UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO RELACIÓN ENTRE LOS NIVELES DE CALPROTECTINA FECAL Y LA RESPUESTA CLÍNICA Y ENDOSCÓPICA POSTERIOR AL INICIO DE TERAPIAS AVANZADAS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL TRATADOS EN EL HOSPITAL MÉXICO EN EL PERÍODO COMPRENDIDO ENTRE ENERO 2019 Y DICIEMBRE 2022. Trabajo final de graduación sometido a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Postgrado de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva para optar por el título de Médico Especialista en Gastroenterología y Endoscopía Digestiva VÍCTOR HUGO ALVARADO FERNÁNDEZ Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2024 ii ii DEDICATORIA Dedico este trabajo a mi Ana María, la persona más incondicional que he conocido en mi vida y la que me enseña todos los días sin palabras el significado de lealtad. iii iii AGRADECIMIENTOS Agradezco al Dr. Kenneth Ernest por ayudarme con su invaluable experiencia a guiarme y aconsejarme en este trabajo de investigación. Agradezco a mis profesores, al posgrado de Gastroenterología y Endoscopía Digestiva y al Dr. Jorge Vargas, que me han abierto una puerta de oportunidades para mi aprendizaje y crecimiento profesional, que han compartido su conocimiento y experiencia desinteresadamente y que me han dado la confianza para seguir en este camino. Lo que ustedes hacen no tiene precio. Solo puedo agradecerles haciendo lo mismo con futuras generaciones de gastroenterólogos y endoscopistas. iv iv v v San José, 20 de junio de 2024 Sres. Sistema de Estudios de Posgrado Universidad de Costa Rica Estimados señores: Comunico que leí el trabajo final de graduación denominado “Relación entre los niveles de calprotectina fecal y la respuesta clínica y endoscópica posterior al inicio de terapias avanzadas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados en el Hospital México en el período comprendido entre enero 2019 y diciembre 2022”, elaborado por el estudiante Víctor Hugo Alvarado Fernández, para optar por el título y grado de Médico Especialista en Gastroenterología y Endoscopía Digestiva. Se realizaron observaciones al trabajo en aspectos tales como: construcción de párrafos, vicios del lenguaje que se trasladan a lo escrito, ortografía, puntuación y otros relacionados con el campo filológico. Desde ese punto de vista considero que, una vez realizadas las correcciones del caso, estará listo para ser presentado como Trabajo Final de Graduación, por cuanto cumple con los requisitos establecidos por la Universidad de Costa Rica. Suscribe de ustedes cordialmente, Pabel José Bolívar Porras Filólogo/ Cédula: 7-0170-0718 Carnet Colypro: 67873 Teléfono: 8707-9270 Email: pabelb@gmail.com vi vi TABLA DE CONTENIDO Portada I Dedicatoria II Agradecimientos III Hoja de aprobación IV Certificación de revisión filológica V Tabla de contenidos VI Resumen VII Lista de cuadros XI Lista de figuras XII Lista de abreviaturas XIII Capítulo I 1. Introducción 1 2. Justificación 1 3. Pregunta de la investigación 2 4. Objetivos 3 4.1. Objetivo general 3 4.2. Objetivos específicos 3 Capítulo II 5. Marco teórico 5 Capítulo III 6. Materiales y métodos 14 6.1. Descripción del estudio 14 6.2. Criterios de inclusión y exclusión 15 6.3. Definición de las variables 16 6.4. Análisis estadístico 23 6.5. Aspectos éticos 25 Capítulo IV 7. Resultados 26 7.1. Características clínicas y demográficas basales 28 7.2. Uso de terapias avanzadas en el estudio 31 7.3. Comportamiento de la CF posterior al inicio de terapias avanzadas 32 7.4. Correlación entre la FCCF y la evolución clínica 35 7.5. Correlación entre la FCCF y la evolución endoscópica 41 7.6. Efecto de la FCCF en hospitalizaciones asociadas a EII 45 7.7. Efecto de la FCCF en cirugías asociadas a EII 45 7.8. Efecto de la FCCF en consultas al servicio de Gastroenterología y Servicios de Urgencias 46 7.9. Efecto de la FCCF en incapacidades asociadas a EII 46 7.10. Efecto de la FCFF en uso nocivo de esteroides 46 Capítulo V 8. Discusión 48 9. Conclusiones y recomendaciones 57 Bibliografía 59 vii vii RESUMEN Antecedentes. La medición de la calprotectina fecal (CF) se considera parte fundamental en el manejo de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Es utilizado como marcador subrogado de actividad inflamatoria intestinal y correlaciona con actividad de la enfermedad, pero su valor como marcador predictivo no ha sido definido completamente hasta el momento. Justificación. En la seguridad social costarricense se emplean terapias avanzadas para el manejo de pacientes con EII que no responden al tratamiento convencional o que, por efectos adversos, son intolerantes al mismo. Las decisiones de cuando iniciar, intensificar o cambiar una terapia avanzada son influenciadas entre otros factores por la concentración de CF, razón por la cual es fundamental conocer el comportamiento de este marcador. Objetivos. El objetivo principal del estudio es describir la relación de la CF posterior al inicio de terapias avanzadas y la respuesta clínica y endoscópica a los 3, 6, 12 y 24 meses en pacientes con EII del Hospital México entre el período de enero 2019 y diciembre 2022. Diseño. Se utilizó la población de pacientes con EII que iniciaron terapias avanzadas en el Hospital México en el periodo entre enero 2019 a diciembre 2022. Se realizó un análisis estadístico descriptivo de las características demográficas y clínicas basales de la población. Se calculó el cambio de CF control con respecto a la basal (fracción de cambio de CF o FCCF) y su correlación con variables clínicas y endoscópicas. Se realizó también un análisis de regresión sobre el efecto del cambio de CF sobre variables como hospitalizaciones, cirugías, incapacidades, uso de esteroides, consultas a servicios de emergencia, entre otros. Se examinó la diferencia de distribución de umbrales de concentración de los controles de CF en pacientes que alcanzaron remisión clínica o no a los 12 meses, por medio de pruebas de homogeneidad con chi cuadrado de Pearson. Resultados. Se incluyeron en total 41 pacientes de los cuales 51,2% correspondían a EC y 43,9% a CU. Los hombres predominaron en EC con 62% y en CU representaron el 44,4%. La edad promedio al diagnóstico y al inicio de terapias avanzadas fue respectivamente de 30,3 ± 9,3 y 35,4 ± 9,7 años en CU y 40,5 ± 19,7 y 47,7 ± 18,9 en EC. Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión arterial, hipotiroidismo, dislipidemia y obesidad. La mayor parte de los pacientes con CU tenían pancolitis. La presentación clínica más frecuente en EC (85,7%) fue clasificada como fenotipo inflamatorio (Montreal B1) y la extensión más común fue enfermedad limitada al colon (Montreal L2). Un 42,9% de los pacientes con EC tenía enfermedad perianal al inicio de la terapia biológica. Los pacientes con EC tenían un HBI en promedio de 6,4 ± 2,9 y los pacientes con CU tenían una EMP promedio de 5,8 ± 2,0 y EME de 2,4 ± 0,6 . Al inicio de terapias avanzadas 83,3 y 71,4% de los pacientes con CU y EC respectivamente estaban recibiendo esteroides y 94 y 100% inmunomoduladores respectivamente. Infliximab fue la terapia avanzada viii viii inicial más utilizada tanto en CU como en EC y ustekinumab la terapia de segunda línea más utilizada. La CF basal previo al inicio de terapias avanzadas fue de 983,4 ± 127,1 mcg/g (media y coeficiente de variación), alcanzó aproximadamente la mitad de su valor para el mes 3 y su valor más bajo entre el mes 6 y 9. La CF del mes tres correlaciona con resultados relevantes como remisión clínica, hallazgos endoscópicos, días de hospitalización y de incapacidad en la evolución de la enfermedad posterior al inicio de terapias avanzadas. Una FCCF del mes 3 de 0,75 tiene sensibilidad de 0,91 y un VPN de 0,856 para discriminar pacientes que alcanzan remisión clínica hasta un año después de inicio de terapias avanzadas. Un umbral de CF al mes tres <100 mcg/g discrimina con alta especificidad pacientes que alcanzan remisión clínica hasta un año después del inicio de terapias avanzadas. Conclusiones. Se detectó una alta tasa de uso de inmunomoduladores y esteroides en la población del estudio. Se debe indagar más sobre los factores asociados a la alta tasa de prescripción de estos medicamentos y las consecuencias de su uso excesivo. Este estudio sugiere que las terapias avanzadas en el medio suelen iniciarse hasta estadíos evolucionados de la EII, por lo cual se debe indagar los posibles beneficios de un inicio más temprano de las mismas. La CF control del mes 3 y su cambio porcentual con respecto a la basal es una medición fundamental para valorar la respuesta a terapias avanzadas debido a su valor predictivo y debe utilizarse de forma rutinaria con el fin de optimizar la toma de decisiones terapéuticas tempranas y oportunas. Keywords (MESH): Inflammatory Bowel Diseases, Ulcerative Colitis, Crohn Disease, Leukocyte L1 Antigen Complex, Calprotectin. ix ix ABSTRACT Background. Measuring fecal calprotectin (FC) is considered fundamental in managing patients with inflammatory bowel disease (EII). It is used as a surrogate marker for intestinal inflammatory activity and correlates with disease activity, but its value as a predictive marker has not yet been fully defined. Justification. In Costa Rica’s social security, advanced therapies are employed for the management of patients with IBD who do not respond to conventional treatment or who are intolerant to it due to adverse effects. FC concentration influences decisions on when to initiate, intensify, or change an advanced therapy, among other factors, which is why understanding the behavior of this marker is crucial. Objectives. The main objective of the study is to describe the relationship between FC levels after the initiation of advanced therapies and the clinical and endoscopic response at 3, 6, 12, and 24 months in patients with EII at Hospital Mexico between January 2019 and December 2022. Design. This study included patients with EII who began advanced therapies at Hospital Mexico between January 2019 and December 2022. A descriptive statistical analysis of the population's baseline demographic and clinical characteristics was conducted. The change in FC relative to the baseline (fractional change in FC or FCFC) was calculated and its correlation with clinical and endoscopic variables were analyzed. A regression analysis was performed on the effect of FC change on variables such as hospitalizations, surgeries, sick leaves, steroid use, emergency department visits, among others. The difference in the distribution of FC concentration thresholds in patients who achieved clinical remission or not at 12 months was examined using Pearson's Chi-square homogeneity tests. Results. A total of 41 patients were included, of whom 51.2% had Crohn's disease (CD) and 43.9% had ulcerative colitis (UC). Men predominated in CD with 62% and represented 44.4% in UC. The average age at diagnosis and at the start of advanced therapies was 30,3 ± 9,3 and 35,4 ± 9,7 years in UC and 40,5 ± 19,7 and 47,7 ± 18,9 in CD, respectively. The most common comorbidities were hypertension, hypothyroidism, dyslipidemia, and obesity. Most UC patients had pancolitis. The most frequent clinical presentation in CD (85.7%) was classified as an inflammatory phenotype (Montreal B1) and the most common extension was limited to the colon (Montreal L2). Approximately 42.9% of CD patients had perianal disease. CD patients had an average Harvey Bradshaw index of 6.4 ± 2.9, and UC patients had an average Partial Mayo of 5.8 ± 2.0 and Mayo endoscopic score of 2.4 ± 0.6. At the initiation of advanced therapies, 83.3% of UC patients and 71.4% of CD patients were receiving steroids, and 94% and 100% were receiving immunomodulators respectively. Infliximab was the most used initial advanced therapy in both UC and CD, with ustekinumab being the most used second-line therapy. Baseline FC before the initiation of advanced therapies was 983.4 ± 127.1 mcg/g (mean and coefficient of variation), it reduced to approximately half its value by month 3 and reached its x x lowest value between months 6 and 9. FC at month 3 correlates with outcomes such as clinical remission, endoscopic findings, days of hospitalization, and days of sick leave in the course of the disease after the initiation of advanced therapies. An FCFC at month 3 of 0.75 has a sensitivity of 0.91 and a negative predictive value (NPV) of 0.856 for discriminating patients who obtain clinical remission up to a year after the initiation of advanced therapies. An FC threshold at month 3 of <100 mcg/g discriminates with high-specificity patients who achieve clinical remission up to 12 months after initiating advanced therapies. Conclusion A high rate of immunomodulator and steroid use was detected in the study population. Further investigation into the factors associated with the high prescription rate of these medications and the consequences of their excessive use is needed. This study suggests that advanced therapies in our setting are often initiated mainly in advanced stages of IBD, indicating a need to explore the potential benefits of earlier initiation. FC control at month 3, and its percentage change from baseline, is a fundamental measurement for assessing the response to advanced therapies due to its predictive value and should be routinely used to optimize early and timely therapeutic decision-making. Keywords (MESH): Inflammatory Bowel Diseases, Ulcerative Colitis, Crohn Disease, Leukocyte L1 Antigen Complex, Calprotectin xi xi LISTA DE CUADROS Cuadro 1 Escala de Mayo para CU 18 Cuadro 2 Índice de Harvey Bradshaw 19 Cuadro 3 Puntaje endoscópico simplificado en enfermedad de Crohn (SES-CD) 22 Cuadro 4 Características demográficas y clínicas basales de la población del estudio 26 Cuadro 5 Tratamiento basal de los pacientes con EII al inicio de la terapia avanzada. 30 Cuadro 6 Tipo de terapia avanzada utilizada de primera, segunda y tercera línea en CU y EC. 31 Cuadro 7 Correlaciones de rangos de Spearman entre las fracciones de cambio de la CF del primer año de seguimiento (3, 6, 9 y 12 meses) en CU y EC contra variables de respuesta clínica y endoscópica de interés en los primeros dos años posterior a inicio de terapias avanzadas. 36 Cuadro 8 Análisis de distribución de rangos de los valores de CF del mes 3 en los grupos de pacientes que alcanzaron o no remisión clínica a los 12 meses según análisis de Mann-Whitney. 38 Cuadro 9 Pruebas de homogeneidad utilizando la prueba de chi-cuadrado entre los grupos de remisión clínica o no a los 12 meses desde inicio de terapias avanzadas utilizando distintos umbrales de concentraciones de CF del tercer mes. 39 Cuadro 10 Pruebas de homogeneidad utilizando la prueba de chi-cuadrado entre los grupos de remisión clínica o no a los 12 meses desde inicio de terapias avanzadas utilizando distintos cortes de FCCF del tercer mes. 39 Cuadro 11 Regresiones de Poisson y binomiales sobre el efecto de la FCCF al mes 3 6 y 9 desde el inicio de terapias avanzadas en pacientes con EII sobre distintas variables de respuesta. 42 xii xii LISTA DE FIGURAS Figura 1. Edad media al diagnóstico y al inicio de terapias avanzadas según tipo de EII y sexo. 28 Figura 2. Tiempo promedio de cambio a una segunda terapia biológica independientemente del motivo. 32 Figura 3. Concentración promedio de CF basal y controles posterior al inicio de terapias avanzadas en pacientes con CU. 34 Figura 4. Concentración promedio de CF basal y controles posterior al inicio de terapias avanzadas en pacientes con EC. 34 Figura 5. Histograma de frecuencia de la distribución de concentraciones de CF en los grupos de remisión clínica o no a los 12 meses desde el inicio de terapias avanzadas. 38 Figura 6 Curva de característica operativa del receptor (ROC) de la FCCF a los 3 meses para diferenciar los pacientes en remisión clínica para ese periodo de tiempo. 40 Figura 7 Histograma de dosis equivalente de prednisona acumulada en los 3 años de seguimiento. 47 xiii xiii LISTA DE ABREVIATURAS CDAI. Índice de actividad de enfermedad de Crohn CDEIS. Índice de actividad endoscópica de Enfermedad de Crohn CF. Calprotectina fecal CU. Colitis ulcerativa EC. Enfermedad de Crohn EDUS. Expediente Digital Único de Salud EII. Enfermedad Inflamatoria Intestinal EME. Escala endoscópica de Mayo EMG. Escala de Mayo Global EMP. Escala de Mayo Parcial EMM. Escala de Mayo Modificada EME. Escala de Mayo Endoscópica FCCF. Fracción de cambio de calprotectina fecal HBI. Índice de Harvey-Bradshaw PROs. Resultados relevantes para los pacientes SES-CD. Puntaje endoscópico simplificado en enfermedad de Crohn T2T. Tratamiento hasta la meta 1 CAPÍTULO I 1. Introducción La calprotectina es una proteína abundante en el citosol de muchas células, principalmente en el de neutrófilos, y posee abundantes funciones intra y extracelulares que participan en procesos esenciales del ciclo celular.1,2 La medición de esta molécula en heces, denominada calprotectina fecal (CF), se utiliza actualmente en la práctica clínica en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), de la cual sus dos principales entidades corresponden a colitis ulcerativa (CU) y enfermedad de Crohn (EC).3–6 El tratamiento de la EII ha evolucionado desde moléculas con blancos moleculares inespecíficos y múltiples efectos sistémicos como lo son los esteroides, a terapias dirigidas a blancos moleculares específicos con interrupción de vías de señalización relevantes en la fisiopatología de la enfermedad. Estos tratamientos en conjunto son denominados terapias avanzadas y comprenden tanto las terapias biológicas como las moléculas pequeñas.7–10 La medición de la CF tiene importantes implicaciones en el manejo de pacientes con EII y otros estudios han tratado de establecer su valor predictivo en la evolución de la enfermedad posterior a terapias avanzadas; no obstante aún se desconoce con certeza el momento exacto ideal para su medición, el nivel de concentración corte y los resultados clínicos asociados a alcanzar dichos valores.11–13 2. Justificación En Costa Rica, se emplean terapias avanzadas para el manejo de pacientes con EII que no responden al tratamiento convencional o que, por efectos adversos, son intolerantes al mismo. Hasta el momento, el Comité Central de Farmacoterapia de la Caja Costarricense de Seguro Social ha aprobado el uso de infliximab, adalimumab, ustekinumab y tofacitinib para estos casos. La utilización de estos 2 medicamentos tiene un costo financiero elevado debido, en parte, al alto valor de estos medicamentos y, en otra, a que suelen requerirse de manera indefinida por el tiempo de vida del paciente ya que la EII es una enfermedad crónica. El acceso a estos medicamentos sigue siendo un reto en escenarios de bajos recursos como los países en vías de desarrollo.14,15Alcanzar las metas más allá de la respuesta y remisión clínica, como por ejemplo, niveles específicos de CF, puede implicar escalar de un tratamiento convencional a una terapia avanzada o incluso intensificar la dosis, cambiar a otra terapia avanzada con un distinto mecanismo de acción, ya que la CF es un marcador de actividad inflamatoria intestinal.16–18 Esto toma mayor importancia si se considera que en la EII existe una ventana de oportunidad en la cual la optimización terapéutica para alcanzar remisión clínica y endoscópica puede asociarse a un curso de la enfermedad más favorable y que esto se asocie a menos hospitalizaciones, cirugías, daño al tracto gastrointestinal y discapacidad, mejorando así la calidad de vida de los pacientes.19 La evidencia de la existencia de esta ventana de oportunidad es sólida en la EC19 y ya es tema de discusión en la CU.20 Es fundamental recalcar finalmente que: 1) La EII es una patología cuya incidencia en la región va en aumento.21 2) La CF es actualmente un pilar en la toma de decisiones de los gastroenterólogos que encabezan el manejo de pacientes con esta patología y está disponible para su medición en la C.C.S.S desde el 2018 en el Laboratorio de Parasitología del Hospital México. 3) Las decisiones terapéuticas derivadas de este parámetro implican gastos financieros y administrativos considerables. 4) Según la revisión realizada de bases de datos indexadas (Scielo, Latindex, PubMed, EBSCO y revisión de tesis de la Universidad de Costa Rica disponible en OPAC/SIBDI) hasta la fecha no existen estudios publicados en revistas nacionales o internacionales sobre este tema en la población costarricense. 5) Es primordial realizar este estudio con el fin de valorar el desempeño de una herramienta de laboratorio cuyos resultados tienen grandes implicaciones para la calidad de vida del paciente y para el sistema de seguridad social nacional. 3 3. Pregunta de la investigación: 3.1.1. ¿Cómo se relacionan los cambios en la CF posterior al inicio de terapias avanzadas con la respuesta terapéutica en pacientes con EII del Hospital México entre el periodo de enero 2019 y diciembre 2022 ? 4. Objetivos 4.1. Objetivo general 4.1.1. Describir la relación de la CF posterior al inicio de terapias avanzadas y la respuesta clínica y endoscópica a los 3, 6, 12 y 24 meses en pacientes con EII del Hospital México entre el período de enero 2019 y diciembre 2022. 4.2. Objetivos específicos 4.2.1. Identificar las características demográficas y clínicas de pacientes con EII en tratamiento con terapias avanzadas en el Hospital México en el periodo evaluado. 4.2.2. Evaluar la evolución sintomática de la enfermedad según los parámetros definidos en este estudio y las escalas clínicas validadas internacionalmente con los cambios en la CF a los 3, 6, 12 y 24 meses posterior a inicio de terapias avanzadas. 4.2.3. Describir la relación entre los cambios en la CF a los 3, 6, 12 y 24 meses posterior al inicio de terapias avanzadas y la respuesta endoscópica. 4.2.4. Evaluar la relación entre los cambios en la CF a los 3, 6, 12 y 24 meses posterior al inicio de terapias avanzadas y el número de hospitalizaciones por cualquier causa. 4 4.2.5. Evaluar la relación entre los cambios en la CF a los 3, 6, 12 y 24 meses posterior al inicio de terapias avanzadas y el número de cirugías secundarias a complicaciones relacionados a la EII. 4.2.6. Evaluar la relación entre los cambios en la CF a los 3, 6, 12 y 24 meses posterior al inicio de terapias avanzadas y el número de consultas en Gastroenterología y la frecuencia de uso de servicios de emergencias o servicios de medicina general en atención primaria o secundaria por síntomas relacionados a la EII. 4.2.7. Evaluar la relación entre los cambios en la CF a los 3, 6, 12 y 24 meses posterior al inicio de terapias avanzadas y las incapacidades laborales por síntomas relacionados a la EII. 4.2.8. Evaluar la relación entre los cambios en la CF a los 3, 6, 12 y 24 meses posterior al inicio de terapias avanzadas y la condición de dependencia o uso excesivo de esteroides. 5 CAPÍTULO II 5. Marco teórico 5.1. Epidemiología La EII comprende dos entidades patológicas denominadas CU y EC. En ocasiones, las manifestaciones clínicas, radiológicas, endoscópicas y/o histológicas de las dos entidades dificulta su diferenciación en algunos pacientes, a lo que se suele referir como colitis indeterminada.22 El surgimiento de la EII en la humanidad se registra a partir de la revolución industrial en el siglo XVIII23 y la evolución de su epidemiología se ha catalogado en cuatro fases, las cuales han iniciado en tiempos distintos según la región y han evolucionado a velocidades variables, lo cual está en relación con el desarrollo económico, social y la adopción de estilos de vida occidentales de la región específica.23,24 Desde su surgimiento, la incidencia y prevalencia aumentaron y ha alcanzado cifras tan altas de prevalencia como de 505 / 100 000 habitantes en Noruega para la CU y de hasta 322 / 100 000 habitantes en Alemania para la EC.25 En otras regiones más recientemente industrializadas como África, Asia y Suramérica, el aumento en la incidencia no se registra sino hasta una época más moderna, aproximadamente 1990.25 Históricamente, la epidemiología de la EII sigue un patrón similar en todas las regiones: emerge con casos predominantemente de CU, eventualmente surgen casos de EC y con el tiempo la incidencia y prevalencia de esta última entidad alcanzan o incluso sobrepasan las de la CU.23 En Latinoamérica se han reportado incidencias que varían desde 0.74 hasta 6.76 por cada 100 000 habitantes para la CU y de 0,24 hasta 3,5 por cada 100 000 habitantes para EC; asimismo las prevalencias se han contabilizado desde 0,99 hasta 44,3 por cada 100 000 habitantes para la CU y de 0,24 a 16,7 por cada 100 000 habitantes para EC.21 Actualmente se lleva a cabo un estudio nacional que brindará las 6 primeras cifras epidemiológicas de esta enfermedad (código de aprobación R022- SABI-0318). 5.2. Manifestaciones clínicas La CU es una enfermedad inflamatoria crónica del intestino que afecta predominantemente recto y colon. Se presenta en ambos sexos en las mismas proporciones y suele iniciar entre la segunda y cuarta década de la vida, aunque cada vez más se diagnostican en pacientes mayores de 60 años. 26 Se han descrito por lo menos 250 alelos que modifican el riesgo de padecer la enfermedad, pero que en total explican solo un 8.2% de la varianza de la enfermedad, por lo que se cree que la mayor parte del riesgo está asociado a múltiples factores ambientales y dietéticos; no obstante, la mayor parte de estos factores ambientales tienen asociaciones estadísticas débiles por ello aún no está claro los factores causales definitivos. El estudio de la fisiopatología de esta enfermedad se ha enfocado en defectos en la barrera epitelial del intestino, las respuestas inmunológicas desreguladas y la disbiosis frecuentemente descrita en estos pacientes.26,27 Suelen presentarse con sangrado rectal en más del 90% de las ocasiones, asociando asimismo síntomas rectales como urgencia, tenesmo, incontinencia fecal y descarga rectal mucosa.28,29 El dolor abdominal asociado suele describirse en cuadrantes inferiores y aliviarse con la defecación. Aunque es una enfermedad predominantemente colónica, puede asociar manifestaciones extraintestinales hasta en un 35% de los pacientes, siendo la artritis periférica, colangitis esclerosante primaria, la enfermedad venosa tromboembólica y el pioderma gangrenoso las manifestaciones más comunes.28,30 Los estudios endoscópicos suelen describir afección inflamatoria continua, iniciando en recto usualmente y extendiéndose de forma proximal, mientras que los estudios histopatológicos suelen describir inflamación superficial y característicamente, abscesos crípticos.31,32 La EC corresponde al otro espectro de la EII, que puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero que suele hacerlo de forma más frecuente en el íleon 7 distal y en el colon proximal. En Europa y Estados Unidos se reporta mayor incidencia y prevalencia en mujeres que en hombres, inclusive hasta dos veces más, mientras que en Asia se reporta un predominio de hombres.33 Suele diagnosticarse entre los 18 y 35 años, aunque al igual que la CU ha aumentado los diagnósticos en mayores de 50 años. El principal factor de riesgo para padecer esta enfermedad es tener un antecedente heredofamiliar de primer grado y este riesgo genético se evidencia también en la concordancia de hasta 50% de padecer la enfermedad entre gemelos monocigotos. Se han descrito más de 260 alelos, muchos de los cuales también están implicados en CU. 34 Los factores ambientales y dietéticos también se han descrito con distintos niveles de asociación siendo el fumado, la exposición a antibióticos en la infancia y los alimentos ultraprocesados algunos de estos.35,36 La enfermedad suele afectar de forma discontinua y segmentaria el tracto gastrointestinal y su afección, a diferencia de la CU, suele ser transmural.32 Los pacientes suelen presentarse con diarrea crónica, dolor abdominal, fatiga, fiebre y pérdida de peso, pero el diagnóstico suele atrasarse hasta que se presentan sus manifestaciones más características como lo es la enfermedad perianal (fístulas, abscesos, estenosis anal, fisuras anales o plicas anales), esta puede estar presente hasta en un tercio de los pacientes, u obstrucción intestinal, debido a estenosis inflamatorias y o fibróticas.37,38 Las fístulas entéricas son frecuentes y dependiendo de su localización pueden manifestar síntomas variados como dispaurenia, descarga vaginal fétida, neumaturia, infeccciones urinarias frecuentes, entre otros. 9,37,39 Hasta un 50% de los pacientes asocian manifestaciones extraintestinales, dentro de las cuales se describen uveitis, estomatitis aftosa, colangitis esclerosante primaria, espondiloartritis axial o periférica entesitis, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, entre otros. 9,40,41 Los estudios endoscópicos pueden documentar úlceras aftosas, lineales o serpiginosas, con mucosa en empedrado y aunque no suelen estar presentes en biopsias superficiales, son característicos los granulomas en estudios patológicos transmurales.31,37 8 5.3. Generalidades del tratamiento Tradicionalmente, el tratamiento de la EII comprendía exclusivamente el uso de aminosalicilatos (e.g. sulfazalazina y mesalazina), inmunomoduladores (e.g. azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate) y los esteroides.5,6,42–45 Con el fin de optimizar los resultados clínicos, la calidad de vida de los pacientes y minimizar el riesgo de efectos adversos de la terapia convencional, han surgido las terapias avanzadas (biológicos y moléculas pequeñas). Los tratamientos biológicos corresponden moléculas grandes, usualmente anticuerpos, que están dirigidos a blancos moleculares que participan en vías de señalización involucradas en la fisiopatología de la enfermedad y corresponden usualmente a anticuerpos monoclonales, los cuales pueden ser murinos, quiméricos o humanizados según su origen y composición. 46 El concepto de terapia avanzada en EII suele hacer referencia al conjunto de tratamientos biológicos y otras moléculas sintéticas de bajo peso molecular que son de igual forma altamente dirigidas a blancos moleculares específicos y que pueden ser administradas usualmente de forma oral que se denominan moléculas pequeñas. Dentro de los blancos moleculares más comunes de la terapia biológica en EII se incluyen: inhibidores del factor de necrosis tumoral (e.g. Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol), bloqueadores de integrinas (e.g. Vedolizumab), antagonistas de la subunidad p40 de las interleucinas 12 y 23 (e.g. Ustekinumab) o de la subunidad p19 de la IL-23 (e.g. Risankizumab, Mirikizumab, Guselkumab), mientras que las moléculas pequeñas más frecuentemente utilizadas intervienen en la vía de señalización de las Janus quinasas (JAK) (e.g. Tofacitinib, Upadacitinib, Filgotinib, etc) o actúan como moduladores del receptor de la esfingosina-1-fosfato (e.g. Ozanimod, Etrasimod).8,47,48 Las metas del tratamiento con la terapia convencional eran, en el pasado, limitadas al control de los síntomas, preferiblemente evitando el uso esteroides (tanto el exceso como la dependencia a los mismos); y a la prevención de la cirugía del tracto gastrointestinal. Hoy en día, con la aparición de las terapias avanzadas, las metas 9 terapéuticas se ampliaron a aspectos más integrales y relevantes para el paciente, como la calidad de vida, la productividad y la prevención de discapacidad.16 Incluso en algunos consensos se enfatiza en evitar daño intestinal, cirugía asociada a EII, hospitalizaciones, estomas permanentes, síndrome de intestino corto, displasia o cáncer, entre otros.49 Existe una disparidad importante entre la sintomatología y la actividad de la enfermedad en una proporción importante de los pacientes, por lo cual ajustar el tratamiento exclusivamente basado en la sintomatología referida por los pacientes puede ser insuficiente para modificar la evolución de la enfermedad y sus complicaciones.50 El estudio STRIDE II marcó en forma importante la manera en que se aborda actualmente la EII, ya que establece en firme una metodología de trabajo que se conoce como tratar hasta la meta (treat-to-target o T2T).16 Esta estrategia consiste en ajustar el tratamiento hasta alcanzar metas preespecificadas en plazos de tiempos más o menos predeterminados. Estas metas reflejan distintos niveles de control de la enfermedad y, por lo tanto, se justifica la monitorización de la enfermedad para verificar su cumplimiento de forma estricta, de tal manera que la modificación del tratamiento sea una obligación si estas no se han alcanzado independientemente de los síntomas que refiera el paciente.16,17 A corto plazo (usualmente <3 meses) se busca la respuesta clínica, la cual se mide con el uso de distintas escalas clínicas validadas (e.g. Escala de Mayo para CU, CDAI y Harvey- Bradshaw para EC). A un plazo intermedio (3-6 meses por lo general) se espera la remisión clínica, también definida de forma usual con el uso de estas mismas escalas; también se espera la respuesta bioquímica y descrita a partir de metas de proteína C reactiva (PCR) sanguíneos (<5 g/dL) y CF (100-250 mcg/g). A largo plazo (generalmente >6 meses) se espera la curación endoscópica, para esta se han definido puntajes en las escalas validadas como el subpuntaje endoscópico de la escala de Mayo o el UCEIS para CU y el índice de actividad endoscópica en enfermedad de Crohn (CDEIS) o el puntaje endoscópico simplificado de EC (SES- CD) para esta otra entidad.16 Este control estricto de la enfermedad con base en metas preestablecidas está fundamentado en la premisa de que un tratamiento temprano puede evitar el desarrollo de complicaciones, lo cual ha sido demostrado en EC y está siendo estudiado en CU con resultados contradictorios. Algunos 10 estudios han demostrado que la monitorización estricta y el ajuste del tratamiento proactivo con base en el abordaje T2T se asocia a mejores resultados clínicos 51 y que además consiste en un abordaje costo efectivo al lograr reducir gastos para los sistemas de salud 52–54 tanto en costos directos, hasta en un 64% en hospitalizaciones por ejemplo y también en costos indirectos, como los del ausentismo laboral hasta en un 54%.55,56 No obstante, esto no se ha logrado probar en todos los estudios20,57 y los detractores argumentan que dicho abordaje podría aumentar el requerimiento de endoscopías, con sus riesgos asociados y la aceptación por parte de los pacientes.50 Pese a todo lo anterior, sigue siendo una metodología de trabajo recomendada por expertos.58 Por lo tanto, la CF, como un parámetro subrogado de actividad de la enfermedad, es un parámetro de laboratorio importante de monitorizar con el fin de alcanzar niveles meta que se asocien a buenos resultados clínicos.58,59 Uno de los objetivos del tratamiento es minimizar e idealmente evitar el uso de esteroides cuando sea posible; estos son útiles en la inducción de la remisión en EII, 60,61 pero no tienen un rol en el mantenimiento de la remisión. No se ha demostrado que sean útiles para prevenir recurrencias61,62 y además están asociados a múltiples efectos adversos, principalmente cuando se utilizan por más de 3 semanas, y pueden tener efectos devastadores como por ejemplo fracturas osteoporóticas, infecciones oportunistas o eventos tromboembólicos agudos63 y aunque la evidencia no es contundente en esto, en algunos registros de largo seguimiento ha sido uno de los factores relacionados a mayor mortalidad en pacientes con EII.64,65 Aun así, frecuentemente son utilizados de forma crónica en pacientes con EII como se ha demostrado en otros estudios, 66–69 con porcentajes considerables de uso excesivo de esteroides y de dependencia a los mismos; aún más, en algunos estudios se ha demostrado que hasta la mitad de estos casos su prescripción fue indebida debido a que su uso pudo haberse evitado.67 Se ha documentado la relación de la dosis acumulada de esteroides con el desarrollo de efectos adversos severos. Por ejemplo, dosis equivalentes de prednisona acumuladas ≥5,4g se han asociado con 2,5 veces más de riesgo de tener fracturas 11 patológicas,70 dosis de 0,96 -3,05 g con riesgo aumentado de hasta 1.47 veces de padecer DM-2.71 En otras patologías inflamatorias se ha documentado que en comparación a cohortes que no estaban expuestos a esteroides, cada 1g de dosis acumulada de prednisona al año puede aumentar hasta un 17% el riesgo de padecer cualquier efecto adverso de los esteroides, dentro de estos puede aumentar el riesgo hasta 9% de desarrollar catarata, 14% de desarrollar glaucoma, 10% de tener complicaciones dermatológicas,12% de desarrollar diabetes mellitus, 9% de cursar con fracturas patológicas y 5% de desarrollar infecciones severas.72– 75 5.4. Calprotectina fecal La calprotectina pertenece a la familia de proteínas S100, conformada por al menos otras 25 moléculas y se caracterizan por estar ubicadas en el citosol y por requerir iones divalentes para su activación. Tienen una gama muy amplia de funciones tanto a nivel intracelular como extracelular, dentro de las cuales están la regulación de la apoptosis, proliferación, diferenciación, migración celular, metabolismo e inflamación. La activación de esta familia de proteínas requiere la unión a un ion divalente, como el calcio (Ca2+), el hierro ferroso (Fe2+), manganeso (Mn2+), o el Zinc (Zn2+) y la unión a otras subunidades de la misma familia formando dímeros u oligómeros.1 Estas proteínas se expresan de manera constitutiva en muchas células como los monocitos, células dendríticas, macrófagos, queratinocitos, células epiteliales, pero principalmente en neutrófilos, célula donde puede representar hasta el 45% del total de proteínas presentes en el citosol.2 Las proteínas S100A8 (MRP8) y S100A9 (MRP14) pueden formar homodímeros; no obstante, en presencia de Ca2+, estas proteínas se asocian entre sí formando heterodímeros y posteriormente heterotetrámeros denominados calprotectina. 2,76,77 Su nombre se deriva de su característica de unión al Ca2+ (“cal-”) y su actividad microbicida (“- protectina”),2 descrita inicialmente contra el hongo Cándida albicans.78 Esta función microbicida de la calprotectina forma parte de la inmunidad innata y es ejercida de manera directa ya que al producir quelación de iones como el Zn2+, Fe2+ y Mn2+ induce la privación de estos minerales esenciales para el metabolismo de muchos 12 agentes patógenos.79 La calprotectina además puede activar mecanismos celulares de inmunidad, ya que, al ser liberada por células dañadas, se une a receptores de reconocimiento de patrones tales como el toll-like receptor 4 (TLR4), receptor for advanced glycation end products (RAGE) y cluster of differentiation 33 (CD33). Por medio de su unión a estos receptores, se activan diferentes vías de señalización intracelular, como por ejemplo la vía de las protein quinasas activadas por mitógenos (MAPK), lo cual culmina en la activación del factor de transcripción llamado factor nuclear kappa B (NF-kB) que induce la expresión de citocinas que atraen más células inflamatorias y especies reactivas de oxígeno, desencadenando una respuesta inflamatoria compleja. 2,79 La medición de los niveles séricos o tisulares de la calprotectina se ha utilizado en el ambiente de la investigación preclínica en muchas enfermedades inflamatorias como la psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondiloartritis anquilosante y en malignidades como cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama, cáncer pancreático, hepatocarcinoma, entre otros.2 La medición fecal de calprotectina en EII, a diferencia de las otras entidades, ha trascendido los estudios preclínicos y se ha vuelto parte de la práctica clínica diaria en gastroenterología reflejada en las recomendaciones de su utilización en guías clínicas internacionales.3–6 5.5. Medición de CF e interpretación El ensayo por inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) es un método popular para la medición de niveles de calprotectina y es una prueba basada en anticuerpos. El kit CALPRO® (Oslo, Noruega) fue el primer kit comercialmente disponible aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (FDA), 80 no obstante ya se han desarrollado otros como por ejemplo el LIAISON® desarrollado por la compañía DiaSorin (Saluggia, Italia) y ha sido validado en varios estudios clínicos.80–83 Este estudio consiste en un inmunoensayo que detecta y captura la calprotectina con el uso de dos anticuerpos monoclonales; por medio de 13 un marcador quimioluminiscente permite la cuantificación de esta molécula. 84 Los niveles pueden variar inclusive en el transcurso del día en pacientes con colitis ulcerativa,85 de ahí que usualmente se sugiere medir con la primera deposición de la mañana. El valor normal de los niveles de CF varía mucho inclusive entre una cohorte de adultos sanos, según la edad, el sexo o la población étnica.86 Una de las utilidades de la CF que se ha descrito es la posibilidad de usarse como una prueba inicial para diferenciar pacientes con EII de trastornos funcionales como el síndrome de intestino irritable. El corte para dicha diferenciación varía entre 50 mcg/g87 y 100 mcg/g88 según el estudio que se evalúe. También como ya se mencionó, se utiliza como marcador subrogado de la actividad de la EII, tanto en CU59 como en EC, aunque para esta última tiene mayor correlación y utilidad para cuando su extensión involucra el colon en comparación a afección de intestino delgado aislada. 58 Para este efecto, se suele utilizar cortes desde 100 mcg/g , los cuales se asocian a mayor especificidad para detectar inactividad de la EII, hasta 250 mcg/g, corte que se asocia a menos especificidad pero mayor sensibilidad para detectar casos de EII sin actividad endoscópica.58 Es importante considerar que otros factores aparte de la actividad de la EII pueden afectar los niveles de CF, tales como la edad, sexo, grupo étnico, y condiciones como colitis microscópica, enfermedad diverticular, enfermedad celíaca, pancreatitis, infecciones del tracto gastrointestinal, pólipos y pseudopólipos, cirrosis, reflujo gastroesofágico, cáncer de colon o pancreático y también el uso de algunos medicamentos como la aspirina, los anti inflamatorios no esteroideos y los inhibidores de la bomba de protones. 89–92 14 CAPÍTULO III 6. Materiales y métodos 6.1. Descripción del estudio Se trata de un estudio observacional, descriptivo, longitudinal y retrospectivo en un centro de referencia de gastroenterología de un hospital central nacional en Costa Rica. El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité Ético Científico del Hospital México (número de protocolo CEC-HM-001- 2024, aprobado en sesión 002-2024 el primero de febrero de 2024). Posterior a su adecuada inscripción al Consejo Nacional de Investigación en Salud, se solicitó al Comité Local de Farmacoterapia del Hospital México la lista de pacientes con EII a quienes se les inició terapia avanzada entre el periodo enero 2019 y diciembre 2022. Una vez obtenida la lista de posibles sujetos del estudio, se procede a filtrar y seleccionar, con base en los criterios de inclusión y exclusión, la lista final de pacientes a incluirse en el estudio como se detalla en la sección 6.2.3. Se realiza una revisión exhaustiva de los registros clínicos en el Expediente Digital Único en Salud, realizando una revisión de todas las consultas registradas de gastroenterología, cirugía general, proctología y atenciones al servicio de emergencias. También se revisan todas las secciones de notas operatorias, incapacidades, historiales de farmacia y se utiliza el sistema LabCore para obtener el historial de CF y otros laboratorios. Todas las CF fueron medidas por medio del kit ELISA LIAISON®, de laboratorios DiaSorin en el Laboratorio de Parasitología del Hospital México de la Caja Costarricense de Seguro Social. 15 6.2. Criterios de inclusión y exclusión 6.2.1. Criterios de inclusión: 6.2.1.1. Pacientes mayores de 12 años vistos y manejados en el Hospital México. 6.2.1.2. Pacientes con diagnóstico de EII ya establecido (CU, EC o EII indeterminada). 6.2.1.3. Pacientes que hayan iniciado con alguna terapia avanzada para EII (Infliximab, Adalimumab, Ustekinumab, o Tofacitinib) en el período de estudio. 6.2.1.4. Pacientes en quienes se haya medido CF al menos una vez en los 6 meses previos al inicio de terapia avanzada y al menos en tres ocasiones distintas, separadas cada una de al menos cuatro semanas. 6.2.2. Criterios de exclusión: 6.2.2.1. Pacientes con diagnóstico de cáncer colorectal activo al inicio de terapia avanzada. 6.2.2.2. Pacientes con reservorio ileoanal. 6.2.2.3. Pacientes que estén recibiendo algún otro tratamiento inmunológico avanzado (e.g. anticuerpos monoclonales por alguna otra indicación a su patología gastrointestinal). 6.2.3. Proceso de selección La lista inicial de pacientes obtenida del Comité Local de Farmacoterapia correspondía a 108 pacientes. Posterior a la aplicación de criterios de inclusión y exclusión se seleccionaron 41 pacientes. De los 67 pacientes que no se incluyeron, 16 62 fueron porque se inició el tratamiento biológico fuera de los periodos definidos en el protocolo, 2 fueron porque la indicación fue por patología reumatológica, 2 porque no se obtuvo resultados de laboratorios previo al inicio de terapia avanzada y 1 porque falleció con una dosis de aplicación de terapia biológica y con sospecha clínica de que no se tratara de EII. 6.3. Definiciones de las variables 6.3.1. Fracción de cambio de CF En línea con el objetivo general del estudio, se utiliza la fracción de cambio de calprotectina fecal (FCCF), correspondiente a la relación de la CF control del periodo analizado (e.g. CF 3 meses, CF 6 meses, etc.) entre la CF basal (ver Fórmula 1), esta se definió como la CF medida antes del inicio de la terapia biológica, hasta 3 meses antes del inicio de la misma. La FCCF comprende un número entre 0 y 1 en caso de disminución de la CF control con respecto a la basal y mayor a 1 hasta el infinito en caso de que la CF aumentara. 𝐹𝑟𝑎𝑐𝑐𝑖ó𝑛 𝑑𝑒 𝑐𝑎𝑙𝑝𝑟𝑜𝑡𝑒𝑐𝑡𝑖𝑛𝑎 𝑓𝑒𝑐𝑎𝑙 (𝐹𝐶𝐶𝐹) = 𝐶𝑎𝑙𝑝𝑟𝑜𝑡𝑒𝑐𝑡𝑖𝑛𝑎 𝑓𝑒𝑐𝑎𝑙 𝑐𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙 𝐶𝑎𝑙𝑝𝑟𝑜𝑡𝑒𝑐𝑡𝑖𝑛𝑎 𝑓𝑒𝑐𝑎𝑙 𝑏𝑎𝑠𝑎𝑙 Fórmula 1. Cálculo de la FCCF. Las comparaciones se realizan utilizando FCCF con las otras variables de interés que se definen a continuación. Desde un punto de vista matemático, a menor FCCF mayor fue la disminución de la CF control con respecto a la CF basal. La hipótesis nula en cada una de las comparaciones corresponde a que la FCCF no se correlaciona ninguna de las otras variables de interés (e.g. respuesta clínica, remisión clínica, respuesta endoscópica, remisión endoscópica). 17 6.3.2. Respuesta y remisión clínica: 6.3.2.1. Colitis ulcerativa Los estudios clínicos tradicionales y los primeros estudios de tratamientos biológicos en CU utilizaban la escala de Mayo global (EMG) para la medición clínica de la carga de enfermedad en los pacientes y de esta forma poder darles seguimiento de forma estandarizada (cuadro 1).93 La escala está dividida en 4 dominios a los que se les puede asignar hasta 3 puntos a cada uno y corresponden a: frecuencia de defecación, sangrado rectal, valoración endoscópica y valoración global del médico; a los dos primeros dominios también se le agrupan con el término resultados reportados por los pacientes (PROs, patient reported outcomes). Si se excluye la valoración endoscópica y se toma en cuenta únicamente los componentes no invasivos, se reporta como Escala de Mayo Parcial (EMP). El dominio de valoración global del médico ha sido criticado por introducir un aspecto de carácter subjetivo a la escala y tener valores aleatorios (i.e. leve, moderado o severo), que inclusive en estudios iniciales incluían aspectos tan diversos como estado funcional, dolor abdominal, hallazgos al examen físico y el estado general de bienestar percibido por el paciente.94 Por este motivo desde el 2016,95 la FDA recomienda que se utilice la escala de Mayo modificada (EMM) para ensayos clínicos para el desarrollo de nuevos medicamentos.95 En esta escala se elimina el componente de valoración global y por lo tanto el puntaje asignado con la misma puede corresponder a un valor entre 0 y 9 puntos, no obstante, es una escala utilizada principalmente para efectos de ensayos clínicos. La EMP correlaciona adecuadamente con EMG, 96–98 ha sido utilizada en muchos estudios de CU99–108 y tiene la ventaja de poder utilizarse en cada consulta clínica ya que usualmente no se cuenta con una valoración endoscópica en cada una de las valoraciones. Remisión clínica con base en la EMP ha sido definido de formas distintas: <1,4 ≤1, 100,102–105,109 o ≤2 con ningún dominio >1.16,99,106,108 En este estudio se utiliza la definición del consenso STRIDE-II, relacionada a una EMP ≤2 son 18 ningún subdominio >1. De la misma forma, el concepto de respuesta clínica ha sido definido en diversas maneras: disminución de ≥1 con respecto al basal, 103 disminución de ≥3 con respecto al basal,97,100 disminución de ≥3 puntos y ≥30% con respecto al basal, 102,105 disminución de ≥3 puntos y ≥30% con respecto al basal, con ya sea una disminución del dominio de sangrado rectal ≥1 o un puntaje de 0 o 1 en este subdominio, disminución de ≥2 con respecto al basal, 103,110 disminución de ≥2 puntos con respecto al basal y ≥30% con respecto a la basal, con una disminución de ≥1 punto en el dominio de sangrado rectal o un puntaje de 0 o 1 en este subdominio,106 disminución de ≥2 puntos con respecto al basal y ≥30% de la basal, con una disminución de ≥1 punto en el dominio de sangrado rectal.107 Para este estudio se utiliza el criterio de la disminución de al menos un punto en la EMP, como ha sido utilizado en estudios clásicos de CU. 103 Cuadro 1. * Escala de Mayo para CU. 93,111 0 puntos 1 punto 2 puntos 3 puntos Frecuencia defecación1,2,3,4 Normal 1-2/día por encima de lo normal 3-4/día por encima de lo normal ≥5/día por encima de lo normal Sangrado rectal1,2,3,4 No Estrías sanguinolentas Sangrado rectal evidente Deposiciones principalmente sanguinolentas Valoración endoscópica1,3 Normal Eritema de mucosa o disminución del patrón vascular Friabilidad. Eritema marcado, patrón vascular ausente y erosiones. Sangrado espontáneo y ulceraciones. Valoración global del médico 1,2 Normal Leve Moderada Severa * Se señala los dominios tomados en cuenta para los siguientes puntajes: 1. EMG 2. EMP 3. EMM 4. Resultados relevantes para el paciente (PROs). 19 6.3.2.2. Enfermedad de Crohn El índice de actividad en Enfermedad de Crohn (CDAI) fue desarrollado hace más de cuatro décadas112 y desde entonces ha sido ampliamente utilizado en ensayos clínicos de EC. Se considera remisión clínica cuando el puntaje es <150 puntos totales y respuesta clínica cuando el puntaje disminuye al menos 70 puntos con respecto a la escala basal, o 100 puntos dependiendo del ensayo clínico. 4 El índice de Harvey-Bradshaw (HBI) corresponde a un puntaje simplificado del CDAI, desarrollado para simplificar la recolección y registro de los datos y ha demostrado tener alta correlación con su predecesor (coeficiente de correlación 0.93). 112,113 La simplicidad del HBI lo hace más atractivo para su uso no solo en ensayos clínicos, sino también en la práctica clínica, por ello se utilizó también en este estudio (cuadro 2). Se define respuesta clínica como una disminución de ≥3 puntos en HBI con respecto a la escala basal y remisión clínica como un HBI de ≤4 puntos totales. 5,16,114 Cuadro 2.* Índice de Harvey Bradshaw. 113 Dominio Puntaje asignado Sensación de bienestar general 0= Muy bueno 1= Levemente por debajo del promedio 2= Malo 3= Muy malo 4= Pésimo Dolor abdominal 0= Ninguno 1= Leve 2=Moderado 3=Severo Número de deposiciones líquidas al día 1 punto por cada deposición diarreica Masa abdominal 0= Ninguna 1= Dudosa 2= Definitiva 3= Dolorosa 20 Complicaciones 1 punto por ítem: - Artralgia - Uveitis - Eritema nodoso - Pioderma gangrenoso - Fisura anal - Nueva fístula - Absceso *La suma de todos los componentes permite clasificar en remisión ≤4, actividad leve 5-7, actividad moderada 8-16, actividad severa >16 6.3.3. Enfermedad controlada o no controlada Se definió para cada consulta en gastroenterología si para el médico tratante la enfermedad del paciente estaba controlada o no. Se fijó controlado para el médico tratante si en la consulta se decidió no agregar otro medicamento, no aumentar dosis de algún medicamento previo ni iniciar trámites administrativos para solicitud de terapia avanzada. También fue requisito que el paciente no estuviera con tratamiento esteroidal. Se estableció como no controlado en caso de que el médico tratante durante la consulta haya decidido modificar terapia, aumentar dosis de medicamento ya prescrito, iniciar trámites administrativos para inicio de terapia biológica o que el paciente se encontrara con tratamiento esteroidal. También se evaluó al criterio del investigador si el paciente se encontraba controlado no controlado; para esto se utilizó lo anotado en cada consulta en cuanto a la historia clínica, el examen físico, los laboratorios disponibles para la fecha de la consulta, el tratamiento activo y el tratamiento prescrito durante dicha atención médica, esto con la idea de hacer un control comparativo de la interpretación clínica de los médicos tratantes en cada caso de EII evaluado. 6.3.4. Respuesta y remisión endoscópica 6.3.4.1. Colitis ulcerativa El dominio endoscópico en la escala de Mayo (EME) es comúnmente aceptado en CU como un estándar para medir la carga de la enfermedad a nivel de las 21 colonoscopías, tanto en la clínica como en ensayos clínicos (cuadro 1). Un puntaje de 0 o 1 es aceptado como remisión endoscópica, 93,115 aunque en algunos consensos se utiliza una definición más estricta como lo es un puntaje de 0 únicamente, 17 ya que en algunos estudios, un EME de 0 se ha asociado a una menor tasa de recaídas clínicas en comparación a un puntaje entre 0 y 1.116,117 La respuesta endoscópica es un concepto que se ha evaluado en distintos estudios y es normalmente definida como un cambio de más de 1 punto con respecto a la endoscopía basal.118,119 Otra escala ampliamente utilizada es el índice de severidad endoscópico en colitis ulcerativa (UCEIS), el cual, en comparación con EME es más sensible para detectar mejorías endoscópicas tempranas,120 tiene una mejor correlación inter- observador120 y es superior para predecir severidad de la enfermedad, respuesta a tratamiento y resultados clínicos. 121 Un UCEIS de 0 o 1 se considera remisión endoscópica93,115 y una disminución de 2 puntos o más se ha considerado como respuesta endoscópica.118 Para este estudio se utilizó la disminución en la EME de ≥1 punto como respuesta endoscópica y un valor de 0 o 1 como remisión endoscópica. 6.3.4.2. Enfermedad de Crohn Aunque tradicionalmente se utilizaba el índice endoscópico de severidad en enfermedad de Crohn (CDEIS), este ha sido prácticamente sustituido por el puntaje endoscópico simplificado en enfermedad de Crohn (SES-CD) debido a que el primero es más complicado y exige más tiempo para su cálculo en comparación a al SES-CD.122 Este último ha demostrado tener una muy alta correlación con el CDEIS pese a ser más sencillo (Cuadro 3). 123 Una disminución del 50% con respecto a la endoscopía basal se considera respuesta endoscópica124 mientras que las definiciones de remisión endoscópica son más variadas y entras están puntaje <1 y ausencia de úlceras,124 puntaje ≤ 216,125 y puntaje ≤ 3. 126,127 Para este estudio se adoptó la definición de ≤ 2 según las recomendaciones del STRIDE II. 16 22 En pacientes con EC con resecciones ileocolónicas se suele utilizar la escala de Rutgeerts, desarrollada para predecir el riesgo posoperatorio de recurrencia y tiene 5 categorías que van del i-0 hasta el i-4 basado en la extensión y severidad de lesiones detectadas en la anastomosis y el neo-ileon terminal, siendo un puntaje de i-2 a 1-4 compatible con recurrencia de la enfermedad.128 Cuadro 3* Puntaje endoscópico simplificado en enfermedad de Crohn (SES- CD). 122 0 1 2 3 Úlceras Ninguna Úlceras aftosas (1-5 mm) Úlceras grandes (5- 20 mm) Úlceras muy grandes (>20 mm) Superficie ulcerada1 Ninguna <10% 10-30% >30% Superficie afectada Segmento no afectado <50% 50-75% >75% Estenosis Ninguna Única, franqueable Múltiples, franqueables Infranqueables *El colon es dividido en 5 segmentos (íleon, colon ascendente, transverso, descendente agrupado con sigmoides y recto). Cada segmento por lo tanto puede tener un puntaje de 0 a 12 y la suma de todos los segmentos permite clasificar la actividad endoscópica como: inactiva (0-2 puntos), leve (3- 6 puntos), moderada (7-15 puntos) o severa (≥16 puntos) . 6.3.5. Dependencia y exceso de esteroides Se definió dependencia a esteroides según estudios previos y guías internacionales, como la incapacidad de disminuir los esteroides a <10 mg de prednisona o prednisolona al día, o <3mg de budesonida al día, debido a reactivación de la enfermedad o reactivación clínica en los 3 meses posterior a la suspensión de estos medicamentos. Exceso de esteroides se define como la necesidad de utilizar >1 ciclo de esteroides al año por reactivación de la enfermedad.5,7,69 6.3.6. Extensión de la enfermedad Se utiliza, análogo al SES-CD, una división de colon e íleon en 5 segmentos y se agrega un sexto elemento o “segmento” adicional en caso de haber afección 23 proximal a íleon (i.e. desde la boca, hasta yeyuno). Por lo tanto, se clasificó la carga endoscópica de la enfermedad según el número de segmentos afectados, siendo estos recto, colon sigmoides y colon descendente, colon transverso, colon ascendente, íleon y sitios proximales al íleon. 6.4. Análisis estadístico Para el análisis de la relación entre la FCCF y la evolución la enfermedad, se realizaron correlaciones de rangos de Spearman entre la FCCF del primer año de seguimiento (3, 6, 9 y 12 meses) contra cuatro tipos de respuesta de todo el periodo de seguimiento: a) estado controlado (valor = 1) o no controlado (valor = 0) de la enfermedad según médico tratante; b) estado controlado (valor = 1) o no controlado (valor = 0) de la enfermedad según el investigador; c) respuesta clínica según las escalas clínicas aplicables a cada enfermedad (i.e. EMP o HBI); y d) remisión clínica según las escalas clínicas aplicables a cada enfermedad (i.e. EMP o HBI). De igual manera, para analizar la relación entre la FCCF y la respuesta endoscópica posterior al inicio de terapias avanzadas, se realizaron correlaciones de rangos de Spearman entre la FCCF del primer año de seguimiento (i.e. 3, 6, 9 y 12 meses) contra cuatro tipos de respuestas de todo el periodo de seguimiento: a) respuesta endoscópica según las escalas validadas para cada enfermedad (i.e. Mayo endoscópico o SES-CD), b) remisión endoscópica según las escalas validadas para cada enfermedad (i.e. EME o SES-CD), c) hallazgos endoscópicos: presencia o ausencia de inflamación, erosiones, úlceras, estenosis o fístulas; y d) enfermedad perianal: ausencia (valor=0) o presencia (valor=1). Para la interpretación de la fuerza de correlación se basó en recomendaciones reportadas en la literatura. 129 Se implementaron modelos lineales generalizados, específicamente regresiones de Poisson para entender el efecto de la FCCF posterior inicio de las terapias avanzadas (en los periodos 3, 6 y 9 meses) sobre las siguientes variables de respuesta: a) número de hospitalizaciones en todo el periodo del estudio (Cuadro 11, modelos 1A-1C), b) número total de días de hospitalización en todo el periodo 24 del estudio por causa asociada a EII (Cuadro 11, modelos 10A-10C); c) número de cirugías asociadas a EII (Cuadro 11, modelos 1A-1C); d) número de consultas al servicio de gastroenterología (Cuadro 11, modelos 3A-3C), e) uso del servicio de emergencias durante todo el periodo del estudio por causa asociada a EII (Cuadro 11, modelos 11A-11C) e) número de incapacidades en todo el periodo del estudio por causa asociada a EII (Cuadro 11, modelos 4A-4C), f) días totales de incapacidad en todo el periodo del estudio por causa asociada a EII (Cuadro 11, modelos 5A- 5C). Se implementaron modelos lineales generalizados, específicamente regresiones binomiales para entender el efecto de la FCCF posterior inicio de las terapias avanzadas (en los periodos 3, 6 y 9 meses) sobre las siguientes variables de respuesta: a) condición de exceso de esteroides hasta los 15 meses (Cuadro 11, modelos 6A-6C) y hasta los 36 meses (Cuadro 11, modelos 7A-7C), b) condición de dependencia a esteroides hasta los 15 meses (Cuadro 11, modelos 8A-8C) y hasta los 36 meses (Cuadro 11, modelos 9A-9C). Se utilizó para todos los análisis un intervalo de confianza de 95%. Todos los análisis de correlación y regresiones fueron realizados con el software estadístico R (R Core Team, 2023). Para realizar los análisis de regresión y correlación se utilizó la librería HMisc.130 Para los análisis estadísticos secundarios se utilizó el sistema SPSS versión 29.0.2.0. En un análisis estadístico secundario se utilizaron métodos estadísticos de datos no paramétricos (Prueba U de Mann-Whitney) para detectar diferencia en la distribución de medianas entre los grupos, con el fin de determinar si existía una diferencia significativa en la distribución de concentraciones de CF (valor 0= por encima del valor; valor 1= igual o menor al valor establecido) y la condición de estar o no en remisión (valores de 1 y 0 respectivamente). Se realizó análisis de Chi- cuadrado para valorar la distribución de pacientes con CF por debajo o por encima de umbrales específicos de CF entre los grupos de remisión o no remisión clínica. Para todos los análisis se utilizó un intervalo de confianza de 95% con análisis de dos colas. 25 6.5. Aspectos éticos El presente estudio se llevó a cabo con la consideración de las guías internacionales para la investigación clínica, en plena concordancia con los derechos humanos, la Declaración de Helsinki y de las directrices éticas de la Organización Mundial de la Salud. El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética Científico del Hospital México (número de protocolo CEC-HM-001- 2024, aprobado en sesión 002-2024 el primero de febrero de 2024) y fue adecuadamente inscrito al Consejo Nacional de Investigación en Salud. Al ser un estudio de carácter observacional y retrospectivo, se solicitó exención del consentimiento informado, esto fue aprobado por el comité de ética mencionado. Se aseguró el respeto hacia la confidencialidad de los participantes del estudio, se garantizó la integridad y credibilidad de los resultados obtenidos. 26 CAPÍTULO IV 7. Resultados Cuadro 4. Características demográficas y clínicas basales de la población del estudio. Sexo Femenino Masculino Tipo de EII Total Crohn CU Indetermina do Total Crohn CU Indetermina do Pacientes (n) 19 8 10 1 22 13 8 1 Edad al inicio de terapia avanzada (media ± DE) 43,4 ± 17,4 55 ± 19,3 33,7 ± 8,6 48 39,5 ± 14,2 40,5 ± 16,3 37,1 ± 10,6 45 IMC (media ± DE) 26,0 ± 4,9 24,4 ± 3,4 26,4 ± 5,2 34,3 24,9 ± 4,6 23,9 ± 5,0 26,0 ± 3,2 30,5 Comorbilidades (n) 32 Hipotiroidis mo (4) HTA (4) Artritis (2) Dislipidemia (2) Otras (11)* Obesida d (3) Otras (16)** Obesidad Dislipidemia Diabetes TVP/TEP 29 HTA (3) Hipotiroidis mo (2) Dislipidema (2) DM-2 (2) Otras (15)*** Obesidad (1) HTA (1) Cáncer renal (1) Displidem ia (1) Otras (4)**** Obesidad Años desde diagnóstico (media ± DE) 6,6 ± 8,3 9,7 ± 11,0 4,5 ± 4,3 2,2 3,9 ± 4,5 2,8 ± 3,4 5,6 ± 5,6 3,4 Escala de Montreal (n-n-n) A1-A2-A3 (EC) 2-2-4 2-2-4 - - 2-8-3 2-8-3 - - B1-B2-B3 (EC) 6-1-1 6-1-1 - - 12-0-1 12-0-1 - - L1-L2-L3 (EC) 2-5-1 2-5-1 - - 2-5-6 2-5-6 - - E1-E2-E3 (CU) 2-2-6 - 2-2-6 Pancolónico 0-0-8 - 0-0-8 - 27 EMP o HBI (media ± DE) - 4,9 ± 2,8 6,2 ± 2,1 - - 6,6 ± 2,7 5,4 ± 1,9 - Hallazgos endoscópicos: Edema/eritema 14 5 8 1 13 8 4 1 Friabilidad 9 0 8 1 7 2 4 1 Erosiones 12 4 7 1 10 5 4 1 Úlceras 12 5 6 1 9 6 3 0 Estenosis 5 5 0 0 3 3 0 0 Fístulas 4 4 0 0 8 8 0 0 Número de segmentos afectados (media ± DE) 3 ± 1,4 2 ± 0,5 3 ± 1,2 5 3 ± 1,9 3 ± 1,9 4 ± 1,5 1 Escala Endoscópica - Rutgeerts: i3 (n =1) SES-CD: 19 (n = 1) No se reporta escala (n=6) EME: 2,4 ± 0,6 - - Rutgeerts: i4 (n =1) No se reporta escala (n=12) EME: 2,5 ± 0,5 - Enfermedad perianal (n) 5 5 - - 4 4 - - *ACFA, Anemia, Colangitis Esclerosante Primaria, Deficiencia de B12, Depresión, Desnutrición Proteico Calórica, ERC-IV, Gastritis, Hiperuricemia, Osteoporosis, TVP/TEP. **Asma, Baja talla, Osteoporosis, Nefrolitiasis, Esteatosis hepática, Migraña, Dislipidemia, Discapacidad Intelectual, Teratoma, Hipotiroidismo, Depresión, Colangitis Esclerosante Primaria, Intolerancia al gluten, Anemia. ***TVP/TEP, Hepatitis C, Anemia, Deficiencia de vitamina D, Glucogenosis, Hiperuricemia, Discapacidad Intelectual, Hipogonadismo, Asma, Artritis periférica (no psoriásica), Lumbalgia, Quiste páncreas, Hidradenitis, Desnutrición Proteico Calórica, CMV Intestinal. ****Baja talla, Nefrolitiasis, Colangitis Esclerosante Primaria, Trasplante Hepático 28 7.1. Características clínico demográficas basales de la población La población del estudio correspondía 51,2% a pacientes con EC, 43,9% con CU y 4,9% con EII indeterminada (Cuadro 4). Un 53,7% de la población con EII corresponde a hombres: en CU los hombres representaron un 44,4% y en EC un 62%. La edad promedio al diagnóstico de la EII fue de 35,8 ± 16,6 años: 30,3 ± 9,3 años en CU y 40,5 ± 19,7 años en EC (Figura 1). Figura 1. Edad media al diagnóstico y al inicio de terapias avanzadas según tipo de EII y sexo. La edad al inicio de terapias avanzadas fue de 41,0 ± 16,2 años en pacientes con EII (35,4 ± 9,7 en CU y 47,7 ± 18,9 en EC). En CU, fue de 37,1 ± 10,6 años en hombres y de 33,7 ± 8,6 años en mujeres. Por el otro lado, en EC la edad al inicio de terapia avanzada fue de 40,5 ± 16,3 años en hombres y de 55 ± 19,3 años en mujeres (figura 1). El tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta el inicio de terapia avanzada fue de 5,2 ± 6,8 años (5,0 ± 5 años en CU y 5,5 ± 8 años en EC). No hubo diferencias significativas en el tiempo transcurrido desde el diagnóstico 31,5 29,2 30,3 37,6 45,3 40,5 37,1 33,7 35,4 40,5 55,0 47,7 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 Hombres Mujeres Ambos Hombres Mujeres Ambos CU EC Edad (años) Ti po d e EI I Edad al inicio de terapia avanzada Edad al diagnóstico 29 hasta el inicio de terapias avanzadas según tipo de EII ni según sexo. Según las definiciones de enfermedad temprana establecidas, se observó que a un 42,9% (n=9) de los pacientes con EC se les inició antes de los 18 meses desde el diagnóstico y a un 33,3% (n=6) de los pacientes con CU se les inició antes de los 24 meses desde el diagnóstico. El IMC de la población fue de 25,4 ± 4,8; ligeramente mayor en mujeres (26,0 ± 4,9) que en hombres (24,9 ± 4,6). En CU el IMC fue mayor (26,2 ± 4,4) que en EC (24,1 ± 4,4). Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión arterial (19,5%, n=8), hipotiroidismo (14,6%, n=6), dislipidemia (14,6%, n=6) y obesidad (14,6%, n=6). La mayor parte de los pacientes con CU a quienes se les inició terapia avanzada tenían pancolitis (77,7%, n=14). En 2 pacientes (11,1%), ambas mujeres, se les inició terapia avanzada debido a proctitis. El número de segmentos afectados en promedio fue de 4 en hombres y 3 en mujeres. La mayor parte de los pacientes con EC tenían enfermedad limitada a colon (47,6%, n=9), seguido de enfermedad ileocolónica (33,3%, n=7) y solo una minoría (19%, n=4) fue limitada a íleon exclusivamente. La mayor parte de los pacientes con EC (85,7%, n=18) tuvo un comportamiento de la enfermedad predominantemente de fenotipo inflamatorio (Montreal B1), también denominado no fistulizante y no estenosante, un hombre y una mujer (9,5%, n=2) tuvieron enfermedad con fenotipo penetrante (Montreal B3), con fístula enterocutánea y colovesical respectivamente, mientras que sólo un paciente (4,7%) de todo el estudio tuvo enfermedad de fenotipo estenosante (Montreal B2). Un 42,9% (n=9) de los pacientes con EC tenía enfermedad perianal al inicio de la terapia biológica, esto representó un 63% (n=5) de las mujeres y 30,8% (n=4) de los hombres con EC, sin diferencias estadísticas significativas (p=0,15). En promedio, los pacientes con EC tenían un puntaje de HBI basal de 6,4 ± 2,9 (hombres 6,6 ± 2,7 y mujeres 5,8 ± 3,2), no se encontró diferencias entre sexos. Los 30 pacientes con CU tenían una EMP basal promedio de 5,8 ± 2,0, sin diferencias significativas entre sexos: 6,2 ± 2,1 las mujeres y 5,4 ± 1,9 los hombres. En cuanto a la severidad de la EII en la endoscopía basal, los pacientes con CU tenían en promedio un EME de 2,4 ± 0,6 con mínima variabilidad entre sexos (cuadro 4). Solo en cinco estudios endoscópicos en todo el estudio se reportó el SES-CD, de ahí que no se realizaron análisis estadísticos de este parámetro en las endoscopías basales ni en los controles. Cuadro 5: Tratamiento basal de los pacientes con EII al inicio de la terapia avanzada. CU (n=18) EC (n=21) %(n) Dosis media (mg/d) D.E. %(n) Dosis media (mg/d) D.E. Esteroides Esteroides PDN 83,3(15) 30,5 16,4 PDN 71,4(15) 23,7 16,5 Ninguno 16,7(3) Ninguno 28,6(6) Inmunomodulador Inmunomodulador AZT 94,4(17) 185,3 60,6 AZT 81(17) 185,3 49,3 Ninguno 5,6(1) MTX 14,3(3) 21,7* 5,8 MMF 4,8(1) 3000 - Ninguno 0 5-ASA 5-ASA Mesalazina 94,4(17) 4400 400 Mesalazina 23,8(5) 3900 800 Sulfasalazina 5,6(1) 4500 - Ninguno 76,2(16) Ninguno 0 5-ASA: 5-aminosalicilatos ; AZT: azatioprina; CU: colitis ulcerativa; EC: enfermedad de Crohn; MTX: metotrexate; MMF: micofenolato de mofetilo; PDN: prednisona. * Para metotrexate las dosis están dadas en mg/semana. 31 En cuanto al tratamiento dirigido a la EII al inicio de la terapia avanzada, 83,3% de los pacientes con CU y 71,4% de los pacientes con EC estaban recibiendo prednisona al inicio de la terapia biológica; las dosis promedio eran de 30,5 ± 16,4 mg y 23,7± 16,5 mg respectivamente. Todos los pacientes con CU recibían algún aminosalicilato al inicio de la terapia biológica (94,4% usaban mesalazina), mientras que en EC se utilizaron estos compuestos solamente en un 23,8%. A excepción de un paciente con CU, todos los pacientes con EII que iniciaron terapia avanzada estaban utilizando algún inmunomodulador previo al inicio de terapia avanzada; en CU todos estos pacientes utilizaron azatioprina, mientras que en EC 81% utilizaban azatioprina, 14,3% metotrexate y 4,8% micofenolato de mofetilo (Cuadro 5). Cuadro 6. Tipo de terapia avanzada utilizada de primera, segunda y tercera línea en CU y EC. CU EC Total n % n % n % Primera terapia avanzada 18 21 39 100 Infliximab 12 66,7 17 81,0 29 74,4 Adalimumab 5 27,8 4 19,0 9 31,0 Ustekinumab 1 5,6 1 11,1 Segunda terapia avanzada 6 33,3 8 38 14 35,9 Ustekinumab 4 66,7 8 100 12 Tofacitinib 1 16,7 1 Infliximab 1 16,7 1 Tecera terapia avanzada 1 5 1 2,6 Infliximab 1 100 7.2. Uso de terapias avanzadas en el estudio Las terapias avanzadas utilizadas de primera línea en CU correspondieron el 66,7% de las ocasiones a infliximab, 27,8% a adalimumab y 5,6% a ustekinumab (cuadro 6); mientras que para EC 74,4% correspondían a infliximab, 31% a adalimumab y 32 11,1% a ustekinumab. A todos los pacientes con enfermedad perianal se les inició tratamiento de primera línea con infliximab. Figura 2. Tiempo promedio de cambio a una segunda terapia biológica independientemente del motivo. *: p= <0,001 El 35,9% de los pacientes del estudio recibieron más de una terapia avanzada, específicamente un 33,3% y 38% de los pacientes con CU y EC respectivamente. La terapia de segunda línea más utilizada fue ustekinumab (85,7%). Solamente un paciente del estudio recibió una tercera línea de terapia avanzada, el cual correspondió a un paciente de EC que se volvió a indicar infliximab, posterior a haber recibido inicialmente este medicamento y después haber sido trasladado a ustekinumab como segunda línea. Para aquellos pacientes que requirieron un cambio en la terapia avanzada, este se realizó en promedio 398,8 ± 247,5 días posterior al inicio de la primera terapia avanzada en pacientes con CU y 617,3 ± 336,1 días en pacientes con EC (Figura 2), siendo esto una diferencia estadísticamente significativa (p<0,001). 398,8 617,3 0,0 200,0 400,0 600,0 800,0 1000,0 1200,0 CU EC Ti em po d e ca m bi o a se gu nd a te ra pi a (d ía s) Tipo de EII 33 7.3. Comportamiento de la CF posterior al inicio de terapias avanzadas Figura 2. Concentración promedio de CF basal y controles posterior al inicio de terapias avanzadas según el sexo de los pacientes. El valor CF disminuyó de 983,4 ± 127,1 mcg/g (media ± coeficiente de variación, CV) al inicio del estudio, a aproximadamente la mitad de su valor para el mes 3 (468,3 ± 97,7) (Figura 2). Después de la disminución inicial a los 3 meses, los valores se mantuvieron entre 93 y 72,5 (p25 y p75 respectivamente) en hombres y 103,8 y 727,4 (mismos percentiles) en mujeres por el resto del año desde el inicio de terapia avanzada. Al mes 6 posterior a terapias avanzadas se alcanzó el valor más bajo de CF en hombres y las mujeres lo alcanzaron al mes 9. 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 0 3 6 9 12 Co nc en tr ac ió n de C F (m cg /g ) Tiempo desde inicio de terapia avanzada (meses) Todos Hombres Mujeres 34 Figura 3. Concentración promedio de CF basal y controles posterior al inicio de terapias avanzadas en pacientes con CU. *p=0,033 Figura 4. Concentración promedio de CF basal y controles posterior al inicio de terapias avanzadas en pacientes con EC. Se comparó la CF en el tiempo según el grupo de pacientes que alcanzó remisión clínica a los 12 meses y aquellos que no lo alcanzaron, tanto para CU (figura 3) como para EC (figura 4). El valor basal de CF para pacientes que estaban en remisión a los 12 meses muestra una tendencia a un valor menor (p=0,083) tanto en EC como CU, sin alcanzar significancia estadística. La CF de los 3 meses en 0,0 500,0 1000,0 1500,0 2000,0 2500,0 3000,0 3500,0 4000,0 0 3 6 9 12 Co nc en tr ac ió n de C F (m cg /g ) Meses desde el inicio de terapia avanzada (meses) Remisión 12 m No remisión 12m 0,0 500,0 1000,0 1500,0 2000,0 2500,0 CF BASAL CF 3 M CF 6 M CF 9 M CF 12 M Co nc en tr ac ió n de C F (m cg /g ) Meses desde el inicio de terapia avanzada (meses) Remisión 12 m No remisión 12m 35 pacientes con CU era menor en el grupo de pacientes que alcanzó remisión a los 12 meses con respecto a aquellos que no lo hicieron (p=0,033); esto no se observó en los pacientes con EC. 7.4. Correlación entre la FCCF y la evolución clínica de la EII El porcentaje de pacientes con CU con respuesta clínica a los 12 y 24 meses fue de 38,9% en ambos periodos, mientras que 38,9 y 22,2% de estos pacientes alcanzaron la remisión clínica para estos periodos respectivamente. Un 42,9 y 23,8% de los pacientes con EC alcanzaron respuesta clínica a los 12 y 24 meses respectivamente, mientras que 52,4 y 28,6% respectivamente alcanzaron remisión clínica. En CU, la FCCF a los 3 meses desde el inicio de la terapia avanzada correlacionó de manera positiva con el estado de control de la enfermedad a criterio del médico tratante a los 6 y 9 meses, con un coeficiente de correlación moderada para los 6 meses (ρ =0,65) y fuerte a los 9 meses (ρ=0,87) (Cuadro 7). De forma consistente, la FCCF a los 3 meses correlacionó también de forma fuerte con el estado de control de la enfermedad según el investigador para los 9 meses (ρ= 0,82). La FCCF del mes 9 correlacionó de forma fuerte (ρ= 0,82) para el estado de control de la enfermedad a criterio del investigador para los 18 meses. Estas correlaciones no se detectaron para los pacientes con EC en ninguna de las variables o periodos analizados. 36 Cuadro 7. Correlaciones de rangos de Spearman entre las fracciones de cambio de la CF del primer año de seguimiento (3, 6, 9 y 12 meses) en CU y EC contra variables de respuesta clínica y endoscópica de interés en los primeros dos años posterior a inicio de terapias avanzadas. Enfermedad CU Crohn FCCF (meses) 3 6 9 12 3 6 9 12 Estado de la enfermedad* según médico a 3 meses 0,09 -0,72 -0,43 -0,43 -0,52 -0,52 -0,29 -0,47 Estado de la enfermedad* según médico a 6 meses 0,65* 0,06 0,29 0,14 0,17 0,06 -0,47 -0,44 Estado de la enfermedad* según médico a 9 meses 0,82* 0,27 0,39 0,16 -0,09 -0,17 -0,55 -0,51 Estado de la enfermedad* según médico a 12 meses 0,52 0,25 0,39 -0,06 0,25 -0,32 -0,13 0,14 Estado de la enfermedad* según médico a 15 meses 0,29 0,58 0,89 0,71 0,06 0,61 -0,26 0,00 Estado de la enfermedad* según médico a 18 meses 0,39 0,27 0,43 0,00 -0,11 0,30 -0,29 -0,10 Estado de la enfermedad* según médico a 24 meses -0,13 -0,77 -0,35 0,00 -0,16 0,00 -0,32 -0,16 Estado de la enfermedad según investigador a 3 meses 0,41 -0,32 0,00 0,00 -0,35 -0,29 0,00 -0,47 Estado de la enfermedad según investigador a 6 meses 0,61 0,12 0,29 0,32 0,17 0,06 -0,47 -0,44 Estado de la enfermedad según investigador a 9 meses 0,82* 0,27 0,39 0,16 -0,09 -0,17 -0,55 -0,51 Estado de la enfermedad según investigador a 12 meses 0,18 0,25 0,39 0,25 0,25 -0,32 -0,13 0,14 Estado de la enfermedad según investigador a 15 meses 0,29 0,58 0,89 0,71 0,06 0,61 -0,26 0,00 Estado de la enfermedad según investigador a 18 meses 0,56 0,56 0,87* 0,39 -0,11 0,30 -0,29 -0,10 Estado de la enfermedad según investigador a 24 meses -0,13 -0,77 -0,35 0,00 -0,61 -0,18 0,00 -0,16 Presencia de friabilidad a 3 meses -0,13 -0,22 -0,08 -0,25 - - - - Presencia de friabilidad a 6 meses 0,20 0,25 0,28 0,13 -0,50 -0,03 -0,27 -0,52 Presencia de friabilidad a 9 meses 0,58* 0,45 0,76* 0,58 -0,60 -0,10 0,10 -0,52 Presencia de friabilidad a 12 meses -0,25 -0,13 -0,08 0,17 - - - - Presencia de friabilidad a 15 meses 0,00 -0,13 -0,08 -0,13 - - - - Presencia de friabilidad a 18 meses - -0,31 -0,58 -0,58 - - - - Presencia de friabilidad a 24 meses - - - - -0,30 -0,10 0,41 - Presencia de Erosiones a 3 meses -0,13 -0,22 -0,08 -0,25 - - - - Presencia de Erosiones a 6 meses 0,20 0,25 0,28 0,13 -0,15 0,20 0,00 -0,52 Presencia de Erosiones a 9 meses 0,58* 0,45 0,76* 0,58 -0,52 -0,02 0,10 -0,26 Presencia de Erosiones a 12 meses -0,25 -0,13 -0,08 0,17 0,20 -0,25 -0,72* -0,17 Presencia de Erosiones a 15 meses 0,00 -0,13 -0,08 -0,13 - 0,45 -0,14 -0,06 Presencia de Erosiones a 18 meses -0,48 -0,32 -0,63 -0,58 - - - - Presencia de Erosiones a 24 meses - - - - -0,07 -0,28 -0,37 -0,17 37 Presencia de úlceras a 3 meses -0,13 -0,22 -0,08 -0,25 - - - - Presencia de úlceras a 6 meses 0,20 0,00 0,13 0,25 0,30 0,31 0,27 - Presencia de úlceras a 9 meses 0,48 0,13 0,41 - 0,00 0,10 - 0,17 Presencia de úlceras a 12 meses -0,39 0,04 - 0,38 0,20 -0,25 -0,73* -0,17 Presencia de úlceras a 15 meses -0,13 0,04 - 0,08 - - - - Presencia de úlceras a 18 meses - - - - - - - - Presencia de úlceras a 24 meses - - - - - -0,38 -0,55 -0,29 Presencia de estenosis 3 meses - - - - - - - - Presencia de estenosis 6 meses - - - - 0,29 0,31 0,25 - Presencia de estenosis 9 meses - - - - 0,06 0,08 - 0,14 Presencia de estenosis 12 meses - - - - 0,20 0,03 0,41 0,06 Presencia de estenosis 15 meses - - - - - - - - Presencia de estenosis 18 meses - - - - 0,40 0,24 0,14 - Presencia de estenosis 24 meses - - - - 0,20 0,03 0,41 0,06 Presencia de fístulas 3 meses - - - - - - - - Presencia de fístulas 6 meses - - - - 0,50 0,03 0,27 0,52 Presencia de fístulas 9 meses - - - - 0,37 0,05 0,27 0,26 Presencia de fístulas 12 meses - - - - 0,20 0,25 -0,73* 0,17 Presencia de fístulas 15 meses - - - - - 0,46 0,14 0,06 Presencia de fístulas 18 meses - - - - - - - - Presencia de fístulas 24 meses - - - - - 0,38 0,55 0,29 Respuesta clínica a 3 meses -0,27 0,41 -0,16 0,20 0,37 0,10 -0,61 -0,61 Respuesta clínica a 6 meses - - - - - - - -0,58 Respuesta clínica a 9 meses -0,52 -0,31 -0,41 - 0,26 -0,42 0,17 -0,06 Respuesta clínica a 12 meses -0,61 -0,33 -0,68 -0,25 -0,22 -0,26 -0,49 -0,41 Respuesta clínica a 15 meses -0,16 -0,47 - -0,35 0,17 -0,10 0,00 -0,47 Respuesta clínica a 18 meses -0,52 -0,32 -0,41 - 0,25 -0,30 -0,71 -0,65 Respuesta clínica a 24 meses 0,13 0,77 0,35 0,00 0,58 0,09 -0,32 -0,14 Remisión clínica a 3 meses -0,34 0,56 0,11 0,51 0,60 -0,02 -0,09 0,36 Remisión clínica a 6 meses 0,26 -0,22 -0,08 -0,41 -0,45 -0,11 -0,10 0,09 Remisión clínica a 9 meses -0,05 0,10 -0,22 -0,06 0,30 -0,23 0,09 0,50 Remisión clínica a 12 meses -0,22 -0,20 -0,76 -0,17 -0,29 0,13 -0,55 -0,57 Remisión clínica a 15 meses 0,15 -0,20 -0,17 -0,33 -0,13 -0,17 -0,09 0,27 Remisión clínica a 18 meses -0,36 -0,05 -0,38 -0,08 -0,39 -0,43 -0,09 -0,10 Remisión clínica a 24 meses 0,37 0,36 0,44 0,13 0,23 0,21 0,61 0,36 Respuesta endoscópica a 3 meses - - - - - - - - Respuesta endoscópica a 6 meses -0,35 0,45 -0,45 -0,87 - - - - Respuesta endoscópica a 9 meses - -0,87 - - - - - - Respuesta endoscópica a 12 meses 0,87 -0,87 - -0,87 - - - - Respuesta endoscópica a 15 meses 0,26 -0,87 - -1,00 - - - - Respuesta endoscópica a 18 meses - - - - - - - - Respuesta endoscópica a 24 meses - - - - - - - - Remisión endoscópica a 3 meses 0,37 -0,05 0,39 -0,06 0,20 0,03 -0,41 0,06 Remisión endoscópica a 6 meses 0,24 -0,07 0,11 -0,33 -0,15 0,20 0,00 -0,52 Remisión endoscópica a 9 meses 0,37 -0,05 0,39 -0,06 -0,52 -0,02 0,10 0,11 38 Remisión endoscópica a 12 meses 0,37 -0,05 0,39 -0,06 0,52 -0,50 -0,64 0,36 Remisión endoscópica a 15 meses 0,37 -0,32 0,39 -0,06 - 0,46 -0,14 -0,17 Remisión endoscópica a 18 meses 0,10 -0,12 0,22 -0,06 0,22 0,05 0,14 - Remisión endoscópica a 24 meses 0,37 -0,05 0,44 -0,06 -0,07 -0,28 -0,37 -0,17 *Se resalta en negrita los resultados que tuvieron nivel de significancia p <0,05 Cuadro 8. Análisis de distribución de rangos de los valores de CF del mes 3 en los grupos de pacientes que alcanzaron o no remisión clínica a los 12 meses según análisis de Mann-Whitney. N Estadístico Mann Witney U Estadístico Wilcoxon Error estándar Estadístico estandarizado Significancia Valor 23 30,0 75,0 15,875 -2,079 0,039* Figura 5. Histograma de frecuencia de la distribución de concentraciones de CF en los grupos de remisión clínica o no a los 12 meses desde el inicio de terapias avanzadas. Debido a los hallazgos de correlación de CF para el mes 3 con varias de las variables de respuesta y el comportamiento de la concentración de CF mostrada en las figuras 3 y 4, se realiza un análisis estadístico secundario para examinar la distribución de la CF de este periodo entre los grupos de remisión clínica o no remisión clínica a los 12 meses desde inicio de terapia avanzada; se empleó prueba U de Mann Whitney, en la que se encontró una diferencia significativa (p=0,039) entre la distribución de las concentraciones de CF en pacientes con EII a los 3 39 meses posterior al inicio de terapias avanzadas entre las categorías de remisión o no remisión a los 12 meses (cuadro 8 y figura 5). Cuadro 9. Pruebas de homogeneidad utilizando la prueba de chi-cuadrado entre los grupos de remisión clínica o no a los 12 meses desde inicio de terapias avanzadas, utilizando distintos umbrales de concentraciones de CF del tercer mes. Corte de CF (mcg/g) Sensibilidad Especificidad VPP VPN Chi cuadrado p ≤50 0,33 1 1 0,70 5,367 0,021 ≤100 0,71 0,875 0,71 0,88 4,407 0,036 ≤150 --- - - - 2,813 0,094 ≤200 - - - - 1,675 0.196 ≤250 - - - - 3,095 0,072 VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo Cuadro 10. Pruebas de homogeneidad utilizando la prueba de chi-cuadrado entre los grupos de remisión clínica o no a los 12 meses desde inicio de terapias avanzadas utilizando distintos cortes de FCCF del tercer mes. FCCF Sensibilidad Especificidad VPP VPN Chi cuadrado p ≤0,75 0,91 0,5 0,63 0,86 4,537 0,033 ≤0,50 0,36 0,67 0,5 0,53 0,023 0,88 ≤0,25 0,09 0,75 0,25 0,47 1,011 0,315 VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo Basado en la literatura 13, se escogieron distintos umbrales de concentraciones de CF que se han asociado a buenos resultados clínicos en estudios previos para un análisis de homogeneidad entre los grupos de remisión clínica o no remisión a los 12 meses desde inicio de terapias avanzadas. Se analizó si en estos grupos existía diferencia entre valores por encima o por debajo de los siguientes umbrales de concentraciones de CF: 50, 100, 150, 200 y 250 mcg/g. Con base en este análisis se encontró que un corte de CF de 50 mcg/g al tercer mes se asocia a remisión clínica al año desde inicio de terapia avanzada con alta especificidad pero muy baja sensibilidad (Cuadro 9). Por otro lado, el umbral de 100 mcg/g, mantiene una alta especificidad (0,875) pero, con respecto al corte de 50 mcg/g, mejora la sensibilidad de 0,33 a 0,71. Un valor de CF menor a 100 mcg/g al tercer mes se asocia a remisión clínica al año desde inicio de terapias avanzadas con valor predictivo positivo (VPP) 40 a de 0,71 y valor predictivo negativo (VPN) de 0,88. Una FCCF de 0,75 al tercer mes es altamente sensible (0,91) para discriminar pacientes en remisión clínica a los 12 meses o no, con un VPN de 0.86 para aquellos pacientes que no alcanzan dicha cifra en este periodo. Figura 6. Curva de característica operativa del receptor (ROC) de la FCCF a los 3 meses para diferenciar los pacientes en remisión clínica para ese periodo de tiempo. Modelo con área bajo la curva (AUC) de 0,775 (IC 95%: 0,579-0,971) con significancia estadística (p= 0,006). * Representa corte de FCCF de 0,48 (Tasa de verdaderos positivos o sensibilidad 0,733 y tasa de falsos positivos o 1-Especificidad de 0,125). Para cada periodo del primer año se realizó un análisis de curva de característica operativa del receptor (curva ROC) para analizar la probabilidad de que la FCCF se asociara a la probabilidad de remisión clínica simultánea. Hubo significancia estadística (p=0,006) para la FCCF del mes 3 (Figura 6), con una adecuada capacidad de discriminación (AUC 0,775) para distinguir entre los pacientes en remisión clínica o no. El mejor corte discriminatorio corresponde a una FCCF de * 41 0,48 (ver punto señalado en figura 6), el cual tiene una sensibilidad de 0,73 y una especificidad de 0,88 para discriminar remisión clínica. 7.5. Correlación entre la FCCF y la evolución endoscópica de la EII. La FCCF en los distintos periodos del primer año (3, 6, 9 y 12 meses) no correlacionó de manera significativa y consistente con respuesta endoscópica ni con remisión endoscópica en pacientes con CU ni con EC en los dos años posterior a inicio de terapias avanzadas (cuadro 7). La FCCF en el mes 3 correlacionó de forma positiva con la presencia de erosiones y friabilidad en las endoscopías de pacientes con CU en el mes 9; ambas correlaciones fuertes (ρ=0,82); es decir, a menor FCCF, menor presencia de dichas lesiones (cuadro 7). En la EC, no se encontró relación de la FCCF con la presencia de lesiones como erosiones, úlceras, estenosis o fístulas. Tampoco hubo correlación con la presencia o ausencia de enfermedad perianal. 42 Cuadro 11. Regresiones de Poisson y binomiales sobre el efecto de la FCCF al mes 3 6 y 9 desde el inicio de terapias avanzadas en pacientes con EII sobre distintas variables de respuesta. Modelo Variable de respuesta Variable explicativa Estimado Error Estánda r Z P 1A Número de hospitalizaciones después de 36 meses (Intercepto) -0.0494 0.2673 -0.185 0.853 FCCF a 3 meses 0.2698 0.1702 1.585 0.113 1B Número de hospitalizaciones después de 36 meses (Intercepto) -0.01372 0.28795 -0.048 0.962 FCCF a 6 meses 0.47036 0.37656 1.249 0.212 1C Número de hospitalizaciones después de 36 meses (Intercepto) 0.1046 0.3795 0.276 0.783 FCCF a 9 meses 0.4402 0.6136 0.717 0.473 2A Días totales de hospitalización después de 36 meses (Intercepto) 1.49819 0.11382 13.16 3 <0,001* FCCF a 3 meses 0.49402 0.05855 8.438 <0,001* 2B Días totales de hospitalización después de 36 meses (Intercepto) 2.32319 0.09696 23.96 0 <0,001 FCCF a 6 meses -0.07348 0.14818 -0.496 0.62 2C Días totales de hospitalización después de 36 meses (Intercepto) 2.35281 0.13258 17.74 6 <0,001 FCCF a 9 meses -0.02921 0.23487 -0.124 0.901 3A Número de consultas a gastroenterología después de 36 meses (Intercepto) 2.10591 0.09997 21.06 5 <0,001 FCCF a 3 meses 0.03467 0.08047 0.431 0.667 3B Número de consultas a gastroenterología después de 36 meses (Intercepto) 2.10603 0.10602 19.86 5 <0,001 FCCF a 6 meses 0.06179 0.15571 0.397 0.691 3C Número de consultas a gastroenterología después de 36 meses (Intercepto) 2.3317 0.1379 16.91 <0,001 43 FCCF a 9 meses -0.2235 0.2539 -0.88 0.379 4A Número de incapacidades después de 36 meses (Intercepto) 1.5511 0.1473 10.53 <0,001 FCCF a 3 meses -0.2054 0.1489 -1.38 0.168 4B Número de incapacidades después de 36 meses (Intercepto) 1.6103 0.1560 10.32 5 <0,001* FCCF a 6 meses -0.9632 0.3113 -3.095 0.002* 4C Número de incapacidades después de 36 meses (Intercepto) 1.45852 0.20926 6.970 <0,001 FCCF a 9 meses -0.09093 0.37527 -0.242 0.809 5A Días total de incapacidades después de 36 meses (Intercepto) 4.63152 0.05278 87.75 <0,001* FCCF a 3 meses -1.31093 0.09694 -13.52 <0,001* 5B Días total de incapacidades después de 36 meses (Intercepto) 4.33313 0.03992 108.5 <0,001* FCCF a 6 meses -0.95328 0.07943 -12.0 <0,001* 5C Días total de incapacidades después de 36 meses (Intercepto) 4.33674 0.05989 72.42 <0,001* FCCF a 9 meses -1.43476 0.14049 -10.21 <0,001* 6A Condición de exceso de esteroides hasta el mes 15 (Intercepto) -1.3242 0.9863 -1.343 0.179 FCCF a 3 meses -0.8024 1.4114 -0.569 0.570 6B Condición de exceso de esteroides hasta el mes 15 (Intercepto) -2.653 1.082 -2.452 0.0142 FCCF a 6 meses 1.118 1.306 0.856 0.3922 6C Condición de exceso de esteroides hasta el mes 15 (Intercepto) -1.023 1.230 -0.832 0.405 FCCF a 9 meses -2.480 3.199 -0.775 0.438 7A Condición de exceso de esteroides hasta el mes 36 (Intercepto) 0.5497 0.7109 0.773 0.439 FCCF a 3 meses 0.6075 0.8433 0.720 0.471 7B Condición de exceso de esteroides hasta el mes 36 (Intercepto) 1.1739 0.6902 1.701 0.089 44 FCCF a 6 meses -0.7909 0.9702 -0.815 0.415 7C Condición de exceso de esteroides hasta el mes 36 (Intercepto) 0.7270 0.8960 0.811 0.417 FCCF a 9 meses -0.4631 1.5480 -0.299 0.765 8A Condición de dependencia de esteroides hasta el mes 15 (Intercepto) -0.14688 0.58435 -0.251 0.802 FCCF a 3 meses -0.04349 0.48908 -0.089 0.929 8B Condición de dependencia de esteroides hasta el mes 15 (Intercepto) 0.6988 0.6610 1.057 0.2904 FCCF a 6 meses -2.0081 1.1842 -1.696 0.0899 8C Condición de dependencia de esteroides hasta el mes 15 (Intercepto) -1.1657 0.9575 -1.217 0.223 FCCF a 9 meses 2.5954 1.8385 1.412 0.158 9A Condición de dependencia de esteroides hasta el mes 36 (Intercepto) 0.09163 0.58285 0.157 0.875 FCCF a 3 meses -0.11243 0.48880 -0.230 0.818 9B Condición de dependencia de esteroides hasta el mes 36 (Intercepto) 0.5739 0.6317 0.909 0.364 FCCF a 6 meses -0.9778 0.9654 -1.013 0.311 9C Condición de dependencia de esteroides hasta el mes 36 (Intercepto) -0.8013 0.9278 -0.864 0.388 FCCF a 9 meses 2.4152 1.8614 1.298 0.194 10A Número de cirugías hasta el mes 36 (Intercepto) -0.13805 0.30487 -0.453 0.651 FCCF a 3 meses 0.05106 0.24145 0.211 0.833 10B Número de cirugías hasta el mes 36 (Intercepto) -0.2519 0.3188 -0.790 0.430 FCCF a 6 meses 0.5811 0.4046 1.437 0.151 10C Número de cirugías hasta el mes 36 (Intercepto) 0.169912 0.392925 0.432 0.665 FCCF a 9 meses 0.004204 0.691493 0.006 0.995 45 11A Consultas al servicio de emergencias hasta el mes 36 (Intercepto) 1.1828 0.1783 6.635 <0,001 FCCF a 3 meses -0.2194 0.1824 -1.202 0.229 11B Consultas al servicio de emergencias hasta el mes 36 (Intercepto) 0.8516 0.1980 4.300 <0,001 FCCF a 6 meses 0.0786 0.2894 0.272 0.786 11C Consultas al servicio de emergencias hasta el mes 36 (Intercepto) 0.9834 0.2677 3.674 <0,001 FCCF a 9 meses -0.1481 0.4855 -0.305 0.760 *Se señalan en negrita aquellas con significancia p<0,05 en el estadístico y el intercepto. 7.6. Efecto de la FCCF y las hospitalizaciones asociadas a EII. En total hubo 19 hospitalizaciones en los 3 años de seguimiento del estudio, para un total de 257 días de hospitalización, sin diferencias significativas según tipo de EII. La FCCF al mes 3 tuvo un efecto positivo (coeficiente de regresión =0,49) sobre los días totales de hospitalización en el periodo total del estudio (Cuadro 11, modelo 2A). Es decir, a mayor disminución de la CF con respecto a la CF basal (o menor FCCF) menos días de hospitalización hacia el final del periodo. No hubo un efecto de la FCCF con el número total de hospitalizaciones en el periodo total del estudio (cuadro 11, modelo 1A-1C). 7.7. Efecto de la FCCF y las cirugías asociadas a EII. En total, hubo 4 cirugías asociadas a EII en el primer año de seguimiento, 12 para el segundo año y 16 cirugías totales en los 3 años de seguimiento. 5 pacientes requirieron en los 3 años de seguimiento 16 cirugías totales: 3 tenían EC, 2 tenían CU y uno correspondió a un paciente con EII indeterminada. No hubo efecto detectable en la FCCF del primer año y el número de cirugías asociadas a EII (cuadro 11, modelos 10A-10C) 46 7.8. Efecto de la FCCF y las consultas al servicio de gastroenterología y al servicio de emergencias asociadas a EII Se documentaron 325 atenciones en el servicio de gastroenterología y 90 atenciones en urgencias durante todo el periodo de seguimiento, sin diferencias según tipo de EII. No hubo efecto detectable en la FCCF del primer año y el número de consultas al servicio de emergencias (cuadro 11, modelos 11A-11C) ni consultas al servicio de gastroenterología (cuadro 11, modelos 3A-3C) durante todo el periodo del estudio. 7.9. Efecto de la FCCF y las incapacidades asociadas a EII Hubo 128 incapacidades totales, que representaron 1380 días en los 3 años de seguimiento del estudio, sin diferencias según tipo de EII. Hubo un efecto negativo de la FCCF de los 6 meses con el número de incapacidades en todo el periodo del estudio (cuadro 11, modelo 4B); no así con la FCCF de los meses 3 y 9 (cuadro 11, modelo 4A y 4C). Se observó asimismo un efecto negativo de la FCCF de los tres períodos (3, 6 y 9 m) con los días totales de incapacidad (cuadro 11, modelos 5A- 5C). 7.10. Efecto de la FCCF y el uso nocivo de esteroides La mediana de dosis prednisona equivalente acumulada a los 3 años de seguimiento corresponde a 2,57 gramos. Un 41,5% de los pacientes con EII del estudio tuvieron una dosis equivalente de prednisona mayor a 4 en un lapso de 3 años (figura 6). No hubo diferencia de uso de esteroides según tipo de EII. No se detectó un efecto de la FCCF de los meses 3, 6 y 9 con la condición de exceso de esteroides hasta el mes 15 (cuadro 11, modelo 6A – 6C) ni hasta el final del periodo del estudio (cuadro 11, modelo 7A-7C); tampoco se detectó efecto con la condición de dependencia de esteroides hasta el mes 15 (cuadro 11, modelo 8A-8C) ni hasta el final del periodo del estudio 15 (cuadro 11, modelo 9A-9C). 47