- 1 - UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS PROTOCOLO ESTADO EPILÉPTICO EN HOSPITALES DE LA CAJA COSTARRICENSE DEL SEGURO SOCIAL TRABAJO FINAL DE GRADUACIÓN SOMETIDO A CONSIDERACIÓN DEL COMITÉ DE ESPECIALIDAD EN MEDICINA INTERNA PARA OPTAR POR EL GRADO Y TÍTULO DE ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA MARCELA MARÍA MURILLO BETANCOURT 2023 - 2 - AGRADECIMIENTOS Al programa de posgrado de medicina Interna por todo el apoyo, y a todos los profesores que lo integran por el apoyo brindado en el transcurso de la residencia, así como un especial agradecimiento por haberme dado la oportunidad de rotar en el servicio de epilepsia del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez en la Ciudad de México, lugar donde reafirmé mi idea de hacer mi trabajo final de graduación de estado epiléptico. - 3 - DEDICATORIA A Dios, por haberme dado fortaleza para seguir. A mis padres, hermana y abuelita, por ser mi apoyo incondicional en todo momento y, a mis profesores del Hospital México, gracias por la paciencia y toda la enseñanza brindada. - 4 - - 5 - CARTA DE REVISIÓN FILOLÓGICA - 6 - ÍNDICE GENERAL RESUMEN ........................................................................................................................... - 8 - ABSTRACT ......................................................................................................................... - 9 - INDICE DE TABLAS ............................................................................................................. - 10 - INDICE DE ILUSTRACIONES ................................................................................................ - 11 - INDICE DE ANEXOS ............................................................................................................ - 12 - ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS........................................................................................... - 13 - INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. - 1 - OBJETIVOS ........................................................................................................................ - 17 - OBJETIVO GENERAL ...................................................................................................... - 17 - OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................................... - 18 - METODOLOGÍA .................................................................................................................. - 19 - PROTOCOLO ESTADO EPILÉPTICO EN HOSPITALES DE LA CAJA COSTARRICENSE DEL SEGURO SOCIAL ............................................................................................................................. - 20 - CAPÍTULO 1 ................................................................................................................... - 20 - ESTADO EPILÉPTICO: DEFINICIÓN .................................................................................... - 20 - CAPÍTULO 2 ................................................................................................................... - 23 - EPIDEMIOLOGÍA ................................................................................................................ - 23 - CAPÍTULO 3 ....................................................................................................................... - 24 - FISIOPATOLOGÍA ........................................................................................................... - 24 - CAPÍTULO 4 ................................................................................................................... - 32 - CLASIFICACIÓN................................................................................................................. - 32 - CAPÍTULO 5 ................................................................................................................... - 39 - ABORDAJE: GENERALIDADES DE MANEJO ...................................................................... - 39 - MANEJO EN UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA (UTI) .......................................................... - 55 - CAPÍTULO 6 ....................................................................................................................... - 68 - DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS ........................................................................................ - 68 - CAPÍTULO 7 ....................................................................................................................... - 74 - SELECCIÓN ÓPTIMA DE FÁRMACOS ................................................................................ - 74 - CAPÍTULO 8 ....................................................................................................................... - 84 - - 7 - DURACIÓN Y DESTETE DEL TRATAMIENTO ...................................................................... - 84 - CAPÍTULO 9 ................................................................................................................... - 86 - COMPLICACIONES ............................................................................................................ - 86 - CAPÍTULO 10 .................................................................................................................. - 88 - PRONÓSTICO DEL ESTADO EPILÉPTICO ........................................................................... - 88 - CAPÍTULO 11 ..................................................................................................................... - 89 - PROTOCOLO DE MANEJO DE ESTADO EPILÉPTICO PARA HOSPITALES DE LA CCSS.......... - 90 - ANEXOS ............................................................................................................................ - 92 - BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................. - 111 - - 8 - RESUMEN El estado epiléptico es una emergencia neurológica que requiere un manejo urgente y efectivo. Los hospitales deben tener un protocolo estandarizado para el estado epiléptico que incluya la evaluación y tratamiento inicial, el monitoreo continuo, la evaluación de las causas subyacentes y la gestión de las complicaciones. El manejo inicial del estado epiléptico incluye el control de las vías respiratorias, la administración de oxígeno y de benzodiazepinas como primera línea de tratamiento. Si el paciente no responde al tratamiento inicial, es necesario considerar la administración de otros fármacos anticrisis de segunda línea, y si estos no son efectivos, de anestésicos intravenosos, como el midazolam, el propofol o la ketamina. El monitoreo continuo de la función respiratoria, cardiovascular y neurológica es esencial durante el manejo del estado epiléptico. Se deben realizar evaluaciones frecuentes del nivel de conciencia, la presión arterial, el ritmo cardíaco y la saturación de oxígeno. Es importante evaluar las posibles causas subyacentes del estado epiléptico, por ejemplo, trastornos metabólicos, infecciones o lesiones cerebrales. Los exámenes de laboratorio y de imágenes, como la tomografía computarizada o la resonancia magnética, pueden ser útiles para determinar la causa subyacente y guiar el tratamiento. El manejo de las complicaciones es crucial durante el estado epiléptico. Las complicaciones pueden incluir hipotensión, insuficiencia respiratoria, acidosis, arritmias cardíacas y crisis epilépticas refractarias. La gestión efectiva de estas complicaciones mejoraría el pronóstico del paciente y previene posibles daños cerebrales. - 9 - ABSTRACT Status epilepticus is a neurological emergency that requires urgent and effective management. Hospitals should have a standardized management protocol for status epilepticus that includes initial evaluation and treatment, continuous monitoring, evaluation of underlying causes, and management of complications. Initial management of status epilepticus includes airway control, administration of oxygen, and benzodiazepines as first-line treatment. If the patient does not respond to initial treatment, other second-line anticonvulsant drugs should be considered. If these drugs are not effective, intravenous anesthetics such as midazolam, propofol, or ketamine should be considered. Continuous monitoring of respiratory, cardiovascular, and neurological function is essential during the management of status epilepticus. Frequent assessments of level of consciousness, blood pressure, heart rate, and oxygen saturation should be performed. It is important to evaluate possible underlying causes of status epilepticus, such as metabolic disorders, infections, or brain injuries. Laboratory and imaging tests such as computed tomography or magnetic resonance imaging may be helpful in determining the underlying cause and guiding treatment. Management of complications is crucial during the management of status epilepticus. Complications can include hypotension, respiratory failure, acidosis, cardiac arrhythmias, and refractory seizures. Effective management of these complications can improve patient prognosis and prevent possible brain damage. - 10 - INDICE DE TABLAS Tabla 1 Clasificación por ejes del estado epiléptico .............................................................................. - 32 - Tabla 2. Criterios taxonómicos para clasificación del estado epiléptico ............................................... - 32 - Tabla 3. Clasificación semiológica del estado epiléptico ....................................................................... - 33 - Tabla 4. Clasificación etiológica según temporalidad del estado epiléptico ......................................... - 34 - Tabla 5. Clasificación etiológica según sintomatología del estado epiléptico ....................................... - 35 - Tabla 6. Clasificación etiológica según hallazgos electroencefalográficos del estado epiléptico .......... - 37 - Tabla 7. Indicaciones de estudios de imagen en estado epiléptico ....................................................... - 50 - Tabla 8. Recomendaciones de cuidado crítico en pacientes con estado epiléptico ............................. - 53 - Tabla 9. Drogas parenterales en estado epiléptico refractario ............................................................. - 57 - Tabla 10. Intervenciones terapéuticas de evidencia para el estado epiléptico superrefractario .......... - 62 - Tabla 11. Consideraciones de dosificación en el EE incipiente, refractario, superrefractario y de reciente aparición ....................................................................................................................................... - 69 - Tabla 12. Dosis de mantenimiento para la terapia con fármacos anticrisis .......................................... - 71 - Tabla 13. Estrategias terapéuticas potenciales para el estado epiléptico refractario de inicio nuevo (NORSE) ........................................................................................................................................ - 73 - Tabla 14. Complicaciones sistémicas del estado epiléptico .................................................................. - 86 - - 11 - INDICE DE ILUSTRACIONES Ilustración 1. Definición operacional T1 y T2 ........................................................................................ - 21 - Ilustración 2. Fisiopatología del estado epiléptico ................................................................................ - 25 - Ilustración 3. Diagrama papel de la inflamación en el estado epiléptico ............................................. - 28 - Ilustración 4. Cambios fisiológicos en estado epiléptico ....................................................................... - 31 - Ilustración 5. Etiologías más frecuentes del estado epiléptico y relación con mortalidad .................... - 36 - Ilustración 6.Curso clínico del estado epiléptico convulsivo ................................................................. - 40 - Ilustración 7. Algoritmo de manejo del estatus convulsivo de la Sociedad Americana de Epilepsia ..... - 42 - Ilustración 8. Estrategias de manejo temprana para prevención de complicaciones en EE .................. - 51 - Ilustración 9. Algoritmo de manejo del estado epiléptico de reciente aparición .................................. - 67 - Ilustración 10. Recomendaciones selección de fármacos anticrisis hepatopatía .................................. - 77 - Ilustración 11. Recomendaciones selección de fármacos anticrisis nefropatía ..................................... - 78 - Ilustración 12. Prevalencia malformaciones congénitas mayores de medicamentos antiepilépticos en comparación con lamotrigina ≤325 mg/día .................................................................................. - 79 - Ilustración 13. Consideraciones especiales de fármacos anticrisis en el embarazo .............................. - 80 - Ilustración 14. Consideraciones para el uso de medicamentos en pacientes con VIH y cáncer ............ - 81 - Ilustración 15.Propuesta de abordaje diagnóstico del estado epileptico en hospitales de la CCSS ...... - 90 - - 12 - INDICE DE ANEXOS ANEXO 1. LISTA DE POSIBLES ETIOLOGÍAS DEL ESTADO EPILÉPTICO .................................................... - 92 - ANEXO 2. CAUSAS AGUDAS COMUNES Y DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES DE ESTADO EPILÉPTICO Y SUS ENFOQUES TERAPÉUTICOS ........................................................................................................... - 95 - Anexo 3 LOS CRITERIOS DEL EEG DE SALZBURG Y LA TERMINOLOGÍA CRÍTICA DEL EEG DE LA SOCIEDAD AMERICANA DE NEUROFISIOLOGÍA CLÍNICA ................................................................................ - 98 - ANEXO 4. DOCUMENTO INICIAL DE ABORDAJE DE UN ESTADO EPILÉPTICO....................................... - 100 - ANEXO 5. PRINCIPALES MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTICRISIS ........................... - 101 - Anexo 6. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS RECOMENDADAS PARA PACIENTES CON NORSE......................... - 102 - Anexo 7. REACCIONES ADVERSAS DE FÁRMACOS ANTICRISIS ............................................................ - 104 - ANEXO 8. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE FÁRMACOS ANTICRISIS ...................................................... - 106 - ANEXO 9 ESCALA DE CHILD- PUGH ...................................................................................................... - 106 - Anexo 10. ESCALA DE SEVERIDAD DEL ESTADO EPILÉPTICO STESS (SIGLAS EN INGLÉS SEVERITY EPILEPTYCUS SEVERITY SCORE) .................................................................................................. - 106 - Anexo 11. PUNTAJE EMSE ................................................................................................................... - 108 - ANEXO 12. PUNTAJE END IT ................................................................................................................ - 109 - Anexo 13.PRONÓSTICO EN ESTADO EPILEPTICO ................................................................................. - 110 - - 13 - ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS A ABCDE: A “airway”, B “breathing”, C “circulation”, D “disability”, E “exposure” ADN: Ácido Desoxirribonucleico AMPA: Receptor del Ácido α-Amino-3-Hidroxi-5-Metil-4-Isoxazol-Propiónico ANA: Anticuerpos Antinucleares ANCA: Anticuerpos Anti-citoplasma de Neutrófilos AQP4: Aquaporina-4 ASIDS: Síndrome Inflamatorio de Dificultad Respiratoria Aguda ATP: Adenosín Trifosfato B BHE: Barrera Hematoencefálica BUN: Nitrógeno Ureico en Sangre C CASPR2: Proteína Asociada a Contacto con el Paranodo 2 CCSS: Células de Células Satélites CMV: Citomegalovirus COX2: Ciclooxigenasa-2 CPK: Creatina Fosfoquinasa CV-2/CRMP5: Proteína 2 de la Vesícula Sináptica / Proteína 5 de la Diapédesis Celular CX: Cortisol CYP: Citocromo P450 CYP3A4: Citocromo P450 3A4 D D2R: Receptor Dopamina D2 DPPX: Proteína X-Asociada a la Dipeptidil-Peptidasa-Like - 14 - DZP: Diazepam E EE: estado epiléptico EEG: electroencefalograma EPM: equine protozoal myeloencephalitis (traducido al español Mieloencefalitis Protozoaria Equina) F FC: frecuencia cardiaca FDA: Food and Drug Administration (traducido al español administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unido de America) FIRES: febrile infection-related epilepsy syndrome (traducido al español Síndrome de Epilepsia Relacionada con Infecciones Febriles) G GABA: Ácido Gamma-Aminobutírico GAD65: Glutamato Descarboxilasa 65 GFA: Proteína Ácida Fibrilar Glial GPLEP: Glicoproteína Lábil de la Mielina-Encefalopatía Progresiva H HMGB1: Proteína 1 de Unión a ADN de Alta Movilidad I Ig: Inmunoglobulina ILAE: Liga Internacional contra la Epilepsia K KIR 4.1: Canal de Potasio Rectificador Interno 4.1 L LCM: lacosamida LCR: líquido cefalorraquideo LDH: dehidrogenasa lactica LGI: Antígeno de Glioma del Lóbulo Temporal LSD: Dietilamida del Ácido Lisérgico - 15 - LZP: lorazepam M Ma1: Antígeno Testicular/Ma1 MELAS: Síndrome Mitocondrial Encefalopatía Láctica y Acidosis (del inglés Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) MERRF: Síndrome Mitocondrial Encefalopatía Láctica y Acidosis (del inglés Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) MgSO4: sulfato de magnesio MOG: glicoproteína de la mielina oligodendrocítica Mptp: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina MRI: imagen de resonancia magnética MT -ATP: trifosfato de adenosina mitocondrial N NADH: Dinucleótido de Nicotinamida y Adenina Reducido NCSE: Non-Convulsive Status Epilepticus, traducido al español como Estado Epiléptico No Convulsivo NMDA: Receptor del Ácido N-Metil-D-Aspártico NORSE: New-Onset Refractory Status Epilepticus traducido al español Estado Epiléptico de reciente aparición en Adultos NOS: Óxido Nítrico Sintasa P P2X: Receptor Ionotrópico de Purina Tipo X P2Y: Receptor Acoplado a Proteína G de Purina Tipo Y PA: presión arterial PAM: presión arterial media PARP: Poli (ADP-Ribosa) Polimerasa PAS: presión arterial sistólica PET/TC: Tomografía por Emisión de Positrones / Tomografía Computarizada PL: punción lumbar PLEDS: descargas periódicas de ondas agudas - 16 - POLG1: ADN Polimerasa Gamma 1 R ROS: Especies Reactivas de Oxígeno S SARS COV2: Coronavirus del Síndrome Respiratorio Agudo Grave 2 SCA: Ataxia Cerebelosa Autosómica Dominante SNC: Sistema Nervioso Central SOX1: Proteína de Unión al ADN Sox1 STESS: Status Epilepticus Severity Score SURF1: Factor de Liberación de Sustancias Vasculares 1 T T1: tiempo 1 estado epiléptico (definición operacional) T2: tiempo 2 estado epiléptico (definición operacional) TC: Tomografía Computarizada TDM: Monitorización Terapéutica de Fármacos TNF-a: Factor de Necrosis Tumoral alfa TPO: Peroxidasa Tiroidea U UCI: Unidad de Cuidados Intensivos V VDRL: Reactivo de Investigación de la Sífilis Venérea VEB: Virus de Epstein-Barr VEEG: Electroencefalografía Ambulatoria VGKC: Canal de Potasio Volage-dependiente del Voltaje VHH6: Virus del Herpes Humano 6 VHS1 Y 2: virus herpes simple 1 y 2 VIH: virus de inmunodeficiencia humana VPA: ácido valproico - 17 - INTRODUCCIÓN El estado epiléptico (EE) es una emergencia médica que puede ser potencialmente mortal. La misma puede ser una complicación de la epilepsia, o bien, ocurrir en personas sin antecedentes de crisis epilépticas. La incidencia del estado epiléptico ha aumentado en las últimas décadas y representa una carga significativa en los sistemas de atención médica. La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) ha publicado recientemente revisiones de actualizaciones con respecto a la definición, clasificación y recomendaciones de manejo del estado epiléptico, por lo tanto, se realizará una revisión exhaustiva de la gestión hospitalaria del estado epiléptico, siguiendo las últimas recomendaciones de la ILAE y los estudios más relevantes sobre el tema. Se intentará adaptar estas actualizaciones de las definiciones de los diferentes estadios del estado epiléptico, así como una verificación de la epidemiología, la fisiopatología y las clasificaciones según los ejes y adaptarlo a un protocolo de manejo que pueda funcionar en los hospitales de la Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS). Se brindará una descripción detallada del manejo en la fase de estabilización, la fase prehospitalaria, la fase hospitalaria, estado epiléptico refractario y superrefractario, así como de las posibles complicaciones y escalas pronósticas. El protocolo de manejo propuesto se basará en las últimas evidencias y en la experiencia clínica, con el objetivo de mejorar la calidad de la gestión del estado epiléptico en los hospitales del sistema de salud de Costa Rica. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL • Realizar una amplia revisión de las principales guías y artículos de relevancia actuales en estado epiléptico en adultos con el fin de establecer un protocolo práctico y actualizado para su manejo adaptado a la infraestructura, medios y fármacos disponibles en la Caja Costarricense del Seguro Social que pueda ser útil en los diferentes escenarios donde se pueda abordar un paciente con esta patología. - 18 - OBJETIVOS ESPECÍFICOS • Intentar unificar criterios y establecer una definición operacional (tiempo T1 y T2) a la hora del manejo del estado epiléptico según las últimas directrices de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE). • Clasificar el estado epiléptico de acuerdo con 5 ejes básicos: semiológico, etiológico, electroencefalográfico, grupo etario y curso clínico. • Conocer la epidemiología del estado epiléptico a nivel mundial. • Revisión amplia de la fisiopatología del estado epiléptico y correlación con sus manifestaciones clínicas, así como comprender su impacto en complicaciones tempranas y tardías. • Hacer una revisión amplia, pero actualizada, del abordaje del estado epiléptico en las diferentes etapas de su curso clínico en los diferentes escenarios, desde el ámbito prehospitalario hasta su llegada a la unidad de cuidados intensivos, dando énfasis en brindar un tratamiento farmacológico escalonado, pero precoz, en función del tiempo de evolución del episodio y del tipo de clínica, con el fin de aumentar las posibilidades de resolución temprana de un cuadro donde el tiempo es cerebro. • Brindar recomendaciones de manejo temprano de sus manifestaciones sistémicas para prevención de complicaciones futuras. • Proporcionar cuadros resumen con recomendaciones de las dosis de los fármacos según evolución del curso clínico del estado epiléptico, así como recomendaciones de ajustes de dosis y orden de preferencia a la hora de selección de fármacos, tomando en cuenta interacciones farmacológicas/alimentarias y efectos adversos en comorbilidades como hepatopatía, nefropatía, embarazo, cáncer, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, falla cardiaca, enfermedad mitocondrial, adultos mayores y pacientes en estado crítico. • Brindar recomendaciones a la hora de inicio de duración y destete del tratamiento • Conocer los principales factores pronósticos del estado epiléptico en las diferentes etapas de su curso clínico tanto a corto como largo plazo, así como sugerir uso de escalas pronosticas con el fin de lograr estandarizar la información pronóstica del paciente. • Finalmente, se intentará realizar un esquema resumen que aborde todas las recomendaciones propuestas con el fin de ahorrar tiempo y evitar retrasos en el tratamiento - 19 - a la hora de su abordaje y evitar en la medida de lo posible prevenir errores tanto a la hora de selección de agentes como en dosificación, al brindar recomendaciones estandarizadas y de este modo mejorar la asistencia al paciente, todo esto anterior basado en la evidencia médica existente y en las guías clínicas de las distintas Sociedades Científicas, y adaptado a la infraestructura de la Caja Costarricense del Seguro social. METODOLOGÍA Se revisaron las bases de datos de la Biblioteca Nacional de Salud y Seguridad Social en Cochrane Library, ClinicalKey, Medline, AAP Grand Rounds, American Journal of Health-System Pharmacy, SciElo, Jaypee Digital, The New England Journal of Medicine, AAp News, Education Practice, AccessMedicine, DynaMed Plus, Revistas Ovid, Resident 360, BMJ de artículos relacionados con estado epiléptico y se usaron los siguientes términos: status epilepticus, estado epiléptico, estatus epilepticus. Inicialmente, se intentó limitar artículos del 2020, sin embargo, conforme se avanzaba en el trabajo, había artículos relevantes de autores como el Dr. Eugen Trinka, profesor y presidente del Departamento de Neurología en la Universidad Médica Paracelsus de Salzburgo, Austria, y quien es uno de los pioneros en investigación y actualización del estado epiléptico, por lo tanto, basándose en sus referencias se amplió el rango de años, según la relevancia para el tema de importancia. De acuerdo con las recomendaciones de la Liga Internacional contra la Epilepsia, se cambia la terminología antiguamente utilizada para hablar de fármacos antiepilépticos a fármacos anticrisis y con respecto al término convulsión no tónico clónica se hablará de crisis epilépticas, asimismo en el desarrollo de este trabajo se referirá al asunto de interés como estado epiléptico únicamente y se dará énfasis al estado epiléptico convulsivo. - 20 - PROTOCOLO ESTADO EPILÉPTICO EN HOSPITALES DE LA CAJA COSTARRICENSE DEL SEGURO SOCIAL CAPÍTULO 1 ESTADO EPILÉPTICO: DEFINICIÓN El estado epiléptico (EE) es una emergencia neurológica que necesita ser reconocida y tratada lo antes posible con el fin de reducir su morbimortalidad(1–5). En las últimas décadas, los plazos para definirlo se han ido acortando progresivamente, la Comisión de Clasificación y Terminología de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE por sus siglas en inglés “International League Against Epilepsy”) y la Comisión de Epidemiología delegaron un grupo de trabajo para revisar su definición y clasificación(1). La nueva definición propuesta de EE es la siguiente: Condición que resulta tanto de la falla en la terminación o bien inicio de los mecanismos que conducen a crisis epilépticas anormalmente prolongadas (después del tiempo T1). Esta es una condición que puede tener consecuencias a largo plazo (después del tiempo T2), incluida la lesión y muerte de las redes neuronales, según el tipo y duración de las crisis epilépticas (1, p. 1517). En general, el tiempo T1 es el momento cuando las crisis no se detienen de manera espontánea y, por lo tanto, es necesario iniciar el tratamiento anticrisis lo antes posible, mientras que el tiempo T2 marca el punto en el que si la crisis epiléptica no se detiene puede comenzar el daño neuronal e indica que el EE debe ser controlado a más tardar en ese momento(6,7). El tiempo de T1 se ha determinado de 5 minutos para el EE tónico-clónico bilateral (convulsivo) y de 10 minutos para el estado focal con o sin alteración de la conciencia, así como las ausencias. El tiempo T2 para EE tónico clónico bilateral es de 30 minutos, ya sea focal, con o sin deterioro de conciencia, así como las ausencias de 60 minutos(7) (la clasificación del estado epiléptico se detallará más adelante). Una vez que el paciente cumple con la definición T1, se denomina estado epiléptico establecido(7). Esta división en dos puntos de tiempo tiene implicaciones clínicas claras: el punto de tiempo de la dimensión operativa 1 determina el momento en que se debe considerar o iniciar el tratamiento, - 21 - mientras que el punto de tiempo de la dimensión operativa 2 determina cuán agresivamente se debe implementar el tratamiento para prevenir consecuencias a largo plazo(1). A continuación, se presenta un gráfico para tener una comprender mejor de una manera visual los conceptos antes expuestos: Ilustración 1Definición operacional T1 y T2 Ilustración 1. Definición operacional del Tiempo T1 Y T2 Fuente: formato adaptado y traducido a partir del Trinka et al. 25 years of advances in the definition, classification and treatment of status epiléptico y actualizado según conceptos de la revista Continuum, Trinka et al. Management of Status Epilepticus, Refractory Status Epilepticus, and Super-refractory Status Epilepticus, 2022(6). Es necesario enfatizar que estos límites de tiempo solo son aproximaciones generales, y el momento de aparición del daño cerebral variará considerablemente de acuerdo con las condiciones clínicas del paciente, sin embargo, se deben tener muy presentes, pues el objetivo es frenar la actividad epiléptica lo antes posible y así evitar las complicaciones a largo plazo, de aquí el concepto “el tiempo es cerebro”(8,9). Aparte de las definiciones antes descritas, están aquellas de los pacientes de acuerdo con la respuesta al tratamiento médico instaurado, las cuales se detallan a continuación: ❖ EE refractario: estado que persiste a pesar de la administración de al menos 2 fármacos anticrisis parenterales seleccionados y dosificados de manera apropiada, incluyendo una benzodiacepina. No se requiere una duración específica de la crisis epiléptica(7). - 22 - ❖ EE superrefractario: estado que persiste al menos 24 horas después del inicio de la anestesia, ya sea sin interrupción a pesar del tratamiento adecuado con anestesia, que se repite mientras se encuentra bajo tratamiento anestésico adecuado, o después de retirar la anestesia y que requiere su reintroducción(7). ❖ EE superrefractario prolongado: actividad epiléptica persistente con necesidad de anestésicos al menos 7 días(7) ❖ EE refractario prolongado: EE refractario a pesar de haber sido manejado adecuadamente durante al menos 7 días, pero sin necesidad de fármacos anestésicos(7). ❖ EE refractario de inicio reciente: NORSE, por sus siglas en inglés, New-Onset Refractory Status Epilepticus, se define como una presentación clínica, no un diagnóstico específico, en un paciente sin epilepsia activa u otro trastorno neurológico relevante preexistente, con un inicio nuevo de EE refractario sin una causa estructural, tóxica o metabólica clara o activa(10,11). ❖ Síndrome febril relacionado con epilepsia: FIRES, por sus siglas en inglés Febrile infection-related epilepsy syndrome, se considera una subcategoría de NORSE, es aplicable a cualquier edad y requiere una infección febril previa que comienza entre 2 semanas y 24 horas antes del inicio del EE refractario, mientras que la presencia de fiebre en el inicio del EE no es un criterio definitorio(11). - 23 - CAPÍTULO 2 EPIDEMIOLOGÍA El EE es la segunda emergencia neurológica potencialmente mortal más común(12), con una morbimortalidad sustancial en los supervivientes(13,14) Se estima que al menos 4,5 millones de personas lo padecen en el mundo, de las cuales 1 de cada 5 no sobrevive(15). Un estudio retrospectivo de incidencia en la población de Austria, basado en la población de todos los pacientes adultos con EE en la ciudad de Salzburgo entre enero de 2011 y diciembre de 2015, excluyendo a los pacientes con encefalopatía hipóxica, donde se utilizaron los criterios de la ILAE de 2015 para el estado epiléptico, se encontró una incidencia de todos los tipos de EE en adultos de 36,1 por 100.000 por año y en cuanto al EE no convulsivo de 12,1 por 100.000 por año(14). La incidencia de EE refractario fue de 7,2 por 100.000 adultos por año(14). El EE superrefractario ocurrió con una incidencia de 1,2 por 100.000 por año(14) Los estudios que emplean definiciones más antiguas de EE informaron tasas de incidencia más bajas; en los Estados Unidos, Minnesota, el estudio Rochester reveló una incidencia de 18.3 por cada 100,000 personas(16). Otros estudios de diferentes partes del mundo al respecto encontraron tasas de incidencia que oscilaban entre 3.5 y 41 en Norteamérica(17–21), 9.9 a 27.2 en Europa(22–27), 1.3 a 5.2 en Asia(28–30) y 10.8 de acuerdo con un estudio realizado en la isla francesa La Reunión en África(31). Estas discrepancias pueden ser explicadas por varios factores, como el diseño del estudio, entorno hospitalario, diferencias entre poblaciones de estudio, así como los últimos esfuerzos por las principales sociedades sobre epilepsia en los últimos años por intentar unificar los criterios de estado epiléptico. Aproximadamente, un tercio de los pacientes con EE establecido progresa a refractario y el 22 % de los pacientes con EE refractario hace la transición a EE superrefractario(32). La incidencia de EE también se ve afectada por factores como la edad, en particular el no convulsivo, con una incidencia que aumenta progresivamente con la edad(33), en particular después de los 50 años(14) Un estudio de 2019, en adultos mayores, documentó una incidencia de 79.9 por cada 100,000 adultos en mujeres mayores y 67.6 en hombres mayores con una tasa de mortalidad total asociada del 22.5 %(14). - 24 - CAPÍTULO 3 FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología del EE es compleja, por lo tanto, se han hecho muchas revisiones al respecto(34–41), sin embargo, hasta ahora, los mecanismos patológicos generales incluyen el fracaso mediado por ácido γ-aminobutírico (GABA) y la hiperactividad glutamatérgica, los cuales son la base del enfoque de tratamiento escalonado actual(7). A la hora de finalizar una crisis epiléptica, se han propuesto una serie de procesos biológicos diferentes(42), hay una transición crítica de un estado ictal a un estado postictal(34), por lo tanto, el EE puede entonces ser visto como un fracaso en cruzar esta transición crítica(40). Ciertamente, se ha observado que cuanto más tiempo dura una crisis, menos probable es que se detenga(43); esto es consistente con el concepto de que la actividad epiléptica en sí misma puede agotar los mecanismos inhibidores de las crisis, o bien, fortalecer los procesos que las promueven(42). Hay varias razones principales por las cuales esto sería así, y estas apuntan a enfoques terapéuticos distintos, los cuales se detallan a continuación(38): 1. En primer lugar, habría un proceso patológico en curso el cual hace que el cerebro vuelva a la actividad epiléptica. Esto se abordaría tratando el proceso patológico subyacente o deteniendo la actividad epiléptica con algún fármaco hasta que se resuelva la etiología subyacente. 2. En segundo lugar, la patología subyacente y/o el EE ha dado como resultado cambios en el cerebro, los cuales hacen que el estado postictal sea intrínsecamente inestable. Este último proceso podría ser el resultado de cambios permanentes, como la muerte neuronal, la inflamación, la ruptura de la barrera hematoencefálica, la expresión alterada de receptores/canales iónicos y la liberación alterada de neurotransmisores. 3. Estos procesos biológicos tienen un rol importante en la relación de los astrocitos y la homeostasis con el EE. Esta correlación se explica en la siguiente imagen, en donde se intentan ordenar los mecanismos fisiopatológicos (a cada paso se le agrega una numeración y posteriormente se irá explicando): - 25 - Ilustración 3 FISIOPATOLOGÍA DEL Ilustración 2Ilustración 2. Fisiopatología del estado epiléptico Ilustración 2. Fisiopatología del estado epiléptico Fuente: esquema de elaboración propia, imágenes adaptadas, tomadas y traducidas: imagen A. Vargas et al. Astroglial role in the pathophysiology of status epilepticus: an overview, 2018(40), imagen B. Walker, M. Pathophysiology of Status Epilepticus, 2018(38). La interrupción de la barrera hematoencefálica permite el paso de la albúmina desde el capilar al parénquima cerebral, la albúmina afecta la expresión de acuaporina 4 (AQP4 por sus siglas en inglés de “aquaporin-4”), facilitando el edema celular. (2) Además, como los canales de potasio de rectificación interna Kir4.1 se coexpresan con AQP4, el potasio no se transporta eficientemente hacia el astrocito, acumulándose en el espacio extracelular y, por ende, altera la excitabilidad neuronal. (3) El edema del astrocito conduce a un aumento en las corrientes de calcio intracelular, lo que también altera la gliotransmisión. (4) Esto favorece la liberación de adenosín trifosfato (ATP) de los astrocitos, que activan los receptores P2Y, aumentando aún más las corrientes astrocíticas de calcio. (5) Hay una disminución en la síntesis de adenosina. (6) Se presenta un aumento en la actividad de la adenosina quinasa (que tiene efectos proconvulsivos). (7) Esta, a su vez, incrementa la producción de ATP. (8) Todos estos cambios generan daño neuronal, el cual depende de la entrada y - 26 - acumulación de calcio en las neuronas. (9) Los receptores NMDA son clave en este proceso. (10) Durante el desarrollo del EE, y como resultado de la muerte neuronal, el ATP se libera en el fluido extracelular y se activaría los receptores P2Y, lo que también puede permitir la entrada de calcio en las neuronas y las células gliales y se desempeñaría un papel en la neuro inflamación y la muerte neuronal. La entrada de calcio logra activar varias enzimas que se han implicado en la muerte neuronal por aumento de excitabilidad. (11) Se ha propuesto que la apoptosis mediante la activación de la caspasa 3 es una vía principal que conduce a la muerte neuronal después del estado epiléptico. (12) La sintasa de óxido nítrico (NOS) también se activa por la entrada de calcio a través de los receptores NMDA. (13) El óxido nítrico, que normalmente juega un importante papel fisiológico cuando se produce en exceso, puede combinarse con especies reactivas de oxígeno (ROS) para producir peroxinitrito. (14) El peroxinitrito en concentraciones elevadas es neurotóxico y produce daño al ADN, la peroxidación de lípidos, el deterioro de la señalización celular, inactivación enzimática y, finalmente, la disfunción mitocondrial(55) (15) Quizás una de las principales vías desde la entrada de calcio hasta la disfunción y muerte neuronal sea a través de la disfunción mitocondrial. Las mitocondrias son uno de los principales amortiguadores del calcio citosólico(56). La captación de calcio por las mitocondrias activa la función de la cadena respiratoria mitocondrial y aumentaría la producción de ATP mitocondrial (y de radicales libres) a través de la activación de NADH deshidrogenasas dependientes de calcio(56). (16) Sin embargo, la acumulación excesiva de calcio mitocondrial tiene dos efectos principales perjudiciales. En primer lugar, la acumulación de calcio puede ocasionar la despolarización de la membrana mitocondrial(57). (17) Dado que el potencial de la membrana mitocondrial es necesario para la producción de ATP, esto resultaría en una disminución de la producción de ATP y, por consiguiente, en un fallo energético celular(57). (18) La falla energética lleva a una disminución en el mantenimiento de los gradientes iónicos y, por lo tanto, da como resultado despolarización celular, hiperexcitabilidad y eventualmente la muerte celular. (19) La producción excesiva de calcio y especies reactivas de oxígeno ocasionaría la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP). El mPTP es permeable a proteínas proapoptóticas como el citocromo c(59). La apertura del mPTP también conduce a una mayor despolarización del potencial de membrana mitocondrial con una consiguiente disminución de la producción de ATP, homeostasis iónica desordenada y edema de la matriz mitocondrial. (20) Otra consecuencia importante de la acumulación intracelular de calcio y la activación excesiva de los receptores NMDA es la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno. La acumulación de calcio - 27 - mitocondrial puede ocasionar un aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (ROS). Las ROS pueden contribuir aún más a la apertura del mPTP. Aunque la producción de ROS durante la actividad convulsiva prolongada se atribuyó a las mitocondrias, evidencia más reciente sugiere que la actividad convulsiva da como resultado una falla mitocondrial con una reducción en la producción de ROS mitocondrial. Es probable que el ROS inducido por las crisis epilépticas sea generado a través de la activación dependiente de NMDA del óxido nítrico sintasa (NOS), que es independiente del calcio. En general, es probable que la falla mitocondrial y la producción excesiva de ROS sean las principales vías que conducen a la patología aguda inducida por el estado epiléptico. Es importante dirigirse a estos mecanismos agudos de manera temprana en la enfermedad para prevenir las consecuencias posteriores, pues la acumulación de calcio, la muerte neuronal, la producción de ROS y la depleción de ATP activarán otras vías con el tiempo que contribuirán a las consecuencias a largo plazo del estado epiléptico, incluyendo la epilepsia crónica y problemas cognitivos(38). Al analizar la fisiopatología del estado epiléptico, es relevante hacer un apartado especial para el estado epiléptico de reciente aparición (NORSE). Ante esta entidad, se ha propuesto, aparte de los mecanismos fisiopatológicos previos, la presencia de un mecanismo inmune/inflamatorio como eje de su fisiopatología(50). Este mecanismo se basa en la hiperproducción de citoquinas inflamatorias con actividad proconvulsivas(51). Se ha teorizado que la respuesta inflamatoria desencadenada tras una noxa inicial, como un proceso infeccioso, podría dar paso a la activación de la inmunidad innata dentro del sistema nervioso central y la consecuente neuroinflamación, que sería clave para la epileptogénesis a través de la reducción del umbral epileptogénico producto de alteraciones en diversos canales iónicos y en la liberación/recaptación de neurotransmisores, como el glutamato. Además, la propia actividad epiléptica contribuiría a mantener dicha neuroinflamación, originando un ciclo que favorecería la persistencia de las crisis epilépticas(50,52). Estas intensas cascadas inflamatorias en el cerebro causan la activación de microglía y astrocitos(37). El EE puede causar daño a la barrera hematoencefálica (BHE) y activar una variedad de células, incluyendo microglía, astrocitos, monocitos-macrófagos y neutrófilos(37), lo cual libera grandes - 28 - cantidades de mediadores proinflamatorios, incluyendo IL-1β, ciclooxigenasa-2 (COX-2), HMGB1 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α), que inducirían la neuroinflamación a través de diversas vías de señalización. La inflamación aumentaría aún más la excitabilidad a través de la neurogénesis, el brote y el daño neuronal, lo cual finalmente conduce al estado epiléptico(37). A continuación, se ilustra algunos de los mecanismos antes descritos en la fisiopatología del NORSE. Ilustración 3 DIAGRAMA ESQUEMÁTICO QUE REPRESENTA EL PAPEL DE LA Ilustración 4Ilustración 3. Diagrama esquemático que representa el papel de la inflamación en el estado epiléptico Ilustración 3. Diagrama esquemático que representa el papel de la inflamación en el estado epiléptico Fuente: tomado y adaptado de Wang M et al. Inflammation: A Network in the Pathogenesis of Status Epilepticus. 2018(37) Cambios fisiológicos durante el EE Aparte de la fisiopatología antes descrita, durante el estado epiléptico ocurren mecanismos compensatorios para satisfacer la demanda y prevenir el daño cerebral(53), como lo son el aumento del flujo sanguíneo y del metabolismo cerebral, el aumento de la actividad autonómica y los cambios cardiovasculares, incluido el aumento del gasto cardíaco y la presión venosa central. Durante las crisis epilépticas prolongadas, los cambios autonómicos persisten y las funciones cardiopulmonares eventualmente fallan en mantener la homeostasis hemodinámica y respiratoria(53). - 29 - La liberación de catecolaminas puede dar lugar a una serie de eventos que requieren atención, los cuales se mencionan a continuación(54): • La hiperpirexia debe controlarse rápidamente, ya que no solo aumenta la temperatura del cerebro, sino también está asociada con la liberación de citoquinas dentro del cerebro, contribuye a la hiperexcitabilidad neuronal y, por lo tanto, es proconvulsiva. • La hiperglucemia es transitoria y, generalmente, no requieren intervención(55) • Se perturba la función cardiovascular al aumentar la presión arterial, la frecuencia y el gasto cardíacos. Este aumento de las presiones sistémicas, en combinación con la autorregulación cerebral alterada, conduce a aumentos incontrolados del flujo sanguíneo cerebral (se ha visto que aproximadamente en un 200-600 %), lo cual genera un incremento de lactato cerebral asociado a vasodilatación y aumento de la presión intracraneal(55). • Aumento de las presiones en la circulación pulmonar y la aurícula izquierda, mientras que el umbral para las arritmias cardíacas disminuye(55). • La hiperreactividad del sistema nervioso simpático produce leucocitosis sistémica, así como discreta pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo. La leucocitosis periférica es un hallazgo común en más del 60 % de los pacientes con EE. Puede resultar de la desaparición de los neutrófilos debido al estrés fisiológico de las crisis epilépticas cuando ocurre en la presentación, o apuntar hacia una causa infecciosa de EE o una infección superpuesta resultante de la aspiración contenido gástrico(55). • Además, esta activación adrenérgica está relacionada con discreta pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo; dado que puede coexistir con infecciones, el umbral para detectar infecciones en el sistema nervioso central debe ser bajo(55). • El estado hiperadrenérgico es perpetuado por la contracción muscular sostenida, la cual agota las reservas de glucógeno, desplazando la producción de energía de la respiración aeróbica a la glucólisis anaeróbica. La producción de ácido láctico aumenta y esto lleva al desarrollo de una acidosis metabólica con brecha aniónica que generalmente se resuelve sin intervenciones adicionales y no se asocia con arritmias cardíacas potencialmente mortales (especialmente con un pH mayor de 7,2). Por lo tanto, no se justifica el tratamiento con bicarbonato de sodio(56). - 30 - Si bien tradicionalmente se ha descrito la acidosis metabólica como la principal alteración metabólica en el estado epiléptico, en realidad, la acidosis respiratoria es el desequilibrio metabólico más común, debido al aumento de la producción de dióxido de carbono por las crisis epilépticas y a la disminución de la eliminación por la hiperventilación alveolar por disminución del impulso respiratorio, contracción del diafragma durante las crisis epilépticas, fatiga de los músculos respiratorios o aumento de la resistencia de las vías respiratorias superiores, e injuria en el pulmón por aspiración(56). Estas anomalías ácido-base casi siempre se resuelven en varias horas después de la resolución de las crisis epilépticas y no requieren intervenciones diagnósticas o terapéuticas adicionales. Además, los desequilibrios electrolíticos graves como resultado del EE no se encuentran comúnmente(55). La deshidratación, la rabdomiólisis y la mioglobinuria, secundaria a las contracciones musculares, pueden precipitar el fracaso renal(57). Se ha visto que el EE está relacionado con hipoxemia como resultado de la apnea, obstrucción de las vías respiratorias superiores, la aspiración de contenidos gástricos o el edema pulmonar neurocardiogénico. Además, los pacientes son tratados invariablemente con benzodiacepinas u otros fármacos anticrisis pueden potencialmente deprimir el impulso respiratorio(55). Todos estos mecanismos compensatorios en la primera fase pueden prevenir el daño cerebral, pero a partir de los 30-60 minutos estos mecanismos fallan y la consecuencia neuropatológica del EE es el daño neuronal selectivo e incluso irreversible. Estos eventos se intentan ilustrar en la siguiente imagen: - 31 - Ilustración 5CAMOLÓGICOS EN ESTADO EPILÉPTICO Ilustración 5Ilustración 4. Cambios fisiológicos en estado epiléptico Ilustración 4. Cambios fisiológicos en estado epiléptico Fuente: elaboración propia a partir de información de Hocker, S., Systemic complications of status epilepticus — An update, Epilepsy Behav (2015). - 32 - CAPÍTULO 4 CLASIFICACIÓN Hay 4 ejes fundamentales para la clasificación del estado epiléptico, cuyo propósito es proporcionarle un marco al diagnóstico clínico, la investigación y los enfoques terapéuticos de cada paciente(8). En este trabajo se agrega un 5 eje, de acuerdo con el curso clínico del estado epiléptico(7). Tabla 1Tabla 1. Clasificación por ejes del estado epiléptico Tabla 1. Clasificación por ejes del estado epiléptico Tabla 2CLASIFICACIÓN POR EJES DEL ESTADO EPILÉPTICO Eje 1 Semiología Eje 2 Etiología Eje 3 Correlaciones electroencefalográficas Eje 4 Edad Eje 5 Etapa del EE Fuente: elaboración propia. Información tomada y modificada de Trinka. E et al.(6). 25 years of advances in the definition, classification and treatment of status epilepticus, 2017 Eje 1 (semiología) Este eje se refiere a la presentación clínica del EE y, por lo tanto, es la columna vertebral de esta clasificación. Los dos criterios taxonómicos principales son(6): Tabla 3Tabla 2. Criterios taxonómicos para clasificación del estado epiléptico Tabla 2. Criterios taxonómicos para clasificación del estado epiléptico Tabla 4 CRITERIOS 1 La presencia o ausencia de síntomas motores prominentes (estos a su vez tienen diferentes tipos) 2 El grado de la conciencia deteriorada Fuente: elaboración propia. Información tomada y modificada de Trinka. E et al.(6). 25 years of advances in the definition, classification and treatment of status epilepticus, 2017 La clasificación de la ILAE distingue entre el EE sin fenómenos motores prominentes (término sinónimo: EE no convulsivo) y el EE con fenómenos motores prominentes(8). Lo anterior se puede ver en la siguiente tabla: - 33 - Tabla 5Tabla 3. Clasificación semiológica del estado epiléptico Tabla 3. Clasificación semiológica del estado epiléptico Tabla 6 CLASIFICACIÓN SEMIOLÓGICA DEL ESTADO EPILÉPTICO Con síntomas motores prominentes Sin síntomas motores prominentes (EE no convulsivo) 1. EE convulsivo (sinónimo: EE tónico-clónico) 1.a. Convulsivo generalizado 1.b. Inicio focal que evoluciona hacia un EE convulsivo bilateral. 1.c. Desconocido, ya sea focal o generalizado 2.EE mioclónico (saltos mioclónicos epilépticos prominentes) 2.a. Con coma 2.b. Sin coma 3 Motor focal 3.a. Convulsiones motoras focales repetidas (Jacksoniana) 3.b. Epilepsia parcial continua (EPC) 3.c. Estado versivo 3.d. Estado oculoclónico 3.e. Paresia ictal (es decir, EE inhibitorio focal) 4 Estado tónico 5 EE hiperquinético 1 Con coma (incluida la llamada EE "sutil") 2 Sin coma 2.a. Generalizado 2.aa Estado de ausencia típico 2.ab Estado de ausencia atípica 2.ac Estado de ausencia mioclónica 2.b. Focal 2.ba Sin deterioro de la conciencia (aura continua, con síntomas autonómicos, sensoriales, visuales, olfativos, gustativos, emocionales / psíquicos / experienciales o auditivos) 2.bb Estado afásico 2.bc Con conciencia deteriorada 2.c Desconocido ya sea focal o generalizado. 2.ca EE autonómico Fuente: Información tomada y traducida de Trinka, E. et al.(6). 25 years of advances in the definition, classification and treatment of status epilepticus, 2017 La sintomatología clínica puede cambiar a lo largo del curso temporal de un episodio de estado epiléptico, llamado “Evolución de la sintomatología”(14). Esta evolución tiene un impacto en los resultados, el EE convulsivo solo tiene un mejor resultado que la secuencia de EE no convulsivo que evoluciona a EE convulsivo (“estado epiléptico no convulsivo → estado epiléptico convulsivo”), lo que es incluso mejor que el EE convulsivo que evoluciona a EE no convulsivo (“EE convulsivo → estado epiléptico no convulsivo”)(14). Eje 2 Etiología Existe una gran cantidad de patologías que pueden desencadenar un EE(8) y la etiología del EE varía considerablemente según la geografía(7). Las enfermedades infecciosas son causas comunes en países de ingresos bajos, mientras que las etiologías cerebrovasculares y degenerativas prevalecen en países de ingresos altos(7). Las etiologías metabólicas y la falta de adherencia al tratamiento ocurren en ambas regiones(7) Aproximadamente, el 40 % de los pacientes con EE tienen antecedentes de epilepsia, y hasta el 60 % de los casos están relacionados con causas sintomáticas agudas(58–60). Desde una - 34 - perspectiva práctica, es recomendable distinguir las causas usuales en las primeras horas, de las causas poco comunes y raras, que requieren una evaluación más exhaustiva para comenzar un tratamiento apropiado(61–64). Grosso modo, las causas iniciales de un EE se pueden clasificar en dos grandes grupos: proceso agudos y crónicos, como se ve a continuación(4): Tabla 7Tabla 4. Clasificación etiológica según temporalidad del estado epiléptico Tabla 4. Clasificación etiológica según temporalidad del estado epiléptico Tabla 8 Clasificación etiológica según cronicidad del estado epiléptico Procesos agudos Procesos Crónicos • Alteraciones metabólicas: alteraciones electrolíticas, hipoglucemia, insuficiencia renal • Sepsis • Infección del sistema nervioso central: meningitis, encefalitis, absceso • Accidente cerebrovascular: accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea, trombosis del seno cerebral • Traumatismo craneal con o sin hematoma epidural o subdural • Problemas de drogas • Toxicidad por drogas • Abstinencia de opioides, benzodiacepinas, barbitúricos o alcohol • No cumplimiento con fármacos anticrisis • Hipoxia, paro cardíaco • Encefalopatía hipertensiva, síndrome de encefalopatía posterior reversible • Encefalitis autoinmunitaria (es decir, anticuerpos antireceptor NMDA, anticuerpos contra el complejo VGKC), síndromes paraneoplásicos. • Epilepsia preexistente: crisis epilépticas de brote o suspensión de fármacos anticrisis • Abuso crónico de etanol en el contexto de intoxicación o abstinencia de etanol • Tumores del sistema nervioso central • Patología remota del sistema nervioso central (por ejemplo, accidente cerebrovascular, absceso, TBI, displasia cortical) Fuente: tomado y traducido de Gretchen, M. et al. Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus, 2012(4). Tabla 9 CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA SEGÚN TEMPORALIDAD DEL ESTADO EPILÉPTICO La ILAE propone la siguiente clasificación para el eje etiología, tal como se ve en la siguiente tabla (8). - 35 - Tabla 10Tabla 5. Clasificación etiológica según sintomatología del estado epiléptico Tabla 5. Clasificación etiológica según sintomatología del estado epiléptico SINTOMÁTICO O CAUSA CONOCIDA A) Conocido previamente EE en síndromes electroclínicos definidos B) Agudosa Algunos ejemplos: accidente cerebrovascular, intoxicación, encefalitis, alteraciones metabólicas, infecciones, traumatismos, etc. C) Remotob Por ejemplo: secuelas de insultos neurológicos previos: por ejemplo, postraumático, postaccidente cerebrovascular, etc. D) Progresivoc Por ejemplo: Encefalopatías progresivas, enfermedades neurodegenerativas, tumor cerebral CRIPTOGÉNICO O CAUSA DESCONOCIDA Fuente: tomado y traducido de Trinka et al. A definition and classification of status epilepticus – Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus, 2015(1) a: Ocurren dentro de los 7 días posterior a una causa aguda, por ejemplo, un accidente cerebrovascular. b: Ocurren más de una semana después de lesiones agudas, por ejemplo, un accidente cerebrovascular. c: Estado epiléptico que ocurre en paciente con enfermedades neurológicas progresivas En cuanto a la etiología, algunos autores sugieren una distinción entre el EE en pacientes con epilepsia conocida y el EE en sujetos sin antecedentes de epilepsia. De hecho, los pacientes con diagnóstico previo de epilepsia pueden presentar EE relacionados con factores desencadenantes, como la privación del sueño, la prescripción inapropiada o reducción de los niveles plasmáticos de fármacos anticrisis (por falta de adherencia o alguna otra enfermedad aguda que disminuya sus niveles, por ejemplo, vómitos) y trastornos tóxicos-metabólicos. El EE también puede representar una manifestación típica de síndromes electroclínicos definidos, como el síndrome de Ohtahara, el síndrome de West, el síndrome de Angelman, etc.(65–68). En general, las enfermedades cerebrovasculares y los niveles bajos de fármacos anticrisis parecen ser las etiologías más comunes(69). Las causas comunes y fácilmente reconocibles del EE incluyen trastornos cerebrovasculares, traumatismo craneal, infecciones, consumo de alcohol y drogas, y niveles bajos de medicación, fármacos anticrisis en pacientes con epilepsia como se puede contemplar en la siguiente imagen(7): - 36 - Ilustración 6ETIOLOGÍAS MÁS FRECUENTES DEL ESTADO EPILÉPTICO Y RELACIÓN CON MORTALIDAD Ilustración 6Ilustración 5. Etiologías más frecuentes del estado epiléptico y relación con mortalidad Ilustración 5. Etiologías más frecuentes del estado epiléptico y relación con mortalidad Fuente: tomado y traducido del Trinka et al. Management of Status Epilepticus, Refractory, Status Epilepticus, and Super-refractory Status Epilepticus, 2022(7). Se ha informado que múltiples medicamentos comúnmente utilizados disminuyen el umbral de convulsiones o causan crisis epilépticas, incluidos los antibióticos β-lactámicos, los antipsicóticos y los antidepresivos(70). Es esencial una evaluación cuidadosa, especialmente en pacientes con riesgo de acumulación de drogas, con enfermedad crítica o disfunción de múltiples órganos(70). Los antibióticos β-lactámicos se han asociado con crisis epilépticas, sin embargo, se ha descrito más comúnmente con penicilinas no sustituidas, cefalosporinas de cuarta generación e imipenem/cilastatina(70). Aunque el mecanismo de toxicidad es desconocido, se cree que está relacionado con un antagonismo dependiente de la concentración de GABA-A(70). Esto ocurre principalmente en pacientes que tienen sobredosis, disfunción renal, lesiones cerebrales o epilepsia(70). Los agentes inmunosupresores, como los inhibidores de la calcineurina tacrolimus y ciclosporina, usados comúnmente en pacientes trasplantados, se han informado que causan crisis incluso en niveles no tóxicos(70). Los analgésicos como el tramadol pueden disminuir el umbral de crisis epilépticas(70). Los medicamentos psicotrópicos como los antidepresivos y antipsicóticos también han demostrado reducir el umbral de convulsiones, principalmente en el contexto de una - 37 - sobredosis(70). Finalmente, se debe evaluar la posibilidad de intoxicación por drogas ilícitas, como las psicoestimulantes metanfetaminas/anfetamina, cocaína y 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA)(70). Dado que la etiología del estado epiléptico es muy amplia, en los anexos se deja una lista con las posibles etiologías de acuerdo con un abordaje fisiopatológico (mediados inmunológicamente, enfermedades mitocondriales, etiología infecciosa, genético, causa de epilepsia parcial continua, iatrogénicas)(8,63), además de un cuadro con las etiologías más relevantes y hallazgos clínicos que permiten la orientación hacia ellas y posibles patologías que simulan un estado epiléptico (anexo 1 y 2)(1). Eje 3 (correlatos electroencefalográficos) Actualmente, no hay criterios específicos de EEG basados en evidencia para el estado epiléptico convulsivo. Con base en grandes series descriptivas y paneles de consenso(1) se propone la siguiente terminología a fin de describir los patrones de EEG en EE: Tabla 11Tabla 4. Clasificación lógica según hallazgos electroencefalográficos del estado epiléptico Tabla 6. Clasificación etiológica según hallazgos electroencefalográficos del estado epiléptico LOCALIZACIÓN Generalizada (incluyendo patrones síncronos bilaterales), lateralizada, bilateral independiente, multifocal NOMBRE DEL PATRÓN Descargas periódicas, actividad delta rítmica o subtipos de punta y onda MORFOLOGÍA Agudeza, número de fases (p. ej., morfología trifásica), amplitud absoluta y relativa, polaridad. CARACTERÍSTICAS RELACIONADAS CON EL TIEMPO Prevalencia, frecuencia, duración, duración e índice diarios del patrón, inicio (repentino vs. gradual) y dinámica (evolutiva, fluctuante o estática). MODULACIÓN Estímulo inducido vs. espontáneo EFECTO DE LA INTERVENCIÓN (MEDICACIÓN) SOBRE EL EEG Fuente: tomado y traducido de Trinka et al. A definition and classification of status epilepticus – Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus, 2015(1) Para el estado epiléptico no convulsivo, se usan los criterios electroencefalográficos de Salzburgo, los cuales son de interpretación por un neurólogo clínico y su valoración se sale del objetivo de este protocolo (dichos criterios se adjuntan en anexo 3)(71–76). - 38 - Eje 4: grupos de edad (8) 1. Neonatal (0 a 30 días). 2. Infancia (1 mes a 2 años). 3. Infancia (> 2 a 12 años). 4. Adolescencia y adultez (> 12 a 59 años). 5. Ancianos (≥ 60 años). Para efectos de este trabajo, se abordará la población de 13 años en adelante. Eje 5: Etapa según curso clínico del estado epiléptico Según el curso clínico del estado epiléptico, se puede clasificar en etapas de acuerdo con los minutos desde el inicio de la crisis epiléptica(7): Estadio 0: Fase de estabilización (0-5 minutos), Estadio 1: fase temprana (5-10 minutos), Estadio II: estado epiléptico establecido (10-30 minutos), Estadio III: estado epiléptico refractario (30-60 minutos), Estadio IV: estado epiléptico superrefractario (más de 24 horas) y Estadio V: estado epiléptico prolongado (más de 7 días). Este eje se detallará mejor en el siguiente capítulo. - 39 - CAPÍTULO 5 ABORDAJE: GENERALIDADES DE MANEJO Las estrategias de tratamiento para el EE han variado sustancialmente a lo largo de los años de una institución a otra, debido la falta de datos que respalden un tratamiento estandarizado(4), no obstante, el objetivo principal del tratamiento es detener de manera urgente la actividad epiléptica(4,7,77–81). Tradicionalmente, en todos los protocolos se brinda un tratamiento escalonado con diferentes fármacos utilizados en cada etapa, que va desde la fase de estabilización inicial, primera, segunda, tercera y cuarta fase. Para abordar la gestión en este protocolo, se conservará el mismo algoritmo de la Sociedad Americana de Epilepsia(71,82) y se harán recomendaciones especiales de manejo en los diversos escenarios donde se pueda abordar un paciente en estado epiléptico, desde el ambiente prehospitalario, la llegada al servicio de emergencias y, finalmente, en unidad de cuidados intensivos, asimismo, recomendaciones en poblaciones especiales como en embarazo, adultos mayores y pacientes críticos y con respecto a la dosificación de fármacos en caso de pacientes con patologías comunes en este ámbito como lo son el cáncer, la nefropatía, hepatopatía y el VIH. Se hizo una revisión amplia de las diferentes guías de manejo del estado epiléptico a nivel mundial en los distintos escenarios a fin de proporcionar una visión general actualizada del tratamiento; la evidencia para el EE no convulsivo es aún más limitada, pues los protocolos de tratamiento son solo inferencias del tratamiento en cuanto al estado convulsivo hasta el momento(15). Es importante destacar que, si bien se brinda un abordaje en fases, el tratamiento agresivo con aplicación rápida de anestésicos en caso de fracaso de los fármacos anticrisis inicial está justificado, pues el objetivo es detener la actividad epiléptica lo antes posible y así evitar por las secuelas a largo plazo, al observarse que cuanto más tiempo dura una convulsión, menos probable es que se detenga(41); esto es consistente con el concepto de que la actividad convulsiva en sí misma puede agotar los mecanismos inhibidores de crisis epilépticas, de aquí la importancia del concepto el tiempo es cerebro. Existe un acuerdo general de que el tratamiento del estado debe seguir un protocolo de tratamiento por etapas, de modo que los pacientes puedan recibir un tratamiento rápido y - 40 - adecuado(3). El cese clínico de las crisis epilépticas parece estar claramente asociado con el cumplimiento de los protocolos de tratamiento en las diferentes instituciones(83), y se ha visto que muchos hospitales no los tienen, o bien, no los actualizan periódicamente. En la siguiente imagen se explica de manera visual el curso clínico del estado epiléptico convulsivo, así como sus implicaciones terapéuticas y, posteriormente, el algoritmo de manejo de la Sociedad Americana de Epilepsia. Cada una de las fases se explicarán aparte. Ilustración 7Ilustración 6. Curso clínico del estado epiléptico convulsivo Ilustración 6 . Curso clínico del estado epiléptico convulsivo Fuente: tomado y adaptado de Trinka et al. Pharmacotherapy for Status Epilepticus.2015 y Management of Status Epilepticus, Refractory Status Epilepticus, and Super-refractory Status Epilepticus(3,71) Siglas: IM=intramuscular, IN=intranasal IV=intravenoso - 41 - Ilustración 8 ALGORITMO DE MANEJO DEL ESTATUS CONVULSIVO DE LA SOCIEDAD AMERICANA DE EPILEPSIA - 42 - Ilustración 9Ilustración 7. Algoritmo de manejo del estatus convulsivo de la Sociedad Americana de Epilepsia Ilustración 7. Algoritmo de manejo del estatus convulsivo de la Sociedad Americana de Epilepsia Fuente: adaptado y traducido a partir del Continuum Management of Status Epilépticus 2022 y Proposed Algorithm for Convulsive Status Epilepticus de la Sociedad Americana de Epilepsia 2016(71,82). ✓ ESTADIO 0 Una vez solicitada atención de un paciente en estado epiléptico, el inicio en ocasiones puede no ser presenciado, similar al accidente cerebrovascular, el momento de la última vez que se vio bien se toma como sustituto para estimar el tiempo transcurrido desde el inicio. Se sugiere, en un principio, realizar la estabilización básica del paciente, asegurando siempre su integridad y, simultáneamente, brindar la gestión farmacológica necesaria, la cual es benzodiazepinas en el tratamiento inicial de elección, tanto en la fase temprana prehospitalaria como en la intrahospitalaria. Los protocolos proponen manejos por etapas, sin embargo, hay que tener presente que eso es solo para clasificación, pues debe abordarse como un continuo, hay que tener en cuenta que los pasos incluidos en la estabilización, además de la evaluación diagnóstica inicial, se debe completar - 43 - lo antes posible y ocurrir simultáneamente y en paralelo con el tratamiento(4) y se puede pasar de una etapa a otra si la condición clínica del paciente empeora, pues el objetivo fundamental es detener la actividad epiléptica lo antes posible (“el tiempo es cerebro”)(9,71). ✓ FASE DE ESTABILIZACIÓN: Los principios subyacentes en la fase de estabilización del estado epiléptico son los mismos que para todos los pacientes deteriorados o que están críticamente enfermos. Se debe, en un principio, velar por la integridad física del paciente y, posteriormente, usar el enfoque de evaluación de la vía aérea, respiración, circulación, déficit neurológico y exposición (ABCDE, cada una por sus siglas en inglés A “airway”, B “breathing”, C “circulation”, D “disability”, E “exposure”) para su evaluación, así como inicio de la monitorización y envío de estudios pertinentes de condiciones metabólica y etiologías que puedan amenazar la vida del paciente(84). A continuación, se detalla cada uno de estos: 1. ASEGURAR INTEGRIDAD FÍSICA DEL PACIENTE Si se encuentra en lugar extrahospitalario, asegurarse de que esté en un sitio seguro, colocar al paciente en decúbito lateral sin forzar, idealmente en posición de olfateo. Toma de signos vitales: presión arterial, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno, temperatura. Una vez asegurada su integridad, idealmente tomar el tiempo de la duración de la crisis y, en caso de ser posible, se solicita a algún testigo grabar el evento para, posteriormente, poder analizar la clínica del paciente. 2. EVALUACIÓN DE LA VÍA AÉREA y EVALUACIÓN DE LA RESPIRACIÓN • Evaluar la vía aérea del paciente, verificar que esté libre y colocar en decúbito lateral a medida de lo posible para evitar broncoaspiración(84). • Evaluar el patrón respiratorio y la saturación del oxígeno. • Todo esto es de suma importancia, pues tanto el abordaje de la vía aérea como la ventilación adecuada son cruciales para garantizar la suficiente oxigenación, por ende, perfusión de los tejidos. - 44 - • Si la saturación es < 90 %, se coloca oxígeno por naso cánula, y de ser necesario y si el paciente lo amerita, utilizar otros dispositivos de vía aérea más avanzados. Se recomienda la intubación temprana si el paciente tiene alteración del estado de conciencia, si el estado epiléptico no cede a pesar de haber brindado el tratamiento farmacológico inicial adecuado a dosis máximas y si son necesarios anestésicos intravenosos continuos por persistencia de las crisis epilépticas(4). 3. CIRCULACIÓN • La evaluación de la circulación es crítica y se centra en la evaluación de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la perfusión tisular. En algunos casos, se pueden necesitar administración de líquidos intravenosos, o bien, inicio de soporte vasopresor de acuerdo con el contexto clínico de cada paciente(84). • Realizar un electrocardiograma de rutina de 12 derivaciones temprano para descartar arritmias o patologías de origen cardíaco que amerite un manejo inmediato(84). • Canalizar un acceso IV para administración de fármacos y en caso de necesidad de reanimación(84). • Batería inicial de laboratorios: electrolitos, CPK, hemograma, función renal y hepática, inflamación, niveles séricos de los fármacos, tóxico en sangre y orina, serologías, pruebas de embarazo y se sugiere en caso de ser posible guardar una muestra sanguínea para futuras investigaciones y guiar los estudios según la sospecha diagnóstica. Además, en el abordaje inicial se recomienda toma de serologías, y si es una mujer en edad fértil, envío de prueba de embarazo. 4. DÉFICIT NEUROLÓGICO • Esta implica una evaluación del nivel de conciencia, búsqueda de datos de focalización y la respuesta pupilar. • En este punto también es importante hacer una búsqueda por posibles etiologías de alteración de la conciencia reversibles como causas metabólicas, por ejemplo, una hipoglicemia en cuyo caso si la glicemia es < 60 mg/dl, administrar 100 mg de tiamina IV y luego 50 ml de dextrosa al 50 % IV. 5. EXPOSICIÓN (se mencionará y se ampliará posterior al abordaje farmacológico inicial y estabilización del paciente) - 45 - TERAPIA FARMACOLÓGICA Una vez asegurada la integridad del paciente y su estabilidad cardiorrespiratoria, se iniciará simultáneamente el tratamiento de emergencia (es decir, primera línea) en los primeros 5-20 minutos, y seguido de terapia de fármacos anticrisis de control urgente (es decir, segunda línea), además de la terapia de mantenimiento con anticrisis, incluso si el estado se controla inmediatamente(4). • PRIMERA ETAPA: Tanto en la fase temprana prehospitalaria como en la intrahospitalaria, el tratamiento preferido se realiza con benzodiazepinas (BDZ)(85). • El objetivo del tratamiento es el control emergente de la actividad epiléptica, clínica y electroencefalográfica(70). • Inicialmente, en caso de que el paciente se encuentre en ámbito extrahospitalario: o El midazolam bucal o intranasal puede considerarse el tratamiento de primera elección para EE extrahospitalarios, sin embargo, este tratamiento de primera línea no IV no detendrá el EE en alrededor del 20 % al 30 % de los casos (86) lo que requiere una admisión rápida a una sala de emergencias. Una vez que ingrese al servicio de emergencias, o bien, si se encuentra en algún centro de salud, se propone el siguiente manejo1: *Elegir una de las siguientes 3 opciones equivalentes de primera línea con dosis y frecuencia: • Midazolam intramuscular (10 mg para > 40 kg, 5 mg para 13-40 kg, dosis única, Nivel A) o • Lorazepam intravenoso (0.1 mg/kg/dosis, máx.: 4 mg/dosis, se puede repetir la dosis una vez, Nivel A) o 1 En caso de venir del extrahospitalario o de algún otro centro, siempre es importante recordar revisar todo el manejo que se le ha brindado al paciente desde su abordaje inicial hasta ingreso al centro de salud (fármacos, dosis, segundas aplicaciones y horas de aplicación). - 46 - • Diazepam intravenoso (0.15-0.2 mg/kg/dosis, máx.: 10 mg/dosis, se puede repetir la dosis una vez, Nivel A). *Si ninguna de las 3 opciones anteriores está disponible, se puede elegir una de las siguientes: • Fenobarbital intravenoso (15 mg/kg/dosis, dosis única, Nivel A) o Diazepam rectal (0.2-0.5 mg/kg, máx.: 20 mg/dosis, dosis única, Nivel B) o Midazolam intranasal (Nivel B), midazolam bucal (Nivel B). • SEGUNDA ETAPA: *En este punto no hay evidencia que respalde una segunda terapia de elección preferida sobre otra (Nivel U), sin embargo, las pautas sugieren elegir una de las siguientes opciones de segunda línea y administrar como dosis única(70,82): ✓ Fosfenitoína/fenitoína intravenosa (20 mg PE/kg, máx.: 1500 mg PE/dosis, dosis única, Nivel U) o ✓ Ácido valproico intravenoso (40 mg/kg, máx.: 3000 mg/dosis, dosis única, Nivel B) o ✓ Levetiracetam intravenoso (60 mg/kg, máx.: 4500 mg/dosis, dosis única, Nivel U). *Si ninguna de las opciones anteriores está disponible, elegir una de las siguientes (si aún no se ha administrado)(70,82): ✓ Fenobarbital intravenoso (15 mg/kg, dosis única, Nivel B) De los anteriores, se recomienda dar una dosis de carga y luego dosis de mantenimiento(87) • TERCERA Y CUARTA ETAPA: *Estas etapas se reservan para aquellos pacientes que no responden al primer abordaje de manejo administrado(4) En este punto no hay evidencia clara con el fin de guiar la terapia en esta fase (Nivel U), sin embargo, las opciones incluyen: • En caso de estado epiléptico refractario incluyen: repetir la terapia de segunda línea o dosis anestésicas de tiopental, midazolam, pentobarbital (todos con monitoreo continuo del EEG). - 47 - • En caso de EE superrefractario: incluyen mismas medidas del refractario y medidas no farmacológicas en un intento de controlar el EE. • Para ambas se ampliarán la información en el apartado de manejo de la unidad de terapia intensiva. ABORDAJE INICIAL, ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS ESPECÍFICOS Y REVISIÓN SECUNDARIA Una vez determinado que el EE está bajo control, o bien, se hayan instaurado las medidas iniciales y las constantes de signos vitales son estables, se pueden realizar estudios diagnósticos específicos(4). En este punto el abordaje del paciente puede entrar en detalle, por ejemplo, mejoría en la calidad de la historia clínica que se le pueda obtener, tanto de pacientes en caso de que hayan recuperado su estado de conciencia, o bien, los testigos más cercanos y obtener detalles del evento inicial (de aquí la importancia en caso de ser posible iniciar la grabación al inicio del cuadro). A continuación, se anotan algunas recomendaciones: • Transferencia de información estandarizada: Se propone que a la llegada al servicio de emergencia, idealmente llenar un documento de forma protocolizada, el mismo se adjunta en anexo 4, donde se anoten todos los detalles del paciente y sirvan de registro para eventuales estudios sobre este tema. En este punto, se puede intentar localizar a los testigos con el objetivo de obtener una historia clínica completa, pues es de suma importancia la transferencia de información. A la hora de hacer la historia clínica se sugiere hacer de manera protocolizada las siguientes preguntas a los testigos, familiares, o bien, el paciente si neurológicamente se encuentra en condiciones y a su vez simultáneamente pensar en posibles etiologías y diagnósticos diferenciales, además de su posible abordaje inicial, como se muestra en anexo 2. • REVISIÓN SECUNDARIA En este punto, también se sugiere hacer una verificación secundaria, la cual comienza realizando una revisión por aparatos y sistemas. Se realiza una evaluación física y en especial neurológica más detallada para detectar signos de lesiones cerebrales. Se puede administrar - 48 - medicamentos adicionales para tratar el dolor, la ansiedad o cualquier otra afección que se identifique durante la revisión secundaria. Además, es necesario hacer pruebas iniciales de diagnóstico, las cuales se deberán orientar de acuerdo con el juicio clínico del médico, según su sospecha clínica inicial. Existe una amplia batería de estudios que se pueden solicitar, sin embargo, hay dos fundamentales a tener en mente: estudios de imagen en el sistema nervioso central y punción lumbar, para los cuales se brindarán las recomendaciones de su realización inicial, tal como se verá a continuación: 1. NEUROIMAGEN EN ESTADO EPILÉPTICO La neuroimagen es útil en la identificación de una causa estructural subyacente del estado epiléptico(88). En muchos casos proporciona un valor de diagnóstico y, en algunos otros, indica intervenciones emergentes que de otro modo no se habrían realizado con respecto a las recomendaciones existentes sobre las indicaciones(88). Aún existen lagunas de conocimiento al respecto, pues existe gran cantidad de causas de EE, de las cuales muchas no necesitan necesariamente imágenes para su diagnóstico. Dentro de las etiologías que si se pudieran beneficiar de neuroimagen incluyen hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular isquémico, trombosis venosa cortical, tumores cerebrales primarios y metastásicos y neurocisticercosis(89). Como se puede ver, el papel más crítico de la neuroimagen en la práctica clínica es ayudar en el diagnóstico e identificación de la etiología del estado epiléptico(89). En términos generales se recomienda la neuroimagen para todos los pacientes que presenten un EE de nuevo inicio y debe considerarse en aquellos con epilepsia conocida y un primer episodio de estado epiléptico(89). Los autores de un estudio efectuado en el 2017 sobre realización de tomografía computarizada en el servicio de emergencias de paciente con una primera crisis epiléptica también buscaron determinar si la tomografía computarizada con contraste era más valiosa que la tomografía computarizada sin contraste en pacientes con la primera convulsión(90). En este grupo, dos tercios de los pacientes que se sometieron a una tomografía computarizada sin contraste también se sometieron a una tomografía computarizada con contraste y, en cinco casos, los hallazgos en la tomografía computarizada con contraste se interpretaron de manera diferente a los de la tomografía computarizada sin contraste; la adición del material de contraste - 49 - cambió la interpretación de dos exploraciones de "isquemia cerebelosa antigua" a "isquemia cerebelosa aguda", una exploración de "tumor" a "tumor con efecto de masa", una exploración de "normal" a "posible edema cerebral general" y una exploración de "tumor" a "tumor con edema focal". Solo en el último caso esto produjo un cambio en el manejo del paciente: la iniciación de corticosteroides(90). Los autores de ese estudio concluyeron que la adición de material de contraste IV tiene poco beneficio y no mejora definitivamente la sensibilidad de la TC para hallazgos emergentes(90). Esta opinión es concordante con la opinión general establecida de que la TC con contraste de la cabeza generalmente no está indicada para pacientes que se presentan en el departamento de emergencias con quejas neurológicas no traumáticas(91). Las directrices de la Asociación Americana de Neurología indican que una tomografía computarizada de los pacientes que se presentan con la primera crisis epiléptica es posiblemente útil para el manejo agudo del paciente en el departamento de emergencias(92), y que la neuroimagen en los adultos que se presentan con una aparente crisis epiléptica no provocada en general(93). De manera similar, el Colegio Americano de Médicos de Emergencias indicó que se debe realizar neuroimagen (TC o MRI) a los pacientes que se presentan al departamento de emergencias con la primera crisis epiléptica y que han regresado a su línea de base neurológica siempre que sea posible, pero que la imagen se puede posponer si se establece un seguimiento confiable(94). Finalmente, los criterios de adecuación del Colegio Americano de Radiología para la crisis epiléptica de inicio reciente en pacientes adultos indican que la TC sería el estudio de imagen de elección en el entorno agudo o de emergencia, mientras que, en el entorno no agudo, la resonancia magnética (RM) es el estudio de elección(95). Por lo tanto, en este protocolo se aboga por que una tomografía computarizada de la cabeza de manera rutinaria para estos pacientes con estado epiléptico refractario de reciente aparición, esto respaldado aún más porque se ha visto que, a pesar de hacer un buen examen físico, se observan anomalías intracraneales clínicamente significativas en hasta aproximadamente una quinta parte de los pacientes con exámenes clínicos normales(89). Aunque la TC muestra anomalías en una variedad de pacientes con la primera convulsión en el entorno no agudo, la MRI es la modalidad de imagen preferida debido a su mayor sensibilidad. Se intenta resumir la información proporcionada previamente en la siguiente tabla: - 50 - Tabla 12Tabla 6. Indicaciones de estudios de imagen en estado epiléptico Tabla 7. Indicaciones de estudios de imagen en estado epiléptico Tabla 13INDICACIONES DE ESTUDIOS DE IMAGEN EN ESTADO EPILÉPTICO Indicaciones de estudios de imagen Modalidad Absoluta EE de reciente aparición RMN (mayor rendimiento diagnóstico) o si esta no está disponible o por la condición del paciente, la tomografía computarizada de cerebro (más fácilmente disponible). Relativo 1. Estado epiléptico de reciente aparición con epilepsia conocida previamente 2. Episodios subsecuentes de estatus con presentaciones atípicas o nuevos déficits Fuente: cuadro de elaboración propia información tomada de: Tranvinh et al. Imaging Evaluation of the Adult Presenting With New-Onset Seizure. 2019(89). 2. REALIZACIÓN DE PUNCIÓN LUMBAR Dado que es posible la coexistencia con infecciones, el umbral para hacer pruebas de detección de infecciones, incluyendo una punción lumbar, debe ser bajo(55). En general, es necesario realizar una punción lumbar tan pronto como la etiología no se defina después de completar una historia enfocada, una tomografía computarizada de cabeza sin contraste y una evaluación básica de laboratorio, independientemente de la presencia o persistencia de fiebre o leucocitosis(55). MANEJO COMPLEMENTARIO El EE no solo daña el cerebro, sino también otros órganos. El EE, como se ha visto antes, produce una respuesta fisiológica dramática para lograr compensar los cambios fisiopatológicos previos, algunas de las cuales causan una condición médica inestable. Por lo tanto, una vez abordadas las fases previas, se deben tener en mente consideraciones importantes a la hora de manejar un paciente en estado epiléptico. En el siguiente cuadro, se resumen algunas estrategias de manejo temprano para prevenir complicaciones del estado epiléptico: - 51 - ustración 9 ESTRATEGIAS DE MANEJO TEMPRANA PARA PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES EN ESTADO EPILÉPTICO Ilustración 10Ilustración 8. Estrategias de manejo tempranas para prevención de complicaciones en estado epiléptico Ilustración 8. Estrategias de manejo tempranas para prevención de complicaciones en estado epiléptico Fuente: tomado de Hawkes et al. Systemic Complications Following Status Epilepticus.2018.(55) - 52 - Continuación de Ilustración 8. Estrategias de manejo tempranas para prevención de complicaciones en estado epiléptico Fuente: tomado de Hawkes et al. Systemic Complications Following Status Epilepticus.2018.(55) En el siguiente cuadro, se resumen los pasos antes descritos incluidos en la evaluación diagnóstica inicial, los cuales se deben completar y evaluar lo antes posible en paralelo con el tratamiento médico (tiempo propuesto es solo una guía). - 53 - Tabla 14Tabla 7. Recomendaciones de cuidado crítico en pacientes con estado epiléptico Tabla 8. Recomendaciones de cuidado crítico en pacientes con estado epiléptico Tabla 15 ACIONES DE CUIDADO CRÍTICO EN PACIENTES CON ESTADO EPILÉPTICO Los pasos incluidos en la evaluación diagnóstica deben completarse lo antes posible y ocurrir de manera simultánea y en paralelo con el tratamiento. Estas medidas propuestas deben completarse lo antes posible, el tiempo propuesto es solo una guía TODOS LOS PACIENTES VALORACIÓN Tiempo (minutos después de la crisis) Objetivo VALORACIÓN DE LA VÍA AÉREA 1.Asegurar vía aérea y en caso de ameritar colocar medidas iniciales de protección de la vía aérea no invasiva Inmediato (0-2 minutos) Mantener la permeabilidad de la vía aérea, administrar oxígeno 2.Intubación •Compromiso de la vía aérea •Sospecha de una presión intracraneal elevada •Estado epiléptico refractario •Alteración del estado de conciencia Inmediato (0-10 minutos) Establecer una oxigenación y ventilación segura. SIGNOS VITALES 3.Signos vitales: saturación de O2, presión arterial (PA), frecuencia cardíaca (FC). Inmediato (0-2 minutos) Establecer y mantener los signos vitales básicos. 4.Apoyo vasopresor de la PA si la PAS < 90 mmHg o la presión arterial media (PAM) < 70. Inmediato (5-15 minutos) Lo ideal es para mantener perfusión cerebral (basado en opinión de expertos), de igual forma, si el paciente evoluciona a estado de shock, mantener esas presiones arteriales medias, aunque implique aumento de necesidad de vasopresores. Se sugiere hacer una evaluación integral para hacer diagnóstico diferencial en caso de shock, se puede hacer uso de ecografía en el punto de atención del paciente. OTRAS 1.Glucemia capilar Inmediato (0-2 minutos) Diagnosticar hipoglicemia 2.Acceso intravenoso Inmediato (0-5 minutos) Establecer un sitio de administración de fármacos 3.Gases arteriales Inmediato (0-5 minutos) Conocer estado ácido base, glicemia y electrolitos 4.Laboratorios. glucemia en sangre, recuento sanguíneo completo, panel metabólico básico, calcio (total e ionizado), magnesio, niveles de medicamentos anticrisis, función hepática, troponinas seriadas, creatinina cinasa (CPK), tipificación sanguínea y reserva, estudios de coagulación, gasometría arterial, panel de toxicología completo que Inmediato (5 minutos) • De acuerdo con las posibles etiologías y descartar patologías metabólicas agudas • Diagnosticar una condición metabólica que amenaza la vida - 54 - incluye toxinas que frecuentemente causan convulsiones Otras pruebas de laboratorio: pruebas de, niveles de medicamentos antiepilépticos, pantalla de toxicología (orina y sangre), serologías. ***EN TODA MUJER EN EDAD FÉRTIL ENVIAR PRUEBA DE EMBARAZO DE RUTINA 5.Electrocardiograma Inmediato (0-5 minutos) Detectar alguna arritmia o alteración de que amerite manejo inmediato 6.EEG continuo Urgente (15-60 minutos) Todos idealmente en la primera hora del inicio del EE EXAMEN FÍSICO Examen neurológico inicial en revisión primaria Inmediato (0-5 minutos) Evaluar para lesión masiva, proceso intracraneal agudo Examen neurológico en revisión secundaria Urgente (5-10 minutos) Igual que revisión primaria+ búsqueda de alguna pista para orientar etiología RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO 1.Terapia inicial de emergencia con benzodiacepinas (1 línea) Inmediato (0-5 minutos) Detener la crisis epiléptica 2.Resucitación con líquidos Inmediato (0-5 minutos) Establecer la euvolemia 3.Resucitación nutricional (tiamina administrada antes de la dextrosa; dextrosa) Inmediato (0-5 minutos) Revertir la deficiencia de tiamina, tratar la hipoglucemia 4.Terapia urgente de control del estado epiléptico con fármacos anticrisis (2 líneas) Inmediatamente después de la administración inicial de los fármacos anticrisis (5-10 minutos) Detener las crisis epilépticas 5.Tratamiento del estado epiléptico refractario Urgente (20-60 minutos después del segundo fármaco anticrisis) Detener las convulsiones; estrategias de tratamiento basadas en la respuesta individual del paciente y las concentraciones de fármacos anticrisis(si es aplicable). EXAMEN FÍSICO Examen neurológico Urgente (5-10 minutos) Evaluar para lesión masiva, proceso intracraneal agudo Sonda Foley y naso/orogastrica Urgente (0-60 minutos) Cuantificar ingestas y excretas y administración de medicamentos y alimentación. PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ESPECÍFICAS Tomografía computarizada (TC) de la cabeza (apropiado para la mayoría de los casos) o si está disponible resonancia magnética ▪Indicación absoluta: EE de reciente aparición ▪Indicaciones relativas: Episodios subsecuentes de estatus con presentaciones atípicas o nuevos déficits - 55 - Fuente: Brophy et al. tomado y adaptado de Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus, 2012(4). MANEJO EN UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA (UTI) El criterio fundamental de ingreso a UCI son todos aquellos pacientes ubicados en EE refractario a la terapia inicial, o bien, si ya no se encuentra en estado epiléptico, pero presenta una etiología subyacente que amerita monitorización continua. Esta unidad ofrece el entorno adecuado para intensificar los tratamientos mientras se monitorizan las funciones cardiorrespiratorias y cerebrales de los pacientes. A su ingreso a la unidad, se debe abordar el paciente desde el inicio de los síntomas; es importante rehistoriar para ampliar aún más los detalles clínicos y hacer una revisión exhaustiva del manejo brindado en etapas posteriores a su ingreso. Las preguntas que se deben realizar son las siguientes(7): • ¿El tratamiento instaurado inicialmente terminó con éxito y de forma persistente el estado epiléptico o aún persiste en EE? • ¿Se tiene una causa del estado epiléptico hasta ese momento o se deben hacer más estudios de extensión para dilucidarla? • ¿Se produjo un daño cerebral relacionado con la duración del estado epiléptico? De acuerdo con esto, se valorará si amerita algún otro manejo farmacológico o no farmacológico, o bien, si se puede pensar en ir desescalonando los fármacos que tiene y si amerita extensión de estudios diagnósticos. Todos estos detalles se amplían a continuación: • ESTRATEGIAS DE MONITORIZACIÓN EEG El monitoreo con EEG continuo se usa para dirigir el tratamiento de los fármacos anticrisis de infusión continua, siendo la única forma de saber si el tratamiento es exitoso. Asimismo, en quienes el estado La resonancia idealmente estudio inicial, sin embargo, se ha visto mayor utilidad en pronóstico posterior al estado epiléptico y seguimiento del caso. Punción lumbar (PL) Tan pronto como la etiología no se defina después de completar una historia enfocada, una tomografía computarizada de cabeza sin contraste y una evaluación básica de laboratorio, independientemente de la presencia o persistencia de fiebre o leucocitosis. - 56 - es refractario y no se observa ningún signo de mejoría clínica, y no queda claro si el paciente se encuentra en estado postictal, o bien, estado epiléptico no convulsivo.(7). El EEG debe iniciarse idealmente dentro de la primera hora de sospecharse EE en todos los pacientes, y su duración continua debe ser de al menos 48 horas después de una lesión cerebral aguda en pacientes comatosos y de 24 horas después de la cesación de las crisis epilépticas electrográficas o durante los ensayos de retirada de los fármacos anticrisis(4). Un punto importante para destacar, a la hora de interpretar los hallazgos del electroencefalograma, es que muchos pacientes gravemente afectados mostrarán cambios sustanciales en el EEG, pero claramente no todos los electroencefalogramas altamente patológicos califican como estado epiléptico(96–98). Los criterios de diagnóstico de EE no convulsivo de Salzburgo proporcionan un enfoque estandarizado esencial para evitar el sobrediagnóstico en EEG afectados gravemente únicamente por la condición subyacente (dichos criterios se detallan en anexo 3). En este punto, el juicio clínico electrofisiológico sólido es de gran importancia. El concepto de la “brecha electro-paraclínica" (es decir, el fenómeno de que los cambios en el EEG superan lo que se puede esperar de los datos clínicos, de laboratorio e imagenológicos) ayudaría en la toma de decisiones. Por lo tanto, no hay brecha electro-paraclínica presente y, en consecuencia, se debe evitar un tratamiento agresivo. El tratamiento debe dirigirse hacia la insuficiencia renal subyacente o la enfermedad de fondo que justifiquen los hallazgos electroencefalográficos(7) y no necesariamente que amerita añadir más fármacos anticrisis. NIVELES DE LOS FÁRMACOS ANTICRISIS Las concentraciones séricas en el punto más bajo del intervalo de dosificación, obtenidas antes de una dosis, son las más informativas, pues reflejan la concentración más baja del medicamento anticonvulsivo en el intervalo de dosificación(4). Si esta concentración es subterapéutica, el control de las crisis epilépticas se vería comprometido y se puede administrar una dosis de carga a fin de lograr rápidamente concentraciones adecuadas. Si están disponibles, las concentraciones libres para fenitoína y ácido valproico son más útiles en comparación con los niveles totales, ya que no se ven afectados por la unión a proteínas o las interacciones medicamentosas y representan la concentración real del agente en el sistema nervioso central(99). - 57 - A continuación, se brindarán recomendaciones tanto para el estado epiléptico refractario, no refractario y NORSE. RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DEL EPILÉPTICO REFRACTARIO Las recomendaciones de tratamiento son utilizar fármacos anticrisis de infusión continua con el fin de suprimir las crisis epilépticas. Sin embargo, también se puede considerar el uso de valproato sódico, levetiracetam y fenitoína/fosfenitoína en bolos intermitentes si no se han administrado previamente, especialmente para pacientes con estado epiléptico no convulsivo que estén hemodinámicamente estables y no hayan requerido intubación. Se deben administrar dosis de bolo de los fármacos anticrisis elegido para la infusión continua, además de comenzar la infusión continua. Si la primera infusión continua en el EE refractario falla, se recomienda cambiar a otra infusión continua diferente con un mecanismo de acción diferente(en anexo 5 figura con principales mecanismos de acción de los fármacos anticrisis y anestésicos). Los fármacos anticrisis más recomendados para su empleo en infusión continua son el midazolam, el propofol y el pentobarbital. En algunos países, también se utilizará tiopental. Actualmente, no hay suficientes datos que sugieran cuál es el agente preferido. El empleo de fármacos anticrisis de infusión continua a menudo requiere ventilación asistida y monitoreo cardiovascular. Es posible que se requieran agentes vasoconstrictores debido a la hipotensión y depresión cardiopulmonar relacionados con estos agentes A continuación, se muestra un cuadro resumen sobre el manejo del estado epiléptico refractario, posteriormente se ampliarán detalles de cada uno: Tabla 16Tabla 8. Drogas parenterales en estado epiléptico refractario Tabla 9. Drogas parenterales en estado epiléptico refractario Tabla 17 DROGAS PARENTERALES EN ESTADO EPILÉPTICO REFRACTARIO FÁRMACO DOSIS DE CARGA (IV, A MENOS QUE SE ESPECIFIQUE LO CONTRARIO) DOSIS DE MANTENIMIENT O (IV, A MENOS QUE SE ESPECIFIQUE LO CONTRARIO) VIDA MEDIA SÉRICA TERMINAL APROXIMADA (HORAS) NIVEL SÉRICO (MG/ML) CONSIDERACIONES IMPORTANTES DISPONIBILIDAD CCSS ACTH >2 años: 40- 80 U; IM ó SC >2 años:40 U IM/d 0.25 (IV) - - KETAMINA 1-2.5 mg/kg 3-10 mg/kg/h 2.5 - Combinar con benzodiacepinas, evitar en el III trimestre de embarazo LACOSAMIDA 5-10 mg/kg por 15-30 minutos (FDA 200 mg BID 15 4-12 Arritmia atrial; bloqueo cardíaco de primer, segundo y tercer grado. Raramente: arritmia ventricular, muerte. - 58 - aprueba una dosis de carga de 200 mg in adultos) LEVETIRACETAM 60 mg/kg por 15 minutos (máx. 4500 mg) 1500 mg BID 7 20-50 - - INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA 0.4-2 g/kg/d por 3 a 5 días - - - - - SULFATO DE MG 50 mg/kg (máx. 4 g)