análisis periódicos en sangre de lípidos y glucosa, así como el control del peso corporal. Palabras claves: Enfermedad cardiovascular, factores de riesgo, lipoproteína (a), apoproteína B, apoproteína A-1. 7 ABSTRACT Introduction and objectives: Cardiovascular disease is the first death cause in Costa Rica. This investigation proposes the study of new risk factors in an adult population of the province of San José. Methods: This study evaluated the lipid profile, glucose and other related cardiovascular risk factors in 430 adults aged 20 to 60 years, residents of the metropolitan area of San José, Costa Rica. Results: The prevalences of hyperlipoprotein (a) (≥ 0,3 g/L), hyperapoprotein B (> 0,65 g/L), hypercholesterolemia (> 5,17 mmol/L), impaired glucose tolerance (5,55-6,98 mmol/L) and diabetes mellitus (≥ 6,99 mmol/L) were 67,8%, 87,4%, 46,3 %, 14,2% and 5,7% respectively, without significant differences between genders. The prevalence of hypertriglyceridemia (>1, 69 mmol/L) was 45,3%, being higher among the male population (53,4% vs. 37,2%; p = 0,001). A significant percentage of the people included in this study had simultaneously high levels of lipoprotein (a) (n =313) and high levels of another coronary risk factors such as: high cholesterol (52,1% had levels ≥ 5,17 mmol/L); high triglycerides (44,4% had levels ≥ 1,69 mmol/L); low HDL-cholesterol (25,2% had levels < 1,03 mmol/L); high LDL-cholesterol (67,4% had levels ≥ Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC; Ileana Holst-Schumacher, MSc; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC; Pablo Alvarado-Ulate, MQC; Joaquín Marchena-Angulo, MQC; Marco Molina-Escobar, MQC página 2,58 mmol/L), high Castelli Index (45,0% had levels ≥ 4,5) , high glucose (17,9% had levels ≥ 5,55 mmol/L) and finally high levels of apoprotein B (88,8% had levels > 0,65 g/L). The prevalence of metabolic syndrome in the studied population, according to the World Health Organization diagnostic criteria, was 4,2%, being higher among the male group (7,3% vs. 1,7%; p = 0,008). Conclusions: The studied adults represent a recurrent consultant population in the first level of medical attention, with high risk of cardiovascular disease because of the accumulation of risk factors, most of which are modifiable. It is highly recommended to reinforce health care policies to promote physical activity, healthier eating habits and a more strict control of lipid profile results, glucose serum levels and body weight control. Key words: Cardiovascular disease, risk factors, lipoprotein (a), apoprotein B, apoprotein A-1. INTRODuCCIÓN B) Recolección de los datos sociodemográficos En Costa Rica la enfermedad cardiovascular cobra en promedio La información general de cada individuo, así como algunas seis vidas por día, lo cual representa un aumento escalonado en los preguntas relacionadas con el nivel socioeconómico, actividad física últimos años, debido en su mayoría a cambios en el estilo de vida e historia familiar de enfermedad cardiovascular fueron recolecta- de los (as) costarricenses. Se ha mostrado un incremento en la inci- das mediante entrevista, utilizando un instrumento previamente va- dencia de factores de riesgo como el fumado, la obesidad, la diabe- lidado. La posesión de algunos bienes y comodidades en el hogar se tes, dislipidemias e hipertensión arterial (1). Se ha demostrado que utilizó para establecer el nivel socioeconómico de los participantes la provincia de San José, en comparación con las otras provincias de acuerdo con la metodología descrita por Madrigal (3). del país, es donde se presentan las mayores tasas estandarizadas de mortalidad por infarto agudo de miocardio (2). C) Recolección de la muestra de sangre El 48% de las muertes en nuestro país en el año 2002 correspon- La sangre de cada individuo fue recolectada en tubos al vacío dieron a enfermedad isquémica del corazón y de este porcentaje, Vacutainer (Becton-Dickinson, Rutherford, NJ, EUA) sin anticoagu- dos terceras partes correspondieron al infarto agudo de miocardio lante, luego de un ayuno de 12-14 horas por extracción de la vena (2). Para ese mismo año, la tasa de mortalidad total por enfermedad antecubital y de acuerdo con los procedimientos establecidos por el isquémica de corazón y la enfermedad cerebrovascular fue de 3,7 Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (4). La muestra fue por cada 1.000 habitantes y la tasa específica por enfermedad del centrifugada a 3.000 revoluciones por minuto por 10 minutos a tem- sistema circulatorio fue de 11 por cada 10.000 habitantes. El número peratura ambiente para obtener el suero. Las muestras de suero de de casos se ha incrementado en forma continua desde 1995 (1). los participantes fueron almacenadas en congelación a −20°C hasta ser analizadas para garantizar su estabilidad. Por esta razón se plantea el estudio de los niveles de lipopro- teína (a), apoproteína A1 y apoproteína B100, además de los factores D) Análisis bioquímicos tradicionales de riesgo cardiovascular, en la población adulta de San José con el fin de valorar la contribución de estos predictores de La concentración sérica de colesterol total (CT), triglicéridos riesgo independientes en la detección temprana y eficaz del riesgo (TG), HDL-colesterol (HDL-C) y glucosa se determinó utilizando de un adulto de padecer de alguna enfermedad relacionada al sis- métodos colorimétricos enzimáticos y el equipo automatizado Hi- tema cardiovascular. tachi modelo 911 (Roche Diagnostics) del Laboratorio Clínico de la Oficina de Bienestar y Salud de la Universidad de Costa Rica. Las MATERIALES Y MÉTODOS concentraciones de LDL-colesterol (LDL-C) y VLDL-colesterol (5) se estimaron utilizando la ecuación matemática de Friedwald, siem- A) Selección de la muestra pre y cuando la concentración sérica de triglicéridos fuera menor a 8 4,51 mmol/L. Los índices de Castelli y Apo B/Apo A-1 se obtuvieron Se estudiaron 430 individuos de ambos géneros con edades mediante los cocientes matemáticos colesterol total/HDL-colesterol comprendidas entre los 20 y 60 años, residentes del área metropo- y apoproteína B /Apoproteína A-1, respectivamente. La determina- litana de San José, Costa Rica y que acuden a los 16 Equipos Básicos ción de lipoproteína (a) se realizó por técnicas inmunoturbidimétri- de Atención Integral en Salud (EBAIS) situados en los cantones de ca (Roche Diagnostics) en el Laboratorio Clínico de la Universidad Montes de Oca, La Unión de Tres Ríos (distritos San Diego, San Juan de Costa Rica y el análisis de las apoproteínas A y B se realizaron y Concepción) y Curridabat. Los EBAIS cubren un total de 43 secto- 1 100 mediante ensayos de inmunoprecipitación de fase líquida con de- res, por lo que se incluyeron 10 pacientes por cada sector visitado. tección nefelométrica de punto final con un analizador Turbox Plus La participación en la investigación fue voluntaria y cada uno de los (Embee Diagnostics) en Laboratorios Páez. participantes tuvo que firmar un consentimiento informado, apro- bado por el Comité Ético Científico de la Vicerrectoría de Investiga- De acuerdo con los criterios establecidos por la Asociación ción de la Universidad de Costa Rica. Americana de Diabetes (ADA), intolerancia a la glucosa se definió cuando los niveles de glucosa sérica en ayuno eran ≥ 5,55 mmol/L y < 6,99 mmol/L, mientras que Diabetes Mellitus se definió cuando Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC; Ileana Holst-Schumacher, MSc; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC; Pablo Alvarado-Ulate, MQC; Joaquín Marchena-Angulo, MQC; Marco Molina-Escobar, MQC Rev. Costarr. Cardiol. 2013 Julio-Diciembre, Volumen 15, N.º 2 página los niveles de glucosa sérica en ayuno son ≥ 6,99 mmol/L (6). Los fueron eliminados por la regla de ±3 desviaciones estándar. Un valor valores de CT, TG, HDL-C y LDL-C fueron clasificados en deseables, de p < 0,05 se consideró como significativo. marginales y elevados de acuerdo con los criterios establecidos por el Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación en Coles- RESuLTADOS terol de los Estados Unidos de América en el año 2001 (Tratamiento en adultos, III Panel) (7). CT deseable: <5,17 mmol/L, CT marginal En el estudio se incluyeron 430 adultos, 45% hombres y 55% (riesgo moderado): 5,17- 6,19 mmol/L y CT elevado (alto riesgo): ≥ mujeres con edades entre los 20 y los 60 años. La edad promedio 6,20 mmol/L. LDL-C deseable: <2,58 mmol/L, LDL-C marginal (riesgo fue de 42,7 ± 10,7 años, sin diferencia significativa por sexo. El 91% moderado): 2,58- 4,12 mmol/L y LDL-C elevado (alto riesgo): ≥ 4,13 de la población era de nacionalidad costarricense y el restante 9% mmol/L. TG deseable <1,69 mmol/L, marginal: 1,69- 2,25 mmol/L y se distribuyó entre nicaragüenses, colombianos, salvadoreños, pa- TG elevado: ≥ 2,26 mmol/L. HDL-C bajo: < 1,03 mmol/L, marginal: nameños, hondureños y cubanos. La población era en su mayoría 1,03 -1,54 y HDL-C alto: ≥ 1,55 mmol/L. La hiperlipoproteinemia (a) de clase socioeconómica media (42%). Los antecedentes familiares se estableció con valores de Lp (a) ≥0,3 g/L (8), la hipoapoproteine- de enfermedad cardiovascular fueron mayores en la mujeres que los mia A1 con valores de Apo A1 <1g/L, la hiperapoproteinemia B con hombres (68,4% vs 51,3%; p <0,001). La mayoría de los adultos en valores de Apo B > 0,65 g/L y la relación Apo B/A1 alterada cuando estudio eran sedentarios (54,2% vs. 45,8%). Entre las personas que sí su valor era ≥ 1,5 (26). Valores superiores a 4.5 en el índice de Castelli practicaban algún tipo de actividad física, 66% lo realizaban con una se consideraron de riesgo coronario. Se utilizó la definición de Sín- frecuencia de 3 o más veces por semana y con una duración de una drome Metabólico según los criterios establecidos por la Organiza- ción Mundial de la Salud (16). hora cada día (Cuadro 1). E) Análisis Estadístico: Los valores promedio de colesterol total, lipoproteína (a), Apo- proteína B100 y el índice Apo B100/Apo A1 no presentaron diferencias Los datos fueron analizados con el programa estadístico SPSS significativas por sexo. Los valores promedio de glucosa, triglicéri- (SPSS Inc., versión 15,0 para Windows, Chicago, Illinois) se utilizó es- dos, VLDL-colesterol y el índice de Castelli fueron significativamente tadística descriptiva, coeficientes de correlación de Spearman y la más elevados en los hombres. Por el contrario, los valores promedio prueba t-student para comparar los promedios de las determinacio- de HDL-colesterol, LDL-colesterol y la Apoproteína A1 fueron signifi- nes bioquímicas entre los adultos estudiados. Los valores aberrantes cativamente mayores en las mujeres (Cuadro 1). Cuadro 1 Características generales de la población estudiada. Sexo Total Hombres Mujeres Valor p *  (n = 430) (n = 193) (n = 237) Edad, años 42,7 ± 10,9 42,7 ± 10,6 1,000 42,7 ± 10,7 Condición socioeconómica, % Bajo 33,7 41,8 0,105 38,1 Medio 44,6 39,7 0,354 41,9 Alto 21,8 18,6 0,482 20,0 Historia familiar ECV 51,3 68,4 <0,001 60,7 Actividad física, Sí 49,7 42,6 0,170 45,8 No 50,3 57,4 0,170 54,2 Colesterol Total, mmol/L 5,19 ± 1,09 5,35 ± 1,01 0,126 5,27 ± 1,06 9 Glucosa, mmol/L 5,33 ± 1,17 5,05 ± 0,89 0,005 5,16 ± 1,05 Triglicéridos, mmol/L 2,18 ± 1,16 1,70 ± 0,85 <0,001 1,92 ± 1,03 HDL-colesterol, mmol/L 1,11 ± 0,28 1,34 ± 0,28 <0,001 1,24 ± 0,31 VLDL-colesterol, mmol/L 1,01 ± 0,54 0,78 ± 0,39 <0,001 0,89 ± 0,47 LDL-colesterol, mmol/L 2,97 ± 0,98 3,20 ± 0,88 <0,010 3,10 ± 0,93 Índice de Castelli 4,9 ± 1,3 4,1 ± 1,1 <0,001 4,7 ± 1,3 Lipoproteína (a), g/L 0,51 ± 0,31 0,54 ± 0,34 0,344 0,53 ± 0,33 Apoproteína A1, g/L 1,26 ± 0,21 1,42 ± 0,27 <0,001 1,35 ±0,26 Apoproteína B100, g/L 1,04 ± 0,27 1,09 ± 0,30 0,073 1,06 ± 0,29 Índice ApoB100/ApoA1 0,84 ± 0,23 0,79 ± 0,37 0,102 0,82 ± 0,32 * Diferencia significativa si p<0,05 (t-student) ; ECV: Enfermedad Cardiovascular; HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; VLDL: colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad; LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; Apo B: apoproteína B; Apo A1: apoproteína A1; n: número de individuos. Para convertir mmol/L de gluco- sa en mg/dL, divida por 0,0555; para convertir mmol/L de colesterol en mg/dL, multiplique por 38,7; para convertir mmol/L de triglicéridos en mg/dL, multiplique por 88,6. Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC; Ileana Holst-Schumacher, MSc; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC; Pablo Alvarado-Ulate, MQC; Joaquín Marchena-Angulo, MQC; Marco Molina-Escobar, MQC Rev. Costarr. Cardiol. 2013 Julio-Diciembre, Volumen 15, N.º 2 página Las prevalencias de intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus e LDL-colesterol de riesgo (≥ 2,58 mmol/L), y la proporción de mujeres hipercolesterolemia (> 5,17 mmol/L) fueron de 14,2%, 5,7% y 46,3% fue mayor que la de los hombres (74,7% vs 61,6%; p < 0,05). El 45,6% respectivamente, sin diferencias significativas por sexo (Cuadro 2). de la población presentaba un valor elevado del índice de Castelli La prevalencia de la hipertrigliceridemia (>1,69 mmol/L) en la po- (≥ 4,5), con una diferencia significativa por sexo (hombres: 57,0% vs. blación fue de 45,3%, siendo esta significativamente mayor en hom- mujeres: 34,2%: p < 0,001) (Cuadro 2). bres que en mujeres (53,4% vs. 37,2%; p<0,001). Solamente el 25,1% La prevalencia total de hiperlipoproteinemia (a) (≥ 0,3 g/L) en la de los valores de HDL-colesterol de la población se encuentran por población estudiada fue de 67,8%, sin diferencias significativas por debajo de lo recomendado (< 1,03 mmol/L), con diferencias signi- sexo. Solamente un 5,4% y un 1,2% de los individuos presentaron hi- ficativas por sexo (mujeres: 11,4% vs hombres: 42,0%; p < 0,001), poapoproteinemia A1 (< 1,0 g/L) y el índice Apo B/A1 elevado (≥ 1,5) mientras que el 68,2% de los individuos presentan niveles séricos de respectivamente. Sin embargo, un 87,4 % de la población mostró Cuadro 2 Distribución de la población por sexo según las normas establecidas para lipoproteína (a), apoproteínas, glucosa y los niveles séricos de lípidos del Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP, 2001). Sexo Valor p * Total (n=430) Hombres (n=193) Mujeres (n=237) Glucosa, mmol/L < 5,55 (n = 346) 76,2 84,0 0,056 80,1 5,55 – 6,98 (n = 60) 16,6 11,8 0,197 14,2 ≥ 6.99 ( n = 24) 7,3 4,2 0,238 5,7 Colesterol Total, mmol/L < 5,17 (n = 231) 54,0 45,5 0,098 53,7 5,17 – 6,19 (n = 120) 28,0 35,9 0,101 27,9 >6,20 (n = 79) 18,1 18,6 0,994 18,4 Triglicéridos, mmol/L < 1,69 (n = 239) 44,5 65,0 <0,001 54,7 1,69-2,25 (n = 72) 16,6 16,9 0,963 16,7 > 2,26 (n = 119) 36,8 20,3 <0,001 28,6 HDL- colesterol, mmol/L < 1,03 (n = 108) 42,0 11,4 <0,001 25,1 1,03-1,54 (n = 255) 51,8 65,4 0,006 59,3 > 1,55 (n = 67) 6,2 23,2 <0,001 15,6 LDL-colesterol, mmol/L < 2,58 (n = 134) 38,4 25,3 0,006 31,8 2,58- 4,12 (n = 237) 46,6 62,0 0,002 54,3 > 4,13 (n = 59) 15,0 12,7 0,583 13,9 Índice de Castelli <4,5 (n = 239) 43,0 65,8 <0,001 54,4 ≥4,5 (n = 191) 57,0 34,2 <0,001 45,6 Lipoproteína (a), g/L 10 <0,3 (n = 140) 29,0 35,4 0,192 32,2 ≥0,3 (n = 290) 71,0 64,6 0,192 67,8 Apoproteína A1,g/L <1,0 (n =22 ) 8,3 2,5 0,012 5,4 ≥1,0 (n=408) 91,7 97,5 0,012 94,6 Apoproteína B,g/L ≤0,65(n =54) 12,4 12,7 0,958 12,6 >0,65(n =376) 87,6 87,3 0,958 87,4 Índice Apo B/A1 <1,5(n=425) 99,0 98,7 0,870 98,8 ≥1,5(n=5) 1,0 1,3 0,183 1,2 * Diferencia significativa si p<0,05 (t-student) ; HDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; LDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; n: número de indi- viduos; NCEP National Cholesterol Education Program. Para convertir mmol/L de glucosa en mg/dL, divida por 0,0555; para convertir mmol/L de colesterol en mg/dL, multiplique por 38,7; para convertir mmol/L de triglicéridos en mg/dL, multiplique por 88,6. Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC; Ileana Holst-Schumacher, MSc; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC; Pablo Alvarado-Ulate, MQC; Joaquín Marchena-Angulo, MQC; Marco Molina-Escobar, MQC Rev. Costarr. Cardiol. 2013 Julio-Diciembre, Volumen 15, N.º 2 página hiperapoproteinemia B (> 0,65 g/L) sin diferencias significativas por Se dio una correlación mediana e inversa entre el índice de género (Cuadro 2). Castelli y el HDL-colesterol (-0,678) y el índice Apo B/A1 y el HDL- colesterol (-0,479). La lipoproteína (a) mostró una correlación débil Un porcentaje considerable de la población estudiada con ni- con todos los parámetros analizados: edad, glucosa y perfil lipídico. veles elevados de lipoproteína (a) (n = 313) mostró simultáneamen- te uno o varios parámetros del perfil lipídico y la glucosa alterados: DISCuSIÓN 52,1% presentó colesterol total ≥ 5,17 mmol/L; 44,4% triglicéridos ≥ 1,69 mmol/L; 25,2% HDL-colesterol < 1,03 mmol/L; 67,4% LDL-coles- En este estudio los adultos participantes fueron en su mayoría costarricenses, de clase media, sedentarios, con historia familiar de terol ≥ 2,58 mmol/L, 45,0 % Índice de Castelli ≥ 4,5 , 17,9 % glucosa ≥ enfermedad cardiovascular y con al menos un tipo de hiperlipide- 5,55 mmol/L y 88,8% apoproteína B > 0,65 g/L (Cuadro 3). mia. La población en investigación fue considerada de alto riesgo La prevalencia de anormalidades del síndrome metabólico en y los parámetros clínicos encontrados evidencian el elevado por- la población en estudio, según los criterios establecidos para su cla- centaje de morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular en la población costarricense. Se determinó en la población estu- sificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), fue de 4,2%, diada que tenía una prevalencia de hipercolesterolemia de 46,3% con diferencia significativa por sexo (hombres: 7,3 % vs. mujeres: 1,7 y de ellos 18,4% tenían concentraciones superiores a 6,20 mmol/L, %; p = 0,008) (Cuadro 4). supera así los valores reportados por Martínez-Hernández y colabo- radores (9) en adultos mayores de 20 años en México (35,2 %),Esta- Según el análisis de las correlaciones de Pearson, se dieron dos Unidos (39 %) y Japón (7 %). Además 68,2 % de los individuos correlaciones directas y fuertes entre los valores de colesterol to- presentaban niveles séricos de LDL-colesterol de riesgo, y 25,1 % tal y LDL-colesterol (0,836) y entre colesterol total y apoproteína presentó un HDL-colesterol menor a 1,03 mmol/L. B (0,739), LDL-colesterol y apoproteína B (0,712), HDL-colesterol y apoproteína A (0,789) y entre los índices de Castelli y el de Apo B/ Se determinó que las concentraciones promedio de glu- A1 (0,721). cosa, triglicéridos, VLDL-colesterol y el índice de Castelli fueron Cuadro 3 Distribución (%) de la población estudiada según niveles de riesgo de lipoproteína (a), apoproteínas, los valores críticos del perfil lipídico y la glucosa en suero Lipoproteína (a), g/L Valor p * <0,3 (n = 117) ≥ 0,3 (n = 313) Colesterol Total, mmol/L ≥ 5,17 36 (30,7) 163 (52,1) <0,001 Triglicéridos, mmol/L ≥ 1,69 39 (33,3) 139 (44,4) 0,049 HDL- colesterol, mmol/L < 1,03 25 (21,4) 79 (25,2) 0,489 LDL-colesterol, mmol/L ≥ 2,58 59 (50,4) 211 (67,4) <0,001 Índice de Castelli ≥ 4,5 37 (31,6) 141 (45,0) 0,016 Glucosa, mmol/L ≥ 5,55 23 (19,6) 56 (17,9) 0,791 Apoproteína A1, g/L <1,0 6(5,1) 16(5,1) 0,805 Apoproteína B, g/L >0,65 98(83,7) 278(88,8) 0,209 Índice Apo B/A1 ≥1,5 1(0,9) 4(1,3) 0,874 * Diferencia significativa si p<0,05 (t-student). HDL= colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; LDL= colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; n: número de indi- viduos. Para convertir mmol/L de glucosa en mg/dL, divida por 0,0555; para convertir mmol/L de colesterol en mg/dL, multiplique por 38,7; para convertir mmol/L de triglicéridos en mg/dL, multiplique por 88,6. 11 Cuadro 4 Prevalencia (%) de las anormalidades del Síndrome Metabólico de acuerdo con los criterios de clasificación propuestos por la OMS (Grundy et al, 2004). Sexo Valor p * Total (n = 430) Hombres (n = 193) Mujeres (n = 237) Síndrome Metabólico: 14 (7,3) 4 (1,7) 0,008 18 (4,2) Triglicéridos, mmol/L ≥ 1,69 103 (53,4) 88 (37,2) 0,001 191 (44,4) HDL- colesterol, mmol/L < 1,03 81 (42,0) 27 (11,4) <0,001 108 (25,1) Glucosa, mmol/L ≥ 5,55 46 (23,8) 38 (16,0) 0,056 84 (19,6) * Diferencia significativa si p<0,05 (t-student). HDL= colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; n: número de individuos. Para convertir mmol/L de glucosa en mg/dL, divida por 0,0555; para convertir mmol/L de colesterol en mg/dL, multiplique por 38,7; para convertir mmol/L de triglicéridos en mg/dL, multiplique por 88,6. Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC; Ileana Holst-Schumacher, MSc; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC; Pablo Alvarado-Ulate, MQC; Joaquín Marchena-Angulo, MQC; Marco Molina-Escobar, MQC Rev. Costarr. Cardiol. 2013 Julio-Diciembre, Volumen 15, N.º 2 página significativamente más elevadas en hombres. Esto ha sido reporta- cardiovascular (16). Su prevalencia es variable y depende de los cri- do en investigaciones previas y ya está determinado como un factor terios diagnósticos empleados, lo que ha imposibilitado el estanda- sociodemográfico, donde a cualquier edad, el riesgo de desarrollar rizar la información acerca de este importante síndrome (17). enfermedad coronaria es mayor en pacientes masculinos (10). Para estimar la prevalencia del síndrome metabólico en la po- Además, estos resultados coinciden con los hallados por Guz- blación costarricense, se trabajó con la clasificación de la Organi- mán y colaboradores (11), quienes reportan que para el año 2006 en zación Mundial de la Salud (OMS), pues esta incluye un perfil del Costa Rica, los hombres se ubicaban en un riesgo clasificado como paciente con mayores alteraciones que las otras clasificaciones para de moderado a alto con respecto a las mujeres. Esto se sustenta aún el síndrome metabólico (16). A pesar de que no se contaban con to- más con la alta prevalencia de un índice de Castelli superior o igual a dos los criterios para poder realizar una estimación aún más exacta 4,5 en la población de hombres estudiada (57,0%). Se ha reportado de la prevalencia de síndrome metabólico en la población, se reali- también que en los hombres el riesgo coronario puede presentarse zó el estudio con el cumplimiento estricto de tres de ellos: glucosa hasta 10 años antes que las mujeres y más aún si hay sobrepeso u ≥ 5,55 mmol/L, HDL-colesterol <1,03 mmol/L y triglicéridos ≥1,69 obesidad (9). mmol/L. La prevalencia del síndrome metabólico en esta población costarricense fue de 4,2%, con diferencia significativa por sexo (es El HDL-colesterol tiene una relación inversa a la incidencia de mayor en la población masculina). Este dato es difícilmente compa- enfermedad cardiovascular, demostrado por su correlación nega- rable con el de otras poblaciones, pues los datos publicados acer- tiva con los índices de riesgo estudiados: Castelli y Apo B/Apo A1. ca de la prevalencia de síndrome metabólico pueden variar según El nivel de HDL-colesterol puede verse afectado positivamente con género, etnia, prevalencia de Diabetes Mellitus y los criterios diag- actividad física, pero en la población en estudio la mayoría de las nósticos utilizados. Se describen por ejemplo, prevalencias de este personas eran sedentarias (54,2 %). El 59,3% de los valores de HDL- síndrome en México que varían desde 9,6% a 26,6% y en Estados colesterol de la población se encuentran dentro de un intervalo Unidos de 23,7% hasta 35,6% (16). Tanto en México como en Estados adecuado y el 68,2% de los individuos presentan niveles séricos de Unidos se describe que la prevalencia de síndrome metabólico es LDL-colesterol de riesgo; la proporción de mujeres fue mayor que la mayor en las mujeres, lo cual no concuerda con lo encontrado en de los hombres en ambos parámetros. Es importante considerar que nuestra población donde es mayor en la población masculina. En en adultos, tanto en hombres como mujeres, los valores elevados países en vías de desarrollo, las alteraciones en los patrones de ali- de LDL-colesterol y bajos de HDL-colesterol están definitivamente mentación y en los niveles de actividad física son la principal causa relacionados con el predominio de la morbilidad y la mortalidad de que exista una tendencia en aumento de la prevalencia de esta cardiovasculares, por lo tanto, está comprobado que la reversión enfermedad (16). La planificación alimentaria en la búsqueda de un de estas alteraciones se acompaña de una reducción de la tasa de peso adecuado y un aumento en la actividad física son medidas que mortalidad (12,13). se deben considerar como de primera elección para la prevención y el tratamiento del síndrome metabólico. Está comprobado que esta Además del perfil lipídico, es importante considerar los valores asociación reduce significativamente la circunferencia abdominal y poblacionales promedio de glucosa como parte de una determina- la grasa visceral, mejora significativamente la sensibilidad a la insuli- ción global del riesgo de cada persona. La Diabetes Mellitus se ha na, disminuye los valores plasmáticos de la glucosa y puede prevenir convertido en un problema de salud pública en el ámbito nacional o retardar la aparición de la Diabetes Mellitus tipo II. Se puede obte- y mundial, es por sí sola una causa importante de mortalidad y co- ner también una reducción de la presión arterial y de las concentra- morbilidad de enfermedades cardiovasculares, afectando cada vez ciones de triglicéridos, con aumento del HDL colesterol (12). a un porcentaje mayor de la población. En el paciente diabético, el proceso de aterogénesis se puede acelerar por la coexistencia de Este estudio representa un primer intento de establecer la pre- otros factores de riesgo como la obesidad, el tabaquismo, la hiper- valencia de hiperlipoproteinemia (a) en una población urbana de colesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipertensión arterial y la adultos costarricenses (67,8%). Se determinó que las concentracio- edad avanzada, que favorecen la ocurrencia de infarto y muerte sú- nes séricas de Lp(a) no presentan ninguna asociación con la edad, el bita (9,14). Para el año 1998, se reportó la prevalencia de diabetes en sexo, ningún parámetro del perfil lipídico ni los valores de glucosa Costa Rica como de 2,5 % (1,9 % en hombres y 3,1 % mujeres) (15). de los pacientes estudiados, lo que confirma que la determinación 12 En la población de este estudio, la prevalencia total de intolerancia de su valor es independiente y predictiva de la salud cardiovascular a la glucosa y Diabetes Mellitus es 14,2% y 5,7% respectivamente, de las personas, lo cual ha sido reportado en otras investigaciones sin diferencia significativa por sexo. A pesar de las fuertes políticas (18-22). Estudios epidemiológicos han demostrado que individuos enfocadas en la medicina preventiva en nuestro país, nuestros datos con niveles séricos de colesterol normales y Lp (a) por encima de indican que no se ha logrado minimizar la incidencia de Diabetes 0,3 g/L duplican su riesgo de enfermedad cardiovascular (26, 29,30). Mellitus en la población. Los niveles de Lp (a) son determinados principalmente por la Por otro lado, la importancia del síndrome metabólico ha ido isoforma de apolipoproteína A, sumado a otros factores genéticos, aumentado dentro de las poblaciones, sobre todo si se toman en patológicos y ambientales que participan en la regulación de la consideración sus comorbilidades asociadas. En estudios realizados síntesis o degradación de la Lp (a) (23). La prevalencia es muy alta se ha observado la gran relación existente entre las enfermedades en los adultos de la zona urbana y al ser la Lp (a) independiente de cardiovasculares y el síndrome metabólico, en el cual se resalta que las condiciones de riesgo ya mencionadas, lleva a concluir que la las personas diagnosticadas con este síndrome presentan un ries- causa más probable de los valores elevados es de origen genético, go hasta tres veces mayor de presentar algún tipo de enfermedad posiblemente por la presencia de alguna isoforma de Apo A que Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC; Ileana Holst-Schumacher, MSc; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC; Pablo Alvarado-Ulate, MQC; Joaquín Marchena-Angulo, MQC; Marco Molina-Escobar, MQC Rev. Costarr. Cardiol. 2013 Julio-Diciembre, Volumen 15, N.º 2 página predispone a la población a aumentos de la concentración plasmá- Concentraciones séricas elevadas de Apo B se han correlacionado tica de la lipoproteína (a) (24). Asimismo, los resultados obtenidos en múltiples investigaciones con riesgo cardiovascular (29-31) y se de Lp (a) en este estudio tuvieron una gran variabilidad entre la po- ha dicho que su cuantificación para evaluar este riesgo es tan buena blación (desde 0,01 hasta 1,59 g/L). Estos coinciden con un estudio como la cuantificación misma de LDL-colesterol (26). En el presente realizado en Argentina, donde la población general presentaba un estudio un porcentaje muy elevado de la población (87,4 %) mostró rango muy amplio de niveles sanguíneos de Lp (a) (desde 0 a más hiperapoproteinemia B (> 0,65 g/L). Este dato es alarmante, sobre de 3 g/L). Estudios anteriores han comprobado que la Lp (a) plas- todo si se toma en cuenta que el riesgo de sufrir un evento cardio- mática es muy variable de un individuo a otro (< 0,01g/L a > 1 g/L) vascular es entre 8 y 10 veces más elevado cuando los niveles séricos y entre las diferentes poblaciones, así, los niveles séricos de Lp (a) de Apo B y Lp (a) se encuentran aumentados simultáneamente. Ac- en la población negra son superiores a los de la caucásica,, a pesar tualmente este parámetro es considerado de mucho interés para la de que, en la primera no parece estar relacionada con el incremen- estimación de las partículas LDL densas y pequeñas, las cuales se ha to de la aterogénesis (25). Esta variabilidad complica la definición estudiado son las más aterogénicas (26, 28,30). del umbral de riesgo más allá del cual la posibilidad de presentar- se un accidente cardiovascular sea significativa. Sin embargo, un CONCLuSIONES valor inferior a 0,3 g/L basado en estudios caso-control de infarto cardíaco efectuados en una población caucásica austríaca es utili- La población evaluada en esta investigación se caracterizó por zado como valor admisible. Autores como Nasiff recomienda que ser policonsultante en el primer nivel de atención médica, con un este valor no deba ser extrapolado a otras poblaciones. Además, la riesgo elevado de padecer enfermedad cardiovascular por presen- casa comercial Roche Diagnostics, en sus indicaciones para el uso cia simultánea de factores de riesgo, en su mayoría de tipo modi- correcto de la prueba utilizada en su determinación advierten que ficables. Las autoridades nacionales deben reforzar las políticas de el valor de 0,3 g/L es un valor teórico provisorio y cada laboratorio salud en la población para mejorar los hábitos alimenticios, estimu- debería comprobar si los intervalos de referencia pueden aplicarse lar la práctica de actividades físicas y continuar con los chequeos a su grupo de pacientes y en caso necesario establecer sus propios periódicos del perfil lipídico, concentración sérica de glucosa y con- valores de referencia. Con esto se plantea la necesidad de realizar trol de peso. Además, se debe estimular la disminución del fumado otros estudios donde se establezcan los valores de referencia para y el consumo de alcohol en busca de un estilo de vida saludable Lp (a) en nuestra población y de esta manera reconsiderar los datos para los (as) costarricenses. Al introducir nuevas pruebas de labora- obtenidos. Además, se recomienda realizar estudios de seguimien- torio, como la lipoproteína (a) y las apoproteínas B y A1, comprue- to a estas personas con valores elevados de Lp (a) para evaluar su ba que la población requiere de métodos de control alternativos condición cardíaca por métodos de diagnóstico como angiografías, y más drásticos que requieren ser evaluados. Las determinaciones ultrasonidos u otros métodos disponibles y determinar el grado de de lipoproteína (a) y apoproteínas B y A1 no se plantean como sus- lesión aterotrombótica y así, hacer la correlación directa con la ele- titutos de las pruebas bioquímicas tradicionales como la glicemia vación de este parámetro en estudio. o el perfil lipídico, sino más bien como una herramienta adicional de gran utilidad para la prevención y detección temprana de la Un porcentaje considerable de la población estudiada con ni- afecciones cardiovasculares. veles elevados de Lp (a) mostró simultáneamente uno o varios pa- rámetros del perfil lipídico y la glucosa elevados. Los parámetros Asimismo, y como resultado de la gran inmigración de cen- con mayor incidencia simultánea de valores alterados con la Lp (a) troamericanos y latinoamericanos en los últimos años hacia Costa fueron el LDL-colesterol y la apoproteína B. Cabe destacar que otras Rica, se deben realizar más estudios que den continuidad al estable- investigaciones indican claramente que los niveles elevados de Lp cimiento de la prevalencia de síndrome metabólico y enfermedad (a) presentan una asociación particular con la enfermedad coronaria cardiovascular, tomando en cuenta aspectos étnicos, costumbres de (definida angiográficamente) o la aterosclerosis carotidea asinto- vida y hábitos alimenticios propios del país de origen. Este aspecto mática (definida ultrasonográficamente) en aquellos pacientes que deberá ser motivo de futuras investigaciones que consideren posi- también presentan altas concentraciones sanguíneas de LDL-coles- bles factores de riesgo que aún no están contemplados dentro de terol. Esto es importante, pues un régimen alimentario estricto no las medidas de control y prevención de la enfermedad cardiovascu- modifica significativamente la Lp (a) y los fármacos hipolipemiantes lar en la población de Costa Rica. actualmente disponibles son inefectivos, poco tolerables y poco es- 13 pecíficos para la Lp (a) (23). AGRADECIMIENTOS Por esto, y sobre todo por la patogenicidad de la asociación Los autores agradecen a la Vicerrectoría de Investigación de la LDL-Lp(a) elevados, ha ganado crédito la opinión de que los pa- Universidad de Costa Rica el financiamiento de esta investigación a cientes con hiperlipoproteinemia (a) e hipercolesterolemia podrían través del proyecto VI-807-A7-306. beneficiarse con un tratamiento reductor del LDL-colesterol parti- cularmente intenso, posiblemente con estatinas o una combinación REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS de fármacos. Actualmente, existe consenso en la conveniencia de un 1. Castillo LM, Alvarado AT, Sánchez MI. Enfermedad Cardiovascular en control intensivo y minimización de todos los demás factores de ries- Costa Rica. Revista Costarricense de Salud Pública 2006; 15(28): 3-16. go modificables en los pacientes con hiperlipoproteinemia (a) (23). 2. Roselló M, Guzmán S. Mortalidad por infarto agudo de miocardio: La apoproteína B es el principal componente proteíco de las distribución geográfica y lugar de ocurrencia. Costa Rica, 1970 – 2002. lipoproteínas aterogénicas, en especial de la LDL-colesterol (27). Revista Costarricense de Cardiología 2003; 5 (3): 25-29. Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC; Ileana Holst-Schumacher, MSc; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC; Pablo Alvarado-Ulate, MQC; Joaquín Marchena-Angulo, MQC; Marco Molina-Escobar, MQC Rev. Costarr. Cardiol. 2013 Julio-Diciembre, Volumen 15, N.º 2 página 3. Madrigal J. La construcción de índices. San José, Costa Rica: Editorial de 18. Alba LE, Pereira G, Aguilar A. Lipoproteína (a): estructura, metabolismo, la Universidad de Costa Rica; 1997. genética y mecanismos patogénicos. Revista Cubana de Investigación Biomédica 2003; 22 (1): 32-40. 4. Clinical and Laboratory Standards Institute. Procedures for the collection of diagnostic blood specimens by venipuncture: approved 19. Kronenberg F, Kronenberg MF, Kiechl S, Trenkwalder E, Santer P, standard. 5th ed. Wayne (PA): CLSI (anteriormente NCCLS); 2003. Oberholleenzer F et al. Role of lipoprotein (a) and apolipoprotein (a) Phenotype in Atherogenesis: Prospective Results from de Bruneck 5. Friedwald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration Study. Circulation 1999; 100: 1154-1160. of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without the use of the preparative centrifuge. Clin Chem 1975; 18: 499-502. 20. Lorenzatti, A. Nuevos factores de riesgo cardiovascular (Fundamentos de las Recomendaciones FAC en Prevención Cardiovascular). Primer 6. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of congreso Virtual de Cardiología, Argentina, 1999. Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2010; 33(1): S62-S69. 21. Cabalé MB, Torres MB, Heres F, González O. Lipoproteína (a) como factor 7. National Cholesterol Education Program. Detection, Evaluation and de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel Revista Cubana Médica 2004; 43 (2-3). III). 2001; Publicación Nº 01-3670. 22. Marqués M, Gouveia R, Carvallo MJ, Vasconcelos R, Goncalves JA. Plasma 8. Laboratorios Roche. Prueba Tina-quant para lipoproteína (a). 2007; volumen 8, idioma español. lipoprotein (a) levels, a comparison between diabetic and non-diabetic patients with acute ischemic stroke. Archivos de neuropsiquiatría 2004; 9. Martínez AF y Chávez R. Prevalencia y comorbilidad de dislipidemias en 62 (2-A): 233-236. el primer nivel de atención. Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social 2007; 45 (5): 469-475. 23. Werba, J. Hiperlipoproteinemia(a). Revista Federación Argentina de Cardiología 2000; 29: 512-514. 10. Castillo LM, Alvarado AT, Sánchez MI. Enfermedad Cardiovascular en Costa Rica. Revista Costarricense de Salud Pública 2006; 15 (28): 3-16. 24. De la Peña A, Izaguirre R, Anglés E. Lipoproteína (a), ¿es un factor de riesgo en la enfermedad aterotrombótica coronaria? Archivos de 11. Guzmán S y Roselló M. Riesgo cardiovascular global en la población Cardiología de México 2001; 71 (3):188-192. adulta del área urbana del Cantón Central de Cartago, Costa Rica. Revista Costarricense de Cardiología 2006; 8 (3): 11-17. 25. Nasiff A, Anglés E. Lipoproteína (a): Aterogénesis y Trombogénesis. Revista Cubana Hematología, Inmunología y Hemoterapia 1997; 13(1): 12. Brandão AP, Magalhaes M, Pozzan R, Brandão AA. Síndrome metabólico 6-18. en jóvenes: diagnóstico y tratamiento. Revista Española de Cardiología 2005; 58 (2): 3-13. 26. Rifai N, Chapman JF, Silverman LM, Gwynnes JT. Review of serum lipids and apolipoproteins in risk-assessment of coronary heart disease. Ann 13. Sánchez M, Rodríguez AL, Martínez LL. Desórdenes lipídicos: una Clin Lab Sci 1988; 18(6): 429-439. puesta al día. Revista Cubana de Endocrinología 2003; 14(1). 27. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE (editors). TietzTextbook of Clinical 14. IDF: International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular Chemistry and Molecular Diagnostics. Elsevier, 5th edition, 2012. Disease: Time to Act. 2001 Versión electrónica disponible en: http:// www.idf.org. Fecha de consulta: 05/2010. 28. Leino A, Impivaara O, Kaitsaari M and Jarvisalo J. Serum concentrations of Apolipoprotein A-1,Apolipoprotein B and Lipoprotein (a) in a 15. Roselló M, Araúz AG, Padilla G, Morice A. Prevalencia de Diabetes Population Sample. Clin Chem 1995; 41(11): 1633-1636. Mellitus auto-reportada en Costa Rica, 1998. Acta Médica Costarricense 2004; 46 (4): 190-195. 29. Danesh J, Erqou S. Lipoprotein (a) and coronary disease-moving closer to causality. Nature Reviews Cardiology 2009; 6: 565 16. Chávez NC, Almeda P, Motola D, Sánchez K, Méndez N. Síndrome metabólico: Aspectos fisiopatológicos e importancia epidemiológica. 30. The emerging risk factors collaboration. Lipoprotein (a) and risk of Fundación Clínica Médica Sur 2004; 11 (3): 160-169. coronary heart disease and ischemic stroke. JAMA 2009; 302:412-423. 17. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C. Definition 31. National Academy of Clinical Biochemistry. Biomarcadores emergentes 14 of Metabolic Syndrome: report of the National Heart, Lung and Blood para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular y del Institute/ American Heart Association conference on scientific issues accidente cerebrovascular. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana related to definition. Circulation 2004; 109: 433-438. 2010; 44(2): 259-276. Niveles séricos de lipoproteína (a), apoproteínas A1 y B100 y otros factores de riesgo cardiovascular en una población de adultos del área urbana de San José, Costa Rica Yanín Bonilla-Bagnarello, MQC; Ileana Holst-Schumacher, MSc; Mauro Barrantes-Santamaría, MQC; Pablo Alvarado-Ulate, MQC; Joaquín Marchena-Angulo, MQC; Marco Molina-Escobar, MQC Rev. Costarr. Cardiol. 2013 Julio-Diciembre, Volumen 15, N.º 2 página