i UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO EFECTOS DEL USO DE PESARIO SOBRE EL PARTO PRETÉRMINO ESPONTÁNEO EN EMBARAZOS GEMELARES Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Ginecología y Obstetricia para optar al grado y título de Doctorado Académico en Ginecología y Obstetricia Dr. Sergio Francisco Vargas Mora Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica ii Dedicatoria Dedico este trabajo a mi familia y esposo que me apoyaron en este proceso. iii Agradecimiento Agradezco a mis profesores que me ayudaron y enseñaron durante el proceso de formación. iv Esta Tesis fue aceptada por la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Ginecología y Obstetricia de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Especialista en el Programa de Posgrado de Ginecología y Obstetricia ______________________________________________ Dr. Alexander Álvarez González Tutor Guía _______________________________________________ Dra. Virya Elena Castro Acuña Lectora 1 ______________________________________________ Dra. Sandra María Vargas Lejarza Lectora 2 ______________________________________________ Director Programa de Posgrado en la Especialidad en Ginecología y Obstetricia ______________________________________________ Sergio Francisco Vargas Mora Sustentante v Tabla de contenidos Dedicatoria ii Agradecimiento iii Tabla de contenidos v Resumen vi Abstract vii Lista de tablas y gráficos viii Introducción 1 Objetivos 2 Metodología 2 Resultados 8 Discusión 16 Conclusiones 17 Referencias 18 vi RESUMEN Introducción. El parto pretérmino constituye la principal causa de mortalidad y morbilidad perinatal, el parto pretérmino es aún más frecuente en el embarazo gemelar. La efectividad de las medidas preventivas como el cerclaje y la progesterona es dudosa en las pacientes con embarazo gemelar. Por su parte queda pendiente determinar el papel del pesario cervical en la prevención del parto pretérmino gemelar Objetivos. Determinar los efectos de la colocación de pesario cervical en la prevención del parto pretérmino espontáneo en embarazo gemelar. Metodología. Se realizaron búsquedas de estudios aleatorizados en la Librería Nacional de medicina (NIH) PUBMED, en el Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal (latindex.org) y ensayos clínicos en Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Criterios de selección. Ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron pacientes embarazadas con embarazo gemelar biamniotico que recibieron como medida única de profilaxis de parto pretérmino la colocación de pesario cervical en comparación con manejo expectante. Recolección de datos y análisis. El autor trabajó independientemente y realizó una revisión sistemática de todos los estudios potencialmente elegibles evaluando el riesgo de sesgo y llevando a cabo la extracción de datos. Resultados. Se incluyeron 5 estudios que involucraron a 1807 participantes en donde se evaluó el parto pretérmino espontaneo antes de las 34 semanas, y un agregado de resultados perinatales adversos compuesto por muerte neonatal, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, síndrome de distrés respiratorio y retinopatía neonatal. La evaluación global de los estudios en relación con el parto a pretérmino no evidenció asociación significativa (RR:0,87 IC95%:0,72-1,04) tampoco se demostró un beneficio en reducción de riesgo neonatal (muerte neonatal, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, síndrome de distres respiratorio, retinopatía neonatal) Conclusiones. El embarazo gemelar presenta un riesgo aumentado de parto pretérmino y morbilidad y mortalidad neonatal. Los estudios analizados no sugieren una disminución del riesgo de parto pretérmino mediante la utilización profiláctica de pesario cervical, sin embargo, la heterogeneidad de los estudios limita la capacidad de realizar recomendaciones al respecto. No se evidenció un efecto significativo sobre los resultados adversos neonatales analizados vii ABSTRACT Introduction. Preterm birth is the leading cause of neonatal morbidity and mortality; twin pregnancy is associated with a higher rate of preterm birth. The efficacy of preventive treatments such progesterone and cervical cerclage is doubtful in twin pregnancies. The efficacy of cervical pessaries in the prevention of preterm birth remains unclear. Objectives. Determine the effect of cervical pessaries in the prevention of spontaneous preterm birth in twin pregnancies. Methodology. Search for randomized controlled trials in the National Library of Medicine (NIH) PUBMED, in the Regional Online Information System for Scientific Journals of Latin America, the Caribbean, Spain and Portugal (latindex.org) and clinical trials in Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Selection criteria. Randomized clinical trials evaluating pregnant patients with twin diamniotic pregnancies comparing cervical pessary with expectant management. Data collection and analysis. The author worked independently and performed a systematic review of all potentially eligible studies evaluating risk of bias and conducting data extraction. Results. Five studies involving 1807 participants where included. The rate of spontaneous preterm birth was evaluated and also fetal mortality and morbidity. The evaluation shows no significant improvement in the prevention of preterm birth (RR:0,87 CI95%:0,72-1,04) Conclusions. Twin pregnancies are associated with the highest rate of preterm birth and neonatal mortality and morbidity. The analized trials do not suggest a benefit from the use of prophylactic pessary for the prevention of preterm birth, however the heterogeneity of the trials restricts the capacity of this result. There is no significant benefit in neonatal morbidity and mortality in this analysis. http://latindex.org/ viii Lista de cuadros y figuras Cuadro 1 Características de estudios de evaluación efectos del pesario en pacientes con embarazo gemelar………………………………………………………………………………………………………4 Cuadro 2: Características de pacientes según grupo de comparación y estudio para evaluación efectos del pesario ……………………………………………………………………………………9 Figura 1: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de parto pretérmino en pacientes con embarazo gemelar…………………………………………………………………………..11 Figura 2: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de muerte neonatal en pacientes con embarazo gemelar..…………………………………………………………………………12 Figura 3: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de hemorragia intraventricular en pacientes con embarazo gemelar………………………………………………..13 Figura 4: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de enterocolitis necrotizante en pacientes con embarazo gemelar…………….………………………………………..14 Figura 5: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de síndrome de distrés respiratorio en pacientes con embarazo gemelar…………………………………………….15 Figura 6: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de retinopatía en pacientes con embarazo gemelar………………………………………………………………………………16 1 INTRODUCCION El parto pretérmino espontáneo representa un problema de salud global, constituyendo una causa mayor de mortalidad y morbilidad neonatal (1,2). Este síndrome tiene varias etiologías: factores uterinos, activación membranas deciduales y maduración cervical precoz (3). El embarazo gemelar presenta un aumento a nivel mundial asociado al aumento de las terapias de reproducción asistida y de la edad a la cual se presenta la primera gestación (4). El embarazo múltiple es un factor de riesgo mayor para parto pretérmino, hasta 50- 60% de mujeres con embarazos múltiples presenta un parto pretérmino (5,6). Actualmente en los embarazos con producto único que presentan cérvix corto la progesterona vaginal y el cerclaje cervical han demostrado su eficiencia en reducir el número de partos pretérmino (7,8,9). Sin embargo, ninguno de estos ha demostrado eficacia para reducir el parto pretérmino en embarazos gemelares (7,9). El pesario cervical es una estrategia terapéutica no invasiva para prevenir el parto pretérmino (10). El mecanismo de acción del pesario es controversial, probablemente actúa elongando el cérvix y dirigiéndolo hacia atrás e incrementando el ángulo cérvico uterino. Dicha acción fortalece el canal cervical y reduce el contacto de las membranas ovulares con la vagina (10-12). Varios estudios aleatorizados se han realizado con el fin de definir el papel del pesario cervical en el manejo del embarazo gemelar, pero permanecen sin lograr un resultado definitivo debido a múltiples motivos incluidos la heterogeneidad de los resultados (13- 2 17). El análisis de los datos paras esta población de alto riesgo en necesidad de medidas terapéuticas preventivas permanece vigente. OBJETIVOS Primario Determinar el efecto del pesario cervical en la prevención del parto pretérmino en embarazo gemelar biamniótico. Secundarios Determinar el efecto del pesario cervical sobre el resultado neonatal valorado por un compuesto que comprende: muerte neonatal, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, síndrome de distrés respiratorio y retinopatía neonatal, en pacientes con embarazo gemelar biamniótico. METODOLOGÍA Criterios de inclusión Se incluyeron los ensayos aleatorizados que compararon la utilización de pesario cervical en comparación con manejo expectante, en pacientes con embarazo gemelar biamniótico. 3 Tipo de participantes Mujeres con embarazo gemelar biamniótico Tipo de resultado Primario: Parto pretérmino espontáneo antes de las 34 semanas en paciente con embrazo gemelar Secundario: resultado neonatal valorado por un compuesto que comprende: muerte neonatal, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, síndrome de distrés respiratorio y retinopatía neonatal Método de búsqueda Se realizaron búsquedas de estudios a controlados aleatorizados en la Librería Nacional de medicina (NIH) PUBMED, en el Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal (latindex.org) y ensayos clínicos en Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Selección de estudios El autor trabajó independientemente y realizó una revisión sistemática de todos los estudios potencialmente elegibles que resultaron del método de búsqueda electrónica. 4 Se seleccionaron 5 estudios aleatorizados, debido a las características del dispositivo no se puede solicitar enmascaramiento, la caracterización de los estudios analizados se encuentra descrito en el cuadro 1(18-22). Cuadro 1 Características de estudios de evaluación efectos del pesario en pacientes con embarazo gemelar Berghella 2017(18) Goya 2015(19) Merced 2019(20) Nicolaides 2015(21) Groussolles 2022(22) Criterios de inclusión Pacientes gestantes de 18 a 50 años. Embarazo gemelar bicoriónico o monocoriónic o biamniótico Edad gestacional 18s 0d a 27s 6d Longitud cervical ultrasonográf ica menor o igual a 30mm Pacientes con embarazo gemelar de 18 a 22 semanas Longitud cervical ultrasonográ fica menor o igual a 25mm Pacientes con embarazo gemelar y acortamient o cervical, posterior a un evento de amenaza de parto pretérmino Longitud cervical menor a 20 mm entre edad gestacional 24s 0d y Pacientes con embarazo gemelar. Edad gestacional entre 20s0d y24s6d. Pacientes con embarazo gemelar asintomático bicoriónico o monocorióni co Edad gestacional entre 16s0d y24s0d Longitud cervical menor a 35mm 5 29s6d, o menor a 10mm entre 30s 0d y 33s6d Criterios de exclusió n Embarazo único. Embarazo múltiple magnitud superior a gemelar. Embarazo gemelar monoamnióti co. Síndrome transfusión feto-feto. Restricción crecimiento intrauterino selectivo temprano. Ruptura membranas ovulares. Anormalidad es fetales mayores. Contraccione s uterinas regulares dolorosas. Sangrado vaginal activo. Ruptura de membranas ovulares. Placenta previa. Conización cervical Cerclaje cervical Sospecha corioamnioni tis o cultivo de líquido amniótico positivo Longitud cervical mayor a 20mm entre semana 24 y29 o mayor a 10mm entre semana 30 y 34 Contraccione s uterinas regulares a pesar de terapia tocolítica. Edad materna menor 16 años Muerte fetal. Defecto fetal mayor. Síndrome transfusión feto-feto severo. Restricción selectiva del crecimiento intrauterino. Contraccione s uterinas regulares dolorosas. Ruptura de membranas ovulares Embarazo monoamniót ico. Placenta previa. Malformació n uterina. Conización previa Enfermedad materna crónica Cerclaje in situ Tratamiento con progesteron a al momento inclusión. 6 Anomalía estructural fetal letal. Cromosomop atía fetal. Cerclaje cervical in situ o plan de colocarlo Sospecha corioamnioni tis. Placenta previa Sangrado vaginal activo Ruptura de membranas ovulares. Dilatación cervical o membranas visibles. Conización cervical. Placenta previa. Cerclaje cervical in situ previo a la aleatorizació n. Cerclaje cervical in situ Síndrome transfusión feto-feto. Malformació n fetal mayor. Discordancia peso fetal superior al 40% Tratamie nto Pesar io Contr ol Pesa rio Contr ol Pesa rio Contr ol Pesa rio Contr ol Pesa rio Contr ol Participa ntes 23 23 68 66 67 65 590 590 157 158 Objetivo primario Parto pretérmino antes 34 semanas Parto pretérmino espontaneo antes de las 34 semanas Parto pretérmino espontaneo antes de las 34 semanas Parto pretérmino espontaneo antes de las 34 semanas Resultado neonatal conjugado: muerte neonatal, hemorragia 7 intraventricu lar, enterocolitis necrotizante, síndrome de distres respiratorio, retinopatía neonatal Objetivo s secundar ios Resultado neonatal conjugado: muerte neonatal, hemorragia intraventricul ar, enterocolitis necrotizante, síndrome de distres respiratorio, retinopatía neonatal Resultado neonatal conjugado: muerte neonatal, hemorragia intraventricu lar, enterocolitis necrotizante, síndrome de distres respiratorio, retinopatía neonatal Resultado neonatal conjugado: muerte neonatal, hemorragia intraventricu lar, enterocolitis necrotizante, síndrome de distres respiratorio, retinopatía neonatal Resultado neonatal conjugado: muerte neonatal, hemorragia intraventricu lar, enterocolitis necrotizante, síndrome de distres respiratorio, retinopatía neonatal Parto pretérmino espontaneo antes de las 34 semanas 8 RESULTADOS El metaanálisis fue realizado con la inclusión de cinco estudios que cumplieron con los criterios de selección planteados. Se incluyen un total de 1807 pacientes, 1180 en el grupo de mayor tamaño con 590 asignados a pesario y 590 a control, y 56 pacientes (23 por grupo) para el estudio de menor tamaño. La edad materna promedio se presentó en el rango de 27,0 a 37,0 años para el grupo al que se le aplicó el pesario y en el rango entre 31,5 y 36,0 años para el grupo control. Dentro de las características gineco obstétricas, la condición de nulípara se presentó en el grupo con pesario entre 13,4% y el 61,5% y entre el 43,1% y el 65,2% para el grupo control. Con el antecedente de parto pretérmino previo durante la gestación documentado en el rango de 0,0% y 35,9% para el grupo expuesto y entre 7,6% a 33,4% para el grupo de comparación. El fumado se documentó entre el 0,0% al 14,9% para el grupo expuesto al pesario y de 4,3% a 13,8% en el grupo control. El antecedente de concepción espontánea fue documentado para el grupo con exposición al pesario entre el 65,0 al 82,6% en el grupo de pacientes con pesario y en el rango entre el 43,5% y el 69,7% en el grupo control. La clasificación del embarazo fue monocoriónico para el grupo con pesario en el rango desde 18,0% a 28,7% y bicoriónico entre el 71,3% y el 87,3%; en comparación con el grupo control que se documentó entre el 18,1% a 32,3% y 67,7% a 81,8%, respectivamente. 9 Cuadro 2: Características de pacientes según grupo de comparación y estudio para evaluación efectos del pesario Berghella et al, 2017 Goya et al, 2015 Merced et al, 2019 Nicolaides et al, 2015 Groussolles et al, 2022 Caracterís ticas Pesar io Contr ol Pesar io Contr ol Pesar io Contr ol Pesari o Contr ol Pesari o Cont rol N 23 23 68 66 67 65 590 590 157 158 Edad materna (años) 27,0 32,9 35,4 35,9 37,0 36,0 33,1 33,2 30,9 31,5 Nulípara 11(4 7,8) 15(65 ,2) 31(45 ,6) 29(43 ,9) 30(13 ,4) 28(43 ,1) 363(6 1,5) 360(6 1,0) 96(61 ,1) 93(5 8,9) Parto pretérmin o previo 0(0,0 ) 3(13, 0) 11(16 ,2) 12(18 ,2) 9(13, 4) 10(15 ,4) 207(3 5,1) 197(3 3,4) 14(8, 9) 12(7, 6) Fumado durante gestación 0(0,0 ) 1(4,3 ) 10(14 ,7) 9(13, 6) 10(14 ,9) 9(13, 8) 45(7,6 ) 53(9,0 ) 17(10 ,8) 16(1 0,1) Concepci ón espontan ea 19(8 2,6) 10(43 ,5) 47(69 ,1) 46(69 ,7) 45(67 ,2) 45(69 ,2) 373(6 3,2) 366(6 2,0) 102(6 5,0) 100( 63,3) Bicoriónic o 18(8 7.3) 18(78 .3) 55(80 .9) 54(81 ,8) 55(82 ) 52(80 ) 479(8 1.2) 479(8 1.2) 112(7 1.3) 107( 67.7) 10 Monocori onico 5(21. 7) 5(21. 7) 13(19 .1) 12(18 .1) 12(18 ) 13(18 .8) 111(1 8.8) 111(1 8.8) 45(28 .7) 51(3 2.3) Parto pretérmino El parto pretérmino correspondió a un evento evaluado en los cinco estudios incluidos y en los cuales se documentaron casos para ambos grupos de comparación en todos los estudios. Se evidenció que dos de los cinco estudios demostraron un efecto protector del pesario para el desarrollo de parto pretérmino en los estudios de Goya (RR:0,41 IC95%:0,22-0,76) y Merced (RR:0,51 IC95%:0,27-0,97); sin demostrarse asociación significativa en los restantes estudios. La evaluación global de los estudios en relación con el parto pretérmino no evidenció asociación significativa (RR:0,87 IC95%:0,72-1,04). La evaluación del I2 como medida de heterogeneidad fue de 61,0% la cual resultó ser estadísticamente significativa. F 11 Figura 1: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de parto pretérmino en pacientes con embarazo gemelar Muerte neonatal Con respecto a la evaluación de la indicación y colocación del pesario en relación con la muerte neonatal como evento bajo estudio, tres de los estudios evaluados reportaron casos con esta condición, los cuales fueron los que pudieron ser incluidos para la determinación en general. De los tres estudios evaluados ninguno de forma individual demostró asociación significativa con la muerte neonatal, lo cual ante el estimado general no se evidencia asociación significativa (RR:1,04 IC95%:0,61-1,76). La evaluación de la heterogeneidad entre los estudios evidenció ser de 0,0% sin presencia de significancia demostrada (p=0,457). 12 Figura 2: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de muerte neonatal en pacientes con embarazo gemelar Hemorragia intraventricular La evaluación de la asociación del uso de pesario como indicación para el embarazo gemelar y el desarrollo de hemorragia intraventricular en la evaluación individual de cada uno de los estudios no demostró contar en ninguno con asociación significativa, razón por la que la estimación general no evidenció contar con asociación significativa que influya sobre el riesgo de desarrollo de hemorragia intraventricular (RR:0,99, IC95%:0,52-1,91). La evaluación de la heterogeneidad de los estudios para la evaluación de la hemorragia intraventricular fue de 49,5% el cual no evidenció ser significativo. (p=0,114). Los estudios con cero en alguna de las determinaciones fueron incluidos con corrección por continuidad. 13 Figura 3: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de hemorragia intraventricular en pacientes con embarazo gemelar Enterocolitis necrotizante Con respecto a la determinación de la asociación del uso de pesario en relación con la presencia de enterocolitis necrotizante ninguno de los estudios de forma individualizada demostró asociación significativa con esta condición y el uso del dispositivo. La evaluación general no evidenció asociación significativa (RR:0,67, IC95%:0,27-1,65) y la determinación de 10,1% para la heterogeneidad de los estudios sin que resultara significativa (p=0,349). Los estudios con cero casos en alguna de las determinaciones fueron incluidos con corrección por continuidad. 14 Figura 4: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de enterocolitis necrotizante en pacientes con embarazo gemelar Síndrome de distrés respiratorio El síndrome de distrés respiratorio y su asociación con la indicación y uso del pesario en relación con la comparación con el grupo control no demostró en ninguno de los estudios de forma individualizada asociación significativa. La evaluación de la asociación en el indicador en general no evidenció asociación significativa (RR:1,20, IC95%:0,95-1,52), con la heterogeneidad de 0,0% la cual resultó no significativa (p=0,827) 15 Figura 5: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de síndrome de distrés respiratorio en pacientes con embarazo gemelar Retinopatía Se estudio la asociación de la retinopatía con el uso del pesario como indicación durante el embarazo gemelar no demostró en ningún estudio individualizado asociación significativa que influya en la reducción o incremento del riesgo, el cual presenta un indicador en general que no demuestra asociación entre la exposición y el evento (RR:1,55, IC95%:0,53-4,4,49). La heterogeneidad entre los estudios fue estimada con un I2: 14,8% sin presentar significancia estadística (p=0.318). Para esta evaluación los estudios con cero casos en alguna de las determinaciones fueron incluidos con corrección por continuidad. 16 Figura 6: Evaluación de uso de pesario vs control para el desarrollo de retinopatía en pacientes con embarazo gemelar DISCUSIÓN Se analizaron 5 estudios que involucraron 1807 embarazos gemelares. El objetivo principal de esta revisión fue determinar si la colocación profiláctica de pesario cervical confería algún beneficio a la hora de reducir el numero de partos espontáneos pretérmino. Aunque existe una reducción del riesgo de partos pretérmino en tres de los estudios analizados el efecto neto no sugiere una reducción del riesgo, mayormente considerando que los estudios de Grosulles y Nicolaides los dos con mayor porcentaje de pacientes analizados no muestran un beneficio profiláctico. La alta heterogeneidad mostrada para este resultado lo torna no concluyente y sugiere la necesidad de mayores y mejores estudios En cuanto a la mortalidad neonatal y la morbilidad neonatal (analizada por un conjugado compuesto por: hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, síndrome de distres respiratorio, retinopatía neonatal) la utilización de pesario profiláctico en 17 embarazos gemelares no mostro ningún efecto estadísticamente significativo asociado. Vale la pena resaltar que el número de eventos reportados es bajo y que esto sugiere la necesidad de estudios de mayor poder estadístico que permitan dilucidar este punto. CONCLUSIONES El embarazo gemelar presenta un riesgo aumentado de parto pretérmino y morbimortalidad neonatal. Los estudios analizados no sugieren una disminución del riesgo de parto pretérmino mediante la utilización profiláctica de pesario cervical, sin embargo, la heterogeneidad de los estudios limita la capacidad de realizar recomendaciones al respecto. No se evidenció un efecto significativo sobre los resultados adversos neonatales analizados (muerte neonatal, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, síndrome de distres respiratorio, retinopatía neonatal). 18 REFERENCIAS 1. Goldenberg RL, Gravett MG, Iams J, Papageorghiou AT, Waller SA, Kramer M, et al. The preterm birth syndrome: issues to consider in creating a classification system. Am J Obstet Gynecol 2012;206:113–8 2. Lumley J. Defining the problem: the epidemiology of preterm birth. BJOG 2003;110(Suppl 20):3–7. 3. Villar J, Papageorghiou AT, Knight HE, Gravett MG, Iams J, Waller SA, et al. The preterm birth syndrome: a prototype phenotypic classification. Am J Obstet Gynecol 2012;206:119–23 4. 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Cervical pessary placement for prevention of preterm birth in unselected twin pregnancies: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol 2016;214:3.e1–9. 22. Groussolles M, Winer N, Sentilhes L, et al. Arabin pessary to prevent adverse perinatal outcomes in twin pregnancies with a short cervix: a multicenter randomized controlled trial (PESSARONE) Am J Obstet Gynecol. 2022;227:271–213. Parto pretérmino Muerte neonatal Hemorragia intraventricular Enterocolitis necrotizante Síndrome de distrés respiratorio 2024-11-19T21:10:12-0600 Sandra Vargas Lejarza 2024-11-20T13:16:10-0600 VIRYA ELENA CASTRO ACUÑA (FIRMA) 2024-11-20T14:08:24-0600 JORGE ARTURO MORA SANDI (FIRMA) 2024-11-21T12:03:54-0600 ALEXANDER ALVAREZ GONZALEZ (FIRMA) 2024-11-21T12:49:37-0600 SERGIO FRANCISCO VARGAS MORA (FIRMA)