REVISTA MÉDICA DE LA UNIVERSIDAD DE COSTA RICA Volumen 14, Número 1, Artículo 3 Abril-Octubre 2020 ISSN: 1659-2441 Publicación semestral www.revistamedica.ucr.ac.cr EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA BASES FISIOLÓGICAS DE LA ANALGESIA: DESDE LA MODULACIÓN PERIFÉRICA HASTA LA REGULACIÓN CORTICAL PHYSIOLOGICAL BASES OF ANALGESIA: FROM PERIPHERAL MODULATION TO CORTICAL REGULATION Rodríguez Umaña, David Mauricio1; Ríos Reyes, María Laura2 y Brenes García, Oscar3 1 Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2350-5445. Correo: davidmauricio.rodriguez@ucr.ac.cr 2 Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9276-2907. Correo: maria.riosreyes@ucr.ac.cr 3 Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3830-9364. Correo: oscar.brenes_g@ucr.ac.cr Resumen La analgesia ha sido un objetivo terapéutico a lo largo de los años, y se ha estudiado con énfasis en la capacidad propia del organismo de hacer sentir alivio parcial o total del dolor ante la presencia de estímulos nociceptivos, más específicamente en lo que se conoce como el Sistema Endógeno de Analgesia. El objetivo de esta revisión es dar un marco de las bases fisiológicas que están involucradas en este sistema y su modulación a diferentes niveles. La teoría de la compuerta sirvió durante mucho tiempo para dar un panorama básico de la modulación del dolor a nivel de la médula espinal, luego se fue complejizando hasta lo que se conoce en la actualidad. El tallo cerebral modula estos circuitos medulares mediante el sistema sustancia gris periacueductal–médula ventromedial rostral, así como otros sistemas neuronales que son noradrenérgicos y serotoninérgicos. Y finalmente, los centros superiores que participan en esta modulación del dolor se ubican en diferentes cortezas como la prefrontal, cingulada anterior y motora, y también en estructuras profundas como la amígdala. La revisión concluye con una correlación farmacológica acerca de los posibles mecanismos que podrían ser blanco de terapias en el tratamiento del dolor. Palabras clave: dolor, nocicepción, analgesia. Fuente: NLM, MeSH. Recibido: 15 Enero 2020. Aceptado: 20 Marzo 2020. Publicado: 28 Abril 2020. Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 19 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 Abstract: Analgesia has been a therapeutic target over the years and has been studied with emphasis on the body's own ability to make people feel partial or total pain relief in the presence of a nociceptive stimulation, especially in what is known as the Endogenous Analgesic System. The objective of this review is to provide a framework of the physiological bases that are involved in this system and its modulation at different levels. The gate theory served for a long time to give a basic overview of the modulation of pain at the spinal cord, then it became more complex until what is known today. The brain stem modulates these spinal cord circuits trough the periaqueductal gray-rostral ventromedial medulla system, as well as other serotoninergic and noradrenergic neuronal systems. Finally, the upper centers that participate in pain modulation are in different structures such as the prefrontal, anterior cingulate and motor cortex, and also in deep nuclei such as the amygdala. The review concludes with a pharmacological correlation on possible mechanisms that could be the target of therapies in the treatment of pain. Key words: pain, nociception, analgesia. Source: NLM, MeSH. INTRODUCCIÓN neuronas, conformando varias vías neurales que De acuerdo con la Asociación Internacional de permitirán la integración central de la sensación de Estudios del Dolor (IASP), el dolor puede definirse dolor en diferentes estructuras encefálicas como “una experiencia sensorial y emocional no llamadas en conjunto, la neuromatriz del dolor (1, placentera asociada con un daño tisular generado o 5). potencial” (1). La vida cotidiana nos ha demostrado que esta experiencia es modulable. Para los detalles anatómicos de las diferentes vías Desde la infancia se enseña que al caer y sufrir un neurales relacionadas con la integración central golpe o una cortada se podía disminuir la del dolor se recomienda consultar otras fuentes sensación de dolor frotando una zona aledaña al como las que aquí se señalan (6,7). sitio dañado por la caída. La veracidad de este hecho ha llevado incluso al desarrollo de técnicas Es importante recalcar que todas estas vías inician para la disminución del dolor, como la con sinapsis excitatorias a nivel de las astas estimulación eléctrica transcutánea. Pero ¿De qué dorsales de la médula espinal, entre las neuronas forma se puede explicar fisiológicamente este nociceptivas de primer orden y las neuronas de hecho empírico tan presente en la mentalidad proyección o las interneuronas propiomedulares, colectiva? llamadas en conjunto neuronas de segundo orden. Estas sinapsis son principalmente glutamatérgicas, PERCEPCIÓN DEL DOLOR con receptores ionotrópicos de glutamato del tipo En primer lugar, se debe de tener presente que las AMPA y NMDA, aunque también existe señales nocivas o dañinas activan neuronas coliberación de neuropéptidos como la sustancia P receptoras específicas llamadas nociceptores, estas o el péptido relacionado con el gen de la células con alto umbral de activación son capaces calcitonina (CGRP) (1, 5, 7). Este sistema de de responder a una amplia variedad de estímulos señalización está ampliamente distribuido por el físicos y químicos (deformación mecánica, cuerpo y eso ha generado que la modulación temperatura, químicos y moléculas derivadas del farmacológica del circuito desencadene numerosos daño tisular) (2, 4). Cuando nos exponemos a un e inaceptables efectos secundarios (1). estímulo nocivo la activación de los nociceptores inicia una señal que viaja a través de una serie de Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 20 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 Finalmente, las neuronas de proyección nociceptivas envían señales a diferentes estructuras y realizan numerosas sinapsis en centros superiores (5), con la particularidad de que el organismo cuenta con estructuras capaces de modular fisiológicamente estas sinapsis. TEORÍA ORIGINAL DE LA COMPUERTA En 1965, una publicación en la revista Science tomó la información anatómica de las vías nociceptivas conocidas hasta la fecha y propuso una novedosa teoría que pretendía explicar la modulación del dolor a través del tacto, bajo el nombre de teoría de la compuerta de control o, simplemente, teoría de la compuerta (8). Esta teoría proponía que la compuerta que regulaba el paso de la señal nociceptiva desde la neurona nociceptiva periférica hasta las neuronas del Figura No. 1. Diagrama representativo de la teoría original de la compuerta. Las fibras S son neuronas sistema nervioso central estaba en las astas sensibles al dolor y estimulan a las neuronas T, las dorsales de la médula espinal, específicamente en cuales transmiten la señal nociceptiva a centros la sustancia gelatinosa o lámina II de Rexed. Y superiores. Se propuso que esta señal puede ser aclaraba que su apertura o cierre dependía inhibida por interneuronas I en las astas dorsales de la principalmente de estímulos a través de fibras médula espinal, sin embargo, los nociceptores inhiben nerviosas grandes (que la cierran) y de fibras directamente esta señal reguladora, permitiendo la nerviosas pequeñas (que la abren) (8). Para los apertura de la compuerta. También las fibras L, detalles celulares véase Figura No. 1. relacionadas con tacto periférico, pueden estimular las interneuronas inhibitorias, obstaculizando las señales La teoría de la compuerta propició en la provenientes de las neuronas nociceptivas y comunidad científica una intensa y prolífica dificultando la activación final de las neuronas de segundo orden nociceptivas, provocando el cierre de la investigación, y en la actualidad no existe ninguna compuerta. En este modelo las fibras L también tienen duda de la existencia de una compuerta de control. la capacidad de activar neuronas de segundo orden Además, ha tenido un fuerte impacto en la clínica, nociceptivas, pero normalmente no ocurre debido a que desde el manejo del dolor en los pacientes y el las interneuronas inhibitorias bloquean esta señal. A su desarrollo de fármacos y de terapias eléctricas, vez, las fibras L pueden ejercer su modulación actuando hasta la esperanza que ha brindado a los pacientes a través de señales que ascienden a centros de control de que su dolencia puede ser disminuida (9,10). central, y luego, descienden a la médula espinal (8). S: fibras nerviosas de diámetro pequeño, T: neuronas de Sin embargo, con el paso de los años se ha segundo orden, I: interneuronas inhibitorias, L: fibras demostrado que esta teoría es poco exacta y nerviosas de diámetro grueso. sobresimplifica la arquitectura de los circuitos celulares presentes a nivel medular, además de que CIRCUITO MEDULAR Y MODULACIÓN las señales moduladoras descendentes señaladas PERIFÉRICA por la teoría son en realidad un complejo sistema La teoría original de la compuerta no consideraba de proyecciones de gran importancia en la de manera directa la existencia de receptores modulación de la compuerta (11). nociceptivos específicos y consideraba que las aferencias tipo S tenían una única vía de proyección que permitía su integración. En la Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 21 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 actualidad, se han identificado diversas Asimismo, se describieron hasta cuatro tipos de subpoblaciones de nociceptores, las fibras S del interneuronas inhibitorias GABAérgicas, modelo original han sido asociadas con dos tipos glicinérgicas y productoras de péptidos opioides de neuronas, las fibras Aδ y las fibras tipo C. A su capaces de actuar en otros niveles, ya sea mediante vez, las fibras Aδ han sido subdivididas en función la inhibición de las aferencias de las fibras Aβ a las de su especificidad en las Aδ tipo I (con mayor neuronas de segundo orden nociceptivas o especificidad hacia estímulos mecánicos) y las Aδ mediante la inhibición directa de neuronas de tipo II (más sensibles a estímulos térmicos). Por segundo orden nociceptivas (ver Figura No. 2.) (7, otro lado, las fibras tipo C demostraron ser menos 12, 18). selectivas y más polimodales (4, 7,12–14). Finalmente, las fibras gruesas (L) del modelo Muchas de estas interneuronas pueden ser original corresponden con neuronas Aβ del tacto activadas por aferencias provenientes de la piel, de discriminador y responden a la deformación los músculos o, como veremos más adelante, del mecánica en forma de presión y vibración (3, 12). tallo cerebral y de estructuras corticales (19). Una predicción clave de la teoría de la compuerta De la estructura del circuito de la teoría de la original es que las neuronas de segundo orden compuerta original se podría derivar que la nociceptivas (T) pueden recibir aferencias directas despolarización de las neuronas Aβ produce el de las fibras nociceptivas (S) y de las fibras de tacto cierre de la compuerta y, por lo tanto, la (L) (8). Sin embargo, numerosos estudios han hiperpolarización de las Aβ estaría asociada con la demostrado la existencia de varias vías entre las apertura de la compuerta, pero esto no se ha fibras Aβ y las neuronas nociceptivas, una vía podido confirmar experimentalmente (19). Esta polisináptica llamada vía indirecta y una vía discrepancia posiblemente es un reflejo de la monosináptica llamada vía directa. Similar a las mayor complejidad que presenta el circuito. neuronas I de la teoría original, ambas vías cuentan con sus propias interneuronas inhibitorias, Recientemente, estudios orientados hacia la regulando su activación y previniendo la caracterización de la percepción de la comezón producción de dolor ante estímulos táctiles suaves, revelaron una fuga en la teoría de la compuerta. un fenómeno llamado alodinia (ver Figura No. 2.) Los estudios psicofísicos en humanos demostraron (12, 15–17). que la comezón normalmente se asociaba con la percepción de un dolor leve (tipo ardor, pinchazos Además, la población de interneuronas en este o escozor). Al evaluarse las vías neurales circuito ha presentado aciertos y modificaciones. relacionadas con esto se encontraron receptores Por un lado, se identificaron poblaciones de específicos para la modalidad sensorial de interneuronas inhibitorias capaces de inhibir la comezón (llamados pruriceptores) y estos comunicación entre las neuronas nociceptivas Aδ II convergían junto con nociceptores en neuronas de y tipo C y las neuronas de segundo orden que segundo orden que dejan pasar la señal de proyectan a centros superiores, similares a las comezón y una señal de dolor leve. Esto representa neuronas del modelo original, pero estas no una fuga en la teoría de la compuerta, ya que es un parecen recibir aferencias directas de neuronas Aβ. tipo de dolor que no es regulado por interneuronas Estas interneuronas liberan péptidos opioides inhibitorias. De manera interesante, si la señal de como la encefalina, la cual genera la disminución dolor es intensa las neuronas de segundo orden de las corrientes de calcio a nivel presináptico (por relacionadas con la comezón pueden activar a las lo tanto, disminuye la liberación de interneuronas inhibitorias encefalinérgicas de la neurotransmisores) y aumenta las corrientes de médula espinal y cerrar la compuerta nociceptiva, potasio a nivel pre y postsináptico (propiciando la bloqueando así la percepción de dolores de alta hiperpolarización e inactivación celular) (7). intensidad (20, 21) (ver Figura No. 2.). Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 22 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 Otra de las grandes interrogantes en la teoría de la En 1965, cuando se propuso la teoría de la compuerta original es que esta sugiere que las compuerta, se presentó al “control central” como neuronas nociceptivas pueden presentar un sistema dependiente de las señales simultáneamente sinapsis excitatorias en las provenientes de las fibras gruesas (L) y capaz de neuronas de segundo orden y sinapsis inhibitorias modular la compuerta. Sin embargo, esto también en las interneuronas inhibitorias de la vía. Sin representó una sobresimplificación, ya que las embargo, este tipo de sinapsis no se ha descrito en proyecciones espinales a centros superiores en el nociceptores hasta la fecha y ha sido cuestionada tallo cerebral y la corteza pueden generarse a su existencia (10). partir de vías nociceptivas, cutáneas y musculares (ver Figura No. 2.). Figura No. 2. Modificaciones en la arquitectura del circuito. Un tipo de IN+ es el sitio de convergencia de los nociceptores (C y Aδ tipo I) y las células de tacto (Aβ), anteriormente denominado T. Además, las aferencias Aβ proyectan a esta interneurona de manera monosináptica (vía directa) o polisináptica (vía indirecta) y ambas vías son moduladas por sus propias IN-. Por otro lado, algunos tipos de dolor codificados por fibras tipo C y Aδ tipo II pueden hacer sinapsis directamente sobre P y esta vía también es regulada por poblaciones de interneuronas inhibitorias. Estas interneuronas pueden ser activadas por vías descendentes de centros superiores, como se verá más adelante, o por neuronas asociadas a la comezón. Se ha descrito que la vía neuronal que codifica la comezón tiene convergencias con vías nociceptivas y puede permitir el paso de dolores leves, pero si aumenta la señal de dolor estas neuronas pueden reclutar interneuronas inhibitorias (línea discontinua) que bloquean la señal de dolor de mayor amplitud, cerrando la compuerta. IN+: interneurona excitatoria, IN-: interneurona inhibitoria, P: neuronas de proyección nociceptivas. Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 23 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 Y la activación de numerosos centros integradores taquicardia. Por otro lado, la estimulación de las troncales, corticales y límbicos inician el columnas ventrolaterales desencadena analgesia reclutamiento de vías descendentes que actúan asociada con inmovilidad, bradicardia y en algunos sobre los componentes celulares en la médula casos hipotensión (23,24). Esta evidencia ha dado espinal, modulando así a las neuronas excitatorias paso a la propuesta de que las columnas laterales y o inhibitorias que conforman la compuerta, este dorsolaterales funcionan en enfrentamientos sistema en conjunto ha sido llamado el Sistema activos (ante un agente externo), mientras que la Endógeno de Analgesia (SEA). columna ventrolateral tiene mayor importancia en procesos de enfrentamientos pasivos (como un MODULACIÓN DEL DOLOR EN EL TALLO dolor visceral) o procesos de recuperación (no CEREBRAL controlables) (23,24). Es importante destacar que En la actualidad es ampliamente reconocido que el la PAG posee receptores para opioides mu, delta y tallo cerebral constituye uno de los principales kappa, aunque los que se han asociado con la niveles de regulación en cuanto a la modulación analgesia, predominantemente, son los receptores del dolor, de ahí que sea un componente esencial para opioides mu (25). del Sistema Endógeno de Analgesia (SEA). A continuación, se detallan algunos sitios anatómicos La RVM, se considera la vía final de este sistema de implicados en esta modulación y se explica su modulación, pues recibe una cantidad importante funcionalidad, así como su injerencia en la médula de fibras procedentes de la PAG. Posteriormente, la espinal. RVM se proyecta hacia las astas dorsales de la médula espinal por medio del funículo Sistema de la sustancia gris periacueductal (PAG) dorsolateral, donde va a modular parte de los –médula ventromedial rostral (RVM) circuitos mencionados en el modelo de la Anatómicamente, la sustancia gris periacueductal compuerta, más específicamente, en neuronas de (PAG) es una región que rodea al acueducto proyección e interneuronas, como se detalla en la cerebral, mientras que la médula ventromedial Figura No. 3 (ver Figura No. 3) (26). En la RVM rostral (RVM) está definida más funcionalmente, ocurre una modulación bidireccional (pro- con regiones que comprenden el núcleo rafé nociceptiva o anti-nociceptiva), esto por la magnus (NR) y la formación reticular (22). Este existencia de diversos grupos celulares que sistema participa en la inhibición de procesos responden diferente ante ciertos estímulos nociceptivos o analgesia, fenómeno que se ha nociceptivos o ante opiáceos. Los tres grupos demostrado tanto por bloqueo de la acción de celulares que se conocen son las células On, Off y sustancias endógenas, como por la aplicación de Neutral (27,28). sustancias exógenas en la zona. Además, existe evidencia creciente de que en algunas condiciones En primer lugar, las células On, reciben su nombre también pueden facilitar la nocicepción porque responden con un aumento en su tasa de (hiperalgesia y alodinia), especialmente en casos disparo justo antes de que se evoque una respuesta como la inflamación o lesiones de nervios, entre motora asociada con un reflejo nociceptivo, es otros (23). Debido al enfoque de esta revisión, se decir, que son excitadas cuando se produce dolor. hará énfasis en su papel en el SEA. Además, son inhibidas cuando se administra morfina, lo que confirma su papel en la percepción La PAG tiene una disposición anatómica y del estímulo doloroso (29–31). funcional en columnas. La analgesia evocada por la estimulación de las columnas laterales y En segundo lugar, las células Off, se denominaron dorsolaterales, en modelos animales, se asocia con de esta manera porque disminuyen su tasa de comportamientos tipo escape, con posturas disparo justo antes de que se desencadene un defensivas, aumento en la presión arterial y reflejo nociceptivo, es decir que son inhibidas ante Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 24 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 estímulos dolorosos. A diferencia de las células On, neuronas responden diferencialmente ante un estas son activadas cuando se administra morfina y mismo estímulo? Pues bien, las investigaciones han su actividad podría relacionarse con el efecto logrado esclarecer hasta cierto punto esta analgésico de este fármaco (29–31). A partir de incógnita al detallar que existe una intrincada red estos hallazgos de diferentes grupos celulares en la de interneuronas en el sistema PAG-RVM. RVM, surgió una inquietud: ¿Cómo es que estas Figura No. 3. Diagrama representativo de las conexiones neurales entre centros superiores y medulares que participan en la modulación del dolor. Las estructuras supratentoriales como la CPF, la CCA, la C. motora y la amígdala participan en la activación de la PAG. En esta se encuentran subpoblaciones neuronales GABAérgicas y glutamatérgicas, las primeras mantienen una inhibición tónica sobre las células Off en la RVM, mientras que las segundas favorecen la síntesis de endocannabinoides como el 2-AG, lo que lleva a inhibición de las GABAérgicas y, por lo tanto, activación de la Off. Además, existen subpoblaciones de neuronas encefalinérgicas que al ser activadas liberan opioides que actúan sobre la neurona GABAérgica y la inhiben. En la RVM, las células Off proyectan hacia la neurona de proyección nociceptiva en la médula espinal. También existe una subpoblación serotoninérgica en el NR y una noradrenérgica en LC, estas pueden inhibir la neurona de proyección nociceptiva de forma directa o mediante la activación de interneuronas inhibitorias. Tanto la activación de células Off, como las serotoninérgicas y noradrenérgicas inhiben la transmisión del dolor, lo que ocasion alaanalgesia. Significado de las siglas: CPF: corteza prefrontal, CCA: corteza cingulada anterior, C. motora: corteza motora, PAG: sustancia gris periacueductal, Glu: neurona glutamatérgica, GABA: neurona GABAérgica, Enc: neurona encefalinérgica, LC: locus coeruleus, NR: núcleo rafé, Off: células Off, P: neurona de proyección nociceptiva, IN-: interneurona inhibitoria, IN+: interneurona excitatoria. Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 25 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 Estas interneuronas se han divido en 2 su liberación podría estar mediada por opioides y componentes principales: una subpoblación contribuir al efecto analgésico de estos (35). GABAérgica y una subpoblación glutamatérgica (28). A nivel medular, se cree que tanto las células On como las Off actúan directamente sobre la sinapsis Los opioides y los endocannabinoides producen su entre los nociceptores primarios y las neuronas de efecto a través de la inhibición de las neuronas segundo orden nociceptivas, ya sea facilitando o GABAérgicas, debido a que estas poseen receptores inhibiendo, respectivamente, la transmisión para ambos neurotransmisores. Al inhibirse las sináptica (ver Figura No. 3.) (14). neuronas GABAérgicas se produce una señal excitatoria que activa las células Off. Esto Existen otros 2 sistemas de importancia que se finalmente modula los circuitos de la médula originan en el tallo cerebral y que, además, espinal, como se detalla en la figura No. 3. En el participan en el SEA, estos sistemas están caso de las células On, la inhibición mediada por constituidos por grupos celulares noradrenérgicos opioides se da de forma directa, ya que estas y serotoninérgicos. Dichos sistemas se explicarán a poseen receptores para opioides. La integración de continuación. ambas señales, (inhibición On y excitación Off), produce el efecto de analgesia, aunque parece ser Sistema de grupos celulares noradrenérgicos que el efecto de inhibición On es dispensable (32, Existe evidencia de vías noradrenérgicas que 33). Una revisión amplia sobre el tema se puede participan en la modulación del dolor y se han encontrar en la publicación de Lau BK, et al. (33). dividido en 2 grandes ramas eferentes. La primera de ellas nace en un grupo de neuronas ubicadas en En otra instancia, los grupos de neuronas el locus coeruleus (LC), las cuales se comunican glutamatérgicas de la PAG también cumplen un rol con la RVM y, de esa forma, producen analgesia (ni importante en este circuito neuronal, ya que la PAG ni la RVM poseen neuronas adrenérgicas). cuando estas neuronas se excitan y liberan La segunda rama eferente proviene de núcleos del glutamato favorecen la activación de receptores LC, pero descienden directamente hasta el asta postsinápticos metabotrópicos en neuronas de la dorsal de la médula espinal (36, 37) y a este nivel PAG, los cuales mediante segundos mensajeros parecen tener un efecto inhibitorio directo sobre favorecen la síntesis de endocannabinoides como las neuronas nociceptivas de segundo orden (7, el 2-araquidonilglicerol (2-AG). Como ya se 14) y un efecto excitatorio sobre interneuronas mencionó, este puede actuar sobre la subpoblación inhibitorias (ver Figura No. 3). Una revisión amplia de neuronas GABAérgicas, las cuales poseen sobre el tema se puede encontrar en la publicación receptores para endocannabinoides CB1, por lo de Bahari Z, et al (37). que se produce su inhibición y se favorecería la activación de las células Off (28, 34). La ablación de estas vías noradrenérgicas ha demostrado que produce hiperalgesia posterior a Aparte de la modulación de esta red neuronal por un daño neural, mientras que el uso de agonistas los opioides y cannabinoides, es de interés también α2 produce una disminución del dolor de origen el efecto de la sustancia P, ya que tiene un efecto neuropático (38, 39). analgésico a nivel central, mediado por receptores para neuroquinina tipo 1 (NK1), a diferencia de su Sistema de grupos celulares serotoninérgicos efecto en la médula espinal que es nociceptivo, Otro sistema descendente de importancia está como se mencionó al inicio. Existe evidencia de que constituido por un grupo de neuronas la administración sistémica de morfina produce un serotoninérgicas ubicadas en el NR, localizadas por aumento en los niveles de sustancia P, por lo que lo tanto en la RVM. De estos grupos neuronales salen eferencias principalmente a centros Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 26 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 superiores, aunque algunas de ellas descienden al Corteza Prefrontal (CPF) asta dorsal de la médula espinal (40). La CPF se ubica en la porción anterior del lóbulo frontal y se encuentra muy desarrollada en el ser Algunas de estas neuronas se consideran parte del humano (46). Se ha relacionado con funciones grupo Neutral, es decir, que no cambia su tasa de ejecutivas como planificación, solución de disparo en presencia de opioides, a pesar de que problemas y control social, pero también cumple algunas de ellas si poseen receptores para estos un papel importante en el procesamiento del dolor (41, 42). (47). Los ensayos con agonistas de serotonina han La CPF se subdivide en corteza prefrontal medial demostrado que existen efectos diferentes según la (CPFm), ventrolateral, dorsolateral (CPFdl), caudal expresión diferencial de receptores para y corteza orbitofrontal. Por su parte, la CPFm está serotonina en el asta dorsal de la médula. compuesta por las cortezas infralímbica, Predominan los efectos analgésicos mediados por prelímbica y cingulada anterior (CCA), la los receptores para serotonina tipo 1A (5-HT1A), importancia de esta última se ampliará en la mientras que los efectos nociceptivos se presume sección siguiente (47). que están mediados por los receptores para serotonina tipo 3 (5-HT3), aunque algunos autores La CPF parece ejercer su actividad analgésica a han propuesto a los receptores para serotonina través de diferentes vías. Por un lado, la CPFm y la tipo 2 (5-HT2) también (43, 44). A nivel medular, CCA actúan a través de la PAG, siendo su principal las vías descendentes con efectos analgésicos aferencia cortical, especialmente desde las áreas parecen actuar de manera similar al sistema 25, 32 y 24b (48) (ver Figura No. 3.). noradrenérgico (ver Figura No. 3.) (7, 14). Las cortezas prelímbica e infralímbica, son MODULACIÓN CORTICAL Y SUBCORTICAL DEL cortezas de integración del dolor y la liberación de DOLOR endocannabinoides en estas zonas (actuando a Al inicio, las investigaciones relacionadas con el través de receptores CB1) se han asociado con la tema del dolor se centraron principalmente en las inducción de analgesia condicionada por el miedo estructuras ubicadas en la médula espinal y el tallo (49). cerebral, sin embargo, a partir de los años noventa se ha observado que otras regiones cerebrales Asimismo, en un modelo de roedores se comprobó como el tálamo, la corteza motora, la corteza que la estimulación eléctrica de la CPF prelímbica prefrontal (CPF), la corteza somatosensorial, la con ondas de baja frecuencia, dentro del rango ínsula, la amígdala, el cerebelo y otras estructuras fisiológico, disminuyó las respuestas sensoriales y cerebrales también se encuentran involucradas; afectivas al dolor agudo y disminuyó la alodinia demostrando así que el dolor es una experiencia mecánica en un modelo de dolor crónico (50). multidimensional que surge de la actividad integrada del cerebro, este hecho brinda nuevos Por su parte, la CPFdl puede inhibir la transmisión enfoques para tratamientos no farmacológicos del dolor, actuando a nivel del tálamo y la ínsula, (45). importantes sitios de relevo e integración nociceptiva (14). Debido al objetivo de esta revisión, no se hará referencia a todas las estructuras de la La activación del sistema noradrenérgico también neuromatriz del dolor; en su lugar, se enfatizará parece tener un efecto analgésico, no solamente a acerca de las estructuras superiores cuya actividad través de vías descendentes, sino también favorece una disminución en la percepción del actuando sobre receptores adrenérgicos alfa 1 y dolor. alfa 2 en la corteza orbitofrontal ventrolateral. Esta Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 27 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 actividad se ha asociado con una disminución de la hacia la PAG, el tálamo y el núcleo posterior del alodinia, la cual es causada por daño neural en hipotálamo (57). modelos animales (51, 52). Corteza Motora Finalmente, se ha visto que parte de la modulación En humanos, la estimulación eléctrica de la corteza del dolor ejercida por la CPF está dada por las motora primaria como tratamiento contra el dolor proyecciones de esta hacia el núcleo accumbens central inició en 1991 (60). (NAc), sitio de gran importancia en los circuitos de recompensa del cerebro. Una prueba de esto es A pesar de que no se conocen con claridad los que, al inhibir mediante optogenética las neuronas mecanismos implicados en la analgesia inducida piramidales que proyectan de la CPF al NAc, se por la estimulación de la corteza motora, observó un aumento en las respuestas sensoriales actualmente su uso se ha ampliado y está siendo y afectivas al dolor (53). utilizado en diferentes tipos de dolor neuropático que no suelen responder al tratamiento Corteza Cingulada Anterior (CCA) farmacológico, como por ejemplo: el miembro Desde hace muchos años, se ha relacionado la CCA fantasma (61). con el componente emocional del dolor (sensación desagradable asociada con este) (54). En un estudio realizado en ratas, se observó que al estimular la corteza motora se incrementaba el En algunos casos, los hallazgos sobre el papel de la umbral del dolor ante una prueba de presión sobre CCA en la modulación del dolor han sido la pata y que este efecto era eliminado al inyectar contradictorios (55). Algunos grupos de un bloqueador de receptores de opioides a nivel investigación han reportado que lesiones de la CCA intraplantar (62). Más adelante, este mismo grupo se relacionan con un aumento en la respuesta de investigadores determinó que el efecto estaba nociceptiva, mientras que otros reportan una relacionado con una disminución en la actividad de reducción del comportamiento ligado al dolor varios núcleos del tálamo (núcleo talámico ventral (56–58). posterolateral y el complejo talámico centromedial-parafascicular), observándose, Se cree que las diferencias en los hallazgos pueden asimismo, un aumento en la activación de la PAG estar dadas por la existencia de diferentes ipsilateral a la estimulación cortical (63). Este poblaciones neuronales en la CCA. Donde por efecto analgésico podría estar relacionado con ejemplo, mediante optogenética, la estimulación proyecciones de la corteza motora tanto a las específica de neuronas inhibitorias de la CCA, llevó interneuronas inhibitorias en la médula espinal a una disminución de la actividad de la CCA y a una (19), como con las regiones ventrales y disminución en la percepción de diferentes ventrolaterales de la PAG (64). estímulos dolorosos (59). Recientemente, otro grupo de investigación A diferencia de la CPFm, el sistema de demostró mediante el uso de microdiálisis y endocannabinoides parece no tener efecto en la microinyección in vivo a nivel de la PAG, que el modulación del dolor a nivel de la CCA, pues el uso aumento en el umbral de dolor inducido por la de bloqueadores de los receptores para estimulación de la corteza motora se correlaciona endocannabinoides tipo 1 (CB1) no produce ningún con un aumento en la presencia de ácido gamma- cambio en la nocicepción (49). aminobutírico (GABA) y glicina a nivel de la PAG, mientras que los niveles de glutamato se La CCA recibe aferencias nociceptivas provenientes mantienen constantes. Los efectos analgésicos no de la médula espinal a través del tálamo y su papel se observaban cuando se administraron analgésico podría estar mediado por proyecciones antagonistas de GABA y/o glicina (65). Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 28 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 cerebral, da paso a una mayor disponibilidad de Amígdala AA, un mensajero secundario que activa corrientes La amígdala forma parte de las estructuras que de salida de K+ y que favorece la hiperpolarización conforman la neuromatriz de dolor, de las neuronas GABAérgicas y, por lo tanto, mayor constituyéndose como un posible sitio de activación de las células Off (70). Esto constituye integración del dolor con las emociones (26, 66). un nivel de regulación del dolor diferente al clásico descrito de los AINES en cuanto a síntesis de Esta estructura se ha visto relacionada tanto con prostaglandinas. procesos de analgesia como de hiperalgesia, donde el resultado depende del tipo de dolor (agudo, En otras áreas, también ha surgido interés por los inflamatorio o crónico), el parámetro de medición cannabinoides que no poseen los efectos utilizado (umbral o tiempo de latencia de retirada, psicotrópicos conocidos de este grupo de vocalizaciones o un componente emocional) y el sustancias, en esa línea se han descrito algunos estado emocional de los sujetos (ansiedad, estrés, compuestos que, paradójicamente, causan miedo o expectativa) (66). analgesia a expensas de la inhibición tanto de células On como de células Off. Estos hallazgos La amígdala recibe múltiples aferencias, entre ellas podrían justificarse por la activación selectiva de la CPF, y se proyecta a diversas regiones del receptores (probablemente no CB1) mediada por sistema nervioso, entre las que se encuentra la PAG estos cannabinoides, lo que provoca un aumento (26, 66). local en la liberación de endocannabinoides en la PAG (71). Se ha sugerido que la amígdala se encuentra relacionada con el efecto analgésico de los Finalmente, y como dato relevante, se han cannabinoides y los opioides, ya que ante lesiones reportado diferencias según el sexo en cuanto a la o inactivaciones del núcleo central de la amígdala analgesia mediada por opioides, ya que parece ser se provoca una disminución de la analgesia, en que su efecto es mayor en hombres que en roedores y primates no humanos, respectivamente mujeres. Esto debido a diferencias estructurales y (67–69). funcionales en el sistema PAG-RVM, lo que podría representar un factor a tomar en cuenta en la CORRELACIÓN FARMACOLÓGICA farmacoterapia. Tales diferencias y los mecanismos Actualmente el dolor sigue constituyendo un asociados escapan al objetivo de esta revisión, una blanco terapéutico de importancia debido a su alta publicación sobre el tema puede encontrarse en prevalencia en la población general, por lo que Loyd DR (72). continua la investigación de fármacos y sus mecanismos asociados, especialmente al hecho de CONCLUSIONES “cómo” estos pueden modular el SEA. El dolor tiene varios niveles de modulación en los que ocurren mecanismos endógenos que pueden Un efecto de interés se da con la administración de llegar a producir analgesia. Sin embargo, conseguir Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES), los un efecto clínico significativo sigue siendo un reto cuales han demostrado un efecto analgésico que difícil en la práctica diaria, por lo que es parece estar en parte mediado por opioides importante tener claro los mecanismos que actúan endógenos, ya que este efecto se erradica al en los diferentes niveles de regulación. Esto administrar naloxona. El mecanismo propuesto permite una comprensión de la fisiopatología del indica que la inhibición del metabolismo del ácido dolor, lo que finalmente puede trasladarse a un araquidónico (AA) por parte de la ciclooxigenasa mejor abordaje terapéutico. (COX) (enzima diana de los AINES) en la subpoblación de neuronas GABAérgicas del tallo Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de 29 Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. ® All rights reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. Contáctenos: rev.med.ucr@gmail.com. Tel: (506) 25-11 4492, Fax: 25-11-4489. Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 14, número 1, artículo 3 2 020 FINANCIAMIENTO pathways: a neuroanatomical review. Brain Res. No hay fuentes de financiamiento. Los autores de la 2004 Mar 12; 1000(1–2): 40–56. investigación financiaron este estudio. 7. Kandel ER, Schwartz J, Jessell T, Siegelbaum S, Hudspeth A. Principles of Neural Science. 5th ed. GLOSARIO McGraw Hill Education; 2013. 1709 p. 1. 2-AG: 2-araquidonilglicerol 2. 5-HT2: receptor para serotonina tipo 2 8. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. 3. 5-HT3: receptor para serotonina tipo 3 Science. 1965 Nov 19; 150(3699): 971–978. 4. AINES: Antiinflamatorios No Esteroideos 9. Katz J, Rosenbloom BN. The golden anniversary of 5. AMPA: receptor ionotrópico de glutamato Melzack and Wall’S gate control theory of pain: 6. CB1: receptor para endocannabinoides tipo 1 Celebrating 50 years of pain research and 7. 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