UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSTGRADO PROGRAMA DE POSTGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS “Características clínicas y epidemiológicas de los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023” TRABAJO FINAL DE GRADUACIÓN SOMETIDO A LA CONSIDERACIÓN DEL COMITÉ DE LA ESPECIALIDAD EN HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA, PARA OPTAR POR EL GRADO Y TÍTULO DE ESPECIALISTA EN HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA SUSTENTANTE Dr. Jorge Manuel Rodríguez Rodríguez TUTORES Dra. Kathia Valverde Muñoz Dra. Paola Granados Alfaro 2025 ii AGRADECIMIENTOS Quiero agradecer a todo el equipo de hematología, el cuerpo médico, el personal de redes y el personal de enfermería. A lo largo de estos dos años he recibido el apoyo invaluable de las hematólogas del servicio, Dra. Mónica Gutiérrez, Dra. Gabriela Soto, Dra Kattia Valverde, Dra. Paola Granados, Dra. Karol Acevedo, Dra. Carolina Orduz y la Dra. Noylin Rodríguez, de las cuales he aprendido tanto en lo académico como de la visión de la vida y cómo afrontar cada reto en nuestro día a día. iii DEDICATORIA El presente trabajo final de graduación está dedicado a mi familia, que durante todos los años de formación me han apoyado y han confiado en este sueño llamado Hematología Pediátrica. De igual manera, quiero dedicarlo a cada uno de los pacientes de nuestro servicio, de los cuales he aprendido tanto de hematología como de la vida, que nos han enseñado a ser valientes, a luchar día a día y a ponerle una sonrisa a los momentos difíciles. iv v CARTA DE APROBACIÓN DE REVISIÓN FILOLÓGICA Alajuela, 11 de enero de 2025 A quien interese: Yo, Gisela Alfaro Chaves, cédula de identidad 2-0701-0506 profesional en Filología Española y en Enseñanza del Castellano y la Literatura, perteneciente al Colegio de Licenciados y Profesores en Letras, Filosofía, Ciencias y Artes; leí y corregí el proyecto final de graduación: “Características clínicas y epidemiológicas de los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023” Documento realizado por el estudiante Jorge Rodríguez Rodríguez, cédula: 7 0205 0236; con el fin de optar por el grado y título de especialista en Hematología Pediátrica, de la Universidad de Costa Rica. Por este motivo, se revisaron y corrigieron aspectos como la construcción de párrafos, organización discursiva, vicios del lenguaje trasladados al campo escrito, ortografía, puntuación, barbarismos, coherencia, cohesión y otros elementos relacionados con el campo filológico. Realizadas las correcciones, doy fe de que el documento está listo para ser presentado. Se suscribe de ustedes cordialmente, vi ÍNDICE AGRADECIMIENTOS .......................................................................................................................................... ii DEDICATORIA .................................................................................................................................................... iii CARTA DE APROBACIÓN DE REVISIÓN FILOLÓGICA .................................................................................... v ÍNDICE ................................................................................................................................................................ vi RESUMEN ......................................................................................................................................................... viii ÍNDICE DE TABLAS ............................................................................................................................................ ix ABREVIATURAS ................................................................................................................................................. xi INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................................. 1 ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN ....................................................................................................... 2 JUSTIFICACIÓN Y RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN .............................................................................. 3 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................................................................................. 4 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ..................................................................................................................... 5 OBJETIVOS ........................................................................................................................................................ 6 LIMITACIONES ................................................................................................................................................... 7 MARCO TEÓRICO .............................................................................................................................................. 8 DEFINICIÓN DE TROMBOSIS ...................................................................................................................... 8 EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................................................................................... 8 ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO ....................................................................................................... 9 PRESENTACIÓN CLÍNICA .......................................................................................................................... 13 DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................................. 14 MANEJO / TRATAMIENTO .......................................................................................................................... 19 COMPLICACIONES ..................................................................................................................................... 30 METODOLOGÍA ................................................................................................................................................ 32 CRITERIOS DE INCLUSIÓN ........................................................................................................................ 32 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ...................................................................................................................... 32 MUESTRA .................................................................................................................................................... 32 vii ANÁLISIS ESTADÍSTICO ............................................................................................................................. 33 ANÁLISIS DE DATOS ....................................................................................................................................... 34 CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS .................................................................................................. 34 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ................................................................................................................... 36 CAUSAS DE TROMBOSIS .......................................................................................................................... 40 MANEJO Y TRATAMIENTO ......................................................................................................................... 42 COMPLICACIONES ASOCIADAS ............................................................................................................... 43 DISCUSIÓN DE RESULTADOS ....................................................................................................................... 44 CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS .................................................................................................. 44 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ................................................................................................................... 45 CAUSAS DE TROMBOSIS .......................................................................................................................... 46 MANEJO Y TRATAMIENTO ......................................................................................................................... 48 COMPLICACIONES ASOCIADAS ............................................................................................................... 49 CONCLUSIONES .............................................................................................................................................. 50 RECOMENDACIONES ..................................................................................................................................... 53 ANEXOS ............................................................................................................................................................ 55 BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................................................. 59 viii RESUMEN Introducción: El término trombosis se refiere a un coágulo de sangre dentro de un vaso sanguíneo, ya sea arterial o venoso. La incidencia de trombosis en la población pediátrica es muy baja, de 0.07 a 0.14 por cada 10000 niños, sin embargo, la cual aumenta hasta 100-1000 veces en el contexto de ingreso hospitalario. Se ha establecido que en más del 90% de los casos existe un factor de riesgo precipitante de trombosis. Métodos: Se plantea un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo. La muestra corresponde a la totalidad de la población pediátrica diagnosticada con trombosis, y se realizará un análisis de las características epidemiológicas, clínicas, causas, tratamiento y complicaciones asociadas, mediante el uso de Excel ® de Microsoft ®, con análisis de frecuencias, porcentajes, promedios y medianas. Resultados: En total se obtuvo una muestra de 96 pacientes. Se observó un porcentaje mayor de hombres con diagnóstico de trombosis, con una edad promedio de 35 meses (mediana de 9.5 meses), siendo el grupo predominante el de menos de 1 año. Se registró una estancia hospitalaria promedio de 48 días (mediana 28 días), con la mayoría de pacientes tratados en servicios críticos. El 53% de los pacientes presentaban alguna patología previa, principalmente cardiopatía y malignidad. Las manifestaciones clínicas fueron muy variables y dependen de la localización anatómica del vaso sanguíneo afectado. En el 85% de los pacientes se determinó la trombosis mediante el uso de ultrasonido Doppler. En cuanto a estudios de laboratorio, a todos los pacientes se les realizó al menos un examen, el hemograma fue el principal en casi la totalidad de la muestra, seguido por tiempos de coagulación y en menor medida dímero D. Se evidenció algún factor de riesgo precipitante en casi el 99% de la muestra, logrando catalogar a 95 pacientes con trombosis como provocada y 1 solo como no provocada. Se documentó una lista muy heterogénea de factores de riesgo donde se resaltan tres causas en específico: infección, inmovilización y presencia o antecedente de catéter venoso. El 100% recibió tratamiento farmacológico con objetivo terapéutico; de esos 96 pacientes, 4 continuaron con tratamiento profiláctico y 1 ameritó trombectomía. Se realizaron estudios por trombofilia en 9 pacientes, en 2 de ellos se efectuó cuantificación de factores de la coagulación sin que se presentara un resultado alterado, y en 7 pacientes se realizó estudio molecular por trombofilia, 5 de ellos con el hallazgo de mutación heterocigota y 1 homocigoto para MTHFR. Dichos resultados no tuvieron implicación en la decisión clínica del manejo de los pacientes. En el presente estudio no se registraron complicaciones como tal, sin embargo, 14 pacientes en la valoración a las 6 semanas de iniciado el tratamiento presentaron persistencia de la trombosis, ameritando extender el tiempo de tratamiento hasta 90 días. Conclusión: A manera general, los resultados observados fueron congruentes con lo documentado en publicaciones previas a nivel internacional. De los pacientes con trombosis, tres grupos merecen una atención especial: infecciones, inmovilización y catéteres. No se registraron complicaciones en el presente estudio sin embargo no se tiene seguimiento de dichos pacientes a mediano y largo plazo. Palabras Claves: Trombosis, pediatría, catéter, complicaciones, epidemiología. ix ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Síntomas comunes presentes al diagnóstico de trombosis en pediatría ............................................ 13 Tabla 2. Características clínicas sugestivas de trombofilia hereditaria en pacientes con TVP ......................... 15 Tabla 3. Factores de la población pediátrica que afectan la acción de UFH .................................................... 21 Tabla 4. Lugar de residencia de los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023. ..................................................................................... 34 Tabla 5. Servicio de internamiento al momento del diagnóstico de pacientes de 0 a 13 años con trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023. ...................................................... 35 Tabla 6. Comorbilidades documentadas en los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023 ....................................................... 36 Tabla 7. Presentación clínica de los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023 ...................................................................................... 37 Tabla 8. Localización específica de trombosis en grandes vasos, en los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023 ......... 38 Tabla 9. Localización específica de trombosis en extremidades, en los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023. ..................................... 38 Tabla 10. Localización específica de trombosis en sistema nervioso central, en los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023. ........ 39 Tabla 11. Estudio de laboratorio realizados en los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023 (n=96) ........................................... 40 Tabla 12. Causa relacionada a trombosis en los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023. ...................................................... 41 Tabla 13. Localización del CVC con trombosis y su relación con uso de ultrasonido y personal que lo colocó, en los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional x de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023. .......................................................................................................................................... 42 xi ABREVIATURAS ACO: Anticonceptivos orales ASH: Sociedad Americana de Hematología ASP: Asparaginasa AT: Antitrombina CC: Cardiopatía congénita CID: Coagulación intravascular diseminada CVC: Catéter venoso central DOAC: Anticoagulantes orales directos EDUS: Expediente Digital Único en Salud FVL: Factor V de Leiden HBPM: Heparina de bajo peso molecular HIT: Trombocitopenia inducida por heparina HNN: Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” INR: International Normalized Ratio ISHT: Sociedad Internacional para trombosis y hemostasis MISC: Síndrome Inflamatorio Multisistémico secundario a COVID19 MTHFR: Metilentetrahidrofolato reductasa OR: Odds ratio PC: Proteína C PS: Proteína S PTM: Mutación Protrombina G20210A RCIU: Restricción del crecimiento intrauterino SNC: Sistema Nervioso Central SPT: Síndrome Post Trombótico SSC: Subcomité Trombosis Perinatal y Pediátrica del Comité Científico y de Estandarización SV: Senos venosos SVCS: Síndrome de Vena Cava Superior T-SNC: Trombosis de sistema nervioso central TEP: Tromboembolismo pulmonar TFPI: Inhibidor de Factor Tisular Plasmático TP: Tiempo de protrombina TTP: Tiempo de tromboplastina parcial activada TVP: Trombosis Venosa Profunda xii TVP-CVC: Trombosis venosa profunda en relación con catéter venoso central UCI: Unidad de Cuidados Intensivos UCIN: Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales UFH: Heparina no fraccionada VKA: Antagonistas de vitamina K VCI: Vena Cava Inferior SV: Senos venosos xiii 1 INTRODUCCIÓN El término trombosis se refiere a un coágulo de sangre dentro de un vaso sanguíneo, ya sea arterial o venoso (1). En lo que respecta a trombosis venosa profunda, corresponde a una enfermedad obstructiva en el sistema venoso, propiamente en las venas profundas del cuerpo humano y usualmente en miembros inferiores, aunque también se podría presentar en miembros superiores, abdomen, cuello y venas en el sistema nervioso central; mientras que las trombosis arteriales incluyen los vasos correspondientes al sistema arterial del cuerpo humano (2). Las trombosis tanto arteriales como venosas en los pacientes pediátricos son abordadas y manejadas por el servicio de Hematología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. Si bien es cierto, en la institución se cuenta con la “Guía de Terapia Antitrombótica en Neonatos y Niños” de Octubre del 2020, no existen estudios previos en el país acerca de dicho tema en la población pediátrica, actualmente está en desarrollo un estudio de trombosis enfocado en pacientes con malignidad hematológica y/u oncológica, sin embargo, este no contempla a la totalidad de pacientes con diagnóstico de trombosis. Mientras que a nivel internacional existen múltiples estudios epidemiológicos donde se han establecido las características de las trombosis en pediatría, a nivel nacional no existen estudios acerca de trombosis en dicha población. Internacionalmente se ha determinado que la incidencia de trombosis en la población pediátrica es muy baja, con reportes de 0.07 a 0.14 por cada 10000 niños, la cual aumenta hasta 100-1000 veces en el contexto hospitalario, siendo los grupos más frecuentemente afectados neonatos y adolescentes. Además, se ha logrado establecer que en más del 90% de los casos existe algún factor de riesgo precipitante en la fisiopatología de la enfermedad (3). La Sociedad Americana de Hematología desarrolló en el 2018 una guía de manejo de trombosis venosa en pacientes pediátricos (4). En dicha publicación se desarrollaron 30 recomendaciones para el manejo de esta patología, las cuales se han adaptado a la población costarricense sin tomar en cuenta las diferencias epidemiológicas así como el poco acceso a distintos fármacos o intervenciones que plantea la guía, razón por la cual nace el presente estudio, como un primer paso para contar a futuro con recomendaciones dirigidas propiamente a los niños de Costa Rica y que a su vez sirva como base para el manejo en otros países de Centroamérica. 2 ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN Como se mencionó anteriormente, las trombosis tanto arteriales como venosas en los pacientes pediátricos son abordadas y manejadas por parte del servicio de Hematología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. En la institución se cuenta con la “Guía de Terapia Antitrombótica en Neonatos y Niños” de Octubre del 2020, sin embargo no existen estudios previos en el país acerca de dicho tema en la población pediátrica, actualmente está en desarrollo un estudio de trombosis enfocado en pacientes con malignidad hematológica y/u oncológica, pero no contempla a la totalidad de pacientes con diagnóstico de trombosis. Por otra parte, internacionalmente existen múltiples estudios epidemiológicos donde se han establecido las características de las trombosis en pediatría, aunque de igual manera los datos son limitados. 3 JUSTIFICACIÓN Y RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN La importancia del presente estudio radica en que el conocimiento de las características clínicas de estos pacientes puede llevar a una mejor comprensión y abordaje de la patología, reduciendo además la morbimortalidad asociada. Desde el punto de vista de su valor y utilidad, con los datos obtenidos y su respectivo análisis, se tendrán las bases necesarias para optimizar la guía de manejo de trombosis ya existente en la institución, así como una posible guía para la prevención e instauración de tromboprofilaxis en pacientes con alto riesgo de trombosis, ayudando así a disminuir la morbimortalidad asociada a dicho diagnóstico. La realización del estudio es viable en el entendido de que la institución dispone de toda la información necesaria en el expediente digital, por ende, su desarrollo es factible. En Costa Rica se presentan vacíos de conocimiento importantes con respecto a la trombosis, como se mencionó anteriormente no existe una guía para la prevención de dicha enfermedad y se desconocen cuáles son las características clínicas y epidemiológicas de la población que está siendo tratada en la institución. El impacto del presente estudio está dado en el conocimiento de los pacientes para la optimización de las guías existentes y de las futuras, tomando en cuenta la morbimortalidad asociada. Además, actualmente en la institución no se les brinda seguimiento a estos pacientes una vez resuelta la trombosis. Con la información obtenida se podría además desarrollar un plan piloto de clínica de trombosis y anticoagulación en la población pediátrica en el país. 4 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA A pesar de la existencia de un protocolo para el tratamiento de pacientes pediátricos con trombosis, en la actualidad no se dispone de información acerca las características clínicas y epidemiológicas de dicho grupo en Costa Rica, por consiguiente, se desconoce si la aplicación de dicho manejo ha resultado beneficiosa para la población del país. Lo anterior constituye un problema en el entendido de que las guías actuales están basadas en poblaciones de otros países, donde sí se tienen estudios epidemiológicos previos (1). Se han realizado múltiples estudios donde se ha podido demostrar que la incidencia de trombosis en la población pediátrica es muy baja, de 0.07 a 0.14 por cada 10000 niños, sin embargo, esta aumenta hasta 100-1000 veces en el contexto de ingreso hospitalario, siendo los grupos más frecuentemente afectados los neonatos y los adolescentes (3). Además, se ha establecido que en más del 90% de los casos existe algún factor de riesgo precipitante en la fisiopatología de la enfermedad (1,3). En la actualidad no existe en el país un consenso con respecto a la prevención de trombosis en pacientes hospitalizados, de acá la importancia del desarrollo del presente estudio, ya que se podría disminuir su incidencia en la institución, logrando identificar cuáles pacientes al ser hospitalizados presentan un mayor riesgo de desarrollo de trombosis. El presente estudio tendrá un efecto importante para realizar los ajustes necesarios a la prevención y el abordaje de la trombosis pediátrica en Costa Rica. 5 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Cuáles son las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023? 6 OBJETIVOS GENERAL Determinar las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023. ESPECÍFICOS 1. Determinar las características epidemiológicas de los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda en el Hospital de Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. 2. Determinar las características clínicas de la población de pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda en el Hospital de Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. 3. Describir las causas de trombosis arterial y/o venosa profunda en los pacientes de 0 a 13 años en el Hospital de Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. 4. Describir el manejo y tratamiento utilizado para el manejo de la trombosis en los pacientes de 0 a 13 años en el Hospital de Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, así como su duración y monitorización. 5. Describir las complicaciones asociadas a corto, mediano y largo plazo, en los pacientes de 0 a 13 años con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda en el Hospital de Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. 6. Establecer recomendaciones para el manejo, la prevención y tratamiento de los pacientes con diagnóstico de trombosis arterial y/o venosa profunda, en el Hospital de Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. 7 LIMITACIONES Existen limitaciones inherentes a estudios observacionales, además de la posibilidad de falta de información en los expedientes clínicos, en el periodo en que la institución no contó con el expediente electrónico EDUS, por consiguiente, podría existir un subregistro de pacientes. Se establece como tiempo de estudio un periodo en el que ya se contaba con el expediente electrónico EDUS, tomando en cuenta únicamente los pacientes que hayan iniciado el tratamiento en dichas fechas, esto con el objetivo de que la información se pueda encontrar accesible. Además, se realizará una revisión de la lista de pacientes a los que se les ha despachado tratamiento anticoagulante en la farmacia del Hospital de Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, comprobando así la lista de pacientes para obtener la información de EDUS. Asimismo, con respecto a la selección de sujetos y subgrupos, si bien es cierto se trabajará con una muestra que compone la totalidad de la población, ya que todos los pacientes con trombosis son tratados en el Hospital Nacional de Niños, la presencia de comorbilidades podría tener influencia en los resultados obtenidos, ya que existen enfermedades de base que podrían llevar a un riesgo aumentado con respecto a la población general (2). Dichos pacientes se pretenden analizar dentro de la totalidad de la población, sin embargo, los datos también se resguardarán para su respectivo análisis segregado y así reducir el sesgo que podría presentarse y así poder brindar recomendaciones de manejo para poblaciones particulares. Dado que se plantea realizar un estudio retrospectivo, el reclutamiento de pacientes se enfoca particularmente en revisión de expedientes, esto reduce la probabilidad de perder participantes y su respectiva información durante el tiempo establecido de estudio, sumado a que la institución tiene las herramientas necesarias para poder identificarlos, tanto por medio de la farmacia del hospital, ya que todos los pacientes se tratan con fármacos que se disponen, así como por medio de Registros Médicos y el laboratorio clínico. Al ser periodo de investigación retrospectivo, el reclutador puede realizar la revisión de expediente a su propio paso, reduciendo así posibles interferencias, como cansancio o deterioro físico y/o mental. Asimismo, al utilizar una hoja de recolección de datos previamente definida, se limita que el investigador influya sobre los resultados del estudio. El diseño del estudio cumple con los requisitos éticos, entiéndase no maleficencia, beneficencia, autonomía y justicia. 8 MARCO TEÓRICO La trombosis en niños comprende una enfermedad severa con alta morbi-mortalidad con consecuencias y complicaciones significativas tanto agudas como crónicas que pueden comprometer el bienestar de los pacientes (3,5). Si bien es cierto la incidencia de trombosis en edad pediátrica es significativamente menor en comparación con los adultos, en los años recientes ha aumentado, principalmente en el caso de trombosis venosa profunda (TVP), debido a la capacidad de identificación y sospecha clínica, a la mayor capacidad diagnóstica y el aumento en la exposición de factores de riesgo asociados (5). DEFINICIÓN DE TROMBOSIS Trombosis se define como la formación anormal de un coágulo compuesto por elementos sanguíneos en el sistema circulatorio, tanto venoso como arterial, el cual se desarrolla por la interrupción del delicado balance existente en la hemostasia sanguínea (6). En 1856, Rudolf Virchow, médico investigador alemán, describió 3 factores involucrados para la formación de trombos a nivel del sistema sanguíneo en el cuerpo humano: cambios a nivel del flujo circulatorio (estasis), cambios a nivel de la pared o endotelio vascular (daño endotelial) y cambios a nivel de los factores de la coagulación y sus respectivos inhibidores (estado procoagulante) (3,6). La trombosis se desarrolla cuando existe compromiso de uno o más de los componentes de esta triada, dando como resultado una alteración en el balance entre los sistemas procoagulantes, anticoagulantes y fibrinolíticos (5). Como se mencionó anteriormente, la trombosis se puede presentar en cualquier punto del sistema circulatorio sanguíneo, tanto en el componente venoso como arterial, siendo su distinción esencial para el manejo y las posibles complicaciones asociadas que se puedan presentar. En lo que respecta a trombosis venosa profunda, corresponde a una enfermedad obstructiva en el sistema venoso, propiamente en las venas profundas del cuerpo humano, que usualmente se presenta en miembros inferiores aunque también en miembros superiores, abdomen, cuello, venas en el sistema nervioso central; mientras que las trombosis arteriales incluyen los vasos correspondientes al sistema arterial del cuerpo humano (2). EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de trombosis en niños es significativamente menor en comparación con los adultos, 1 caso por cada 100000 personas en pediatría en comparación con 1 caso por cada 1000 personas en adultos. Durante el periodo neonatal y la infancia, la reducida capacidad de generar trombina, así como el aumento en la capacidad de la macroglobulina alfa 2 para inhibir la trombina y el potencial antitrombótico de las paredes de 9 los vasos sanguíneos juegan un papel protector en el desarrollo de trombosis. Los niños no están expuestos a daño endotelial como el que se ve en adultos con hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, o factores trombóticos adquiridos como fumado o anticuerpos antifosfolípido, lo que dicta que su fisiopatología difiere de los adultos (5). En cuanto a la incidencia anual, se ha estimado entre 0.07 a 0.14 casos por cada 10000 personas sanas, sin embargo en niños hospitalizados dicha incidencia puede aumentar hasta 100-1000 veces (3,5), problema creciente que se ha visto desde inicios de los años 90s, donde se tenían 5.3 eventos por cada 10000 admisiones, mientras que en la actualidad dicha cifra se eleva hasta 58 eventos por cada 10000 pacientes hospitalizados, con una mortalidad asociada del 2.2% (aunque dicha cifra podría estar subestimada), y un diagnóstico que va de la mano con aumento de costos y estancia hospitalaria (7). Dicha incidencia ha aumentado por el uso frecuente de catéteres y procedimientos invasivos, así como una mayor capacidad de sospecha, reconocimiento y diagnóstico de la enfermedad (6). También es importante tomar en cuenta que el riesgo de recurrencia de trombosis se ha establecido entre un 10% y 15% (5). La distribución de edades es bimodal, con mayor incidencia en neonatos y adolescentes. En el caso de los neonatos se da principalmente en relación con uso de catéter venoso central (CVC) los cuales son necesarios para dar soporte a pacientes pretérminos y críticamente enfermos, mientras que el pico en adolescentes refleja la fisiopatología propia de los adultos (7). Cabe resaltar que la incidencia de TVP varía en relación con el género, el tipo de evento trombótico y la raza del paciente. A pesar de existir evidencia de que la prevalencia de TVP varía significativamente entre los diferentes grupos étnicos, la base genética de dicha afirmación se desconoce. Se ha demostrado que los pacientes con descendencia afro-americana tienen una incidencia significativamente mayor de trombosis y embolismo pulmonar, particularmente luego de haber sido expuesto a un factor de riesgo adquirido como cirugía, enfermedad o trauma. Por otra parte, los asiáticos tienen una prevalencia 70% más baja de TVP tanto idiopático como provocado, mientras que los hispánicos tienen una prevalencia significativamente menor de trombosis en comparación con caucásicos, pero mayor que los asiáticos (5). ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO Con respecto a la etiología, más del 90% de los pacientes pediátricos con TVP tiene al menos un factor de riesgo asociado, siendo el más común los CVC, documentándose hasta en un 90% de las trombosis neonatales y 50% en pacientes de edad pediátrica (3,7). 10 En lo que se refiere a factores de riesgo, la TVP idiopática no es muy común en la población pediátrica, y por el contrario usualmente se presenta como una complicación de una enfermedad previa o luego de algún procedimiento invasivo. Los factores de riesgo hereditarios deben considerarse tanto en trombosis provocadas como no provocadas en pediatría, aunque su utilidad diagnóstica en el manejo del paciente es limitada. Usualmente un factor adquirido como uso de CVC, enfermedades malignas, obesidad, infecciones, cardiopatía y síndrome nefrótico se pueden observar en la mayoría de casos de trombosis en pediatría, sin que necesariamente medie un factor hereditario como tal. Como se mencionó anteriormente, el uso de CVC es la causa más común de trombosis en la población pediátrica y su identificación causal no requiere realizar estudios para descartar una trombofilia hereditaria. (5) Factores de riesgo heredados: Los factores genéticos juegan un rol importante en el desarrollo de trombosis en pediatría. La trombofilia hereditaria es un trastorno de la coagulación asociada a un aumento en la predisposición para el desarrollo de trombosis. En presencia de un familiar con una historia clara de trombofilia (evento cerebrovascular o infarto de miocardio previo a los 45 años, episodios de tromboflebitis o embolismo pulmonar durante embarazo), se debe considerar la realización de pruebas por trombofilia, aunque su aporte en el manejo de estos pacientes aún es controversial. También se recomienda en neonatos, niños y adolescentes con TVP recurrentes no provocadas, particularmente cuando no se encuentra un factor desencadenante. (5) Las causas más comunes de defectos hereditarios trombofílicos incluyen deficiencia de proteína S (PS), deficiencia de proteína C (PC), deficiencia de antitrombina III (AT), factor V Leiden (fVL) G1291A, mutación protrombina G20210A (PTM). Las principales condiciones hereditarias que podrían conferir un riesgo trombótico serio son las deficiencias homocigotas o heterocigotas compuestas de PC, PS y AT, mientras que el fVL o PTM en estado portador representan casos de bajo riesgo de trombofilia. Las deficiencias de PC y PS pueden ocurrir en estado homocigoto, heterocigoto o heterocigoto compuesto, y su déficit severo se ha asociado a púrpura fulminans neonatal. Por su parte, la AT inhibe la trombina y los factores IX, X y XI, y su actividad se aumenta en presencia de heparina; el déficit de AT es una de las formas más raras de trombofilia congénita, ocurriendo como herencia autosómica dominante. (5) Por su parte, el fVL y las mutaciones en protrombina son los defectos trombofílicos genéticos más comunes que predisponen a un individuo a trombosis. La mutación fLV consiste en la sustitución de una glutamina por arginina en la posición 506, causando resistencia del fV a la acción anticoagulante de la PC activada, con exceso de fVL que resulta en un estado de hipercoagulabilidad. Por otra parte, con respecto a la protrombina, su alteración se basa en una mutación puntual en G2021A en el gen de protrombina, que causa 11 un aumento en los niveles de protrombina, asociado a mayor riesgo de TVP, probablemente debido a una resistencia a PC activada secundario a hiperprotrombinemia. En los últimos años, se da demostrado que la valoración de mutaciones de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la cuantificación de niveles de homocisteína no se deberían incluir más en los paneles de trombofilia, dado su poco peso en el manejo de los pacientes con trombosis. (5) Factores de riesgo adquiridos: Como se ha mencionado anteriormente, el uso de CVC es el principal factor de riesgo adquirido asociado con TVP, con una incidencia mayor del 90% en neonatos y 50% en el resto de población pediátrica. Los catéteres pueden llevar a varias formas de trombosis, ya sea por presencia de trombo en la punta del catéter, bandas de fibrina alrededor del catéter y trombos en el lumen de este. Los pacientes con trombosis relacionadas con el catéter pueden desarrollar otras complicaciones como oclusión del lumen, pérdida del acceso venoso, embolismo, infección y síndrome post-trombótico. Las infecciones y toxinas bacterianas pueden llevar a una inflamación descontrolada que altera la homeostasis endotelial, epitelial, inmune y mitocondrial, resultando en fallo multiorgánico. Además, la alteración en la coagulación con sangrado y trombosis, así como desregulación inmunológica con depresión inmune y activación macrofágica se asocian con fenotipos de disfunción multiorgánica que se relacionan con exposición ambiental y la genética del paciente. (5) Cabe destacar que los pacientes oncológicos están en alto riesgo de TVP secundaria a su enfermedad y a factores relacionados con el tratamiento como quimioterapia, catéteres y cirugía. La incidencia de TVP depende del tipo de malignidad, siendo la leucemia linfocítica aguda (LLA) la que más presenta trombosis en la población pediátrica, documentado en 3-14%. Por su parte, las cardiopatías congénitas (CC) representan otro factor de riesgo para trombosis; en estos pacientes, la hipoperfusión hepática conlleva un déficit anticoagulante, además de que muchos de ellos requieren de intervenciones quirúrgicas y colocación de CVC, lo cual aumenta el riesgo de trombosis. El síndrome nefrótico presenta predisposición a trombosis por una deficiencia de AT y PS, en un rango de 9-36%. La obesidad aumenta el riesgo de TVP por distintos mecanismos, incluyendo disfunción endotelial, aumento de la actividad de la cascada de coagulación, inhibición del proceso fibrinolítico, estrés oxidativo. (5) En el año 2023, Shuang et al, realizaron una evaluación sistemática a modo de meta-análisis con el objetivo primario de determinar la incidencia de trombosis y secundario de determinar los factores de riesgo para trombosis en pacientes pediátricos. Se analizaron 18 estudios para un total de 3239 pacientes con trombosis. En dicha evaluación se estableció una incidencia de trombosis del 2% por año, consistente con estudios previos. Por otra parte, se lograron establecer una serie de factores de riesgo para trombosis en 12 pacientes pediátricos en unidades de cuidado intensivo pediátrico (UCI) y neonatal (UCIN). Se determinó que el principal factor de riesgo fue la presencia de CVC (Odds Ratio = 3.66), seguido de cirugía (OR = 2.25), ventilación mecánica (OR = 2.1), infección o sepsis (OR = 1.95), edad gestacional (OR = 1.5), distress respiratorio (OR = 1.39), y diferencias étnicas (OR = 0.88). Se demostró que la incidencia de trombosis neonatal tiende a aumentar anualmente y está fuertemente asociada a la colocación de catéteres, con prácticamente todas las muertes relacionadas con trombosis atribuibles al CVC. Dado lo anterior, el desarrollo de estudios a gran escala es fundamental para detectar la forma más efectiva de prevención de trombosis en relación con CVC en dicho grupo poblacional. Las cirugías constituyen una causa muy importante de trombosis, sin embargo no existen meta-análisis apropiados para discutir el efecto de la cirugía en la presentación de la trombosis pediátrica. (5) En recién nacidos dada la inmadurez del sistema de coagulación y del sistema de respuesta inflamatoria, al presentarse alguna alteración y sumado al estado de hipercoagulabilidad y al uso de plasma de adultos, existe una predisposición a sangrado severo postquirúrgico y trombosis. Por su parte, pacientes bajo ventilación mecánica pueden desarrollar trombosis, consenso dado en estudios previos. La ventilación mecánica altera la presión torácica negativa y disminuye el retorno venoso y el gasto cardiaco, lo que favorece la aparición de trombosis a nivel de miembros inferiores. En neonatos, el retorno venoso en miembros inferiores se mantiene principalmente por la presión negativa del tórax, la contracción de los músculos de la pantorrilla y las válvulas venosas que previenen el flujo retrógrado. Dado lo anterior, se podría recomendar para pacientes en estado postoperatorio y bajo ventilación mecánica, monitorización de tiempos de coagulación, así como administración de anticoagulación temprana profiláctica para prevenir trombosis y reducir la mortalidad asociada. (8) Con respecto a infección y sepsis, previamente se ha determinado en población adulta que en procedimientos quirúrgicos, pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica previo a cirugía y en cualquier otro contexto de sepsis, existe 3 veces más riesgo de presentar trombosis tanto venosa como arterial postquirúrgica. El distress respiratorio es un importante factor que influencia el desarrollo de trombosis. En niños con distress respiratorio, estudios han demostrado un aumento en el nivel de la trombomodulina, incrementando a su vez la probabilidad de trombosis. Además, el síndrome de distress respiratorio en muchas ocasiones va de la mano con la necesidad de ventilación mecánica, con las implicaciones anteriormente mencionadas. La edad gestacional influye también en la presencia de trombosis, y los recién nacidos a término presentan un sistema de coagulación más desarrollado y menos susceptible a trombosis en relación con pacientes pretérmino. A pesar de lo anterior, la edad gestacional como factor de importancia para el desarrollo de trombosis en el periodo neonatal pierde influencia a edades mayores y en adultos. (8) 13 PRESENTACIÓN CLÍNICA Con respecto a la manifestaciones clínicas, van a depender del vaso afectado, el grado de oclusión y la situación del órgano afectado, siendo las primeras manifestaciones aumento de tamaño o edema y pérdida de la función del órgano involucrado, como se puede apreciar en la tabla 1 (5). Tabla 1. Síntomas comunes presentes al diagnóstico de trombosis en pediatría SITIO ANATÓMICO SINTOMAS Extremidades Dolor, edema, limitación funcional, enrojecimiento Vena Cava Superior Cefalea, dolor cervical, edema a nivel de cabeza y cuello, circulación colateral Vena Cava Inferior Dolor abdominal, dolor y edema en extremidades inferiores Vena Esplénica Dolor abdominal en cuadrante superior izquierdo, esplenomegalia Vena Porta Dolor abdominal, esplenomegalia, hepatomegalia Vena Renal Dolor en flanco, hematuria Vena Hepática Dolor abdominal en cuadrante superior derecho, hepatomegalia Vena Mesentérica Dolor abdominal Embolismo Pulmonar Dolor torácico, tos, disnea, dificultad para respirar Senos Cerebrales Cefalea, vómitos, signos de focalización neurológica, letargia Circulación Arterial Cambios de coloración y compromiso perfusión con afectación orgánica Adaptado de Lassandro et al, 2020 (5) En el caso de TVP aguda en extremidades se puede presentar como dolor unilateral con edema y enrojecimiento asociado. En miembros superiores, en especial en TVP con extensión y oclusión de la vena cava superior, se puede presentar como síndrome de vena cava superior (SVCS) caracterizado por edema en cuello y cara, dilatación de la circulación venosa superficial colateral en brazos, cuello y tórax. En las trombosis asociadas a catéter, el sintoma inicial usualmente constituye disfunción del catéter. En neonatos, la trombosis aguda se puede presentar con el hallazgo de trombocitopenia, por lo que se debe tomar en cuenta como diagnóstico diferencial. En el caso de trombosis crónica, se puede presentar con signos de obstrucción venosa crónica o síndrome post-trombótico (SPT), incluyendo edema, dermatitis venosa por estasis, dolor en extremidades y úlceras en piel. La trombosis renal se presenta clásicamente con trombocitopenia y hematuria, y en caso de la presentación bilateral puede llegar a insuficiencia renal, en el periodo neonatal se puede presentar con una franca masa palpable a la exploración abdominal, mientras que en niños más grandes suele asociarse a síndrome nefrótico con edema periférico y periorbitario. En el caso de tromboembolismo pulmonar, en los pacientes pediátricos la sintomatología es muy inespecífica, como tos, crépitos, taquicardia, taquipnea persistente, en especial cuando el embolismo se limita a las ramas segmentales de las arterias pulmonares, mientras que en pacientes con mayor edad se puede presentar con dolor tipo pleurítico, disnea, tos y hemoptisis (9). 14 DIAGNÓSTICO Radiológico Las modalidades radiológicas se usan para confimar el diagnóstico de trombosis y para definir sus características, incluyendo la extensión y el grado de oclusión vascular. Entre las modalidades más utilizadas en pediatría se encuentra ultrasonido compresivo con señal doppler, venografía, tomografía computarizada y venografía por resonancia magnética (9). No existe una modalidad de preferencia y la escogencia depende de la localización de la sospecha de trombosis y de las características clínicas del paciente. En la actualidad, a pesar de que la técnica de elección es la venografía (5), el ultrasonido doppler constituye la técnica diagnóstica más utilizada para TVP, ya que es un procedimiento no invasivo, no es costoso, usualmente disponible en la mayoría de centros y con buena sensibilidad, pero con la limitación de no poder valorar adecuadamente extensión de trombosis hacia cavidades o sitios especiales, además de ser operador dependiente. (9) Pruebas Laboratorio La evaluación de laboratorio en trombosis aguda tiene como objetivo identificar potenciales contraindicaciones para la terapia anticoagulante, así como la detección de estados de trombofilia que podrían tener impacto en las decisiones de manejo. La evaluación básica debería incluir un hemograma completo con conteo plaquetario, tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTP) y niveles de fibrinógeno. Otros laboratorios dependen de la situación clínica específica. También existen estudios para evaluar los estados protrombóticos congénitos y adquiridos, como por ejemplo cuantificación de PS, PC, AT y anticuerpos antifosfolípidos, estos para los pacientes que se presentan con TVP no provocada o idiopática. Aunque la evidencia es limitada, su uso se ha basado en la experiencia de los distintos centros (9). Es importante recalcar que no hay pruebas de laboratorio específicas disponibles para diagnosticar una trombosis, y que además la elevación del dímero D no puede ser utilizada como diagnóstico en TVP, ya que no hay estudios clínicos que confirmen su utilidad (5). Estudios por Trombofilia Se denomina trombofilia al estado de predisposición a trombosis. Los pacientes que espontáneamente han desarrollado trombosis en ausencia de un factor desencadenante, los que han desarrollado una trombosis desproporcionada al desencadenante, con trombosis recurrentes y los que han desarrollado trombosis a edades tempranas constituyen el grueso del grupo de pacientes con trombofilia. Es importante destacar que un individuo puede desarrollar una trombosis en ausencia de un hallazgo positivo por laboratorio o presentar un hallazgo de laboratorio en ausencia de trombosis. (5,6) 15 La incidencia de trastornos hereditarios que causan una tendencia a TVP es del 5-10% en la población general y hasta 40% en individuos que han tenido previamente una trombosis. En la práctica diaria, el testeo por trombofilia hereditaria se realiza en el 42% de los casos de TVP, por trombosis arterial en el 15-23% de los casos y por complicaciones congénitas en el 13-17%. Individuos en quienes el testeo se realiza por la presencia de un familiar que porta un factor de riesgo para trombofilia hereditaria o que ha tenido una TVP constituye el 12-16% de los casos (6). Considerando el número de pacientes con trombosis, pareciera ser que una gran cantidad de recursos económicos se utilizan para el test de trombofilia hereditaria. Datos recolectados de niños con trombosis han causado preocupación acerca de la ventaja de testear por trombofilia, a pesar del alto costo económico, llevando a la pregunta de a quién testear, qué test elegir y cuándo se debe realizar. (6) La determinación de cuáles pacientes se deben estudiar, así de cómo interpretar los resultados no es sencilla, y aunque se sabe que trombofilias hereditarias y adquiridas aumentan el riesgo de TVP, la mayoría de pacientes no deberían ser testeados. Datos que demuestran la utilidad y el beneficio de realizar los test son limitados o inexistentes, así como datos que apoyen el beneficio de profilaxis primaria o secundaria basado en el estado de trombofilia solamente. Realizar dichas pruebas por trombofilia es controversial. Pacientes con trombofilia hereditaria pueden ocasionalmente identificarse por expertos en coagulación tomando en cuenta la historia personal y familiar del paciente con TVP, aún sin tener conocimiento de los resultados de laboratorio. Factores asociados con la presencia de trombofilia hereditaria incluyen TVP a edades tempranas (menos de 40-50 años), trombosis recurrente y trombosis en sitios inusuales como sistema nervioso central (SNC) o vena esplénica, como se aprecia en la tabla 2 (10). El diagnóstico de estado trombofílico se debe basar en al menos dos resultados de laboratorio, además se debe considerar repetir el test 3-6 meses después del abordaje inicial de la trombosis, cuando ya no se esté usando anticoagulante (5). Tabla 2. Característ icas clínicas sugestivas de trombofi l ia hereditaria en pacientes con TVP Adaptado de Connors et al, 2017 (10) En relación con la historia familiar, esta es menos determinante para trombofilia en adultos con trombosis, mientras que la presencia de historia familiar en niños ha demostrado ser de mucha importancia en estudios de análisis multivariable. La presencia de historia familiar positiva por trombofilia provee información importante a la hora de considerar realizar estudios por dicha condición (6). Trombosis a edades tempranas (menos de 50 años), especialmente en asociación a factores provocados débiles (cirugía menor, uso de anticonceptivos orales, inmovilización) Historia familiar positiva y de peso para TVP, con miembros de la familia en primer grado con diagnóstico de TVP a edades tempranas Eventos recurrentes de TVP, especialmente en edades tempranas TVP en sitios inusuales como venas cerebrales y esplénicas 16 Al evaluar la trombofilia hereditaria, las pruebas que más comúnmente se realizan incluyen antitrombina III , déficit de PC y PS, factor V de Leiden y mutación en gen de protrombina. El déficit homocigoto de AT, PC y PS o la presencia de todas ellas en asociación se describen como trombofilia de alto riesgo, mientras que estado portador de PTM o fVL se describen como trombofilia de bajo riesgo. Se ha documentado que niños con déficit de AT presentan riesgo aumentado 8.7 veces para TVP, los niños que portan múltiples mutaciones tienen un riesgo aumentado de hasta 8.9 veces y aquellos con PTM de hasta 2.6 veces. Lo anterior se ha descrito de manera similar en adultos. Existen estudios controlados que han demostrado que el riesgo de desarrollar un infarto y complicaciones tromboembólicas es mayor en niños portadores de factores de riesgo de trombofilia hereditaria, sin embargo, en este análisis se han incluido estudios con metodologías y resultados controversiales. Anteriormente, se recomendaba de manera sistemática testear por mutaciones en MTHFR y medir niveles de homocisteína en pacientes con trombosis, sin embargo, en los últimos años se ha demostrado que no existe contribución en dicho manejo, por lo tanto esas valoraciones se han dejado de incluir en estos pacientes. Sumado a lo anterior, resulta muy difícil convencer a pacientes y familiares en los que se han documentado alteraciones en pruebas por trombofilia de que estas no tienen relevancia clínica. El abordaje terapéutico agudo es el mismo en todos los pacientes con trombosis y realizar test de trombofilia hereditaria en este contexto se debería tomar en cuenta solamente si el resultado tendrá algún impacto en el manejo del paciente (6). Dado lo anterior, existen una serie de consideraciones a tomar en cuenta a la hora de realizar pruebas por trombofilias en la población pediátrica y subpoblaciones con condiciones especiales (6): - fVL y PTM deben examinarse como mutaciones genéticas y la posibilidad de diagnósticos erróneos de estas pruebas es muy bajo. - Niveles bajo de PC y PS se podrían encontrar en pacientes que utilicen antagonistas de vitamina K (VKA) y anticonceptivos orales (ACOs), en hepatopatía, síndrome nefrótico, hemodilución, posterior al uso de asparaginasa (ASP) y en coagulación intravascular diseminada (CID). - Se debe tomar en cuenta que los niveles sanguíneos de AT, PS y PC van a estar reducidos en relación con el consumo en el escenario de una trombosis aguda. Como se mencionó anteriormente, sería un abordaje apropiado repetir los estudios de 3 a 6 meses posterior al diagnóstico de trombosis en un periodo en el que no se utilicen anticoagulantes. - Malignidad: en pacientes con malignidad existen múltiples factores de riesgo para trombosis. Anteriormente se recomendaba determinar el estado de trombofilia en pacientes con diagnóstico 17 reciente de malignidad, sin embargo, en la actualidad se considera innecesario a menos de que el paciente esté sintomático y tenga historia familiar de trombosis. - Periodo Neonatal: en este caso, dadas las patologías en relación con dicho periodo de vida, se deben considerar dos escenarios, tomando en cuenta que las causas adquiridas se identifican en mayor proporción en comparación con causas de trombofilia hereditaria, con al menos una causa en el 95% de los casos, siendo lo más frecuente catéteres. En el escenario de la presencia de un catéter, se ha documentado una disminución en la incidencia de trombosis neonatal en pacientes donde se utiliza anticoagulación profiláctica; la fisiopatología se ha atribuido a daño endotelial, presencia de un cuerpo extraño, interrupción del flujo laminar, inflamación e infusión de soluciones hipertónicas, además no se encontraron deficiencias de AT, PC, PS en estos pacientes, por lo que no se recomienda el testeo rutinario de trombofilia para este grupo. En el caso de pacientes en los que no se tiene un catéter, la principal causa es la trombosis de venas renales, con una incidencia de 2.2 casos por cada 100000 pacientes, teniendo como factores de riesgo la asfixia perinatal, restricción de crecimiento de intrauterino (RCIU), sepsis, policitemia, entre otros. La posibilidad de trombofilia hereditaria en recién nacidos es mucho mayor para trombosis de venas renales en comparación a las trombosis vinculadas con el uso del catéter. - Enfermedad cardiaca: no se ha demostrado ventajas de realizar perfil trombofílicos en pacientes con trombosis en relación con cardiopatía congénita. - Síndrome Nefrótico: en niños con dicho diagnóstico se puede desarrollar trombosis secundaria a deficiencia de AT y PS, llegándose a documentar en el 9-36% de los casos. En un artículo publicado en el 2017, Connors J. establece una serie de recomendaciones acerca de las pruebas por trombofilia, donde determina (10): 1. No solicitar estudios por trombofilia en el momento de la trombosis: recomienda realizarlo al finalizar el tratamiento anticoagulante en el caso de pacientes con trombosis provocada, mientras que en el caso de trombosis no provocadas recomienda realizarlo luego del evento si se contempla suspender tratamiento con anticoagulantes y si los resultados pueden cambiar la estrategia terapéutica. 2. No solicitar estudios por trombofilia en pacientes que se encuentren con tratamiento anticoagulante. 3. No solicitar estudios por trombofilia en pacientes con trombosis provocada por factores de riesgo de peso como trauma, cirugía mayor, inmovilidad, enfermedad grave. 4. Considerar estudios por trombofilia en aquellos pacientes en quienes la trombosis se presenta a edad temprana en asociación con un factor desencadenante débil, pacientes con historia familiar de peso para trombosis o en pacientes con trombosis recurrente. 18 5. Se recomienda siempre determinar el objetivo del estudio, ya sea para identificar la necesidad de profilaxis para futuras trombosis, para indicar la necesidad de realizar pruebas a otros miembros de la familia, o para encontrar la causa de trombosis severas o en localizaciones inusuales. Los resultados por sí mismos no se deben utilizar para tomar una decisión acerca de la duración de una terapia anticoagulante. Como se expuso anteriormente, la controversia en torno a determinar el estado de trombofilia en un paciente proviene del entendido que su resultado y eventuales cambios en el manejo no han demostrado beneficios en relación con la incidencia de trombosis y mortalidad asociada. Dado lo anterior, las pruebas por trombofilia no deberían afectar decisiones clínicas con respecto al inicio de tratamiento de una TVP. Los datos actuales no han demostrado diferencias significativas en relación con TVP recurrente entre pacientes con y sin trombofilia, o entre pacientes a los que se les haya realizado las pruebas y aquellos que no. Es muy usual que los resultados, tanto positivos como negativos, sean mal interpretados y conlleven a decisiones clínicas erróneas con respecto al manejo de dichos pacientes, ya que se ha visto que los que presentan resultados positivos son frecuentemente sobretratados y permanecen con tratamiento anticoagulante por tiempo indefinido con todos los efectos adversos que la terapia conlleva, aún en individuos con trombosis provocada con bajo riesgo de recurrencia, debido a la falsa percepción de que estos pacientes tienen un riesgo aumentado de presentar un nuevo evento trombótico. Sumado a esto, las pruebas actuales de trombofilia hereditaria son insuficientes para identificar factores de riesgo hereditarios de TVP. Muchos pacientes con antecedente de familiares que han tenido trombosis a corta edad presentan resultados negativos en las pruebas estándar de trombofilia, además se ha demostrado que en estas familias los individuos no afectados presentan un riesgo aumentado de trombofilia. (6,10) En Estados Unidos, las pruebas por trombofilia se realizan casi de manera rutinaria, aún con el conocimiento de que las mismas no se deberían realizar y que se ha demostrado que el manejo agudo no debería de cambiar según los resultados. Los primeros pasos en la decisión de realizar o no dichas pruebas es determinar por qué se están solicitando y cómo se van a utilizar los resultados, ya que como se mencionó anteriormente, no deberían afectar decisiones en torno a la duración de la terapia anticoagulante. (6,10) Aunque el estado de trombofilia se ha utilizado usualmente en la toma de decisiones acerca de profilaxis secundaria luego de una primera trombosis provocada o profilaxis primaria en caso de presentar familiares con trombofilia, los datos que soportan dicha práctica son insuficientes. No existen datos que sugieran que pacientes con TVP y trombofilia hereditaria deberían tratarse de manera diferente de aquellos con 19 trombosis sin trombofilia, ya que ambos grupos se benefician de profilaxis en momentos de mayor aumento de riesgo de trombosis. (6,10) MANEJO / TRATAMIENTO Con respecto al manejo de la trombosis, se deben considerar ciertas variables para definir la mejor conducta terapéutica. Cabe destacar que la mayor cantidad de evidencia es extrapolada de la práctica clínica en adultos, esto a pesar de las diferencias existentes entre ambos grupos desde el punto de vista de la epidemiología y fisiopatología de la trombosis, así como la fisiología del sistema de coagulación (3). Las opciones terapéuticas incluyen observación, anticoagulación o trombectomía (farmacológica, fármaco- mecánica, mecánica) (7). El objetivo de la terapia anticoagulante en TVP pediátrica comprende la limitación de la extensión del trombo, reducir el riesgo de embolización, prevenir el riesgo de recurrencia, y a largo plazo disminuir el impacto a nivel vascular y la incidencia de complicaciones como síndrome post-trombótico (9). Al valorar las opciones de tratamiento, el riesgo de complicaciones por el trombo debe ser balanceado contra el riesgo inherente al tratamiento, tomando en consideración el sistema hemostático del paciente y sus comorbilidades (7). Dado lo anterior, la decisión de iniciar una terapia anticoagulante en neonatos y población pediátrica debería realizarse de manera individualizada, tomando en cuenta el riesgo y beneficio implícito, con las posibles complicaciones propias de la trombosis y el riesgo de sangrado con el tratamiento. Se debe realizar una detallada valoración para seleccionar el tratamiento ideal y su duración, así como las características propias del trombo que puede llevar a desenlaces desfavorables. Dentro de los factores de riesgo que se han asociado a resultados adversos se tiene déficit homocigotos o heterocigotos compuestos de anticoagulantes naturales, presencia de múltiples rasgos de trombofilia, hallazgos radiológicos de oclusión venosa completa al diagnóstico, y niveles persistentemente elevados de factor VIII y dímero D. (9) Los pacientes con TVP agudas requieren una terapia intensiva anticoagulante independientemente de la causa. No es necesario determinar el estado de trombofilia al momento de la presentación de los síntomas, aún en pacientes que podrían presentar algún beneficio de las pruebas. Muchas de las pruebas solicitadas en la presentación inicial, como PC, PS, AT, anticoagulante lúpico (AL), podrían presentar resultados falsamente disminuidos debido a trombosis aguda, inflamación y otras condiciones médicas asociadas. Aunque las pruebas moleculares para fVL y PTM pueden realizarse en cualquier contexto clínico, no hay necesidad de realizar dichos laboratorios en contexto del servicio de emergencias o durante hospitalización por trombosis aguda, dado que el manejo inicial no se va a ver alterado por dichos resultados. (10) 20 Anticoagulación La anticoagulación es generalmente instaurada en niños con trombosis sintomática a menos de que el paciente esté sangrando o que tenga un alto riesgo de sangrado. El propósito de la anticoagulación es prevenir la extensión del trombo, embolismo y su recurrencia. Parte de los retos para la anticoagulación en un niño incluyen lo limitada de la información al respecto, necesidad de dosificación por cambios en el desarrollo hemostático del paciente, diferencias en farmacocinética, falta de un acceso venoso para administrar fácilmente el medicamento y monitorizar su efecto anticoagulante (7). Previo al inicio de la anticoagulación se deben realizar diversos estudios de laboratorio como hemograma completo, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada, para valorar el estado de coagulación del paciente y su eventual riesgo de sangrado. Además si se utiliza heparina se debe valorar función renal, ya que pacientes con alteración renal ameritan un control más frecuente para monitorizar el medicamento, reducción de dosis o utilizar un fármaco alternativo (7). A manera general, existen principalmente 3 fármacos anticoagulantes que se utilizan en neonatología y pediatría: heparina no fraccionada (UFH), heparina de bajo peso molecular (HBPM), y antagonistas de la vitamina K (VKA), cada uno con distintas ventajas y desventajas (3). A pesar de lo anterior, en los últimos años el manejo de la trombosis se ha enfocado en la búsqueda de opciones terapéuticas, como el desarrollo de anticoagulantes orales directos (DOACs) (11). A. Heparina No Fraccionada (UFH) Su objetivo farmacológico de anticoagulación se consigue mediante el aumento de la actividad de la antitrombina III y previene la conversión de fibrinógeno a fibrina. No lisa directamente los coágulos formados, pero puede inhibir futura trombogénesis. Las UFH previenen la reacumulación del trombo luego de fibrinolisis espontánea (12). Este fármaco tiene la ventaja de una vida media corta con rápido inicio y final de acción, haciéndolo ideal para el manejo de paciente en bypass coronario, profilaxis en circuitos cardiacos, profilaxis en procedimientos como cateterización cardiaca y para mantener la viabilidad del lumen en accesos vasculares. Las características de rápido inicio y final de acción, así como su reversibilidad, lo convierten en un fármaco idóneo para el manejo de pacientes con trombosis con alto riesgo de sangrado, como en post-quirúrgicos o pacientes en quienes se vayan a necesitar otras intervenciones en los próximos días, como procedimientos quirúrgicos o inclusive trombolisis (3). Cabe resaltar que en pediatría es muy raro que se presente la complicación de trombocitopenia inducida por heparina (HIT). Además, existen muchos factores que pueden alterar el efecto del uso de UFH en 21 niños en comparación con los adultos, como se puede apreciar en la tabla 3. Las implicaciones de dichas diferencias en dosificación, monitorización, eficacia y seguridad del uso de UFH continúan inciertas. (3) Tabla 3. Factores de la población pediátr ica que afectan la acción de UFH Características de UFH Diferencia en Pediatría UFH actúa vía catabolismo de trombina y factor Xa mediado por AT III. Niveles disminuidos de antitrombina y protrombina Reducida capacidad para generar trombina Diferencias en la actividad anti-factor Xa / anti-factor IIa de UFH UFH se une a proteínas, lo que limita la forma libre activa de este. Alteraciones en la unión plasmática Liberación endotelial de Inhibidor de Factor Tisular Plasmático (TFPI). Diferencias en la cantidad de TFPI liberado por la misma cantidad de UFH Adaptado de Monagle et al, 2018 (3) No existen estudios clínicos reportados que determinen la meta o rango terapéutico para UFH en neonatos y niños mayores, por consiguiente, se utilizan datos inferidos de terapia en adultos. Esto se traduce en tiempos de tromboplastina activado (TTPa) que refleja un nivel de heparina mediante titulación de protamina de 0.2 a 0.4 U/mL o un nivel de anti-factor Xa de 0.35 a 0.7 U/mL. Se ha establecido que un bolo inicial de 75- 100 U/Kg resultan en TTPa terapéuticos en el 90% de los niños luego de 4-6 horas de su administración, sin embargo dicha dosificación ha demostrado recientemente que resulta en una prolongación excesiva del TTPa más de 100 seg, implicando que debe ser revisada nuevamente. El mantenimiento es edad dependiente, con lactantes de hasta de 2 meses necesitando mayores requerimientos (en promedio 28 U/Kg/h) y en niños mayores de 1 año menores requerimientos (en promedio 20 U/Kg/h). Las dosis requeridas para niños más grandes son similares a los requerimientos ajustados para el peso en adultos (en promedio 18 U/Kg/h). Además, se debe tener en cuenta que en insuficiencia renal hay que utilizar dosis más bajas. (3) Con respecto a la monitorización, se debe controlar periódicamente en el paciente el hemograma, TP y TTP (12). Hay que tomar en cuenta que la relación entre anti-factor Xa / anti-factor IIa para UFH cambia con la edad. No hay estudios en pediatría que establezcan la frecuencia ideal para monitorizar el fármaco. Se han realizado nomogramas para el ajuste de dosis, para metas terapéuticas, pero no para resultados clínicos (3,12). Es importante acotar que las UFH requieren de AT para su adecuada acción terapéutica, la cual se encuentra fisiológicamente disminuida en neonatos, lo que hace que la dosificación también sea edad-específica para dicho grupo (7). Como todo medicamento anticoagulante, existe la preocupación acerca de los efectos adversos en relación con el sangrado. Probablemente la causa más común de sangrado fatal secundario a UFH sea vinculado a sobredosis accidentales, especialmente en neonatos. Otros efectos adversos potenciales más allá 22 de los sangrados incluyen anafilaxis y osteoporosis (3). En caso de efectos adversos o necesidad de reversión de la acción de UFH, puede bastar con únicamente detener la infusión de heparina, sin embargo si se desea una reversión rápida se puede administrar protamina (12). B. Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM) Las HBPM se han convertido en el tratamiento de elección en muchos pacientes pediátricos. Sin embargo, la predictibilidad del efecto anticoagulante con dosis ajustadas al peso es menor que en adultos, probablemente por diferencias en la unión a proteínas plasmáticas (3). Enoxaparina es el anticoagulante más utilizado en pediatría, y su uso se prefiere usualmente sobre UFH por su administración subcutánea, interacción medicamentosa limitada y facilidad para alcanzar niveles terapéuticos (7). Su mecanismo de acción se da al potenciar la inhibición del factor Xa y trombina al aumentar la actividad de AT III (12). Con respecto a la dosificación, en estudios sistemáticos se ha observado que la administración subcutánea dos veces al día es la más utilizada, sin embargo hay estudios farmacocinéticos donde se ha comparado la dosificación cada 24 horas y cada 12 horas, sin lograr establecer diferencias en relación a la recurrencia de trombosis. Las metas terapéuticas para HBPM están inferidas de resultados en adultos y se basan en el nivel de antifactor-Xa, con meta tras uso subcutáneo dos veces al día de anti-factor Xa en 0.5 a 1.0 a las 2-6 horas de la administración del fármaco. En estudios realizados para determinar la eficacia de la dosificación se evidenció que el alcance de la meta en la primera monitorización se da entre el 14% y 64% de los pacientes (menor en neonatos), mientras que aumentar la de dosis se requirió en el 10% al 50% de los pacientes (principalmente en neonatos). El promedio de aumentos de dosis fue de 1 a 3.5x (más en neonatos) y el promedio de días para llegar a meta terapéutica fue variable, entre 1 a 11 días. La dosis promedio en neonatos fue de 1.6 a 2 mg/kg cada 12 horas, mientras que infantes fue de 1.1 a 1.9 mg/kg cada 12 horas. Ambos grupos ameritaron más cambio de dosis, de monitorización y días para llegar a rango terapéutico en comparación con niños mayores. Hay que recordar que, como se mencionó anteriormente, las UFH y las HBPM requieren de AT para su adecuada acción terapéutica, la cual se encuentra disminuida en neonatos, esto explica los hallazgos expuestos con respecto a la dosificación mayor en este grupo de pacientes. (3,7) Los sangrados mayores con HBPM en niños son menores en pacientes estables. Las HBPM son solo parcialmente reversibles con protamina. No hay datos acerca de osteoporosis, HIT u otras reacciones de hipersensibilidad en niños. (3,7,12) 23 C. Antagonistas de la Vitamina K (VKA) La Warfarina es el VKA más utilizado y estudiado a nivel mundial (3). Su mecanismo de acción se da al interferir con la síntesis hepática de factores de coagulación vitamina K dependientes (12). El monitoreo de dicho fármaco se da mediante el “International Normalized Ratio” (INR), los cuales son inferidos de pacientes adultos, con INR terapéuticos de 2.5 (2.0 a 3.0), iniciando usualmente con dosis de 0.1 a 0.2 mg/Kg (3). El manejo de la anticoagulación con Warfarina en niños es muy difícil, requiere una supervisión muy cercana de la administración con frecuentes ajustes de dosis. Durante el inicio de la terapia la monitorización se puede realizar cada 1-2 días. Usualmente, se difiere el uso de los VKA en pediatría por múltiples razones, lo cual es razonable en el entendido de que el paciente puede llegar a necesitar entre 6 semanas y 3 meses de tratamiento. Primero, los niveles plasmáticos de los factores vitamina K dependientes están fisiológicamente disminuidos en comparación con adultos. Segundo, las fórmulas para niños están suplementadas con vitamina K para prevenir la enfermedad hemorrágica del recién nacido, lo que hace que niños que estén recibiendo alimentación con éstas fórmulas sean resistentes a los VKA. Alternativamente, la leche materna tiene bajas concentraciones de vitamina K, haciendo que estos niños sean más sensibles a los VKA, lo que se puede compensar dando una pequeña suplementación con fórmula. Tercero, los VKA están disponibles en tabletas, lo que hace que su uso no se pueda dar en recién nacidos, aún en suspensión con agua. Cuarto, los requerimientos de VKA cambian rápidamente a lo largo de la infancia debido a los cambios repentinos de los valores fisiológicos de las proteínas vitamina K dependiente y cambios en la dieta. Finalmente, existe muy poca información acerca de la eficacia y la seguridad del uso de VKA en neonatos. (3) La principal complicación con VKA consiste en sangrado, sin embargo en manos expertas su incidencia se ha reportado tan baja como 0.5% (3). D. Anticoagulantes Orales Directos (DOACs) Aunque los DOACs están dominando el campo de la anticoagulación en adultos, la experiencia en pediatría aún es limitada; dados los beneficios de los DOACs en comparación con Warfarina y enoxaparina, no es de sorprenderse que su uso en adolescentes vaya en aumento (7). Estos fármacos inhiben de manera directa y reversible enzimas específicas de la coagulación. En la actualidad se disponen de 2 clases de fármacos DOACs. El primer grupo comprende a los inhibidores directos de factor Xa (rivaroxabán, apixaban y edoxaban), mientras que el segundo grupo actúa mediante la inhibición directa de la trombina o factor IIa (dabigatran). Su administración oral los hace atractivos para el manejo de pacientes pediátricos en quien se requiera anticoagulación a mediano y largo plazo, y en la actualidad existen 24 múltiples estudios donde se está valorando su eficacia en pediatría y poblaciones especiales, como trombosis de sistema nervioso central, malignidad, cardiopatía congénita, entre otros. (11) Trombolisis La anticoagulación es generalmente efectiva para el manejo de TVP; sin embargo, en algunas ocasiones se requiere de una rápida resolución del trombo, donde la trombolisis farmacológica puede ser beneficiosa. El riesgo elevado de sangrado mayor es una de las principales preocupaciones con esta terapia, por consiguiente, se ha reservado para eventos que comprometen viabilidad de las extremidades y daño orgánico. Tomando en cuenta lo anterior, muy pocas situaciones cumplen dichos criterios, como por ejemplo trombosis de venas renales bilateral, síndrome de vena cava superior, trombosis de senos venosos en SNC con compromiso neurológico, flegmasia alba dolens, trombos intracardiacos con inestabilidad hemodinámica, embolismo pulmonar masivo. Aunque existen múltiples fármacos trombolíticos, ninguno de ellos se ha estudiado apropiadamente en niños. El más utilizado en pediatría es Alteplasa, un activador recombinante del plasminógeno tisular. Aunque las guías de ASH han realizado una recomendación en contra de la trombólisis rutinaria para TVP, también advierten que podrían existir ciertos escenarios clínicos donde sí está indicada. (7) Duración del Tratamiento Las guías pediátricas recomiendan un máximo de 3 meses de duración de tratamiento en el caso de TVP provocada, sin embargo tratamiento de TVP-CVC con duraciones más cortas se han adaptado en muchos centros, generalmente 6 semanas, aunque los datos son limitados (7). Clasificar las TVP como provocadas y no provocadas no siempre es sencillo, y de dicha clasificación depende la decisión terapéutica a tomar por parte del clínico. Las trombosis provocadas ocurren en el escenario de un factor de riesgo adquirido que puede ser transitorio (cirugía, CVC, infección, uso de estrógenos) o persistente (cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal, cardiopatía congénita), mientras que las trombosis no provocadas ocurren en ausencia de un factor de riesgo ambiental o adquirido. Pacientes con TVP usualmente tienen tanto factores transitorios como persistentes. El riesgo trombótico en algunas enfermedades, incluyendo cáncer, síndrome nefrótico, enfermedades inflamatorios/reumatológicas, cambian con el tiempo y con el control de la enfermedad. La duración del tratamiento anticoagulante en un paciente con factores de riesgo protrombóticos adquiridos persistentes se define usualmente con análisis individuales. Por otra parte, menos del 10% de pacientes con TVP se catalogan como no provocadas, ocurriendo la mayoría en adolescentes, en quienes la duración recomendada se ha establecido en 6 a 12 meses (7). Recientemente se publicaron los resultados del estudio KIDS-DOTT, donde se evaluó el efecto de la terapia anticoagulante por 6 semanas en comparación con 3 meses, con respecto a recurrencia de trombosis y 25 eventos de sangrado en pacientes menores de 21 años con TVP provocada. En dicho estudio la curva de Kaplan-Meier estimó que la incidencia acumulada a 1 año para TVP recurrente sintomática fue del 0.66% (95%CI, 0%-1.95%) en el grupo de 6 semanas de tratamiento, mientras que en el de 3 meses se obtuvo una incidencia de 0.70% (95%CI, 0%-2.07%). Por otra parte, con respecto al objetivo de seguridad donde se analizó eventos de sangrado, los mismos presentaron una incidencia de 0.65% (95%CI, 0%-1.91%) para el tratamiento por 6 semanas y 0.70% (95%CI, 0%-2.06%) para el de 3 meses. Basado en las diferencias en riesgo absoluto para TVP recurrente y sangrado clínicamente relevante entre los 2 grupos, no se demostró inferioridad para el tratamiento por 6 semanas. Los efectos adversos ocurrieron en el 26% de los pacientes con tratamiento por 6 semanas, mientras que en el de 3 meses se dio en el 32% de los pacientes. (13) Poblaciones Especiales a. Neonatos / Infantes Niños menores de 1 año corresponden a la mayor parte de pacientes con trombosis en pediatría. Este grupo incluye altas proporciones de neonatos pretérminos e infantes con cardiopatía congénita. Aspectos distintos de este grupo poblacional incluyen los cambios desde el punto de vista hemostático que no solamente afecta la respuesta a anticoagulante, sino también supone riesgo de sangrado, los sitios especiales de trombosis como vena renal, porta, senos venosos en SNC, así como la falta de formulaciones apropiadas para población pediátrica. A pesar de que el sistema mantiene una hemostasis adecuada en neonatos sanos, las concentraciones de muchos factores de la coagulación varían y cambian rápidamente durante los primeros 6 meses de vida. En general, los neonatos tienen menores concentraciones de muchas proteínas procoagulantes y anticoagulantes, confiriéndole a este grupo etario riesgo de complicaciones tanto trombóticas como hemorrágicas. Dichas diferencias son más marcadas en pacientes pretérmino. Un punto relevante y muy importante para el tratamiento de la TVP, es que presentan niveles reducidos de AT, la cual es necesaria para el efecto anticoagulante tanto de UFH como HBPM, ameritando mayor dosis de medicamentos para conseguir las metas terapéuticas. (7) b. Trombosis relacionada con catéter venoso central (CVC) CVC es el factor de riesgo más común para trombosis en niños. Puede presentarse con distintos grados de implicación, desde obstrucción solamente de la punta del catéter a oclusiones parciales o totales del lumen venoso, esto puede resultar en un amplio rango de manifestaciones clínicas desde completamente asintomático hasta sintomático con disfunción del catéter y edema o dolor en la extremidad. Tratar o no una trombosis en relación con catéter es debatible. Las guías actuales de la Academia Americana de Hematología (ASH) sugieren tanto tratar como no tratar las trombosis 26 asintomáticas, mientras que en el caso de trombosis sintomáticas existen varios puntos a tomar en cuenta, los cuales se discuten más adelante. Finalmente, datos recientes no apoyan realizar pruebas por trombofilia en pacientes con trombosis en relación con catéter. (7) c. Trombosis en pacientes con leucemia y otras malignidades La leucemia en población pediátrica es una de las malignidades con mejores tasas de curación, esto debido a que el tratamiento se ha realizado basado en una estratificación de riesgo en la que pacientes con mayor riesgo reciben regímenes de quimioterapia más intensivos, lo cual a su vez conlleva el problema de que dicho tratamiento se asocia a complicaciones a corto y largo plazo, siendo la TVP una de las más comunes y potencialmente reversibles. Estas complicaciones pueden resultar en morbilidad que puede a su vez llevar a omisión de quimioterapias que puede impactar de manera negativa en el pronóstico de la enfermedad. El tratamiento anticoagulante en estos pacientes ha demostrado ser seguro y con bajo riesgo de complicaciones en relación con sangrado mayor. Se han estudiado varios abordajes preventivos incluyendo reemplazo con AT, anticoagulación con HBPM o Warfarina y recientemente profilaxis con DOACs durante la fase de inducción, donde se utiliza esteroides y asparaginasa, fármacos altamente relacionados con eventos trombóticos. Se han elaborado y estudiado herramientas para estratificar y calcular el riesgo de trombosis en estos pacientes, se ha visto que pacientes con puntajes altos presentan una sobrevida libre de trombosis significativamente reducida en comparación con pacientes con bajos puntajes. (14) d. Trombosis en pacientes con cardiopatía congénita Los procesos trombóticos durante mucho tiempo han sido reconocidos como una complicación propia de los pacientes con cardiopatías congénitas y adquiridas. Dentro del grupo de pacientes con alto riesgo de trombosis se encuentran aquellos con ventrículo único dependiente de shunt, en relación con la colocación de CVC, circulación de Fontan, arritmias, enfermedad de Kawasaki con aneurisma coronario y miocardiopatía/miocarditis. (15) Recomendaciones de manejo de ASH En el año 2018, la Asociación Americana de Hematología publicó la “American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism”, donde se establecen una serie de recomendaciones para el manejo de trombosis en la población pediátrica, a continuación se indican (4): 27 a. Anticoagulación en trombosis venosa profunda y/o embolismos pulmonares sintomáticos y asintomáticos • ASH recomienda anticoagulación sobre no-anticoagulación en TVP y/o TEP sintomático (bajo nivel de evidencia, evidencia indirecta de adultos). • ASH sugiere anticoagulación o no-anticoagulación en TVP y/o TEP asintomático (muy bajo nivel de evidencia, en adultos no se recomienda, pero existen muchos factores epidemiológicos, anatómicos y fisiopatológicos que hacen que dicha extrapolación sea difícil de definir). b. Trombolisis, trombectomía y filtros de vena cava inferior • ASH sugiere no utilizar trombolisis seguido de anticoagulación, en su lugar sugiere únicamente anticoagulación en pacientes pediátricos con TVP, esto debido a que es más el riesgo de complicaciones en relación con trombolisis que el beneficio potencial. • ASH sugiere no utilizar trombolisis seguido de anticoagulación, en su lugar, anticoagulación sola en pacientes pediátricos con TEP submasivo (sin inestabilidad hemodinámica). • ASH sugiere utilizar trombólisis seguido de anticoagulación en pacientes con TEP y compromiso hemodinámico. • ASH sugiere no utilizar filtro de vena cava inferior, en su lugar, anticoagulación sola en paciente con TEP o TVP sintomática. • ASH sugiere no realizar trombectomía seguido de anticoagulación y en su lugar solo anticoagulación, en pacientes con TEP o TVP sintomática. c. Terapia de reemplazo de Antitrombina • ASH sugiere no utilizar AT adicional al tratamiento anticoagulación estándar y en su lugar sugiere utilizar solo anticoagulación en pacientes con TVP, trombosis en SNC o TEP. • ASH sugiere utilizar AT adicional al tratamiento anticoagulación estándar en pacientes con TVP, T-SNC o TEP que han fallado a responder clínicamente al tratamiento usual y en quienes los niveles de AT están bajos según la edad. d. Trombosis en relación con CVC • ASH sugiere no remover (en vez de remover) un CVC funcional en pacientes pediátricos con trombosis sintomática en relación con el CVC que requieran continuar con un acceso venoso, en niños con limitación de sitios disponibles para un acceso venoso, considerando el efecto trombogénico de poner otro catéter y un nuevo daño endotelial. 28 • ASH recomienda remover (en vez de no remover) un catéter disfuncional o innecesario en pacientes pediátricos con trombosis sintomática relacionada con el catéter, para remover el estímulo trombogénico. • ASH sugiere un retiro tardío de un catéter hasta después de iniciar la anticoagulación, en vez de removerlo inmediatamente, en pacientes con trombosis sintomática en relación con el CVC que no requieran más del acceso venoso o en quienes el CVC no esté funcional. • ASH sugiere tanto remover como no remover un catéter funcional en pacientes pediátricos que tengan trombosis en relación con el deterioro de síntomas a pesar de anticoagulación, si sigue requiriendo del acceso venoso, aunque si existe un acceso venoso alternativo es apropiado retirarlo. e. HBPM vs VKA: ASH sugiere utilizar HBPM o VKA en pacientes con TVP o TEP sintomático, lo anterior basado en las preferencias del paciente, recursos del sistema de salud, infraestructura, comorbilidades, fármacos y condiciones médicas asociadas. f. TVP o TEP provocado: ASH sugiere utilizar anticoagulación por menos de 3 meses en lugar de más de 3 meses en pacientes pediátricos con TVP o TEP provocada. Indican que la duración exacta no se conoce y que hay estudios en marcha evaluando dicha variable (algunos ya reportados como el KIDS- DOTT mencionado anteriormente). En casos donde el factor desencadenante está resuelto, un tratamiento por más de 3 meses no está justificado. g. TVP o TEP no provocado: ASH sugiere utilizar anticoagulación por 6 a 12 meses en lugar de más de 12 meses en pacientes pediátricos con TVP o TEP no provocada. h. Trombosis superficial relacionada con CVC: ASH sugiere utilizar o no anticoagulación en pacientes con trombosis de venas superficial en relación con CVC. Los datos sugieren que en la mayoría de los pacientes no anticoagular es lo más apropiado, sin embargo se podría considerar en CVC que sigan funcional y que necesiten dicho acceso venoso, así como pacientes con progresión de síntomas. i. Trombosis atrio derecho • ASH sugiere utilizar anticoagulación, en lugar de no utilizar, en pacientes con trombosis en atrio derecho, por lo difícil de definir si es sintomática o no, así como factores como tamaño y movilidad del trombo, estado hemodinámico del paciente y riesgo de sangrado. 29 • ASH sugiere en contra de trombolisis o trombectomía quirúrgica seguido de anticoagulación, y en su lugar solo anticoagulación debe considerarse en estos pacientes. j. Trombosis de vena renal • ASH sugiere utilizar anticoagulación, en lugar de no anticoagulación, en neonatos con trombosis de venas renales para evitar daños secundarios a nivel renal e hipertensión. • ASH recomienda en contra de trombolisis seguido de anticoagulación, en su lugar solamente anticoagulación en neonatos con trombosis de vena renal no amenazantes para la vida. • ASH sugiere utilizar trombolisis seguida de anticoagulación, en lugar de solo anticoagulación, en neonatos con trombosis de vena renal amenazante para la vida. k. Trombosis de vena porta • ASH sugiere utilizar anticoagulación, en vez de no anticoagulación, en pacientes con trombosis de vena porta con trombo oclusivo, post trasplante hepático y en trombosis idiopática. • ASH sugiere no anticoagulación, en vez de anticoagulación, en pacientes con trombosis de vena porta con trombo no oclusivo o hipertensión portal. l. Trombosis de SNC-SV • ASH recomienda utilizar anticoagulación, en vez de no anticoagulación, en pacientes con trombosis de senos venosos (SV) sin hemorragia. • ASH sugiere utilizar anticoagulación, en vez de no anticoagulación, en pacientes con trombosis de SV con hemorragia. Recomendación condicional dado el pésimo pronóstico de estos pacientes. • ASH sugiere no emplear trombolisis seguido de anticoagulación, en su lugar solamente anticoagulación en pacientes con trombosis de SV. m. Púrpura Fulminans por deficiencia de proteína C homocigota • ASH sugiere utilizar reemplazo de proteína C, en lugar de anticoagulación, en pacientes con púrpura fulminans secundaria a deficiencia de proteína C homocigota. • ASH sugiere utilizar anticoagulación y reemplazo de proteína C, en lugar de solo anticoagulación, en pacientes con púrpura fulminans congénita por deficiencia de proteína C homocigota. Lo anterior en el evento agudo, para crónico solo el reemplazo de proteína C. • ASH sugiere tanto trasplante hepático como no trasplante, en pacientes con púrpura fulminans congénita secundaria a deficiencia de proteína C homocigota. 30 COMPLICACIONES Relacionadas la trombosis Existen múltiples complicaciones que se han descrito en pacientes con trombosis, entre las que se incluyen recurrencia de trombosis, embolismo pulmonar (TEP), síndrome post-trombótico (SPT) y en final instancia la muerte (16). La mortalidad en pacientes pediátricos con trombosis por cualquier causa se ha evidenciado entre 14-23%, con una mortalidad asociada propiamente a TVP de 1-2%, reflejando la influencia de la causa de fondo más allá que la trombosis en sí (17). Se han reportado distintos resultados con respecto al riesgo de recurrencia de trombosis que van desde 9% para una primera trombosis, hasta estudios que han indicado valores tan altos como 21%. El riesgo de recurrencia de TVP luego de un primer evento trombótico no provocado impresiona ser significativamente superior en pacientes con hallazgo de anticoagulante lúpico o en aquellos que presenten algún factor de riesgo congénito protrombótico. Niveles elevados de factor VIII y/o dímero D al diagnóstico, así como la elevación persistente de alguno de ellos luego de tratamiento anticoagulante estándar se han determinado como mal pronóstico en niños con trombosis (17). El síndrome post-trombótico (PTS) se define como el conjunto de signos y síntomas en enfermedad venosa crónica secundaria a trombosis venosa profunda, así como las secuelas asociadas. En dicho síndrome se presenta dolor, edema, pigmentación en piel y en ocasiones ulceración principalmente en piernas, y constituye una complicación muy importante en TVP pediátrica (17). Esta complicación se ha llegado a documentar en 1 de cada 2 a 5 pacientes adultos y 1 de cada 4 a 6 pacientes pediátricos con TVP, principalmente con trombosis en miembros inferiores, pero con variabilidad entre estudios: mientras que en algunos de ellos se han reportado incidencias de 8.5% hasta 78% (16), en otros se ha demostrado 25 a 50% (18). El SPT se cataloga como una complicación a largo plazo que conlleva una importante comorbilidad en el paciente. Para valorar el SPT se han ideado una serie de herramientas con el objetivo de estandarizar el diagnóstico y manejo de dicho problema. En el caso de la habilidad de movimiento se puede abordar con el Movement Ability Measurement Computer Advice Test (MAM-CAT), la función física con el apartado de movilidad del Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Pediatric Physical Function measure (PROMIS Pediatric PF), la discapacidad funcional se puede evaluar con el Functional Disability Inventory (FDI) la cual es herramienta desarrollada para valorar el funcionamiento físico y psicosocial del paciente en sus roles cotidianos (18). Otro de los principales predictores es establecer la severidad del SPT, el cual se puede valorar mediante el índice Clinical Assessment of Post-Thrombotic Syndrome in children (CAPTSure) Clinical Assessment of Post-Thrombotic Syndrome in children (CAPTSure) (18). 31 Relacionadas con el tratamiento El sangrado es el riesgo más relevante en la anticoagulación, pero la información al respecto en pediatría es limitada. Se reporta sangrado con UFH desde 1.5 hasta 24%. Este rango tan amplio refleja la población tan heterogénea presente en los estudios, así como que la indicación de UFH está reservada para pacientes de muy alto riesgo. Por otra parte, para HPBM se han reportado sangrados entre 0.8 a 5.6%, mientras que para warfarina se han indicado entre 0.5 y 12.2%. (7) La protamina es el único agente que revierte UFH y HBPM. La UFH tiene una vida media tan corta que detener la infusión es en la mayoría de casos suficiente para tratar muchas formas de sangrado, aunque si se requiere de una reversión inmediata se debe utilizar dicho tratamiento. La protamina tiene una duración de acción de aproximadamente 2 horas, por ende podría presentar un efecto rebote de heparina. En el caso de HBPM solo la revierte parcialmente y se podría requerir una segunda dosis del fármaco. El antídoto para la warfarina es la vitamina K, aunque existe un retraso de horas antes de ver un efecto hemostático. En el escenario de un sangrado amenazante para la vida, el reemplazo de vitamina K se debe asociar con el uso de concentrado de complejo protrombínico que contiene los factores II, VII, IX, X y las proteínas C y S; o como segunda opción utilizar plasma fresco congelado. Para revertir los DOACs se han desarrollado una serie de agentes en caso de sangrados incontrolables o amenazantes para la vida, sin embargo los datos acerca de eficacia en pediatría son aún limitados, así como su disponibilidad por altos costos. (7) 32 METODOLOGÍA Se plantea un estudio descriptivo, observacional y retrospectivo. Para la realización de dicho estudio y a manera de evitar sesgos de selección de pacientes, previo a la recolección de datos se establecieron una serie de criterios de elegibilidad, tanto de inclusión como exclusión. CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Pacientes con edad de 0 a 13 años (incluyendo pacientes desde el primer día de nacidos y hasta los 13 años, 0 meses y 0 días) en el momento del diagnóstico de la trombosis, durante el periodo comprendido entre el 01 de octubre del 2022 y el 01 de octubre del 2023. • Se incluyen pacientes masculinos, femeninos y de género indeterminado. • Pacientes con diagnóstico de trombosis venosa profunda y/o arterial, independientemente del método diagnóstico. • Pacientes con enfermedad previamente establecida. • Pacientes de población vulnerable: indígenas, migrantes, hospitalizados, personas con enfermedad terminal, pacientes hemato-oncológicos, personas con discapacidad. • Pacientes que hayan tenido seguimiento por parte del Servicio de Hematología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” durante el periodo previamente establecido. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Pacientes que no cuenten con algún registro médico electrónico o físico que responda a la información objetivo de la hoja de recolección de datos. • Pacientes con diagnóstico de trombosis de vasos sanguíneos superficiales. • Pacientes en quienes no se disponga del 70% de la información requerida en la hoja de recolección de datos. • Expedientes de pacientes diagnosticados previo al 01 de octubre del 2022, a pesar de estar recibiendo tratamiento en el periodo establecido para el presente estudio. MUESTRA La muestra corresponde a la totalidad de la población pediátrica diagnosticada en el tiempo establecido. Dado que estos pacientes son tratados exclusivamente por parte del Servicio de Hematología del Hospital Nacional de Niños, tanto en el agudo como su posterior seguimien