Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrados Programa de posgrado en Especialidades Médicas Estratificación del riesgo cardiovascular en el paciente con enfermedad renal crónica en hemodiálisis Tesis para optar por la especialidad en Medicina Interna Minor Isaac Coto Porras 2024 I Agradecimientos Al Dr. Diego Arley por su colaboración en el siguiente trabajo, por su paciencia y comprensión durante el proceso del desarrollo y por todos los aportes brindados. Al Dr. Julián Peña, jefe del posgrado de medicina interna por aceptar el tema de trabajo final de graduación y poder hacer posible el desarrollo y presentación del siguiente trabajo. Al Dr. Fernando Morales, coordinador del posgrado de medicina interna en el Hospital San Juan de Dios; por brindar la oportunidad de realizar el siguiente proyecto. II Dedicatoria A mis papas, por haber sido parte del todo el proceso de residencia. Por acompañarme en todo momento, brindándome conejos, dándome paz, tranquilidad, brindándome amor y el empujón necesario para sacar otros proyectos y este en especial. A Baloo, quien estuvo presente durante las trasnochadas y madrugadas mientras realizada el presente proyecto, a pesar de no entender nada aun así se mantuvo acompañándome. A mis compañeros de posgrado: Julián, Luis Alonso y Jefferson de quienes aprendí mucho, principalmente conocimiento para manejar casos difíciles y quienes me brindaron apoyo y consejos para llevar a cabo la residencia y también el trabajo final de graduación. A todos los integrantes del grupo B, mis compañeros de grupo de guardia que colaboraron en cada una de las guardias para poder enseñarme sobre casos complejos, recomendaciones para realizar procedimientos, así como consejos de vida y también recomendaciones para poder llevar a cabo la residencia. III IV V San José, 27 de octubre de 2024 Sres. Sistema de Estudios de Posgrado Universidad de Costa Rica Estimados señores: Comunico que leí el trabajo final de graduación denominado “Estratificación del riesgo cardiovascular en el paciente con enfermedad renal crónica en hemodiálisis”, elaborado por el estudiante Minor Isaac Coto Porras, para optar por el grado y título de Especialista en Medicina Interna. Se realizaron observaciones al trabajo en aspectos tales como: construcción de párrafos, vicios del lenguaje que se trasladan a lo escrito, ortografía, puntuación y otros relacionados con el campo filológico. Desde ese punto de vista considero que, una vez realizadas las correcciones del caso, estará listo para ser presentado como Trabajo Final de Graduación, por cuanto cumple con los requisitos establecidos por la Universidad de Costa Rica. Suscribe de ustedes cordialmente, Pabel José Bolívar Porras Filólogo/ Cédula: 7-0170-0718 Carnet Colypro: 67873 Teléfono: 8707-9270 Email: pabelb@gmail.com VI Índice General Introducción ......................................................................................................................................... 1 Desarrollo del tema .............................................................................................................................. 2 Antecedentes de investigación ......................................................................................................... 2 Planteamiento del problema: ............................................................................................................ 8 Justificación ................................................................................................................................... 10 Objetivos ........................................................................................................................................ 11 Diseño metodológico ..................................................................................................................... 11 Marco teórico ..................................................................................................................................... 12 Enfermedad renal crónica .............................................................................................................. 12 Epidemiologia global y local de ERC: ........................................................................................... 14 Progresión de la ERC ..................................................................................................................... 15 Factores de riesgo cardiovascular tradicionales: ............................................................................ 16 Factores de riesgo cardiovascular no tradicionales ........................................................................ 20 Relación entre enfermedad cardiovascular y ERC ........................................................................ 26 Abordaje de la enfermedad cardiovascular en la ERC .................................................................. 27 Análisis............................................................................................................................................... 37 Conclusiones ...................................................................................................................................... 39 Recomendaciones............................................................................................................................... 40 VII Resumen La Enfermedad Renal Crónica (ERC) es una patología de prevalencia importante a nivel mundial y su causa más frecuente la nefropatía diabética. El riesgo cardiovascular en esta población viene dado por la presencia de múltiples factores, entre ellos tradicionales y no tradicionales (toxinas urémicas, anemia, microbioma intestinal, fosfatinas) que se relacionan a la evolución y progresión de la ERC; tan relevante es que la principal causa de mortalidad en el paciente nefrópata no es su propia nefropatía, sino el componente cardiovascular. Por eso se han tratado de crear herramientas para la estratificación adecuada del riesgo cardiovascular en el paciente con ERC, ya que las escalas tradicionales no suelen contemplar esta población o supraestimarían los datos, entre las herramientas actuales propuestas están la de añadir a las escalas tradicionales la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y albuminuria. También se puede realizar un abordaje con imágenes para documentar la presencia de calcificación, tanto periférica como coronaria y definir el riesgo de desarrollo de compromiso cardiovascular; a su vez, se han creado nuevos métodos promisorios como el análisis de proteoma para definir el riesgo cardiovascular según la presencia de proteínas específicas. Todo lo anterior se da para poder brindar de manera oportuna y efectiva tratamiento dirigido para el control de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales. Adicionalmente se buscó definir el riesgo cardiovascular, así como la relación de este en pacientes con ERC en hemodiálisis (HD), aún hay que establecer y crear herramientas útiles para esta población específica, dado que el riesgo de mortalidad cardiovascular es alto y mucho en relación con las sesiones de diálisis. Abstract Chronic kidney disease (CKD) is a pathology of significant prevalence worldwide, its most frequent cause being diabetic nephropathy. The cardiovascular risk in this population is determined by the presence of multiple factors, including traditional and non-traditional factors (uraemic toxins, anemia, intestinal microbiome, phosphatins) that are related to the evolution and progression of CKD; so relevant is that the main cause of mortality in VIII patients with kidney disease is not their own kidney disease but the cardiovascular component. For this reason, attempts have been made to create tools for the adequate stratification of cardiovascular risk in patients with CKD, since traditional scales do not usually contemplate this population or would overestimate the data. Among the current tools proposed are adding eGFR and albuminuria to traditional scales. An approach with images can also be carried out to document the presence of both peripheral and coronary calcification and define the risk of developing cardiovascular involvement. New promising methods have been created, such as proteome analysis, to define cardiovascular risk according to the presence of specific proteins. All of the above to be able to provide timely and effective targeted treatment for the control of traditional cardiovascular risk factors. Additionally, we seek to define cardiovascular risk, as well as its relationship to this in patients with CKD on hemodialysis. We still need to define and create useful tools for this specific population, given that the risk of cardiovascular mortality is high and very much related to dialysis sessions. IX Índice de tablas, figuras y abreviaturas Tablas: Tabla 1. Estadios de la ERC según TFG Tabla 2. Clasificación de albuminuria Tabla 3. Factores de riesgo cardiovascular y su manejo Figuras Figura 1. Causas de ERC en Estados Unidos Figura 2. Estadios de la ERC según TFG y albuminuria Figura 3. Progresión de la enfermedad cardiovascular Abreviaturas ABI: Ankle-brachial index ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation AHA: American Heart Association AINES: Antiinflamatorios no esteroideos ARA II: Antagonista del receptor de angiotensina II ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities CHS: Cardiovascular Health Studies CKD: Chronic kidney disease CKD-PC: Chronic kidney disease-prognosis consortium CREDENCE: Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation X DAPA-CKD: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease DM: Diabetes Mellitus DLP: Dislipidemia EMPA-REG OUTCOME: Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes ERC: Enfermedad renal cronica FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FGF-23: Factor de crecimiento fibroblástico 23 FIDELIO-DKD: Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease FRS: Framingham Risk Score HD: Hemodiálisis HDL: Lipoproteínas de alta densidad HbA1c: Hemoglobina glicosilada HTA: Hipertensión arterial IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IL-6: Interleucina-6 ISGLT2: Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 KDIGO: Kidney Disease: Improving Global Outcomes KIM-1: Molécula 1 de lesión renal LES: Lupus eritematoso sistémico LDL: Lipoproteínas de baja densidad LPS: Lipopolisacaridos XI PAS: Presión arterial sistólica PARADIGM: Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure PREVENT: Predicting Risk of cardiovascular EVENTs PTH: Hormona paratiroidea QRISK3: Cardiovascular risk score RAC: Relación albumina/creatinina SHARP: Study of Heart and Renal Protection SPRINT: Systolic Blood Pressure Intervention Trial SRAA: Sistema renina-angiotensina-aldosterona TFG: Tasa de filtración glomerular TFGe: Tasa de filtración glomerular estimada TMAO: Trimetilamina N-óxido TNF-α: Factor de necrosis tumoral alfa TREAT: Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp (darbepoetin-alfa) Therapy TSR: Terapia de sustitución renal 1 Introducción La Enfermedad Renal Crónica es una condición con alta prevalencia a nivel mundial, la cual se asocia con una gran morbimortalidad cardiovascular; esta última es la causa principal de mortalidad en esta población a nivel mundial. Por ello, a lo largo de la historia, en medicina se han realizado esfuerzos para lograr reducir el riesgo cardiovascular en el paciente nefrópata, así como valorar y estratificar la posibilidad de desarrollar enfermedad cardiovascular en cada paciente según las características clínicas, de ahí que se generen avances en lo que respecta a tratamientos preventivos. El principal problema radica en que la población nefrópata es un grupo particular, el cual en muchas ocasiones no se toma en cuenta para estudios en relación con temas de riesgo cardiovascular. También resulta un reto, debido a su complejidad, lograr definir el riesgo de manera acertada. Hay múltiples cambios derivados a la progresión y severidad de la enfermedad, también en relación con otros factores de riesgo cardiovascular no tradicionales. En ocasiones, el tamizaje y la clasificación del riesgo cardiovascular en el grupo de pacientes con ERC termina siendo un desafío; en muchas ocasiones se llega a asumir que por su patología de base ya cuentan con un riesgo cardiovascular aumentado. Desde el inicio del desarrollo de la ERC se establece la existencia de un riesgo cardiovascular, que en conjunto al resto de patologías y a factores no modificables del paciente suman a un mayor riesgo; por ello, se plantean diferentes métodos para poder establecer el riesgo cardiovascular en esta población y así poder brindar un tratamiento dirigido preventivo. A lo anterior se suma el hecho de que el paciente se encuentre en terapia de sustitución renal (TSR) con HD le confiere mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares fatales. Por ello también este grupo se beneficia de un adecuado abordaje para disminuir y prevenir el desarrollo de complicaciones cardiovasculares. 2 Desarrollo del tema Antecedentes de investigación A nivel internacional Eloy Calderon Sacachipana publicó su trabajo “Influencia del tiempo en hemodiálisis sobre las complicaciones cardiovasculares en pacientes con ERC 5 del Hospital Regional Honorio Delgado de Arequipa”. Su objetivo fue evaluar la influencia del tiempo en HD en la aparición de complicaciones cardiovasculares. El estudio realizado fue retrospectivo, transversal y observacional. Se dio seguimiento a los pacientes con ERC en estadio 5 quienes iniciaron HD por lo menos en los últimos 3 meses previos. Se reportó que la hipertrofia ventricular izquierda fue la complicación más prevalente en 31%, seguida de la patología valvular con 27%, cardiopatía isquémica con 18% e insuficiencia cardiaca congestiva en 12.5% de los casos, se evidenció que el tiempo promedio en HD para el desarrollo de complicaciones cardiovasculares fue de aproximadamente 9 meses (1). El anterior estudio logró documentar el tiempo aproximado de la aparición de complicaciones cardiovasculares en los pacientes que reciben HD, así como las características de las complicaciones cardiacas desarrolladas y sus respectivas prevalencias. Jayme Burmeister publicó su investigación en 2014 llamada “Prevalência de Fatores de Risco Cardiovascular em Pacientes em Hemodiálise - O Estudo CORDIAL”. Esta se diseñó para evaluar los factores de riesgo cardiovascular y el seguimiento en pacientes con HD. La prevalencia de factores de riesgo cardiovasculares fue de 87% para hipertensión (HTA), 84.7% para dislipidemia (DLP), 73.1% para estilo de vida sedentario, 53% para tabaquismo, y 35.8% para diabetes mellitus (DM). Se documentó que el estilo de vida sedentario, DLP y obesidad eran más frecuentes en mujeres y tabaquismo e HTA más frecuente en hombres. Todo lo anterior se resume en que los pacientes de esta población en HD cuentan con alta prevalencia por factores de riesgo cardiovascular (2). El estudio revisado documentó una alta prevalencia de factores de riesgo tradicionales para enfermedad cardiovascular en los pacientes con ERC que reciben HD, datos congruentes con lo evidenciado en otras revisiones y en bibliografía previa. Kattia Bravo-Jimes, en su investigación publicada en 2015, llamada “High Prevalence of Cardiovascular Disease in End-Stage Kidney Disease Patients Ongoing Hemodialysis in 3 Peru: Why Should We Care About It?” buscó determinar las características clínicas, bioquímicas y farmacológicas, así como la prevalencia de enfermedades cardiovasculares con sus factores de riesgo asociado en pacientes con ERC en TSR con HD. El ensayo fue transversal y observacional y en los pacientes analizados se evaluaron sus historias clínicas y se les realizó ecocardiograma para determinar la prevalencia de enfermedad cardiovascular. Esta se definió en el análisis como la presencia de disfunción sistólica y/o diastólica, enfermedad coronaria, arritmias ventriculares, enfermedad cerebrovascular y/o enfermedad vascular periférica. Se buscaron asociaciones entre la enfermedad cardiovascular y los factores clínicos, bioquímicos y relacionados a diálisis mediante la razón de prevalencia. Se determinó que la prevalencia de enfermedades cardiovasculares fue de 81% principalmente por disfunción diastólica, se asoció con edad mayor a 50 años presencia de síndrome metabólico, elevados niveles de proteína C reactiva (PCR), flujos sanguíneos efectivos ≤ 300 ml/min y anemia. Se concluyó que la prevalencia de enfermedad cardiovascular es alta en pacientes con ERC que reciben HD, siendo la disfunción diastólica, edad mayor a 50 años, anemia y flujo sanguíneo eficaz los factores que pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de las complicaciones cardiovasculares (3). Respecto al estudio previo, cabe rescatar que se menciona la relación entre el uso de HD y el riesgo cardiovascular, tomando en cuenta parámetros como los flujos efectivos y la relación con desenlaces cardiovasculares adversos. Almy Merida Alvarado, en su trabajo titulado “Riesgo Cardiovascular en pacientes con ERC” publicado en 2015, planteó determinar el riesgo de eventos cardiovasculares a 10 años usando el score de Framingham en pacientes con ERC en el Hospital Nacional de Huehuetenango; dicho ensayo se realizó como estudio cuantitativo, no experimental, descriptivo transversal y mediante revisión sistemática. El análisis concluyó que la presencia de género masculino, la edad mayor a los 50 años y la presencia de antecedentes personales son los factores de riesgo cardiovascular no modificables de predominio y que los factores de riesgo modificables se encuentran en un porcentaje elevado en todas las categorías de riesgo, entre ellos los de predominio fueron: DM, HTA y tabaquismo. Además, mediante la clasificación según el score de Framingham se encontró que los pacientes con ERC el predominio fue de 4 bajo y moderado riesgo cardiovascular y solo 16% se clasificó como de alto riesgo cardiovascular (4). Según lo descrito por este análisis, no hay mucha diferencia con lo que se conoce respecto a los factores de riesgo modificables y no modificables, que predominan en los pacientes con ERC. Además, se debe evaluar la presencia de sesgos o variables usadas en la escala de Framingham para riesgo cardiovascular y lograr desarrollar escalas que definan de manera más acertada el riesgo en esta población. Un aspecto que llama la atención es que, en este análisis, el predominio de clasificación fue de bajo y moderado riesgo cardiovascular en pacientes con ERC. Yoel Santos Treto, en su trabajo llamado “Complicaciones Cardiovasculares en pacientes con ERC en hemodiálisis” publicado en 2016, se aborda un estudio observacional, prospectivo, longitudinal con el objetivo de describir las complicaciones cardiovasculares desarrolladas en pacientes con ERC quienes iniciaron terapia con HD. La población constituyó 63 pacientes con ERC en estadio 5; se concluyó que hubo un predominio de pacientes del sexo masculino, edades comprendidas desde los 50 a los 69 años, siendo la nefropatía diabética la etiología más frecuente de la ERC. Separaron los factores de riesgo entre los clásicos, factores ligados a uremia y relacionados a diálisis, se documentó que de los factores tradicionales la nefropatía diabética se presentaba en 44.4% de los casos, nefropatía vascular HTA en 17% de los casos. También se menciona el riesgo de tabaquismo tanto para desarrollar nefropatía de origen vascular (40% de los casos en relación de HTA). Entre los factores de riesgo relacionados a uremia se documentó que existían condiciones que predisponen a presentar riesgo cardiovascular entre ellas predominan la hipertrofia ventricular izquierda, la presencia de anemia, malnutrición, alteración en el patrón de sueño, compromiso en el metabolismo fósforo/calcio. Para finalizar, entre los factores relacionados a HD se describieron la presencia de inestabilidad hemodinámica como principal condición de riesgo cardiovascular, seguido de sobrecarga de volumen y por último las calcificaciones vasculares (5). Respecto a este estudio, cabe destacar que prevalecen los factores de riesgo cardiovascular tradicionales en la población con ERC como lo son la HTA, DM, edad y género, así como el tabaquismo; también resultó importante la recopilación de factores no tradicionales presentes 5 en los pacientes, los anteriores en relación con uremia. Relevante fue la documentación de los factores de riesgo relacionados a la terapia de soporte renal con HD, principalmente derivados de la inestabilidad hemodinámica que la misma conlleva. Ana Subiza, en su trabajo “Riesgo cardiovascular en la ERC” publicado en 2016, analizó la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular y posibilidades terapéuticas en la población con ERC en Uruguay. Se realizó un estudio retrospectivo observacional. Se evidenció la presencia de predominio del género masculino, predominio de edad mayor a los 65 años y una elevada prevalencia de factores de riesgo tradicionales para enfermedad cardiovascular. Además, se demostró la asociación de nuevos eventos cardiovasculares y mortalidad con factores de riesgo cardiovascular tradicionales y no tradicionales vinculados a ERC (6). El estudio anterior documentó la asociación entre ERC, la presencia de factores de riesgo cardiovascular y el desarrollo de eventos cardiovasculares, al dar importancia a la detección temprana de dichas complicaciones para brindar tratamiento pertinente y mejorar la morbimortalidad de los pacientes con ERC. Noha Elsheikh, en su investigación publicada en 2016 llamada “The link between bone disease and cardiovascular complications in hemodialysis patients” utilizó el método de casos y controles, sometidos a una evaluación completar de laboratorios y determinar niveles de hormona paratiroidea, niveles de vitamina D y ecocardiografía, así como absorciometría de energía dual. Se encontró una correlación significativa entre la enfermedad ósea y el aumento de la masa ventricular izquierda. Además, por los resultados descritos se recomienda una corrección estricta y temprana de los niveles séricos de vitamina D, hormona paratiroidea (PTH), calcio y fósforo (7). Esta investigación correlaciona las complicaciones cardiovasculares en pacientes con ERC en HD asociadas al trastorno mineral óseo, en sus resultados recomiendan un control y corrección estricta de niveles de PTH y vitamina D, pero se sabe bien que lo anterior no es tan sencillo en los pacientes con ERC y que un control estricto también puede llevar a complicaciones asociadas al tratamiento. Thomas Mavrakanas, en su revisión “Cardiovascular complications in chronic dialysis patients” que se publicó en 2016, se centró en la revisión de las complicaciones cardiovasculares más importantes en los pacientes en diálisis. Documentó que la morbilidad y mortalidad cardiovascular sigue siendo extremadamente común en los pacientes con ERC 6 en diálisis. A pesar de los avances en la comprensión de la enfermedad cardiovascular su fisiopatología no se ha dilucidado por completo. Se espera que la carga general de enfermedades cardiovasculares aumente con el tiempo, en relación con el envejecimiento de la población y la creciente prevalencia de HTA y DM a nivel mundial. Las estrategias actuales para prevención de enfermedades cardiovasculares en ERC carecen de eficacia. La investigación actual podría centrarse en el impacto de optimizar la prescripción de diálisis prestando cuidado al estado volumétrico y al manejo de electrolitos, además del uso de nuevos anticoagulantes para los pacientes con ERC que asocian fibrilación atrial y papel de los desfibriladores en los pacientes con ERC (8). De este estudio, se resalta la asociación de la ERC y la prevalencia de fibrilación atrial, así como la importante del tema de la anticoagulación para evitar eventos isquémicos pero lo difícil de lograrlo dado el riesgo de complicaciones en relación con diálisis y de la necesidad de valorar al grupo de nuevos anticoagulantes orales en esta población para determinar su beneficio o riesgos. Susana Aguerreverre Ludewig realizó un trabajo titulado “Eventos cardiovasculares, neoplasias y mortalidad en pacientes con ERC en hemodiálisis y su relación con sTWEAK (inductor débil de apoptosis por sus siglas en ingles) y otros marcadores de inflamación”. Este, publicado en 2017, tuvo como objetivo estudiar la relación del sTWEAK otros marcadores inflamatorios en la morbimortalidad cardiovascular y las neoplasias de los pacientes que reciben HD. Se realizó un estudio observacional y prospectivo. Se logró documentar que las principales causas de muertes en la población estudiada que eran pacientes con ERC en HD fueron por origen infeccioso en 18% de los casos, cardiovascular en 16%; así mismo, los pacientes en HD con concentraciones bajas de sTWEAK presentaban riesgo mayor de mortalidad que los que presentaban niveles normales. Por lo tanto, se concluyó que los pacientes con ERC en HD presentan una elevada prevalencia de enfermedad cardiovascular, cáncer y morbimortalidad (9). Similar al estudio previo, valdrá la pena lograr evaluar la rentabilidad y la disponibilidad universal para determinar los niveles de sTWEAK para valorar el estado inflamatorio en ERC y su riesgo para desarrollar complicaciones cardiovasculares. L. Parker Gregg realizó un trabajo titulado: “Management of Traditional Cardiovascular Risk Factors in CKD: What Are the Data?” publicado en 2017. Es una revisión de diferentes guías 7 de manejo de factores de riesgo cardiovascular tradicionales y su prevención en pacientes con ERC, el cual menciona que los pacientes con ERC tienen 10 veces más de probabilidad de morir por causas cardiovasculares que la población general y que en los pacientes con ERC en diálisis este riesgo aumenta. Los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales son altamente prevalentes en pacientes con ERC y estos pacientes fueron a menudo excluidos de estudios dirigidos a la modificación de estos riesgos. Si bien el tratamiento antihipertensivo es beneficioso en la ERC no se conoce con certeza el mejor objetivo de presión arterial. La terapia hipolipemiante mejora los resultados cardiovasculares en pacientes con ERC no en HD, pero los resultados no son iguales en pacientes en TSR. También el control estricto de glicemia previene eventos cardiovasculares en pacientes no albuminúricos, pero no se ha demostrado beneficio en pacientes con albuminuria mayor a 300mg/g (10). Esta revisión da a conocer el manejo de los diferentes factores de riesgo cardiovascular, pero también evidencia las lagunas que existen para el manejo de dichos factores en pacientes con ERC. Silvia Collado Nieto, en su trabajo “Enfermedad cardiovascular en hemodiálisis análisis de la prevalencia y relevancia de los factores de riesgo cardiovascular”, publicado en 2019, se enfocó en analizar la prevalencia de enfermedad cardiovascular en los pacientes que reciben HD, analizar los factores de riesgo cardiovascular clásicos y los relacionados a ERC, analizar el valor pronóstico de aterosclerosis carotidea sobre la morbimortalidad cardiovascular, y analizar el valor pronóstico de marcadores del metabolismo óseo-mineral no habituales sobre la morbimortalidad cardiovascular en ERC. El estudio fue multicéntrico, transversal y prospectivo. El estudio concluyó que la severidad de la enfermedad aterosclerótica carotidea es un predictor de eventos cardiovasculares y la presencia de placas calcificadas en dicho territorio vascular es un predictor de eventos y mortalidad cardiovascular. Los niveles elevados de OPG se asociaron con mayor mortalidad global en HD y con marcadores de aterosclerosis subclínica y disfunción cardiaca, pero con no biomarcadores del metabolismo óseo-mineral. La principal causa de mortalidad cardiovascular fue la muerte súbita cardiaca, seguido del infarto agudo al miocardio y por último la presencia de arritmias. En un gran porcentaje de pacientes se documentaba la presencia de factores de riesgo cardiovasculares tradicionales y 8 no tradicionales. Todo ello explicaría la elevada incidencia de eventos cardiovasculares fatales y no fatales que se presentaron en los pacientes durante el seguimiento (11). Del estudio previo, lo diferente con los ya revisados con anterioridad fue la relación de la aterosclerosis carotidea en relación con la morbimortalidad cardiovascular. Se puede determinar mediante técnicas no invasivas como ultrasonido Doppler, lo que no supondría un riesgo mayor al paciente por complicaciones diagnósticas y respecto a los marcadores del metabolismo óseo. Se debe valorar la rentabilidad de estos y también la disponibilidad para poder usarlos para la estratificación y riesgo cardiovascular en ERC. A nivel nacional y local no se encontraron análisis o estudios previos realizados enfocados en la relación de la ERC y el riesgo cardiovascular, y menos en el caso más específico que sería sobre la relación de ERC en HD con las complicaciones cardiovasculares. Planteamiento del problema: La ERC representa un gran problema de la salud pública del país. Según datos del Ministerio de Salud, durante el 2022 la notificación de casos por nefropatía aumentó un 65.9%, documentándose 3.905 casos en el 2021 y un aumento a 6.482 en el 2022; esto representa una tasa de incidencia de 126.8 casos por cada 100.000 habitantes para el año 2022 (12). Además, se relaciona con un elevado riesgo cardiovascular, el cual está presente en aproximadamente 50% de los pacientes con ERC en estadios 4-5, además de que la principal causa de muerte en estos pacientes no es tanto su nefropatía, sino la causa cardiovascular (13). Los pacientes con ERC presentan un aumento pronunciado para desarrollar eventos cardiovasculares como muerte súbita, cardiopatía isquémica e hipertrofia ventricular izquierda, la mortalidad derivada a componente cardiovascular fue de aproximadamente 40- 50% en comparación con 26% del grupo control con función renal normal (13). La enfermedad cardiovascular es actualmente la mayor causa de morbimortalidad a nivel mundial. En lo que corresponde a las tazas de años de vida ajustados para la edad, la cardiopatía isquémica y el evento cerebrovascular son las primeras dos causas respectivamente; la ERC es la décima causa registrada (14). 9 El elevado riesgo de mortalidad cardiovascular, así como de morbilidad en el paciente nefrópata puede aparecer incluso antes del inicio de terapias de sustitución renal con diálisis. En el paciente con ERC con HD existen diferentes tipos de factores de riesgo cardiovascular, los factores de riesgo tradicionales, los relacionados a uremia y los que se desarrollan en relación con la terapia con HD, de los cuales se explican con mayor detalle más adelante. En los últimos años, las muertes por enfermedad cardiovascular ajustadas por edad en la población general han disminuido debido al manejo en los factores de riesgo que el “Framingham Heart Study” ayudó a dilucidar (15). La ERC es un problema de salud pública global cuya incidencia, prevalencia a lo largo del tiempo y como su progresión han venido en aumento. Esta ha alcanzado los estadios finales de la enfermedad con necesidad de terapias de sustitución renal e impuesto una alta carga financiera a los sistemas de salud, con una prevalencia de 13.4%. Actualmente cerca de 3 millones de pacientes están en TSR al encontrarse en estadio 5 de un total de 10 millones de personas que calificarían para este tipo de terapia, se estima que estos números aumenten entre un 50% a un 100% para el 2030 (13). Por lo tanto, se debe considerar de importancia la estratificación de riesgo cardiovascular en el paciente con ERC antes del inicio de TSR e incluso, con mayor minuciosidad ya cuando se encuentren recibiéndola para definir el tratamiento dirigido pertinente y según lo recomendado para poder disminuir la morbilidad como mortalidad relacionada al origen cardiovascular. Además, herramientas tradicionales como escalas de SCORE y Framingham para riesgo cardiovascular no son validadas para los pacientes nefrópatas, ya que el papel predictivo del riesgo cardiovascular que se ha logrado demostrar en la población general estos modelos de predicción de riesgo basados en factores de riesgo tradicionales no funcionaron bien en los pacientes nefrópatas. Por ejemplo, hay un estudio que investigó la capacidad de predicción de eventos cardiovasculares mediante el FRS para enfermedad coronaria en pacientes con ERC en estadios 3-4 sin enfermedad cardiovascular preexistente, y se demostró que la FRS generalmente subestimaba los eventos cardiacos a 5 y 10 años (16). 10 El añadir la tasa de filtración glomerular (TFG) y la albuminuria a modelos de predicción de riesgo cardiovascular como Framingham Risk Score (FRS) no mejoró la predicción de riesgo cardiovascular en los pacientes con ERC y aun la conclusión sobre si se deben usar medidas de enfermedad renal al predecir el riesgo cardiovascular sigue siendo inconsistente (17, 18). En ese sentido, debe buscar otras modalidades de utilidad para la estratificación en estos pacientes, tomando en cuenta tanto los factores de riesgo tradicionales y no tradicionales para enfermedad cardiovascular. Justificación Debido al aumento en la prevalencia a nivel mundial de la ERC, así como la creciente morbilidad y mortalidad cardiovascular que asocian los pacientes nefrópatas desde los primeros estadios de la enfermedad, es necesario realizar una revisión sobre la relación de las complicaciones cardiovasculares en pacientes con ERC en terapia de soporte renal, en este caso en HD. Esto se realiza para conocer sobre la incidencia y prevalencia de dichas complicaciones, ya que el contexto epidemiológico es de importancia dado que se podría dar a conocer la evidencia sobre la inversión económica que se debería realizar por parte de la institución y también la importancia de poder conocer sobre la morbilidad y mortalidad que suponen estas complicaciones en los pacientes con ERC. Esta revisión podría ser útil en el futuro determinar si cabe la posibilidad de desarrollar herramientas para estratificar el riesgo cardiovascular en pacientes con ERC, ya que las convencionales no están validadas para esta población. La principal población que se vería beneficiada sería la nefrópata, desde los estadios iniciales de la enfermedad hasta los que se encuentran con TSR en quienes la prevalencia del riesgo cardiovascular es mayor y en quienes conocer sobre su alto riesgo cardiovascular podrían beneficiarse del control óptimo sobre los factores modificables y también del control de los factores de riesgo no tradicionales para enfermedad cardiovascular. El beneficio de dicha revisión sería explorar las posibles modalidades para estratificar de manera adecuada el riesgo cardiovascular en los pacientes nefrópatas en el medio local y así, posteriormente, utilizar la información recopilada para realizar guías y normas institucionales que funcionen para lograr captar con tiempo el riesgo cardiovascular en el paciente nefrópata. De igual manera, se pretende disminuir el riesgo de mortalidad relacionada a eventos 11 cardiovasculares, brindando tratamiento preventivo adecuado al dar manejo de los factores de riesgo tradicionales, no tradicionales y los relacionados a la TSR empleada. Otro propósito por el cual es de relevancia la siguiente revisión es para lograr publicar literatura a nivel nacional, debido a la carencia de esta en lo que respecta al tema, para así poder contar con evidencia actualizada. También se busca definir un manejo a nivel nacional a como se realiza en otros países y comparar los datos en caso de que continue realizando publicaciones relacionadas al tema. Objetivos Objetivo general Determinar el riesgo cardiovascular en pacientes con ERC en TSR con HD. Objetivos específicos Citar cuáles son los factores de riesgo tradicionales predominantes en el paciente con ERC. Documentar cuáles son los factores de riesgo no tradicionales presentes en el paciente con ERC en HD. Evaluar la asociación entre la TSR con HD y el aumento de riesgo cardiovascular. Determinar cuáles pueden ser herramientas que se pueden utilizar en el paciente con ERC en TSR para estratificar el riesgo cardiovascular. Diseño metodológico Retrospectivo, cualitativo, de revisión bibliográfica en búsqueda de fuentes por Pubmed, de estudios longitudinales, metaanálisis y revisiones sistemáticas, comprendiendo el periodo desde el 2013 hasta el 2024 publicadas tanto en inglés como en español. Criterios de inclusión: Publicaciones en relación con la ERC, riesgo cardiovascular, ERC y complicaciones cardiovasculares, así también estudios que buscaron la relación entre ERC en HD y complicaciones cardiovasculares, lo anterior basado en el periodo entre 2013 y 2024. Criterios de exclusión: Publicaciones centradas en lesión renal aguda, estudios y análisis en los que se vieron solo casos de pacientes con ERC y TSR con diálisis peritoneal. 12 Marco teórico Enfermedad renal crónica La ERC es un síndrome clínico que se caracteriza por la presencia de anormalidades funcionales o estructurales del riñón sostenidas por un periodo mínimo de 3 meses con implicaciones en la salud (19,20). La misma se clasifica según la etiología causal, el grado según la TFG y la albuminuria (19), es una condición progresiva e irreversible además de compleja y multifacética (20,21). A su vez, la disminución de la TFG y el aumento de la albuminuria empeoran el pronóstico de los pacientes con ERC debido al aumento de complicaciones cardiovasculares y metabólicas asociadas (21). Las causas principales de ERC son DM en aproximadamente 40%, HTA en 25% de los casos, glomerulonefritis en aproximadamente 10-15% de los casos, enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico (LES) o vasculitis en 1-2% de prevalencia, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, uso crónico de antiinflamatorios no esteroideos (AINES), malformaciones congénitas (20, 22). Figura 1. Causas de ERC en Estados Unidos Fuente: Centers for Disease Control and Prevention. Chronic Kidney Disease in the United States, 2023. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention; 2023. 13 Las complicaciones cardiovasculares, así como la mortalidad por dicho componente, aumentan entre menor sea la TFG y mayor sea la albuminuria (19). Tabla 1. Estadios de la ERC según TFG. Fuente: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. (2024). KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Tabla 2. Clasificación de Albuminuria Fuente: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. (2024). KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. 14 Figura 2. Estadios de ERC según TFG y Albuminuria Fuente: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. (2024). KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Epidemiologia global y local de ERC La ERC es reconocida cada vez como un problema global de salud pública, ya que a lo largo del tiempo con la presencia de factores de riesgo para el desarrollo de la nefropatía como la DM e HTA ha aumentado y también con la aparición de las terapias de sustitución renal la prevalencia de la ERC ha ido en aumento al igual que la morbimortalidad relacionada a la enfermedad (13). La prevalencia e incidencia de ERC ha aumentado en aproximadamente 87% y 89% respectivamente, debido al envejecimiento progresivo de la población secundario al aumento de la expectativa de vida por una disminución de la mortalidad previamente dadas por enfermedades cardiovasculares e infecciosas. Para el año 2017 se realizó una valoración sistemática de todas las edades globalmente con documentación de prevalencia global de ERC de 13% (20,21), la misma ha mostrado un aumento progresivo debido a que muchos pacientes alcanzan el estadio 5 de ERC que ameritan TSR (13). 15 La ERC fue causal de aproximadamente 41.5 millones de discapacidad ajustada a la edad en la población mundial y 1,43 millones de causas de muerte (19). Se menciona que desde el 1990 al 2019 la ERC ha aumentado en ciento a causas de muerte ubicándose recientemente en el puesto 11 a nivel mundial. La mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC va de aproximadamente el 40-50% en estadio 4-5 de ERC en comparación al 26% de los controles con función renal normal. Se ha demostrado que no solo la disminución en la función renal con descenso de TFG está relacionados a enfermedades cardiovasculares, sino también el aumento en la albuminuria (13). También se ha logrado evidenciar que el riesgo de mortalidad es dos veces mayor en pacientes con TFGe de 30 a 45 ml/min/1,73 m2 en comparación con pacientes con niveles normales de TFGe (14). Además, se estima que aproximadamente en el mundo 3 millones de personas se encuentran recibiendo TSR y aproximadamente 10 millones de personas califican para inicio de TSR y se espera a que estas cifras aumenten a casi el 100% para el año 2030 (13). La morbimortalidad cardiovascular es altamente prevalente en pacientes con ERC en HD, lo anterior relacionándose tradicionalmente con la calcificación vascular que produce mayor rigidez arterial (23). Progresión de la ERC La progresión de la ERC se define como el deterioro sostenido de la función renal con el tiempo, evidenciado por la disminución en la TFG o el aumento de albuminuria. Los criterios que se utilizan para definir la progresión de la ERC incluyen el descenso de la TFG ≥5 ml/min/1.73 m² por año o un descenso de la TFG ≥25% desde el valor basal a lo largo del tiempo. También la aparición o deterioro de albuminuria cuando es moderada o severa (estadio A2 o A3) también se considera como marcador de progresión (24). Por lo tanto, constantemente se debe evaluar el riesgo de progresión mediante 3 aspectos principales: albuminuria, TFG y la presencia de síntomas o complicaciones relacionadas a la ERC (15). Los pacientes con mayor riesgo para progresión se encuentran con estadio 3a de ERC (TFG 45-59 ml/min/1.73 m2) o que presenten albuminuria mayor a 30 mg/g. La más frecuente la evaluación, entre más deteriorada esté la TFG (anual para los estadios 1 y 2, cada 6 meses para estadio 3, cada 3 meses para estadio 4 y cada 6 semanas para estadio 5) (24). 16 La relación entre la albuminuria y la progresión de la nefropatía radica en que el aumento progresivo de albuminuria refleja el daño glomerular y la disfunción endotelial, llevando a un proceso inflamatorio que perpetua el deterioro renal. Por lo anterior, la reducción de la albuminuria mediante fármacos como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAII) e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2) se asocian con disminución de la progresión de la ERC (25, 26). Factores de riesgo cardiovascular tradicionales: Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales son altamente prevalentes en el paciente con ERC. Estos factores, además de contribuir a las secuelas ateroscleróticas coronarias también afectan a la progresión de la ERC por el compromiso macro y microangiopático (13). 1. Hipertensión arterial: La HTA contribuye a la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y cerebrovascular, así como progresión de ERC dado el compromiso en los vasos renales (estenosis de arteria renal y nefroesclerosis). El tratamiento para la HTA es de gran beneficio para los pacientes con ERC, como se logró demostrar en el ensayo SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) sobre el control de la presión arterial sistólica (PAS); se documentó una reducción relativa del riesgo de eventos cardiovasculares en 25% en el grupo que se manejó con tratamiento intensivo (objetivo de PAS <120mmhg) en comparación con el grupo de tratamiento estándar (objetivo de PAS <140mmhg), en este mismo estudio en la población con ERC la disminución de TFG fue más común en el grupo intensivo pero no hubo aumento en la necesidad de diálisis. Por lo tanto, aún queda por lograr definir con evidencia una presión arterial objetivo óptima para pacientes con ERC para disminuir el riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas y efectos adversos medicamentosos (13, 27). 2. Tabaquismo: Los pacientes tabaquistas tiene un riesgo de aproximadamente 2 a 4 veces mayor de padecer de una enfermedad cardiovascular en comparación a los no tabaquistas y el riesgo aumenta con la cantidad de cigarros fumados al día. Se han descrito diferentes mecanismos por los cuales fumar aumenta el riesgo cardiovascular, entre ellos: disfunción endotelial ya que el tabaquismo genera daño 17 sobre las células endoteliales, reduciendo así la capacidad el endotelio para regular la vasodilatación con pérdida de óxido nítrico. También el tabaquismo produce inflamación crónica elevando las citoquinas proinflamatorias y así la inflamación contribuye al desarrollo de aterosclerosis, engrosamiento de las paredes arteriales y la formación de placas de ateroma. Otro mecanismo es el estrés oxidativo ya que el humo de tabaco contiene radicales libres que generan estrés oxidativo sobre las células vasculares contribuyendo al daño celular y promoviendo a la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) acelerando la aterogénesis. También hay una liberación aumentada de catecolaminas, lo que llevaría a elevación de la presión arterial, así como la frecuencia cardiaca contribuyendo al desgaste vascular. Por último, el tabaquismo promueve un estado procoagulante al generar disfunción plaquetaria, con aumento de la agregación y activación de estas y formación de coágulos en los vasos sanguíneos generando trombosis (28, 29). 3. Resistencia a la insulina/Diabetes mellitus: el estado hiperglucémico está fuertemente relacionado con el desarrollo tanto de ERC, así como de enfermedades cardiovasculares. El riesgo relativo de eventos cardiovasculares en pacientes con DM es 2 a 4 veces mayor que en pacientes no diabéticos. Hay diversos mecanismos por los cuales la DM es considerado como un factor de riesgo cardiovascular, entre ellos se encuentran: disfunción endotelial ya que la hiperglucemia crónica produce daño en las células endoteliales, reduciendo su capacidad vasodilatadora al haber menor síntesis de óxido nítrico con posterior daño endotelial siendo esto un precursor temprano de aterosclerosis. Otro de los mecanismos es la inflamación crónica la cual se produce gracias a los niveles altos de glucemia que estimulan a la liberación de citoquinas proinflamatorias y generan un estado inflamatorio crónico promoviendo el desarrollo de placas de ateroma. Esta inflamación incrementa la formación de placas inestables que pueden romperse y desencadenar eventos cardiovasculares agudos y fatales como infarto al miocardio y también en los pacientes diabéticos hay estrés oxidativo ya que la hiperglicemia crónica aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno que generan daño vascular y aceleran el proceso de aterosclerosis. 18 La DM también se relaciona con el desarrollo de ERC, siendo la causa más común presentándose en aproximadamente 30-40% de los pacientes con DM1 o DM2; hay múltiples mecanismos que explican el desarrollo de ERC en los pacientes diabéticos: hiperglicemia con glicosilación de proteínas en las células renales promoviendo la glomeruloesclerosis, aumento de la presión intraglomerular en respuesta a la hiperglicemia produciendo hiperfiltración glomerular temprana con daño estructural progresivo, albuminuria, estrés oxidativo e inflamación (30,31,32). El control glicémico adecuado por metas ha logrado disminuir la aparición de eventos microvasculares como retinopatía, neuropatía y nefropatía, pero no ha sido el mismo efecto en eventos macrovasculares como cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular (ECV) o enfermedad arterial periférica. Las metas recomendadas son: Glicemia en ayunas entre 80-130 mg/dl, glicemia postprandial a las 2 horas <180 mg/dl y valor de hemoglobina glicosilada (HbA1C) <7% (33). El estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) demostró que el control intensivo del control glicémico siendo este de HbA1c <6.5%, reduce la aparición de eventos micro y macrovasculares combinados, principalmente debido a la reducción en la nefropatía, pero sin efecto significativo en eventos macrovasculares. El ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) no demostró que el control glicémico intensivo redujera significativamente los eventos cardiovasculares mayores en comparación al grupo estándar (intensivo HbA1c 6.4% vs estándar con HbA1c 7.5%) y más bien se observó un aumento del 22% de la mortalidad en el grupo de control intensivo en comparación al estándar, incluyendo tanto causas cardiovasculares como no cardiovasculares (13,34). 4. Dislipidemia: Los pacientes con ERC presentan perfil lipídico característico de hiperlipidemia con niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL). La disfunción renal progresiva cambia la composición y calidad de los lípidos en sangre, favoreciendo al desarrollo de un perfil aterogénico. Algunos factores como las toxinas urémicas, estrés oxidativo aumentado y microambiente proinflamatorio contribuyen a la remodelación de partículas de HDL alterando la composición del proteoma y lipidoma del HDL. Además, el LDL está estrechamente relacionado con mayor riesgo 19 cardiovascular, ya que su exceso se asocia directamente con la formación de placas ateroscleróticas en las arterias explicándose mediante la facilidad que hay para acumular colesterol en las paredes arteriales cuando hay niveles altos de LDL el proceso inicia con la oxidación de LDL el cual es captado por los macrófagos en la pared arterial, formando así células espumosas las cuales son la base de las placas ateroscleróticas. La retención del LDL oxidado en las paredes arteriales promueven a la inflamación local, se acumulan citoquinas proinflamatorias. La activación de las células inmunes contribuye a la progresión de aterosclerosis y hacen que las placas sean vulnerables a ruptura; al final, en caso de ruptura de placa, se forma un trombo que puede ocluir completamente una arteria culminando en isquemia, lesión y necrosis del tejido afectado. Numerosos estudios han demostrado que el reducir los niveles de LDL reducen proporcionalmente el riesgo cardiovascular, estableciendo que por cada reducción de aproximadamente 39mg/dl de LDL, se reduce el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en un 22% (13, 35, 47). 5. Envejecimiento: se relaciona a los factores de riesgo cardiovascular no modificables. Se producen cambios vasculares como: rigidez arterial debido a pérdida de elasticidad por la fragmentación de fibras elásticas y depósito de colágeno, aumentando así la resistencia vascular periférica, también hay disminución en la producción de óxido nítrico en las células endoteliales con disfunción endotelial y contribución a la formación de placas ateroscleróticas, hay aumento del estrés oxidativo por la mayor generación de especies reactivas de oxígeno en los ejidos vasculares. También se produce inflamación crónica con fenómeno de inflammaging debido al aumento de niveles de citoquinas proinflamatorias, contribuyendo al desarrollo y progresión de aterosclerosis y en el envejecimiento se desarrolla alteración en el perfil lipídico con aumento de LDL y disminución de HDL (23,36). 20 Factores de riesgo cardiovascular no tradicionales Son factores de riesgo cardiovascular que no forman parte de los factores clásicos como HTA, DM2, DLP y tabaquismo, pero que contribuyen al desarrollo y progresión de la enfermedad cardiovascular. Estos factores están siendo cada vez más reconocidos por su rol en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Algunos de ellos pueden interactuar con los factores de riesgo tradicionales para aumentar el riesgo global de la enfermedad. Entre los factores de riesgo cardiovascular no tradicionales se encuentran uremia, toxinas circulantes, anemia, desequilibro del calcio y del metabolismo óseo, todo lo anterior contribuyendo a la calcificación vascular además de malnutrición fomentando un estado de inflamación crónica. También se teoriza que cambios en el microbioma intestinal juega un papel en la inflamación crónica en los pacientes con ERC, aumentando así el riesgo cardiovascular global (21). En la ERC durante la pérdida progresiva de la función renal, se acumulan toxinas urémicas, las cuales son un factor clave contribuyente del aumento del riesgo cardiovascular mediante la disfunción endotelial. Toxinas como la p-cresil sulfato y el indoxil sulfato tienen efectos nocivos directos sobre las células endoteliales disminuyendo la producción de óxido nítrico, favoreciendo a una vasoconstricción sostenida con el riesgo de desarrollo de aterosclerosis. Además, estas toxinas inducen un estado proinflamatorio sobre el endotelio contribuyendo entonces a la formación de placas ateroscleróticas, las toxinas urémicas inducen un estado de inflamación sistémica mediante la activación crónica del sistema inmune reflejado con niveles elevados de citoquinas proinflamatorias como interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), se produce estrés oxidativo mediante el aumento de especies reactivas de oxígeno lo que promueve el daño endotelial y la oxidación de LDL con el desarrollo de placas ateroscleróticas. A su vez, las toxinas urémicas influyen en la calcificación vascular ya que el indoxil sulfato en conjunto con los niveles altos de PTH y fosfato promueven al depósito de calcio en las paredes de los vasos sanguíneos reduciendo así la elasticidad, aumentando la rigidez vascular que se relaciona estrechamente a la mortalidad cardiovascular (37,38,39). 21 El elevado riesgo cardiovascular no se puede explicar solamente por la presencia de factores de riesgo tradicionales, como lo han mostrado los estudios ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) y CHS (Cardiovascular Health Studies) (13). Se ha demostrado una fuerte asociación entre el descenso de la función renal y el aumento de albuminuria con el mayor riesgo cardiovascular. La albuminuria se vincula a un estado de inflamación crónica y de disfunción endotelial con mayor compromiso vascular asociando vasoconstricción, inflamación y fibrosis vascular al potenciar una mayor activación del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA). Por lo tanto, la albuminuria, aparte de aumentar el riesgo de progresión de ERC, también lo es para aumento de riesgo de eventos cardiovasculares, considerándose también un predictor de mortalidad cardiovascular. Además, existe un sinergismo generado entre la albuminuria y otros factores de riesgo como HTA, DLP y DM potenciando su impacto sobre el sistema cardiovascular (40, 41, 42). 1. Calcificación vascular: Las células del músculo liso vascular se localizan en la capa media de los vasos, pueden cambiar de un fenotipo contráctil a uno sintético debido a los cambios hemodinámicos que se producen en los pacientes con ERC. Lo anterior va a resultar en aceleración de la calcificación cardiovascular en pacientes con ERC. La prevalencia histológica de calcificación vascular en las arterias radiales es 45 veces mayor en los pacientes con ERC en comparación a la población sin ERC. Dicha calcificación también se ve acelerada por comorbilidades asociadas, en especial la DM (13). La calcificación de los vasos arteriales centrales contribuye al aumento de la velocidad de pulso, aumento de la poscarga cardiaca, por lo tanto, fomenta al desarrollo de insuficiencia cardiaca. Las alteraciones hemodinámicas resultantes inducen al desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, asociándose a la disminución de la perfusión coronaria. Hay una forma particularmente severa de calcificación vascular relacionada a pacientes con ERC, que es la arteriopatía calcificante urémica (calficilaxis), desarrollada por el depósito de calcio en las arteriolas dermohipodermicas, llevando a necrosis cutánea y aumento de mortalidad (13). Dicha calcificación vascular viene asociada al trastorno mineral que se desarrolla en la ERC debido a hipocalcemia e hiperfosfatemia, la presencia de hiperparatiroidismo secundario y con el producto 22 calcio-fósforo aumentado que culmina en el mayor depósito de calcio en la pared vascular y su consecuente calcificación, mucho de lo anterior también relacionado a la osteopatía adinámica que se presenta en los pacientes con ERC. (23) Se ha descrito que la presencia de dismagnesemia es común en ERC y lo anterior también contribuye a malos resultados, debido a que la hipomagnesemia puede inhibir a la formación de cristales de hidroxiapatita y enlentecer la progresión de la calcificación vascular (13). 2. Inflamación: La inflamación es un proceso importante, suele estar presente en los pacientes con ERC y se relaciona con el aumento del riesgo cardiovascular mediante diferentes mecanismos: activación del sistema inmune, disfunción endotelial, estrés oxidativo, rigidez arterial con calcificación vascular. Los mediadores proinflamatorios en la circulación sistémica aumentan en relación con la disminución de la función renal. Además, se considera a la ERC como una condición de inflamación crónica, la cual es sostenida por diversos factores como el acumulo de toxinas urémicas (como se explicó con anterioridad), sobrecarga de volumen, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial (13, 43). Existen múltiples causas de inflamación y marcadores en el paciente con ERC, como lo son infecciones recurrentes o crónicas como la enfermedad periodontal, al estrés oxidativo por acumulo de productos finales de glicación avanzada, acidosis metabólica, disminución en el aclaramiento de citoquinas proinflamatorias, resistencia a la insulina y factores epigenéticos que producen modificaciones postraduccionales de moleculares en sangre (13, 67). 3. Proteinuria: La presencia de albuminuria/proteinuria aumentada es un factor potente para el riesgo de enfermedad cardiovascular tanto en pacientes con DM como no diabéticos con ERC, debido a que se produce compromiso vascular secundario a inflamación crónica, disfunción endotelial, compromiso vascular por vasoconstricción, inflamación, fibrosis, cuyos mecanismos ya fueron descritos previamente. La incidencia de eventos cardiovasculares disminuye con la instauración de medidas antiproteinuricas mediante el bloqueo del SRAA. El vínculo fisiopatológico entre la albuminuria y la enfermedad cardiovascular puede no ser directo, ya que los efectos hemodinámicos sistémicos e intrarrenales de los 23 bloqueadores de SRAA afectan la progresión de ERC y por tanto indirectamente el riesgo cardiovascular. Los datos que apoyan el uso de este grupo de medicamentos en pacientes con albuminuria son razonablemente sólidos para la prevención de progresión de ERC y menor para la protección cardiovascular. La albuminuria es un marcador pronóstico para el riesgo cardiovascular, renal, los niveles más altos indican un aumento gradual de riesgo de mortalidad independiente de la TFG (13). El aumento de la relación albumina/creatinina (RAC) de más de 10 mg/g a 100 mg/g duplica el riesgo cardiovascular, debido a los cambios propios que produce la albuminuria en relación con la inflamación sistémica y al compromiso vascular con cambios relacionados a fibrosis vascular (40). 4. Toxinas urémicas: las toxinas urémicas pueden causar daño cardiovascular mediante diversos mecanismos tales como disfunción endotelial (promoviendo inflamación y estrés oxidativo), calcificación vascular (el acumulo de toxinas además de alteración del metabolismo fosfo-cálcico llevan a calcificación y rigidez vascular), inflamación sistémica (mediante liberación de citoquinas inflamatorias) y desregulación del metabolismo lipídico (las toxinas urémicas afectan el metabolismo de lípidos promoviendo un perfil aterogénico) (39). 5. Anemia: es una manifestación frecuente en pacientes con ERC por diversos mecanismos que llevan a disfunción cardiaca. Es un factor de riesgo tanto para el desarrollo y progresión de enfermedades cardiovasculares. Entre la fisiopatología de la anemia en relación con la enfermedad cardiovascular se encuentra: la hipoxia tisular crónica que lleva a mecanismos compensatorios como el aumento del gasto cardiaco con hiperactividad crónica del sistema cardiovascular culminando en aumento de la precarga; la poscarga sobre el ventrículo izquierdo puede llevar a hipertrofia ventricular y riesgo de insuficiencia cardiaca. Se produce aumento del gasto cardiaco compensatorio, hay activación neurohumoral con estimulación de SRAA y el sistema nervioso simpático que contribuyen a un estado de vasoconstricción sostenido. Esto lleva a largo plazo a desarrollar un remodelado cardiovascular y deterioro progresivo de la función cardiaca, promoción de la inflamación y la anemia crónica se relaciona al aumento de la rigidez arterial y a 24 disfunción endotelial lo que en combinación aumentan la poscarga y puede llevar a exacerbar la insuficiencia cardiaca y aumenta el riesgo de hipertrofia ventricular, así como dilatación auricular con fibrilación atrial (39,44,45). 6. Microbioma intestinal: el microbioma intestinal alterado en pacientes con ERC contribuye al riesgo cardiovascular mediante diferentes mecanismos, entre ellos el aumento de permeabilidad intestinal (permite el paso de endotoxinas al torrente sanguíneo), producción de toxinas (las bacterias intestinales producen toxinas urémicas como sulfato de indoxilo) e inflamación y estrés oxidativo (la disbiosis intestinal exacerba la inflamación sistémica). El microbioma intestinal recientemente ha emergido como factor clave en la fisiopatología de la ERC y también sobre la influencia del riesgo cardiovascular. En los nefrópatas la función renal deteriorada afecta la composición del microbioma intestinal, generando disbiosis. La disbiosis es el desequilibrio en la composición del microbioma intestinal. El cambio en la proporción de las bacterias propias de la microbiota bacteriana y las patógenas favorece a la producción de toxinas urémicas como indoxil sulfato y p- cresil sulfato, que se originan a partir de la fermentación de aminoácidos por bacterias proteolíticas. También la Trimetilamina N-óxido (TMAO) es un metabolito derivado del metabolismo bacteriano de la colina que ha sido relacionado con un mayor riesgo cardiovascular. Estas toxinas urémicas se acumulan en los pacientes nefrópatas y presentan efectos adversos en el sistema cardiovascular, promoviendo inflamación crónica al activar al sistema inmune y promover a la liberación de citoquinas proinflamatorias como IL-6 y TNF α, al impulsar la disfunción endotelial facilitando así la aterogénesis y el riesgo cardiovascular. También la permeabilidad intestinal se va a encontrar aumentada debido a inflamación y disbiosis, lo que va a permitir la traslocación de productos bacterianos como los lipopolisacáridos (LPS) al torrente sanguíneo. De esta manera se desencadena una respuesta inflamatoria adicional lo que contribuye también a la progresión de aterosclerosis y desarrollo de eventos cardiovasculares (39, 46,47). 7. Fosfatinas: son proteínas que juegan un papel importante en la homeostasis del fósforo y se ha documentado su relación con el riesgo cardiovascular en los pacientes 25 con ERC. Un ejemplo de fosfatina es el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF- 23), cuyos niveles aumentan significativamente conforme progresa la ERC, lo anterior para ayudar a regular los niveles de fosfato mediante su excreción renal. En las etapas más avanzadas de la ERC, el aumento del FGF-23 se asocia a efectos cardiovasculares adversos. De los mecanismos por los que las fosfatinas aumentan el riesgo cardiovascular están la hipertrofia ventricular izquierda, lo que incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular. La calcificación vascular es otro de los mecanismos propuestos, los niveles elevados de fosfato, mediado por FGF-23 promueven la calcificación vascular, generando rigidez sobre las mismas con aumento de riesgo de eventos cardiovasculares y también existe el riesgo de desarrollar HTA, entre el aumento en la rigidez vascular, así como por la influencia del FGF-23 en la retención de sodio y regulación del SRAA (48, 49). Tabla 3. Factores de Riesgo cardiovascular y su manejo C Fuente: Jankowski J, Floege J, Fliser D, Böhm M, Marx N. Cardiovascular Disease in Chronic Kidney Disease: Pathophysiological Insights and Therapeutic Options. Circulation. 2021 Mar 16;143(11):1157-1172. 26 Relación entre enfermedad cardiovascular y ERC Las formas más comunes de enfermedad cardiovascular se dan entre los pacientes con ERC y se presenta alta incidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, falla cardiaca, valvulopatías y muerte súbita cardiaca. Se ha demostrado que una TFG reducida y albuminuria incluso en rango de microalbuminuria están asociados a un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (21). El riesgo cardiovascular en pacientes con ERC es causado por una combinación de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y enfermedad no aterosclerótica, como la sobrecarga de volumen relacionada a insuficiencia cardiaca e hiperpotasemia vinculada a arritmias (39). La interacción corazón-riñón es bidireccional. La falla cardiaca descompensada eleva la presión venosa central, se da la activación persistente del SRAA y del sistema nervioso simpático, lo cual deteriora la función cardiaca y renal. Figura 3. Progresión de la enfermedad cardiovascular Fuente: Jankowski J, Floege J, Fliser D, Böhm M, Marx N. Cardiovascular Disease in Chronic Kidney Disease: Pathophysiological Insights and Therapeutic Options. Circulation. 2021 Mar 16;143(11):1157-1172. 27 Más de 2/3 de la mortalidad en estadios finales de la ERC se deben a muerte súbita, esto se refiere a muerte natural inesperada por una causa cardiaca dentro de una hora del inicio de síntomas en una persona sin una enfermedad letal subyacente. La muerte súbita es causada principalmente por arritmias ventriculares, la tasa de mortalidad es de 59 muertes por cada 1000 años-paciente en la población con ERC 5 (13). Los pacientes con ERC no solo muestran un aumento del riesgo de muerte súbita cardiaca, sino también claras diferencias en cuanto a la fisiopatología y la causa de esta en comparación a la población general. Se describe que en la población general más del 80% de las muertes súbitas se relacionan con cardiopatía isquémica. Aunque en los pacientes con ERC en estadio 5 la incidencia de enfermedad coronaria es alta, la tasa de muerte súbita es desproporcionadamente alta, en comparación con la incidencia de enfermedad coronaria en estos pacientes. Incluso la revascularización completa solo puede reducir parcialmente el riesgo de muerte súbita en la población con ERC avanzada (13). ¿Cuáles factores contribuyen a la muerte súbita en pacientes con ERC estadio 5? Entre ellos destacan el compromiso miocárdico y vascular calcificado y propenso a isquemia. La diálisis es un factor de riesgo para muerte subida, el mismo es mayor en las primeras 12 horas posterior a la sesión de HD y después de un intervalo prolongado sin diálisis. Los mecanismos potenciales incluyen los cambios abruptos de volumen y también los cambios súbitos electrolíticos después de la sesión dialítica (13). Abordaje de la enfermedad cardiovascular en la ERC La morbilidad y mortalidad cardiovascular afectan desproporcionadamente a los pacientes con ERC. Las herramientas para la estratificación de riesgo cardiovascular en la población general pueden subestimar el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en pacientes con ERC. El subdiagnóstico puede llevar a un abordaje subóptimo, perpetuando sesgos como renalismo (13). Para el abordaje de la problemática anterior se desarrollaron modelos para adultos con ERC como el Cardiovascular risk score (QRISK3) y ecuaciones de la cohorte Chronic kidney disease-prognosis consortium (CKD-PC), además se han modificado los modelos previos de estratificación para enfermedades cardiovasculares como PCE (ecuaciones de cohortes combinadas), para incluir la TFG y la albuminuria. (19) 28 Recientemente las ecuaciones de la American Heart Association (AHA) para predecir el riesgo de eventos cardiovasculares Predicting Risk of cardiovascular EVENTs (PREVENT), desarrolladas en más de 6 millones de adultos en Estados Unidos, incluyen la TFG y el RAC en el modelo, siendo adecuadas para personas con ERC (19). También Matsushita et al. desarrollaron el “CKD patch”, que incorpora la TFGe y el RAC en la ecuación SCORE basada en los factores de riesgo tradicionales y fue validado entre 9 millones de adultos de varios países. Se ha mencionado que el CKD patch mejoraba significativamente la predicción de mortalidad por eventos cardiovasculares más allá del SCORE original (50). También los biomarcadores cardiacos reflejan procesos fisiopatológicos en enfermedad cardiovascular para estimar el riesgo cardiovascular, tanto los niveles séricos de NT-proBNP como los niveles de Troponina T tienen un valor predictivo en la enfermedad cardiovascular en la población general y aumentan en pacientes con ERC en estadios 2 y 3. La elevación de estos marcadores están relacionados con el espesor de la capa intina-media de la carótida y el índice de masa del ventrículo izquierdo, que se cree que son indicativos de aterosclerosis (14, 51). A pesar de que los niveles de estos biomarcadores cardiacos puedan estar aumentados debido a la reducción de la excreción renal, el aumento de estos se asoció con mayor incidencia de falla cardiaca, enfermedad aterosclerótica y mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC en estadios 2-3. También un estudio utilizó la ecocardiografía para determinar variantes que se relacionaron con mayor riesgo cardiovascular en pacientes nefrópatas, entre los parámetros valorados se tomaron en cuenta: diámetro de la aurícula izquierda >4,7 cm, una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% o una hipertrofia del ventrículo izquierdo, lo anterior podría mejorar significativamente la predicción del riesgo cardiovascular por encima de la FRS sola (17). En los pacientes en TSR con diálisis, el valor predictivo de agregar medidas de función renal y albuminuria para evaluar el riesgo cardiovascular en las fórmulas de estimación para el riesgo cardiovascular no está bien estudiado. Este valor puede no ser tan relevante, ya que la proporción de pacientes en diálisis tienen una función renal residual insignificante o nula (49). 29 También, dado que la TSR, en especial la HD, puede producir hemoconcentración y lesiones cardiacas relacionadas a dicha TSR; por ello, el aumento de concentraciones de biomarcadores cardiacos, muchos de estos biomarcadores se eliminan durante las sesiones de diálisis. Resulta difícil determinar los valores de corte para los mismos, limitando entonces su valora predictivo en eventos cardiovasculares en estadios avanzados de la ERC que ameritan TSR (14). Cerca del 30-70% de los pacientes con ERC presentan diversos grados de calcificación vascular. Este es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, como se discutió previamente (22). Documentación de la calcificación vascular: (23) 1- El índice de Adragao fue creado en el 2004 como una escala simple para la documentación de calcificación vascular en pacientes con ERC en HD. Dicha escala consiste en la documentación y la obtención de puntaje mediante la apreciación de calcificación de vasos observables por radiografías simples de pelvis y manos. Específicamente los vasos que se intentan observar serían: arterias iliacas, femorales, radiales e interdigitales. Un puntaje mayor a 3 sería sugestivo de calcificación vascular. 2- Índice Kauppila: Este índice intenta valorar la calcificación aortica abdominal mediante la radiografía de abdomen lateral, desde un punto superior definido en T10 hasta el inferior entre las primeras dos vertebras sacras. El puntaje mayor a 6 sería sugestivo de calcificación vascular. 3- Índice tobillo-brazo: este índice se ha utilizado como marcador de enfermedad arterial periférica y aterosclerosis general, cuando se documenta un ankle- brachial index (ABI) menor de 0.9. Un metaanálisis en el 2017 realizado por Chen et al. destacó la relación entre el ABI y el riesgo de mortalidad en pacientes con ERC en HD. 4- Medición del grosor de la capa íntima-media carotidea: Esta es una técnica no invasiva, sensible, reproducible para identificar y cuantificar enfermedades vasculares subclínicas y evaluar la enfermedad cardiovascular. Se ha establecido 30 como método para la estratificación para el riesgo de eventos cardiovasculares en la población general y en pacientes con HD. 5- Puntuación de calcio en las arterias coronarias, la misma que se realiza mediante tomografía axial computarizada cardiaca es un estudio de imagen no invasivo que permite evaluar el grado de volumen y densidad de la calcificación de las arterias coronarias según el método Agatston (método para cuantificar el porcentaje de calcio coronario). En un estudio observacional de aproximadamente 9000 participantes de 6 países diferentes, se reveló que la calcificación de las arterias coronarias se asoció con un aumento de 3 a 4 veces el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con y sin ERC, siendo el riesgo mayor en pacientes con una puntuación >400 UH y TFGe <60 ml/min/1,73 m2; proporcionando así un valor predictivo incremental para eventos adversos cardiovasculares mayores sobre los factores de riesgo tradicionales (14, 53). No solo se demostró que el volumen de la calcificación de las arterias coronarias se asociaba a aumento del riesgo cardiovascular, sino también la densidad de dicha calcificación es un predictor independiente de mayor riesgo de mortalidad por todas las causas en los nefrópatas en HD. (54) En general, la prevalencia de calcificación vascular en pacientes con ERC 5 en diálisis es mayor que en ERC de estadíos más tempranos. Existe evidencia de que los pacientes en HD la puntuación de calcio coronario mostro una alta precisión para el diagnóstico de estenosis coronaria y fue un buen predictor de eventos cardiovasculares (55). También en esta población existe una relación entre el número de válvulas cardiacas calcificadas y el riesgo de mortalidad; los estudios indican que la detección de calcificación vascular/valvular es útil para definir el riesgo cardiovascular en los pacientes nefrópatas en HD. Se ha buscado desarrollar un perfil proteómico, un campo que busca proporcionar mejoras en las técnicas de diagnóstico y predicción, así como la exploración de mecanismos de múltiples enfermedades, entre ellas las cardiovasculares y la enfermedad renal (56). Se han detectado 11 proteínas plasmáticas asociadas con la mortalidad cardiovascular y por lo menos 92 relacionadas con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares evaluadas en un estudio de extensión en pacientes recibiendo TSR con HD. Se documentó que la molécula 1 de lesión 31 renal (KIM-1) fue el único factor que se relacionó con mortalidad cardiovascular y calcificación de arterias coronarias. Se evaluó que al agregar el KIM-1 o alguna de las 9 proteínas más importantes en una puntuación de mortalidad cardiovascular como la AROii modificada mejoró la predicción del riesgo cardiovascular. La presencia del KIM-1 puede desempeñar un papel patogénico potencial en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares y esto orienta a que el perfil proteómico puede ayudar a mejorar la predicción del riesgo cardiovascular en pacientes con ERC. Las guías actuales recomiendan la reducción de presión arterial sistólica en rangos entre 130- 139mmHg en pacientes con ERC, utilizando inhibidores de SRAA (13). Dado el efecto moderado del control de la glicemia en eventos macrovasculares, los objetivos de HbA1c se deben individualizar según el caso en especial para evitar hipoglicemia, prestando atención a pacientes con ERC debido a su asociación con un aumento de mortalidad (13). En caso de ERC y falla cardiaca, es importante conocer la etiología del deterioro de la función renal. Ya sea por nefropatía subyacente, síndrome cardiorrenal o ambos, a veces determinar la dirección del daño orgánico (renal que causa disfunción cardiaca o viceversa) es complicado. Existen tratamientos para estas condiciones cuando se encuentran en un mismo paciente (21). Los bloqueadores de SRAA y antagonistas de receptor de mineralocorticoides son tratamientos establecidos para falla cardiaca con fracción de eyección reducida y pacientes con ERC proteinúrica. Pero los ensayos importantes en pacientes con falla cardiaca de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida suelen excluir a los pacientes con ERC avanzada dado el alto riesgo de reagudización de la enfermedad renal, así como en desarrollo de hiperpotasemia. Tipos de medicamentos para el control del riesgo cardiovascular en el paciente nefrópata: -Inhibidores de SGLT2 Este grupo de medicamentos actúan bloqueando la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal, provocando así glucosuria y por lo tanto reducción en los niveles de glucemia (58). 32 Presentaciones y dosis: -Empagliflozina: de 10mg y 25 mg, la dosis recomendada es de 10mg cada día ajustable a 25 mg. -Dapagliflozina: de 5mg y 10mg, la dosis recomendada es de 10mg cada día. -Canagliflozina: de 100mg y 300mg, se recomienda la dosis de 100mg cada día ajustable a 300mg cada día en función a la tolerancia y a la función renal. Los ISGLT2 que fueron desarrollados inicialmente para manejo de DM, han mostrado beneficio para falla cardiaca de FEVI reducida y ERC. Este grupo de medicamentos disminuyen las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y ralentizan la progresión de la ERC. Los ISGLT2 son fármacos utilizados en DM, que han demostrado efectos protectores significativos tanto para el corazón como para el riñón. -ARNI Este grupo de medicamentos combina dos mecanismos complementarios: el Sacubitril: inhibe la neprilisina, lo que aumenta los niveles de péptidos natriuréticos favoreciendo la vasodilatación, natriuresis y protección cardiovascular. El otro mecanismo sería el empleado por el Valsartán: bloqueando los receptores de angiotensina II, reduciendo la vasoconstricción y los efectos pro-fibróticos. (59) Presentaciones y dosis: -Sacubitril/valsartan: presentaciones de 24/26mg, 49/51mg y 97/103mg, se recomienda la dosis inicial de 49/51mg dos veces al día, ajustable hasta 97/103mg dos veces al día según tolerancia Los inhibidores de Neprilisina del Receptor de angiotensina están recomendados como clase I para falla cardiaca de FEVI reducida. -IECA y ARAII Los IECA bloquean la conversión de angiotensina I en angiotensina II, con lo cual se reduce la respuesta vasoconstrictora de la angiotensina II, así como la retención de agua y sodio y 33 disminuyendo la producción de aldosterona. Su efecto es el de reducción de presión arterial y protección contra el remodelado cardiaco (60, 61). Los ARAII bloquean al receptor de angiotensina II e inhibe las respuestas propias de la angiotensina II descritos con anterioridad. Presentaciones y dosis: IECA -Enalapril: de 2.5-20mg para consumo de una a dos veces al día -Ramipril: 2.5-10mg para dosis diaria. ARA II -Losartán 50-100mg cada día -Valsartán: 80-320mg cada día -Antagonistas del receptor de mineralocorticoide: Los antagonistas del receptor de mineralocorticoide se encargan de bloquear los receptores de aldosterona en el túbulo colector renal generando una respuesta de reducción en la reabsorción de agua y sodio, así también disminuyendo la excreción de potasio. Esto lleva a disminución de la presión arterial y previene el daño cardiovascular relacionado con fibrosis y remodelación inducida por aldosterona. La finerenona tiene una mayor selectividad por el receptor de mineralocorticoide que la espironolactona, por lo que causa menos efectos secundarios relacionados a los receptores de andrógenos y progesterona como lo es la ginecomastia (62, 63). Presentaciones y dosis: -Espironolactona: 25-100mg cada día -Eplerenona: 25-20mg cada día -Finerenona: 10-20mg cada día 34 -Estatinas Este grupo de medicamentos inhiben la HMG-CoA reductasa, esta es una enzima clave en la biosíntesis de colesterol a nivel hepático. Esta inhibición reduce los niveles de colesterol LDL al aumentar la expresión de receptores de LDL en los hepatocitos, promoviendo así una mayor eliminación de colesterol sanguíneo. También se ha descrito que este grupo de medicamentos posee un efecto pleiotrópico sobre efectos antiinflamatorios y estabilizadores de placar de aterosclerosis (57, 64, 65). Presentaciones y dosis: -Atorvastatina 10-80mg cada día -Rosuvastatina 5-40mg cada día -Simvastatina 10-40mg cada día -Pravastatina 10-80mg cada día Para la prevención primaria para enfermedad aterosclerótica en pacientes con ERC múltiples estatinas han logrado demostrar la reducción del riesgo cardiovascular. Entre ellas, se prefiere el uso de Atorvastatina dada su depuración hepática y la falta de necesidad de ajuste según función renal (21). Se puede hacer uso de prebióticos y probióticos para la restauración de un microbioma saludable (39). Así mismo, también se debe considerar el uso de agentes antioxidantes los cuales mitigarían el estrés oxidativo producido por las toxinas urémicas en los pacientes con ERC (39). Predicción y prevención de muerte súbita: Existen estrategias no invasivas como la evaluación de la variabilidad de la frecuencia cardiaca, potenciales tardíos, prolongacion del segmento QT o alternancia de onda que no han logrado predecir adecuadamente el riesgo de muerte súbita en pacientes en HD (24). Los desfibriladores automáticos implantables reducen significativamente la mortalidad en pacientes cardiovasculares tanto como prevención primaria como secundaria, pero los pacientes con ERC han sido mayormente excluidos de estos ensayos. Las guías actuales recomiendan la implantación de ICD como profilaxis primaria si la FEVI es menor al 35%, sin embargo, no está claro en qué medida los pacientes 35 en diálisis con FEVI mayor de 35% tienen un riesgo aumentado de arritmia y podrían beneficiarse de la implantación profiláctica de cardiodesfibrilador implantable (13). En resumen, para la identificación de enfermedad cardiovascular se puede realizar anualmente un control electrocardiográfico o ecocardiográfico según disponibilidad, además de definir la necesidad de pruebas no invasivas como gammagrafía miocárdica o ecografía con estrés para pacientes con síntomas sugestivos de cardiopatía isquémica (25). Para la reducción de factores de riesgo se debe realizar: control de HTA, glicémico, ajuste de tratamiento hipolipemiante, cesación de tabaquismo, fomentar actividad física individualizando cada caso, manejo pertinente de anemia y manejo óptimo de proteinuria (24). Existen diferentes modalidades para TSR, entre ellas las terapias dialíticas con HD y la diálisis peritoneal y también se cuenta con el trasplante renal. La HD como TSR se puede realizar mediante catéteres de alto flujo o mediante fistulas arteriovenosas. El detalle es que esta modalidad se asocia con un mayor riesgo cardiovascular en los pacientes nefrópatas. El aumento del riesgo viene en relación con múltiples factores como la hiperfiltración durante las sesiones, el estrés oxidativo, inflamación crónica, calcificación vascular y rigidez arterial. Además, la sobrecarga de volumen y las variaciones en la presión arterial durante y después de las sesiones de diálisis contribuyen al desarrollo de eventos cardiovasculares como lo son infarto agudo al miocardio e insuficiencia cardiaca. Entonces, en relación con la inflamación crónica y al estrés oxidativo, la HD induce a un estado de inflamación y se genera un aumento de especies reactivas de oxígeno, lo que produce deterioro de la función endotelial y culmina en la formación de las placas ateroscleróticas, favoreciendo a la aparición de eventos cardiovasculares. La rigidez arterial y calcificación vascular que se relaciona a la HD se debe a la sobrecarga de calcio y fosfato, incrementando así el depósito en la pared vascular y su calcificación. Lo anterior eleva la poscarga y favorece al desarrollo de HTA, aumentando el riesgo de falla cardiaca. Además, las fluctuaciones hemodinámicas durante y después de las sesiones de HD contribuyen a la inestabilidad cardiovascular, elevando el riesgo de eventos de hipotensión intradialítica e insuficiencia cardiaca y la anemia crónica, así como la sobrecarga de volumen 36 las cuales suelen estar presentes en los nefrópatas en HD, contribuyen a la hipertrofia ventricular izquierda, con lo que se incrementa el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca (15, 66). 37 Análisis McMurray et al. crearon un modelo predictivo para eventos cardiovasculares en el estudio TREAT (Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp (darbepoetin-alfa) Therapy), incluyendo los valores de NT-proBNP y troponina T a un modelo basal que incluía edad, sexo, relación proteína/creatinina en orina, PCR, albumina sérica, antecedentes de enfermedad cardiovascular. Se demostró que los biomarcadores cardiacos proporcionan un valor incremental sobre los factores de riesgo tradicionales y no tradicionales con mejoría neta en la reclasificación del 18% de riesgo de eventos cardiovasculares en nefrópatas en estadios 3-4 (56, 68). El estudio DAPA-CKD (Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease) en pacientes con ERC, tanto diabéticos como no diabéticos, el uso de dapagliflozina en pacientes con ERC en estadios 3 y menores con proteinuria de 200-500mg/g, mostró una reducción en el deterioro sostenido de la TFG, muerte de causa renal o cardiovascular, hospitalización por falla cardiaca y mortalidad por todas las causas (13, 21). El estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes) observó una reducción significativa en la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones relacionadas con falla cardiaca. La canagliflozina y empagliflozina han demostrado reducir la albuminuria y preservar la TFG, incluso en etapas avanzadas de la ERC. En el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) en pacientes con DM y ERC, canagliflozina redujo significativamente el riesgo de inicio de terapia de reemplazo renal, duplicación de creatinina sérica y muerte por falla renal (13). El estudio PARADIGM (Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) mostró que el uso de ARNI reduce la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por descompensación de falla cardiaca en pacientes con ERC en estadio 3, pero se excluyeron de dicho ensayo a los pacientes con estado 4 en adelante (21). 38 El estudio FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) evaluó el uso de finerenona en pacientes con DM2 y ERC. Se mostró una reducción significativa en la progresión de la ERC con una reducción del deterioro en la función renal del 18% en comparación con placebo, así mismo en el riesgo cardiovascular en comparación contra placebo, la reducción del riesgo relativo fue del 14% (21, 62). El estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) evaluó el efecto de reducir LDL en pacientes con ERC, se aleatorizaron pacientes para uso de placebo, simvastatina y ezetimibe. Se demostró que la reducción de LDL, en la combinación de los medicamentos en 33mg/dl redujo el 17% de eventos ateroscleróticos mayores en un seguimiento a 4.9 años (21). 39 Conclusiones En el paciente con ERC suelen estar presentes casi en su totalidad los factores de riesgo tradicionales, como lo son la DM2, HTA, DLP. Debido a la presencia de las terapias de sustitución renal y el trasplante la prevalencia ha venido en aumento, con lo que el envejecimiento también suele estar presente en este grupo de pacientes, lo anterior llevando a un alto riesgo cardiovascular. Entre los factores de riesgo no tradicionales en el paciente nefrópata se encuentran la presencia toxinas urémicas, inflamación crónica, calcificación vascular, anemia, albuminuria, alteraciones en el microbioma intestinal y niveles aumentados de fosfatinas, todas las cuales se encuentran en el paciente con ERC en algún punto de progresión de la enfermedad a un punto en el que pueden estar presentes todos los factores al mismo tiempo. Esto, en sumatoria con la presencia de los factores de riesgo tradicionales prevalentes en la población nefrópata, llevan al aumento exponencial del riesgo cardiovascular comparado a la población sana. La TSR con HD se ha relacionado con el riesgo cardiovascular por múltiples mecanismos, principalmente a la inflamación crónica, estrés oxidativo, calcificación vascular. También se vincula con el riesgo de presentar eventos agudos cardiovasculares como cuadros de insuficiencia cardiaca aguda, en relación con las variaciones de las presiones arteriales intradialíticas. En síntesis, en el paciente con ERC, su riesgo cardiovascular global es alto. Como se mencionó en el trabajo, la suma de factores de riesgo tradicionales como no tradicionales, además del uso de TSR con HD aumentan dicho riesgo. Esto explica por qué en esta población la principal causa de mortalidad es la cardiovascular. Se han desarrollado diferentes escalas o se han incluido, en las previamente desarrolladas para determinar el riesgo cardiovascular, parámetros presentes que puedan ser utilizados en los pacientes con ERC como la TFGe y albuminuria. Además, también para la estratificación en esta población puede ser de utilidad realizar estudios de imagen no invasivos como el ecocardiograma y la tomografía computarizada para valorar la presencia de calcificación 40 tanto coronaria como valvular. Queda por demostrar la evidencia sobre el uso del proteoma para la estratificación del riesgo cardiovascular en el paciente con ERC. Recomendaciones En todo paciente nefrópata se debe buscar descartar la presencia de factores de riesgo tradicionales. En caso de que estos aparezcan, se brinda el tratamiento dirigido con las metas deseadas para el paciente con ERC, con el fin de disminuir el riesgo cardiovascular. También en los pacientes con ERC, el tamizaje adecuado con las escalas modificadas, así como el uso de imágenes mediante ecocardiograma, tomografía axial computarizada y radiografías serán de utilidad para estratificación del riesgo cardiovascular, esto en busca de descartar cambios por calcificación vascular, así como compromiso cardiaco funcional y estructural. Todo esto se realiza para optimizar el tratamiento y buscar reducir los desenlaces cardiovasculares fatales. El mayor reto se encuentra en el paciente nefrópata en TSR con HD. En estos, idealmente, por su alto riesgo de calcificación vascular, se debe descartar la misma, dar vigilancia y monitoreo hemodinámico intradialítico posterior a la sesión de diálisis a descartar el desarrollo de eventos cardiovasculares agudos que puedan poner en riesgo la vida del paciente. Resulta de utilidad en el futuro tratar de desarrollar herramientas que puedan documentar de manera sencilla el riesgo cardiovascular en el paciente con ERC, en especial aquel en HD. 41 Bibliografía: 1- Calderón Sacachipana, Eloy Nelson (2013) Influencia del tiempo en hemodiálisis sobre las complicaciones cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal cronica estadio 5. Universidad Nacional de San Agustín. 2- Burmeister, J. E, Mossman, C., Costa, V. B., Saravia, R. T., Grandi, R. R., Bastos, J. P., Goncalves, L. F., Rosito, G. A. (2014) Prevalencia de fatores de risco cardiovascular em pacientes em hemodialise – O Estudio CORDIAL. Arquivos Brasileiros De Cardiología, 102 (5), 473-480. 3- Katia Bravo-Jaimes, Alvaro Whittembury, Vilma Santivañez. High Prevalence of Cardiovascular Disease in End-Stage Kidney Disease Patients Ongoing Hemodialysis in Peru: Why Should We Care About It? International Journal of Nephrology, July 2015 4- Mérida Alvarado, A. R. (2015). 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