Re.... Méd. Hosp. Na!. Niños Costa Rica 1 (22):1-14, 1987
Tarnizaje de sitio frágil en el cromosoma X
en una población de retardados mentales
Hallazgos preliminares
Dra. Isabel Castro y Dra. Patricia Cuenca
Introducción
Se conoce como sitio frágil en el cromosoma X, a una constricción cerca del fi-
nal del brazo largo, que deja una pequeña porción separada de un delgado tallo, del
cuerpo principal del cromosoma. Este tallo a menudo se encuentra roto, pues su
delgadez lo hace ser muy frágil (Figura 1). Mediante análisis citogenéticos de alta
resolución, se ha localizado este sitio en la banda Xq27 (4) y en la nomenclatura ci-
togenética (Il) se designa como fra(X) (q27). Actualmente este marcador citogené-
tico se reconoce como la anomalla cromos6mica más común, después de la trisa-
mía 21, entre los varones con retardo mental de etiología genética; y además se aso-
cia con deficiencia mental en más de la mitad de los casos de mujeres portadoras.
Se han descrito por lo menos 70 entidades nosológicas causadas por mutaciones li-
gadas al cromosoma X que se asocian a retardo mental. En la actualidad se denomi-
na síndrome de Martin-Bell, al retardo mental ligado al X, en que se encuentra sitio
frágil en este cromosoma, con o sin macro-orquidismo -Mc Kusick #30995- (15).
Se ha encontrado un 8.0% de penetrancia en los varones (es decir, de 100 varones
genéticamente susceptibles, o sea, portadores del marcador, sólo 80 manifiestan, de
hecho, retardo mental) y cerca del 56% de las mujeres heterocigotas se reconocen
fenotípicamente con expresión del marcador y mayor o menor grado de retardo
mental (18,19).
Algunos datos sobre prevalencia de fra(X) (q27) se pueden ver en el Cuadro l.
El fenotipo clínico de los afectados con el SÚldrome de Martin·Beil es el si-
guiente: (8,15)
-Dismorfla facial característica que comprende frente ancha y abultada, nariz lar-
ga con puente nasal prominente, la cara es larga y angosta con cierto grado de hipo-
plasia maxilar e hiperplasia de mandíbula, con o sin prognatismo mandibular. El
paladar generalmente es ojival y se ha visto paladar hendido en varios casos, lo mis-
mo que hendiduras submucosas y de úvula. Pero el razgo facial más común y evi~
dente es orejas grandes y prominentes y puede presentarse en ausencia de uno o
todos los anteriores descritos.
* Instituto dI': In...estigacioncs en Salud (tNISA) Uni...ersidad de Costa Rica.
San José - Costa Rica.
2 REV 1STA M EDICA HOSPITAL NACiONAL DE N 11\105 "DR. CARLOS SAENZ HER RE RA"
Figura 1: Representación esquemática del cromosoma X frágil.
La flecha apunta hacia el sitio frágil.
-Volumen testicular aumentado en un hallazgo común, que se encuentra general-
mente a partir de la pubertad, pero se han descrito casos de macro-orquidismo en
lactantes (5). En jóvenes, se habla de macro-orquidismo cuando el volumen testicu-
lar excede 25m!. La fórmula para calcularlo es ( "/6) (ancho2) (largo).
La histología testicular no muestra grandes alteraciones, la espermatogénesis puede
ser normal o disminuída.
-Retardo mental por lo general moderado, el coeficiente intelectual promedio es de
35 a 49, aunque el rango varía desde fronterizo hasta severo. La información re-
trospectiva que se tiene de estos pacientes, aunque escasa, apunta hacia un deterioro
mental progresivo conforme el paciente envejece. Presentan además con frecuancia
convulsiones o anomalías en el E.E.C., lo mismo que trastornos de conducta tipo
hiperactividad, violencia, autiSIllo o rasgos autistas y lenguaje irregular y cortante.
Entre las mujeres existe gran variabilidad en el coeficiente intelectual, probablemen-
te por el fenómeno de inactivacián que sufre uno de los cromosomas X en la vida
embrionaria. Las mujeres heterocigotas con inteligencia normal muestran tendencia
Castro 1. & Cuenca P,: TAMIZA.JE SITiO FRAGIL CROMOSOMA X 3
•
a portar al sitio frágil en el X de replicación tardía o inactivo y vicevers~;. Las muje-
res con retardo mental mustran además algunas de las características fenotípicas
que se encuentran en los varones (16).
-Laxitud ligame.ntosa, con articulaciones hipercxtensibles y frecuente prolapso de
la válvula mitral.
La anomalía cromosornática que afecta a estos pacientes, se observa en los lin-
focitos con variaciones extremas en los porcentajes de expresión, con un rango des-
de 5% hasta 60% , Incluso en el mismo paciente, este porcentaje puede variar de
una fecha de examen a otra. El papel que juega el medio de cultivo en este proble-
ma es esencial: debe ser pobre en ácido fólico o contener un antagonista de folatos.
Es también importante que aquellos pacientes que vayan a ser estudiados citogené-
ticamente interrumpan la ingesta de complementos vitamínicos con ácido fálico.
El síndrome de Martin-Bell por su gran importancia clínica es una patología
que merece más' estudio ya que se desconoce con qué frecuencia se presenta entre
los retardados mentales de Costa Rica. Esta investigaci6n se tiene en marcha en e,l
INISA y de ella se presentan resultados preliminares en este artículo. El objetivo ge·
neral de este estudio es detectar los individuos portadores del sitio frágil en el cro-
~osoma X en una población de retardados mentales, definir sus características cito·
Cuadro I
Estudios de prevalencia de fra(X) (q27)
Retardados
Investigadores mentales Cou [ra(X)* Lugar Año
estudiados
Tuner el al. (20) 921" 40(4,3) Australia 1986
Froster-Iskenius et al. (7) 242 15(6,2) Alemania 1983
Kahkonen et al. (14) 150 6(4) Finlandia 1983
Blomquist et al. (2,3) 206 11(5,3) Suecia 1983
Jacobs et al. (12) 274 5(2) Hawaii 1983
Arinami et al. (1) 243 13(5,3) Japón 1986
Entre paréntesis el porcentaje de portadores de fra(X) (q27).
** Con excepción de este grupo, los demás estudiaron sólo varones.
4 REVISTA MEDICA HQSP JTAL NACIONAL DE NINQS "DR. CARLOS SAENZ HERRERA"
genéticas, psicológicas y clínicas, y buscar esta anomalía entre otros posibles porta-
dores en cada una de sus familias, con el fin de proporcionarles asesoría genética
acerca del riesgo de transmisión de deficiencia mental.
Material y Métodos
Población de estudio
Son los niños y jóvenes retardados mentales que asisten al Centro Nacional de
Educación Especial "Fernando Centeno GÚell". Con el fin de iniciar la investiga-
ción entre los sujetos con mayor probabilidad de portar el marcador cromosómico,
se dividieron en tres grupos para su estudio, después de una revisión de expedientes:
1) individuos de ambos sexos con historia familiar compatible con retardo mental
ligado al X; 2) varones con rasgos faciales o alteraciones en la conducta como los
del síndrome de Martin-Bell y 3) retardados de ambos sexos que no caben dentro
de los grupos 1 ni 2, dando prioridad a aquellos e:n los cuales no existe patología
orgánica evidente como causa de retardo mental y~en quienes más bien la etiología
es oscura.
Procedimientos de laboratorio
Se adicionaron 0,3 mI. de sangre periférica total, recogida en tubos hepariniza-
dos, a cada una de dos tubos con 5 mI. de medio cultivo 199 con 5% de suero fetal
bovino (GIBCO) y suplementado con fitohemaglutinina y antibióticos en las con-
centraciones usuales. Estos tubos se incubaron durante 92 horas. Una hora antes
de cosechar se agregó a cada tubo 0,1 mI. de una solución de colchicina cuya con-
centración es de 0,1 mgjmI. Se efectuó luego un choque hipotónico con KCL al
0,56% durante 10 minutos y se procedió a continuación a hacer tres fijaciones su-
cesivas con metanol y ácido acético glacial 3: 1. Las preparaciones cromosómicas
se secaron al aire. Los primeros casos se tiñeron cap tinción convencional y se ban-
dearon en caso de detectarse un sitio frágil en un cromosoma del grupo e compati-
ble con el fra(X) (q). Actualmente se bandean todas (G.T.G.), después de secar las
preparaciones frescas durante la noche a 600 C.
Análisis cromosómico
En los casos de los grupos 1 Y2 se analizaron un mínimo de 100 figuras y sólo
se consideraron fra(X) (q) positivos aquellos con más de dos células con este marca-
dor. En los pacientes del grupo 3 se estudiaron 30 células. Además en todos los ca-
sos se analizó el cariotipo completo de bandeado de al J11enos dos células.
Estudio de los pacientes positivos por X frágil
A estos individuos se les realiza un examen médico y una historia clínica com-
pletos, 10 mismo que pruebas psicométricas (WISC-R, Bender y CAT), esto último
por parte de la psicóloga de la escuela. Se les suministra tratamiento con ácido fóli~
co de acuerdo a lo recomendado (8) por espacio de un mínimo de seis meses y al ca-
Castro l. & Cuenca P.: TAM!ZAJE S!TIO FRAGIL CROMOSOMA X 5
bo de este tiempo se repite la psicometría. El X frágil se busca además en los porta-
dores posibles en cada una de las familias de estos pacientes y se les proporciona a-
sesoría genética acerca del riesgo de transmisión de deficiencia mental. A los niños
detectados hasta la fecha se les ha completado el análisis citogenético, el examen fí-
sico y el interrogatorio a la madre, el resto del estudio se está realizando en la ac-
tualidad.
Resultados
Hallazgos citogenéticos
De los 56 niños estudiados hasta el momento, 38 varones y 18 niñas, 3 presen-
tan fra(X) (q27), para una frecuencia de 5% . La mayoría de los sujetos investiga-
dos pertenecen a los grupos 1 y 2, recientemente se ha iniciado el estudio del grupo
3 (Cuadro 2). Los porcentajes de expresión de este marcador pueden verse en el
Cuadro 3 y una fotografía del aspecto microscópico del mismo, en los cromosomas
de los pacientes, en la Figura 2. Se encontró además en todos los pacientes estudia-
dos gran cantidad y variedad de otros sitios frágiles diferentes al fra(X) (q27), los
cuales no se han asociado con patología en la literatura actual (Figura 3). Esto se
explica dadas las características del medio de cultivo usado, y de hecho, hemos de-
cidido aceptar un mínimo de 4% de estos sitios frágiles en cada cultivo, como con-
trol de resultados falsos negativos, de acuerdo a los sugerido por Daniel y otros (6).
Cuadro 2
Número de individuos que pertenecen a cada
uno de los grupos seleccionados
Grupo I
Grupo 2
Grupo 3
Criterio de selección
Historia familiar de
retardo mental.
Rasgos faciales o de
conducta sugestivos.
No seleccionados en
grupos 1 ni 2.
Individuos*
23(2)
31(1)
2(0)
• Entre paréntesis el número de individuos con fra (X) (q).
6 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE NII\JOS "DR. CARLOSSAENZ HERRERA"
r
Figura 2: El sitio frágil en el X no siempre se puede apreciar tan claramente co·
mo se ve arriba a la izquierda, por lo general se rompe en una o ambas
cromátidas y el o los fragmentos se desplazan a uno u otro lado del
cromosoma, o se pierden y el X se observa "amputado" en q27.
Figura 3: Sitios frágiles en otros cromosomas debidos al medio de cultivo defi-
ciente en ácido fálico. En los pares crornosámicos se aprecia a la iz·
quierda el homólogo normal.
Castro 1. & Cuenca P.: TAMIZAJE SITIO FRAGIL CROMOSOMA X
o O MUJER
2
O HOMBRE
11 IJ RETARDOMENTAL
~ PORTADORDE fra tJ.) tq)
111
2
I
FIG.4 ARBOL GENEALOGlCO DE O.R.L.
Figura 4: Arbol Genealógico de D. R. L.
Cuadro 3
Características citogenéticas de los niños afectados
7
Paciente
D.R.L.
R.Q.D.
W.M.C.
No. de células Células con Cario tipo
analizadas fra (X) (q27)*
200 11(5,5) 46, XY, fra(X) (q27)
100 9(9,0) 46, XY, fra(X) (q27)
102 9(9,0) 46, XY, fra(X) (q27)
* Entre paréntesis el porcentaje de células que expresan el marcador.
8 REVISTA MEOICA HOSPITAL NACiONAL DE NIf:JOS"DR.CARLQSSAENZ HERREAA"
CUADRO 4
Algunas características clínicas de los niños afectados
Datos Clínicos D.R.L W.M.C. R.Q.D.
Edad (años) 11 11 11
Talla (m) 1,39 1,23 1,42
Peso (kg) 31,0 24,1 51,1
Retardo mental Moderado' Severo* Moderado'
Trastornos del lenguaje + + ±
Convulsiones ? + +
Hiperactividad + + T
Automutilación + +
Cara larga y angosta +
Frente ancha y abultada +
Largo de oreja (cm) 6" 6'* 6"
Puente nasal prominente +
Hipoplasia maxilar +
Hipoplasia mandibular +
Paladar ojival + + +
Pectus excavatum +
Volumen testicular 10,47'" 7,33'" 23,55'"
Los signos +: presente, -: ausente, ±: presente en forma leve u ocasionalmente,
?: desconocido.
* Impresión c1íni~, de acuerdo al funcionamiento intelectual general y a la con·
ducta adaptativa, ya que aun no se han realizado pruebas psicométricas en ellos.
"Ligeramente superior a la media para la edad, pero dentro del rango noonal (8).
"*Volumen sobre el percentilo 90, en relación a la edad (8).
Castro l. & Cuenca P.: TAMIZAJE SITIO FRAGIL CROMOSOMA X 9
Hallazgos clínicos
El examen médico y el interrogatorio revelaron las características fenotípicas,
tanto físicas como de comportamiento, presentes en estos niños con X frágil, las
cuales se expresan de manera variable en relación a los datos clínicos de que infor-
ma la literatura (Cuadro 4). De los 3 niños afectados, dos se detectaron por el ante-
cedente de historia familiar de retardo mental. En el caso de D.R.L. el núcleo fami-
liar está compuesto por la abuela ~cabeza de familia- la hija retardada mental, y
los dos nietos: el caso índice y una niña de 6 años que aparentemente es, al igual
que su abuela, de inteligencia normal (Figura 4). El estudio citogenético y psicomé-
trioo de estos individuos está por realizarse. La abuela niega que existan otros casos
de retardo mental en la familia. El otro niño, R.Q.D. tiene un hermano y una her·
mana adolescente que, según refiere la madre, tiene cierto grado de retardo, comple·
taron la escuela primaria sin problema y actuahnente realizan oficios sencillos. Tie·
ne además otra hennana menor que él, que estuvo también en la Escuela de Ense-
ñanza Especial Centeno Güell y ahora está en aula diferenciada (Figura 5). La ma·
dre niega otros casos de deficiencia mental en la familia, pero al igual que en el caso
o MUJER
2
O HOMBRE
11 IJ RETARDO MENTAL\ /3 4
[) FRAGIL EN EL X
m RETARDO LEVE
F1G.. 5 ARBOL GENEALOGICO DE R.Q.D.
Figura 5: Arbol Genealógico de R. Q. D.
10 REVISTA MEDICA HOSPITAL NACIONAL DE N I J'íiI OS "DR.CARLOSSAENz HERRERA"
anterior, se extenderán los estudios psicométricos y citogenéticos al mayor número
posible de parientes.
El tercer niño positivo, W.M.C., detectado por su dismorfia facial, estuvo en un
orfelinato hasta que fue adoptado a la edad de 4 años. La madre adoptiva informó
que la madre biológica es o fue alcohólica, pero no tenemos más datos por el mo-
mento.
Discusión
El retardo mental en Costa Rica es la segunda causa de minusvalía. después de las
lesiones neuromúsculoesqueléticas (17). El diagnóstico preciso de anomalías ero·
mosómicas en general y de sitio frágil en particular. como responsables de retardo
mental, es sumamente importante para la prevención y rehabilitación o tratamiento
del problema. La prevención primaria se puede lograr mediante consejo genético a·
decuado y oportuno, ya que al contrario de lo que sucede con el síndrome de Down,
en el que la mayoría de los casos son esporádicos y el riesgo de recidiva es muy bajo,
en el síndrome de retardo mental ligado al sitio frágil en el X, el problema se trans-
mite de generación en generación. Los varones afectados lo transmiten a todas sus
hijas y las mujeres heterocigotas a la mitad de su descendencia; de éstos, el 80%
de los varones y e130% de las mujeres, manifiestan franco retardo mental, según los
cálculos de penetrancia (19). La asesoría genética que proporcione información a-
cerea de los riesgos de ocurrencia o recurrencia de anomalía cromosómica y retardo
mental, permitirá a las familias tomar decisiones referentes a sus planes de reproduc-
ción, y de este modo podrá prevenirse en muchos casos la concepción de individuos
afectados. Para las mujeres heterocigotas que no desean abstenerse de procrear,
existe la opción del diagnóstico prenatal y prevención post.concepción o secundaria
(10, 13). En cuanto al tratamiento médico del síndrome de X frágil, los ensayos
con altas dosis de ácido fálico han resultado promisorios, y aunque el número de ca-
sos tratados aún es relativamente pequeño y los estudios de este tipo tropiezan con
muchas dificultades, los hallazgos preliminares apuntan hacia una mejoría en la fun-
ción mental de muchos de los afectados o cuando menos. en el comportamiento a·
normal que muchos presentan (8). Es importante destacar, que los portadores de
sitio frágil en el X, que reciben tratamiento con antagonistas de folatos se deterio-
ran rápidamente a su inicio y la regresión clínica se revierte al finalizar éste; además,
se ha observado que en tratamientos prolongados con ciertos anticonvulsivantes, los
pacientes manifiestan retardo severo (8,9). Por este motivo, se recomienda en los
pacic'ntes portadores del marcador, evitar la deficiencia de ácido fólico inducida por
drogas tales como drogas ~ntineoplásicas tipo aminopterina y metrotexate, ciertas
drogas antimaláricas o coadyuvantes de antibióticos como perimetamina y trimeto·
prim y ciertos anticonvulsivantes como fenitoína, primidona, barbitúricos e hidan-
taínas.
Castro 1. & Cuenca P.: TAMIZAJE SITIO FRAGIL CROMOSOMA X 11
Es evidente que los pacientes que hemos detectado en este estudio y sus fami~
lias, se benefician enormemente del diagnóstico etiológico preciso de su retardo,
con todas las implicaciones concomitantes, para el mejor manejo de estos casos.
Tenemos pendientes de estudio a muchos niños de los grupos 1 y 2, además del3,
por 10 tanto es probable que encontremos varios más, que resultarán igualmente
beneficiados.
El diagnóstico es difícil para la mayoría de los clínicos, debido seguramente a
la heterogeneidad de los rasgos fenotípicos de este síndrome. El grado de retardo
mental en varones tiene un rango desde fronterizo hasta profundo. La conducta
pued" /ariar desde amistosa y cooperadora hasta autismo o violencia. Debido a este
espectro tan amplio, la búsqueda de una etiología en cualquier paciente retardado
mental, no estará completa, en tanto no se realice un análisis cromosomático en me-
dio de cultivo deficiente en ácido fólico.
Agradecimiento
A todo el personal de Retardo Mental de la Escuela de Enseñanza Especial
"Fernando Centeno Güell", en especial a su directora María Elena Muñoz y a las
ehfermeras Zulay de Hernández, Roxana Vargas Rojas y Rocío Quesada Corella.
Agradecemos de igual manera a nuestros asistentes de investigación, Berna! Morera
y María Santos por su valiosa ayuda, lo mismo que a Fernando Monge por su cola-
boración en la toma de muestras de sangre de los niños.
Los fondos para realizar este estudio provienen de la Vicerrectoría de lnvestJ~
gación de la Universidad de Costa Rica, Proyecto No. 742-8S.()S6.
Resumen
El sitio frágil del cromosoma X es la anomalía cromosómica más común, des~
pués de la trisomía 21, entre varones con retardo mental de etiología genética, y
además se asocia con defjciencia mental en más de la mitad de los casos de mujeres
portadoras. Este estudio en el primer intento de averiguar si sucede esto mismo en
nuestro país, en una muestra de retardados mentales seleccionados. El tamizaje se
está realizando en la Escuela de Enseñanza Especial "Fernando Centeno Güell" me~
diante análisis cromosómico de un mínimo de 100 figuras mitóticas de cada invidi·
duo, obtenidas del cultivo por 92 horas, de sangre periférica en medio 199 suple-
menúldo al 5% con suero fetal bovino. Los resultados preliminares obtenidos con·
fIrman la presencia de este marcador cromosómico también entre nuestros retarda·
dos mentales y con una frecuencia (5% ) similar a la informada en la literatura. las
implicaciones concomitantes al diagnóstico del síndrome del X frágil son muy im·
portantes en varios aspectos: la asesoría genética adecuada y oportuna podría pre-
12 AEV ISTA M EDICA HOSPITAL NACIONAL DE N 11\105 "DA. CAA LOS SAENZ H EA AE AA"
ven.ir en muchos casos la concepción de individuos afectados, el tratamiento con á-
cido fólico parece promisorio y por último, existe la opción del diagnóstico fetal y
prevención post-concepción.
Surnmary
Fragile X syndrome screening in a sample of 38 males and 18 females attending
a special education school for mental1y retarded individuals gave 3 (5% ) positive
cases. The implications of this diagnosis in terms of clinical management and gene-
tic counseling are improvement of mental capacity and behavioral characteristics
after treatment with high doses of folic acid and possibility of avoidance of more
affected individuals among the faroilies detected through genetic couseling and pre-
natal diagnosis.
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