. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS Efectividad y perfil de toxicidad de pertuzumab en combinación con trastuzumab y taxano en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivas tratadas en los hospitales Calderón Guardia, México, San Juan de Dios, Max Peralta y San Vicente de Paul de la CCSS en el periodo 2015 al 2021 Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado de Especialidades Médicas para optar por el grado y título de Especialista de Oncología Médica Sustentante Priyanka Khanna Jiménez 2023 . Este trabajo final de graduación fue aceptado por la Subcomisión de la Especialidad en Oncología Médica del Programa de Posgrado en Especialidades Médicas de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Especialista en Oncología Médica _________________________________ Dra. Lydiana Ávila De Benedictis Directora de Posgrado _________________________________ Dra. Melissa Juárez Villegas Médico Especialista en Oncología Médica Jefe Posgrado de Oncología Médica _________________________________ Dr. Denis Ulises Landaverde Recinos Médico Especialista en Oncología Médica Tutor de tesis _________________________________ Dr. Ronald Badilla González Médico Especialista en Oncología Médica Lector de tesis _________________________________ Priyanka Khanna Jiménez Sustentante ii . Agradecimientos Agradezco a mi papá, mamá y hermana por acompañarme en esta carrera de vida. Además, agradezco al Dr. Denis Landaverde por su invaluable ayuda en la elaboración de esta tesis, y al Dr. Ronald Badilla por apoyarme en este proyecto. iii . Tabla de contenidos Acta de Defensa……………………………………………………………………………………….………...….....ii Agradecimientos…………………………………………………………………………………………..…………..iii Tabla de contenidos…………………………………………………………………………………………………..iv Índice de figuras…………………..……………………………………………………………………………….…..v Índice de tablas……………………………………………………………………………………………….…….....v Índice de gráficos….………………………………………………………………………………………….…….....v Índice de abreviaturas……………………………………………………………………………………….......…....v Resumen…………..……………………………………………………………………………………………..…....vii Summary…………..…………………………...…………………………………………………………..….……...viii Capítulo 1……………………………………………………………………………………………………………….1 1.1 Marco teórico………………………………………………………………………………………………………1 1.2 Justificación………………………………………………………………………………………………………..4 1.3 Pregunta de investigación……………………………………………………………………………..………………………..4 1.4 Objetivos…………………………………………………………………………………………………………...5 A. Objetivo general…………………………………………….………………………………………………..5 B. Objetivos específicos……………………………………………….………………………………………..5 Capítulo 2…………………………………………….………………………………………………………………....6 2.1 Criterios de inclusión y exclusión…………….……………………………………………………………….....6 2.2 Diseño del protocolo…………….……………………...………………………………………………………....6 2.3 Variables obtenidas…………….………………………………………………………………………………....7 2.4 Análisis estadístico…………….………………………………………………………………...........................8 Capítulo 3…………………………………………….………………………………………………………………....9 3.1 Resultados …………………………………………….…………………………………………………………..9 Capítulo 4…………………………………………….…………………….………………………………………....18 4.1 Discusión……………………………………….………………………………………………………………....18 4.2 Conclusión………………………………………….…….……………………………………………………….20 4.3 Recomendaciones…………………………………………………………………………………….…………20 Referencias bibliográficas ………….…………….………………………………………………………………....21 Anexo…………………………………………….………………………………………………………………........24 Anexo 1: Carta de Comité de Farmacoterapia……………………………………………………………………25 iv iv . Índice de Figuras Figura 1. Diagrama Consort ………………...…………………………………………….………………………….9 Índice de tablas Tabla 1. Características clínico-demográficas……………………………………………………………….……10 Tabla 2. Pacientes con cáncer de mama temprano o localmente avanzado……………………………….…12 Tabla 3. Estado funcional de los pacientes en la enfermedad metastásica …………….…………….………13 Tabla 4. Enfermedad metastásica documentada…………………………………………………………..……..13 Tabla 5. Citotóxico utilizado en primera línea de tratamiento y motivos de suspensión ……………...……..13 Tabla 6. Ciclos y dosis de taxanos recibida en enfermedad metastásica…………………………….………..14 Tabla 7. Efectos adversos reportados ………………………………………………………………….…….…...14 Índice de gráficos Gráfico 1. Distribución según hospitales………………………………………….………………………….……10 Gráfico 2. Curva Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión.…..……………………………….…….15 Gráfico 3. Curva Kaplan Meier de supervivencia global…………….…..…………….………………………...16 Gráfico 4. Forrest plot de supervivencia libre de progresión por subgrupos…..………….…………………..17 Gráfico 5. Forrest plot de supervivencia global por subgrupos………………..………….…………………….17 Lista de abreviaturas AJCC: Comité Conjunto Americano del Cáncer ASCO: Sociedad Estadounidense de Oncología Médica CCF: Comité Central de Farmacoterapia CCSS: Caja Costarricense de Seguro Social CEC: Comité Ético Científico CONIS: Consejo Nacional de Investigación en Salud CTCAE: Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos EDUS: Expediente digital único de salud EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico ESMO: Sociedad Europea de Oncología Medica HER2: receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 MG: miligramos v . NCCN: National Cancer Care Network RH: receptores hormonales vi . Resumen Marco teórico: La primera línea de tratamiento para cáncer de mama metastásico HER2-positivo es la combinación de pertuzumab, trastuzumab y taxanos. Desde el 2014 en Costa Rica se empezó a utilizar este esquema en la seguridad social; sin embargo, su impacto aún no se ha evaluado debido a que, a nuestro conocimiento, no se han realizado estudios que reporten su efectividad en esta población. Este trabajo pretende evaluar el desempeño de este tratamiento en la seguridad social. Métodos: Se incluyeron un total de 148 pacientes con un diagnóstico histológico confirmado de cáncer de mama metastásico HER2-positivo que recibieron pertuzumab, trastuzumab y taxano (paclitaxel o docetaxel) como primera línea de tratamiento en el periodo agosto 2015 a agosto 2021. Resultados: La mediana de edad fue 58 años, 81% de las pacientes tenían un ECOG de 0, 54% tenían receptor de hormonas positivo, 90% recibieron tratamiento citotóxico neoadyuvante o adyuvante, y 42% tenían enfermedad metastásica visceral, incluyendo cerebro. El taxano más frecuentemente utilizado fue paclitaxel, con un promedio de 16 ciclos semanales recibidos, y recibieron la combinación de pertuzumab y trastuzumab en promedio por un periodo de 22.7 meses. El motivo más frecuente de suspensión fue progresión (56.1%) y 3.4% fue a causa de toxicidad; 3.4% de los pacientes abandonaron el tratamiento. Los eventos adversos más frecuentes fueron neuropatía periférica (34%), diarrea (21%), neutropenia febril (1%), y cardiotoxicidad grado 3 fue documentada en 2 pacientes. El cerebro fue el sitio de progresión más frecuente (38.5%). Con una mediana de seguimiento de 27.5 meses, se obtuvo una supervivencia libre de progresión de 19 meses (95% CI 15-25) y una mediana de supervivencia global de 73 meses (95% CI 38-74). Conclusiones: Al conocimiento actual, este podría ser el primer estudio realizado a nivel de Centroamérica que nos permite obtener evidencia de vida real de que la eficacia de la combinación de pertuzumab, trastuzumab y taxano en una primera línea de tratamiento es similar a lo demostrado en los estudios pivotales. vii . Summary Background: The first line of treatment for HER2-positive metastatic breast cancer is the combination of pertuzumab, trastuzumab and taxanes. In Costa Rica, since 2014, this combination began to be used in the national health care system, however, to the current knowledge, its impact was not yet known no local studies that had been reported showing its effectiveness. The present study aimed to assess the performance of this treatment in our public health care system. Methods: In this study a total of 148 patients were included, with a confirmed histological diagnosis of HER2-positive metastatic breast cancer, who received pertuzumab, trastuzumab, and taxane (paclitaxel or docetaxel) as first-line treatment from August 2015 to August 2021. Results: The median age was 58 years, 81% of patients had ECOG 0, 54% were hormone receptor positive, 90% received adjuvant or neoadjuvant chemotherapy, and 42% had metastatic visceral disease, including the brain. Paclitaxel was the most frequently used taxane with an average of 16 weekly cycles, and the median duration of pertuzumab and trastuzumab together was 22.7 months. The most frequent reason for suspension was progression (56.1%) and only 3.4% due to toxicity; 3.4% of the patients abandoned treatment. The most frequent adverse events were peripheral neuropathy (34%), diarrhea (21%), febrile neutropenia (1%), and grade 3 cardiotoxicity was seen in 2 patients. The most frequent site of progression during treatment was the brain (38.5%). With a median follow-up of 27.5 months, progression-free survival was 19 months (95% CI 15-25) and a median overall survival of 73 months (95% CI 38-74). Conclusions: To the current knowledge, this could be the first study carried out in Central America that allows us to obtain real world evidence that the efficacy of the combination of pertuzumab, trastuzumab and taxane in a first line of treatment is similar to that demonstrated in studies pivotal. viii . Capítulo 1 1.1 Marco Teórico El cáncer de mama es la neoplasia maligna con mayor incidencia a nivel mundial con aproximadamente 2,3 millones de casos nuevos diagnosticados en el 2020, y la principal causa de mortalidad en mujeres con 684.996 muertes por año(1). Asimismo, en los Estados Unidos, hasta el 5 por ciento tendrán enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, e inclusive, hasta un 30 por ciento de las pacientes diagnosticadas en etapa temprana desarrollarán enfermedad metastásica(2). En Costa Rica, el cáncer de mama ocupa el primer lugar en mortalidad por cáncer en las mujeres, con una tasa de 13,42 en el 2013, y una incidencia de 42,65 por 100.000 mujeres reportada en el 2012(3). Asimismo, el país presenta las tasas de incidencia, prevalencia y mortalidad más altas de Centroamérica(1). Este tumor es una enfermedad heterogénea, con múltiples subtipos histológicos que tienen una epidemiología, comportamiento, respuesta a tratamientos y pronóstico distintos(4). En general, se puede subdividir en los que expresan receptores de estrógenos, los que expresan receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) y los que no expresan ninguno de estos dos receptores ni progesterona (triple negativo). El gen del receptor HER2 se localiza en el cromosoma 17q y codifica un receptor de tirosina quinasa transmembrana que es miembro del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o la familia HER. Aproximadamente un 15 a 20 por ciento de los cánceres de mama son HER2 positivo(5,6) y es el oncogén con mayor incidencia identificado en esta neoplasia. Se asocia a un fenotipo clínico agresivo, de alto grado, con mayores tasas de crecimiento e incidencia de metástasis, así como un menor periodo libre de enfermedad y una mayor mortalidad. Sin embargo, los avances en el cribado, las técnicas de imagen, quirúrgicas y de radiación, las innovaciones en la terapia médica, incluido el uso generalizado de la terapia dirigida al HER2, han cambiado la historia natural de la enfermedad(4,7,8). El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que se une de manera selectiva al subdominio IV del HER2. En el 2001, Slamon publicó los resultados del estudio pivotal que evidenció el beneficio en supervivencia libre de progresión, e inclusive en supervivencia global con la adición de trastuzumab a la quimioterapia, con una mediana de supervivencia global de 25 meses(9). 1 . De igual forma, pertuzumab es un anticuerpo monoclonal similar que se une al subdominio II de HER e inhibe adicionalmente la heterodimerización entre los receptores HER2. Estos dos anticuerpos se unen a diferentes epítopos en HER2, lo que proporciona un bloqueo de señalización más completo y, como se ha demostrado en laboratorio y a nivel clínico, conduce a una mayor actividad en comparación con la monoterapia(10). Actualmente, las guías de manejo de la National Cancer Care Network (NCCN) de los Estados Unidos, así como las guías de manejo de cáncer de mama metastásico de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y Sociedad Estadounidense de Oncología Médica (ASCO) recomiendan que estos pacientes reciban doble tratamiento antiHER2, donde se incluye el pertuzumab y el trastuzumab en combinación con taxanos como primera línea de tratamiento, basado en los resultados del estudio CLEOPATRA(11–13). El ensayo clínico pivotal CLEOPATRA, un fase III, aleatorizado, incluyó a 808 pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 positivo que no hubieran sido tratadas previamente con quimioterapia ni con terapias biológicas para la enfermedad metastásica, con un estado general de salud aceptable, función cardiaca normal, sin metástasis cerebrales, y aquellas en las que hubiera transcurrido al menos 12 meses desde el tratamiento adyuvante. Fueron asignadas de forma aleatoria en relación 1:1 a recibir pertuzumab o placebo en combinación con trastuzumab y docetaxel. El pertuzumab o placebo se administró dosis de carga 840mg y dosis de mantenimiento 420mg, trastuzumab dosis de carga 8mg/kg y dosis de mantenimiento 6mg/kg, y al menos 6 ciclos de docetaxel a una dosis de 75 mg/m2 en la primera dosis y si esta era bien tolerada se aumentó ́ hasta 100 mg/m2. El tratamiento se aplicó cada tres semanas y continuó hasta la progresión de la enfermedad o efectos secundarios inaceptables. El objetivo primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión, y los resultados fueron 12,4 meses en el grupo control, comparado a 18,5 meses en el grupo de pertuzumab (HR 0,62; p=0,001). Asimismo, demostraron un beneficio en supervivencia global de 56,5 meses versus 40,8 meses en el grupo con pertuzumab respecto al grupo control, con perfiles de seguridad similares(12,14,15). El grupo que recibió pertuzumab asoció mayores tasas de toxicidad en comparación con trastuzumab y docetaxel. Estos incluyeron tasas más altas de diarrea (67 vs. 46%), neutropenia (53 vs 50%), exantema (34 vs 24%), inflamación de la mucosa (27 vs 20%), piel seca (10 vs 4%) y neutropenia febril grado 3-4 (14 vs 8%). Sin embargo, no hubo un aumento en la tasa de disfunción ventricular izquierda, que fue muy baja en ambos brazos(16). Además, un análisis de subgrupos sugirió que los pacientes con metástasis no viscerales no se beneficiaron de la adición de pertuzumab al trastuzumab y docetaxel (HR 1,11 [enfermedad no visceral] vs HR 0,59 [enfermedad visceral]; p=0,03)(17). 2 . El estudio de soporte, el ensayo clínico fase II BO17929, de una sola rama, abierto y multicéntrico, que evaluó la combinación previamente mencionada, demostró una tasa de respuesta objetiva del 24,2% y la tasa de beneficio clínico del 50%, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,5 meses. El 7,6% de los pacientes experimentaron respuestas completas, el 16,7% respuestas parciales y el 25,8% de los pacientes presentaron enfermedad estable(18). De igual forma, el ensayo clínico multicéntrico 10-141 tuvo como objetivo primario evaluar la tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses y los objetivos secundarios la seguridad y tolerabilidad de la combinación. Los resultados demostraron que es una combinación segura, con pocas toxicidades grados 3-4 y donde no se registraron casos de neutropenia febril. Además, después de una mediana de seguimiento de 21 meses, se documentó una mediana de supervivencia libre de progresión de 19,5 meses. El 11% de los pacientes experimentaron respuestas completas, el 48% respuestas parciales y el 25% de los pacientes presentaron enfermedad estable(19). En una actualización de dicho ensayo clínico, después de un seguimiento de 59 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 24,2 meses, sin lograr alcanzar la mediana de supervivencia global(20). La seguridad y la tolerabilidad del uso del doble bloqueo anti-HER2 en combinación con diferentes taxanos fue evaluado en el ensayo clínico fase IIIb PERUSE. Dicho estudio estableció criterios de inclusión muy similares al estudio CLEOPATRA, entre ellos, pacientes con enfermedad irresecable o metastásica, ECOG 0-2 y sin tratamiento sistémico previo en el contexto de enfermedad avanzada (excepto 2 líneas o menos de terapia antihormonal). Además, los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central fueron elegibles si permanecieron estables durante ³3 meses. La elección del taxano quedó a criterio de los investigadores, siendo docetaxel el más utilizado (54%), seguido de paclitaxel (41%) y nab-paclitaxel (5%). La mediana de seguimiento fue cercana a los de 69 meses, con una mediana de duración de anti-HER2 de 24 ciclos y de taxanos de 6 ciclos(16,21). La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 20,7 meses (IC del 95%: 18,9-23,1 meses) en la población con intención a tratar, y un análisis de subgrupos mostró resultados similares independientemente del estado hormonal o del taxano utilizado. Además, el perfil de seguridad reportado fue consistente con los descritos en estudios como agentes individuales y en el estudio CLEOPATRA. 3 . 1.2 Justificación En Costa Rica, desde el 2014 se empezó a utilizar en la seguridad social la combinación de pertuzumab, trastuzumab y taxano en primera línea de tratamiento para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, con el apoyo del Comité de Farmacoterapia desde noviembre 2017. A través de los años, la institución ha venido invirtiendo un monto creciente de recursos para garantizar el tratamiento para este grupo de pacientes. En el 2021, más de 100 pacientes recibieron este esquema de tratamiento, representando un gasto en función del consumo de dicho medicamento por año para la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) de aproximadamente $4.503.3311. Debido a esto, y al tratarse de un fármaco de alto costo, es relevante conocer la efectividad de esta terapia en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global, así como su perfil de toxicidad en la población costarricense. A la fecha no existen estudios publicados en revistas indexadas nacionales o internacionales, sobre la efectividad del pertuzumab en la población costarricense, de acuerdo con una extensa revisión de las bases de datos indexadas tanto en idioma español como en inglés, tales como Scielo, Latindex y revisión de tesis de la Universidad de Costa Rica, Pubmed, Scopus, EBSCO. El presente estudio responde a la necesidad que permite conocer el beneficio de un medicamento de alto costo a nivel nacional y poder generar evidencia de mundo real. 1.3 Pregunta de investigación Se plantea como pregunta de investigación si el uso de pertuzumab, trastuzumab y taxano en primera línea de tratamiento para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo tiene un impacto favorable en la supervivencia libre de progresión y supervivencia global, con un buen perfil de toxicidad en la población costarricense, como lo demostrado en el estudio CLEOPATRA. 1 Ver anexo 1 4 . 1.4 Objetivos A. Objetivo general: Analizar la efectividad del tratamiento en primera línea con pertuzumab, trastuzumab y taxano, así como su perfil de seguridad, en las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, en los hospitales Calderón Guardia, San Juan de Dios, México, Max Peralta y San Vicente de Paul de la Caja Costarricense de Seguro Social, en el periodo 2015 al 2021. B. Objetivos específicos: I. Identificar las características clínico demográficas en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, en tratamiento de primera línea con pertuzumab, trastuzumab y taxano en los hospitales Calderón Guardia, San Juan de Dios, México, Max Peralta y San Vicente de Paul, en el periodo 2015 al 2021. II. Determinar la respuesta según el estatus hormonal por inmunohistoquímica (RH positivo vs RH negativo) y sitios de metástasis. III. Conocer la supervivencia global del uso de tratamiento anti-HER2 combinado, en la seguridad social. IV. Conocer la supervivencia libre de progresión con el uso combinado del tratamiento anti-HER2. V. Determinar perfil de toxicidad en los pacientes que reciben tratamiento de primera línea con pertuzumab, trastuzumab y taxano. 5 . Capítulo 2 2.1 Criterios de inclusión y exclusión Fue un estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo que incluyó pacientes: • Mujeres mayores o igual a 18 años • Cualquier grupo étnico • Diagnóstico histológico de cáncer de mama metastásico HER2 positivo • Sin ningún tratamiento previo para su enfermedad metastásica • Tratadas con pertuzumab, trastuzumab y taxano en primera línea Debido a que es un estudio observacional retrospectivo, puede que se haya trabajado con datos de poblaciones vulnerables si cumplían los criterios de inclusión y en el plazo establecido. No hay criterios de exclusión. 2.2 Diseño del protocolo Se realizó un estudio observacional descriptivo retrospectivo de revisión de expedientes físicos y digitales de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico HER2 positivo, recibiendo en primera línea de tratamiento taxano, trastuzumab y pertuzumab en los Hospitales México, Calderón Guardia, San Juan de Dios, San Vicente de Paul y Max Peralta. Dicho protocolo fue aprobado por el Comité Ético Científico Central (CEC) el 5 de setiembre del 2022, y comunicado mediante el oficio CENDEISSS-CECENTRAL- 0234-2022 el 8 de setiembre del 2022. Se trabajó con la población total de pacientes que cumplieron los criterios de inclusión en el periodo 2015 al 2021, y según lo reportado por la Dirección de Farmacoepidemiología y el Sistema Informático de Gestión de Suministros en el oficio GM-DFE-0473-2021 se tenía previsto un total de aproximadamente 200 pacientes2. Se obtuvo la lista de los participantes en los Comité de Farmacoterapia de cada nosocomio, a excepción del Hospital San Juan de Dios, que debido al ciberataque que sufrió la CCSS desde junio a 2 Ver Anexo 1 6 . octubre 2022, se perdió la base de datos que tenían en el Sistema Integrado de Farmacia. Por lo tanto, en dicho hospital se utilizó una base de datos que tiene el servicio de Oncología Médica. Se llenó la hoja de recolección de datos en forma digital utilizando la herramienta de Excel, y se anonimizó para disminuir el riesgo de pérdida de confidencialidad, asignándole a cada paciente un código del centro de procedencia (1: Hospital México, 2: Hospital San Juan de Dios, 3: Hospital Calderón Guardia, 4: Hospital San Vicente de Paul, 5: Hospital Max Peralta), seguido de un número consecutivo. De igual forma, para garantizar la integridad y veracidad de los datos se realizó verificación continua contra los datos fuente para confirmar que los datos vitales del protocolo sean precisos, comprobables contra los documentos fuente (registros hospitalarios, expediente físico y electrónico, informes de laboratorio, y registros conservados en las farmacias y departamentos médico-técnicos involucrados en un estudio clínico) y estén completos. Se almacenó la base de datos en la computadora personal de la Dra. Priyanka Khanna Jiménez, con una clave requerida para su ingreso. Se analizaron datos demográficos como la edad, lugar de procedencia, tiempo desde su primer diagnóstico y tratamiento recibido previamente, estado funcional, tipo histológico del tumor, sitio de metástasis, tiempo de exposición al pertuzumab, y motivos de suspensión, taxano utilizado, además de supervivencia global y supervivencia libre de progresión. De igual forma se valoró la respuesta según el beneficio clínico, progresión clínica y muerte de las pacientes. Se registraron las toxicidades reportadas de acuerdo con lo establecido por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE). Asimismo, para determinar la defunción del paciente se buscó en el expediente del paciente y si no se logró encontrar, se buscó en el Tribunal Supremo de Elecciones. Además, se estableció como fecha de registro febrero 2023. 2.3 Variables obtenidas Edad: cuantitativa, discreta, de razón Lugar de procedencia: cualitativa, nominal, dicotómica Estado funcional: cualitativa, ordinal Diagnóstico de cáncer de mama primera vez: cualitativa, nominal Tipo histológico: cualitativa, nominal Estadio clínico al momento de su diagnóstico: cualitativa, ordinal 7 . Tratamiento recibido al diagnóstico: cualitativa, nominal Sitio de metástasis: cualitativa, nominal Estatus receptor hormonal: cualitativa, nominal, dicotómica Tiempos de exposición al pertuzumab, trastuzumab y taxano: cuantitativa, discreta de razón Supervivencia libre de progresión: cuantitativa discreta Supervivencia global: cuantitativa discreta de razón Toxicidad gastrointestinal, exantema, neutropenia, neuropatía, cardiotoxicidad: cuantitativa, ordinal. 2.4 Análisis estadístico En el estudio se utilizó estadística descriptiva para las características demográficas, clínicas y patológicas de la población incluida, presentándose como porcentajes y se compararon mediante Chi- cuadrado o el test de Fisher, cuando fue aplicable. Las variables continuas se presentaron como medias con desviaciones estándar, y se analizaron por la prueba de ANOVA cuando fue aplicable. Además, la supervivencia global se calculó mediante las curvas de Kaplan-Meier, midiendo el periodo a partir de la fecha del comienzo del tratamiento en que las pacientes diagnosticadas con la enfermedad hasta la fecha de defunción o la fecha de registro definida (1 de febrero del 2023). La supervivencia libre de progresión se calculó desde el momento en que se adicionaba la aplicación de pertuzumab y trastuzumab al taxano, hasta que el clínico realizara una modificación del esquema por documentarse progresión, toxicidad grado 3 o 4 que ameritara la suspensión del tratamiento, o se produjera el fallecimiento. El análisis estadístico de las diferencias de supervivencia global, positivas y negativas, y el modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para calcular los coeficientes de riesgo. Todos los datos fueron analizados con el programa SPSS 20.0 para Mac (Chicago, IL). Las toxicidades reportadas por los médicos oncólogos durante el tratamiento con pertuzumab, trastuzumab y taxano en primera línea fueron registradas según lo establecido en la CTCAE. 8 . Capítulo 3 3.1 Resultados Un total de 248 pacientes recibieron pertuzumab en el periodo 2015 al 2021, de ellos 6 no se logró obtener algún registro, y 148 pacientes lo recibieron en tratamiento de primera línea en combinación con trastuzumab y taxano. Analizando estos pacientes, 122 recibieron el tratamiento hasta presentar progresión, muerte, abandonar tratamiento, deterioro de su condición basal o alguna toxicidad grado 3-4 que contraindicara su continación; 26 presentaron progresión de su enfermedad, sin embargo, se les brindó algún manejo local (cirugía, radioterapia, radiocirugía, reintroducción a taxano, o inicio de algún otro tratamiento citotóxico) y posteriormente continuaron con el doble bloqueo de anti-HER2 (figura 1). Figura 1. Diagrama de flujo de pacientes pacientes que recibieron pertuzumab n= 248 recibieron pertuzumab en 1ª linea n=148 Pertuzumab en primera línea n=122 recibiendo tratamiento 1ª línea n= 28 progresión de enfermedad y suspensión de tratamiento n=72 deterioro de basal que amerita suspensión n=1 suspension por toxicidad n=5 patologia contraindica uso de pertuzumab n=1 fallecidos n=10 perdieron el control n= 5 Pertuzumab en primera línea, con manejo local de primera progresión n=26 recibiendo tratamiento n= 13 segunda progresión post manejo local n= 11 fallecidos n= 2 Excluidos: sin registro n=6 no corresponde a tratamiento de 1ªlinea n=94 9 . Entre las pacientes que fueron incluidas, se registró una mediana de edad de 58 años, con el Hospital México teniendo el mayor porcentaje de la población (Gráfico 1). Asimismo, 9 de ellas tenían un antecedente de cáncer de mama previo al nuevo diagnóstico. Otras características clínico-demográficas de la población incluida se encuentran en la tabla 1. Gráfico 1. Distribución según Hospitales Tabla 1. Características clínico-demográficas Variable Cantidad (n=148) % Grupo de edad (años) < 40 16 10,8 40 a 49 24 16,2 50 a 59 44 29,7 60 a 69 47 31,8 ≥ 70 17 11,5 Provincia de procedencia Cartago 18 12,2 34% 22% 25% 9% 11% Hospital México Hospital San Juan de Dios Hospital Dr. Calderón Guardia Hospital San Vicente de Paul Hospital Max Peralta 10 . San José 55 37,2 Alajuela 24 16,2 Heredia 19 12,8 Guanacaste 8 5,4 Limón 9 6,1 Puntarenas 15 10,1 Año de diagnóstico < 2009 7 4,7 2010 - 2014 28 18,9 2015 - 2019 79 53,4 ≥ 2020 33 22,3 ECOG 0 119 80,4 1 24 16,2 2 4 2,7 Desconocido 1 0,7 Estadio al momento de diagnóstico I 7 4,7 II 25 16,9 III 37 25,0 IV 78 52,7 Desconocido 1 0,7 Tipo histológico Ductal 145 98,0 Lobulillar 3 2,0 Receptores hormonales Negativo 67 45,3 Positivo 81 54,7 11 . De igual forma se determinó que más del 90% de pacientes habían recibido quimioterapia en el contexto de tratamiento neoadyuvante o adyuvante. En el caso de trastuzumab, solo un 67% lo recibió en su enfermedad temprana o localmente avanzada. Asimismo, se confirma nuevamente que el mayor porcentaje de pacientes tenían receptores hormonales positivos, y, por ende, recibieron tratamiento antihormonal adyuvante (tabla 2). Tabla 2. Manejo de pacientes con cáncer de mama en etapa temprana o localmente avanzada Variable Cantidad (n=70) % Quimioterapia neoadyuvante/adyuvante NO 4 5,7 SÍ 65 92,9 Desconocido 1 1,4 Tratamiento anti HER2 adyuvante (trastuzumab) NO 20 28,6 SÍ 47 67,1 No aplica 2 2,9 Desconocido 1 1,4 Tratamiento hormonal adyuvante NO 8 11,4 SÍ 46 65,7 No aplica 15 21,4 Desconocido 1 1,4 En el contexto de enfermedad metastásica se demostró que la mayoría de pacientes tenían un buen estado funcional, con ECOG 0-1, y menos del 5% tenían un ECOG 2 (tabla 3). El principal sitio de enfermedad metastásica documentado (debutando o con recurrencia de su enfermedad) fue no visceral (71.6%), y alrededor del 42% de las pacientes tenían enfermedad metastásica visceral y en cerebro (Tabla 4). El taxano usado en un mayor porcentaje de pacientes fue paclitaxel, con un promedio de 16 ciclos 12 . recibidos. Los pacientes recibieron la combinación de pertuzumab y trastuzumab en promedio 22.7 meses (tabla 5 y 6). Tabla 3. Estado funcional de los pacientes en la enfermedad metastásica Variable Cantidad (n=148) % ECOG 0 78 53 1 61 41 2 7 5 Desconocido 2 1 Tabla 4. Enfermedad metastásica documentada Metastasis Cantidad (n=148) % Cerebrales 7 4,7 Viscerales 56 37,8 No viscerales 106 71,6 Tabla 5. Citotóxico utilizado en primera línea de tratamiento y motivos de suspensión Variable Cantidad (n=148) % Área de superficie corporal (promedio ± DS) 1.67 ± 0.17 Taxano utilizado Paclitaxel 126 85 Docetaxel 21 14 Desconocido 1 1 13 . Motivo de suspensión Deterioro basal 1 1 Toxicidad 5 3 Abandono de tratamiento 5 3 Muerte 12 8 Recibiendo tratamiento al momento de corte 42 28 Progresión 83 56 Tabla 6. Ciclos y dosis de taxanos recibida en enfermedad metastásica Variable / medicamento Promedio DS Mínimo Máximo No. de ciclos Paclitaxel 16,2 6,2 1 40 Docetaxel 10,5 8,6 2 40 Dosis de taxano recibida (mg) Paclitaxel 136,0 26,1 100 294 Docetaxel 129,7 12,2 108 150 El principal motivo de suspensión del tratamiento fue la progresión, siendo el cerebro el lugar más frecuente (38.5%). La mayoría de los efectos adversos documentados fueron grado 1-2, y los de mayor incidencia fueron neuropatía sensitiva periférica (34%), diarrea (21%) y exantema (12%); y solo un 7% de toxicidades fueron grado ³3 (tabla 7). Tabla 7. Efectos adversos reportados Efecto adverso Cantidad (n=148) n (%) Grado n (%) 1 2 3 4 Desconocido Diarrea 31 (21) 24 (77) 5 (16) 1 (3) 0 1 (3) Vómitos 2 (1) 0 2 (100) 0 0 0 Náuseas 5 (3) 4 (80) 1 (20) 0 0 0 14 . Exantema 18 (12) 12 (67) 4 (22) 0 0 2 (11) Neutropenia 2 (1) 0 0 1 (50) 1 (50) 0 Neuropatía sensitiva periférica 50 (34) 24 (48) 17 (34) 6 (12) 0 3 (6) Cardiotoxicidad 11 (7) 4 (36) 5 (45) 2 (18) 0 0 Después de una mediana de seguimiento de 27.5 meses se obtuvo una mediana de supervivencia libre de progresión de 19 meses (IC 95% 15-25), y una mediana de supervivencia global de 73 meses (IC 95% 38-74) (Gráfico 2 y 3). Asimismo, la respuesta según el estatus hormonal y sitios de metástasis no se logró determinar debido a que no contábamos con reportes de estudios radiológicos que nos permitiera evaluarlo de forma objetiva. Gráfico 2. Curva Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Sobrevida libre de progresión 0 20 40 60 80 100 Tiempo (meses) Pr ob ab ilid ad d e su pe rv iv en ci a (% ) Número bajo riesgo 148 61 27 5 1 0 15 . Gráfico 3. Curva Kaplan Meier de supervivencia global En el análisis por subgrupos no se demostró una variable que generara algún efecto estadísticamente significativo en supervivencia libre de progresión y supervivencia global (Gráfico 4-5). Lo único que se puede concluir es que los pacientes con un ECOG 2 tenían una tendencia a una peor evolución. 30 40 50 60 70 80 90 100 Sobrevida global 0 20 40 60 80 100 Tiempo (meses) Pr ob ab ilid ad d e su pe rv iv en ci a (% ) Número bajo riesgo 148 103 43 12 3 0 16 . Gráfico 4. Forest plot de supervivencia libre de progresión por subgrupos Gráfico 5. Forest plot de supervivencia global por subgrupos 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 ECOG=1 ECOG=2 MT no viscerales (+) MT Viscerales (+) Receptores hormonales (+) Taxano Hazard Ratio 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,0010,0011,0012,0013,0014,0015,0016,0017,0018,00 ECOG=1 ECOG=2 MT no viscerales (+) MT Viscerales (+) Receptores hormonales (+) Taxano Hazard Ratio 17 . Capítulo 4 4.1 Discusión La investigación fue un estudio observacional, retrospectivo, basado en las pacientes que recibieron la combinación de pertuzumab, trastuzumab y taxano en la seguridad social de Costa Rica entre el 2015 al 2021, y permitió obtener evidencia del mundo real y confirmar la efectividad del uso de pertuzumab, trastuzumab y taxano en nuestra población. Las características clínico-demográficas obtenidas fueron similares a las descritas en el estudio CLEOPATRA, con la mayoría de pacientes siendo menores de 65 años, con un ECOG 0 y con receptores hormonales positivos. Entre las principales diferencias fueron el porcentaje de pacientes que previamente habían recibido algún tratamiento neoadyuvante o adyuvante, y de igual forma los que tenían el antecedente de haber recibido trastuzumab en el contexto de enfermedad temprana o localmente avanzada(69% versus 10% en CLEOPATRA). Además, nuestra población tenía una menor proporción de pacientes con enfermedad metastásica visceral (37% versus 69% PERUSE y 78% CLEOPATRA) y a diferencia del CLEOPATRA se incluyeron pacientes con enfermedad metastásica en cerebro. Estas diferencias son factores importantes a considerar y que no permiten comparar de forma precisa los resultados debido a las diferencias en la población en la vida real y la que participa en estudios controlados y aleatorizados. Gracias al estudio clínico PERUSE, se logró determinar que el beneficio esperado en supervivencia libre de progresión y supervivencia global era independiente del taxano utilizado. En diferentes países el paclitaxel se ha utilizado en mayor proporción debido a su perfil de toxicidad, especialmente en la población adulta mayor(23). En el caso de la población costarricense, el paclitaxel fue el que se utilizó con mayor frecuencia, y en promedio recibieron 16 aplicaciones, a diferencia de los 6 ciclos reportados en el PERUSE, y en CLEOPATRA que utilizó en promedio 8 ciclos de docetaxel. De igual forma, el promedio de aplicaciones de pertuzumab y trastuzumab que recibieron los pacientes fue muy similar, siendo en promedio 29 aplicaciones (22,7 meses) en nuestro estudio, mientras que el PERUSE y el CLEOPATRA fueron 24 aplicaciones (16 meses). Al final, el principal motivo de suspensión en nuestro estudio y en los otros dos de referencia fue progresión de la enfermedad, principalmente en cerebro. 18 . Los resultados obtenidos en esta investigación logran valorar la respuesta a la combinación de taxano, trastuzumab y pertuzumab en la población costarricense y son similares a los obtenidos en estudios de nivel internacional, y esto a pesar de la realización tardía de estudios confirmatorios de la enfermedad metastásica o la aprobación del pertuzumab que llegaban a atrasar el inicio del tratamiento. En el caso de supervivencia libre de progresión obtuvimos 19 meses, mientras que se obtuvo 20,7 meses y 18,7 meses en los estudios PERUSE y CLEOPATRA, respectivamente(14,21). En la supervivencia global, con una media de casi 24 meses para la primera progresión, se logró obtener una mediana de 73 meses, mayor a los 65,3 meses documentados en el PERUSE y 57,1 meses en el CLEOPATRA. Claramente, no son números que se puedan comparar de una forma tan exacta cómo se explicó previamente por variaciones poblacionales y distintos protocolos, sin embargo, sí se concluye que los resultados positivos documentados en estos estudios son replicables en la población costarricense. Asimismo, permite determinar que se mantiene un beneficio en las pacientes a quienes se les ofrece un manejo local de su primera recurrencia (cirugía, radioterapia), reinicio de taxano o adición de otro citotóxico. En un análisis de regresión de Cox multivariable que no estaba definida desde el inicio del estudio PERUSE, se demostró que, al igual que presentar una enfermedad visceral, el antecedente de haber recibido trastuzumab o alguna otra terapia previamente, se asociaba a una supervivencia libre de progresión y supervivencia global menor. Una posible causa de esto podría ser por mecanismos de resistencia que se desarrollan en pacientes que ya han sido expuestos previamente a dicho medicamento(22). Sin embargo, en el caso de la presente población, el análisis de subgrupos no evidenció alguna variación estadísticamente significativa. La respuesta según el estatus hormonal o según los sitios de metástasis no se logró obtener debido a que a nivel radiológico no todos los reportes usaban criterios RECIST por lo que no se podía determinar la respuesta obtenida por el paciente. De igual forma, la revisión de expedientes evidenció en ocasiones una forma subjetiva de valorar la respuesta que tenían los pacientes al tratamiento establecido. Siendo consistente con los resultados obtenidos en estudios previos que utilizaron este esquema de tratamiento, los principales efectos adversos reportados fueron diarrea, exantemas y neuropatía periférica (14). Asimismo, pese a tener una baja incidencia, la disminución de fracción de eyección, la neuropatía 19 . periférica y la neutropenia febril también fueron las principales causas para la suspensión del tratamiento reportadas(14,16,21). Al tratarse de un estudio observacional, se pueden encontrar varias limitaciones en cuanto a sesgos de selección debido a que no se logró obtener la información de algunas de las pacientes pese a estar dentro de la lista de las que recibieron pertuzumab, o en ocasiones perdieron el control médico lo que no nos permitió conocer la evolución de la enfermedad. De igual forma, la obtención de la lista de pacientes del Hospital San Juan de Dios de la base de datos del servicio de Oncología Médica podría generar un sesgo de información. 4.2 Conclusión En conclusión, se demostró la efectividad del uso en primera línea de pertuzumab, trastuzumab y taxano en la población costarricense, así como su buen perfil de toxicidad. Con estos resultados se respalda continuar el uso de este medicamento de alto costo, así como la inclusión del medicamento como parte de las opciones terapéuticas en la seguridad social para las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico HER2 positivo. 4.3 Recomendaciones Se recomienda implementar un mecanismo de recolección de datos que permita continuar obteniendo información de la vida real de la población costarricense. Asimismo, debido a que se documentó el cerebro como el primer sitio de progresión en este grupo de pacientes, se deberá de fomentar realizar una valoración neurológica exhaustiva de las pacientes en sus citas de seguimiento, y ante el mínimo hallazgo determinar la necesidad de complementar con estudios de imágenes. 20 . Referencias bibliográficas 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. 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