Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado en Especialidades Médicas Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del comité de la Especialidad en Geriatría y Gerontología para optar por el grado y título de Especialista en Geriatría y Gerontología “Rehabilitación en Enfermedad de Parkinson” Candidata: María Beatriz Monterroso Cardona Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología, Dr. Raúl Blanco Cervantes San José, Costa Rica Abril, 2022 ii ii DEDICATORIA A Dios, mis papás (Héctor y Sandra), Emanuel, mis bendis (Canela, Coco, Teo y Sofi) y mis ángeles en el cielo Mama Mary, Stinky y Bisbo. iii iii AGRADECIMIENTOS En primer lugar, a Dios, por darme salud y bendecirme cada día. Sin la ayuda de Él nada de esto sería posible. Agradezco a mis papás, Héctor y Sandra, por todos los sacrificios que han hecho a lo largo de sus vidas para siempre darme lo mejor, por cuidarme, motivarme y creer en mí. Por ser mis pilares y mi inspiración para ser una mejor persona. A Emanuel, por ser mi apoyo incondicional desde el inicio, gracias por nunca dejarme caer y alentarme, por tenerme paciencia y amarme de la manera que lo has hecho. A mis profesores del posgrado, por las enseñanzas a lo largo de la carrera y el apoyo recibido tanto a nivel profesional como personal. Al personal del Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología y del Hospital México, por ayudarme a crecer como persona y profesional. A mi tutor, Dr. Monge y lectoras, Dra. Arce y Dra. Muñoz, por su valiosa guía y ayuda en la elaboración de este trabajo. A todos mis compañeros de residencia de las diferentes especialidades de medicina con los que tanto compartí y aprendí de ellos. iv iv HOJA DE APROBACIÓN v v CARTA FILOLÓGICA vi vi ÍNDICE DEDICATORIA ........................................................................................................................................................................... ii AGRADECIMIENTOS .............................................................................................................................................................. iii HOJA DE APROBACIÓN ........................................................................................................................................................ iv CARTA FILOLÓGICA ................................................................................................................................................................ v ÍNDICE ......................................................................................................................................................................................... vi ÍNDICE DE CUADROS .......................................................................................................................................................... viii ÍNDICE DE FIGURAS .............................................................................................................................................................. ix RESUMEN ..................................................................................................................................................................................... x ABSTRACT ................................................................................................................................................................................. xi ABREVIATURAS ..................................................................................................................................................................... xii AUTORIZACIÓN DIGITALIZACIÓN ................................................................................................................................ xiv INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................................................... xv OBJETIVOS ............................................................................................................................................................................... xvi Objetivo Principal ............................................................................................................................................................ xvi Objetivos Específicos ...................................................................................................................................................... xvi JUSTIFICACIÓN ..................................................................................................................................................................... xvii METODOLOGÍA ................................................................................................................................................................... xviii MARCO TEÓRICO ..................................................................................................................................................................... 1 CAPÍTULO 1: HISTORIA ........................................................................................................................................................ 2 CAPÍTULO 2: DEFINICIÓN .................................................................................................................................................. 5 2.1 Epidemiología ............................................................................................................................................................... 5 2.2 Factores de Riesgo y Factores Protectores ....................................................................................................... 7 2.2.1 Genética .................................................................................................................................................................. 7 2.2.2 Edad .......................................................................................................................................................................... 7 2.2.3 Género ..................................................................................................................................................................... 7 2.2.4 Exposición a pesticidas ..................................................................................................................................... 8 2.2.5 Cáncer ...................................................................................................................................................................... 8 2.2.6 Tabaquismo ........................................................................................................................................................... 8 2.2.7 Consumo de cafeína ........................................................................................................................................... 9 2.2.8 Estilo de vida activo ........................................................................................................................................... 9 2.3 Fisiopatología .............................................................................................................................................................. 10 CAPÍTULO 3: MANIFESTACIONES CLÍNICAS ............................................................................................................. 12 3.1 Síntomas Motores ..................................................................................................................................................... 12 vii vii 3.1.1 Bradicinesia ......................................................................................................................................................... 12 3.1.2 Rigidez ................................................................................................................................................................... 12 3.1.3 Temblor en reposo ........................................................................................................................................... 13 3.1.4 Inestabilidad Postural ..................................................................................................................................... 13 3.1.5 Discinesias ........................................................................................................................................................... 13 3.1.6 Distonías ............................................................................................................................................................... 14 3.1.7 Fluctuaciones Motoras .................................................................................................................................... 14 3.2 Síntomas No Motores ............................................................................................................................................... 14 3.2.1 Síntomas Sensoriales ....................................................................................................................................... 14 3.2.2 Manifestaciones Neuropsiquiátricas ........................................................................................................ 17 3.2.3 Trastornos del Sueño ...................................................................................................................................... 22 3.2.4 Disfunción Autonómica .................................................................................................................................. 24 3.2.5 Osteosarcopenia ................................................................................................................................................ 25 CAPÍTULO 4: DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................................. 27 Cuadro 1. Criterios de Apoyo ........................................................................................................................................ 28 Cuadro 2. Criterios de Exclusión Absoluta .............................................................................................................. 29 Cuadro 3. Banderas Rojas ............................................................................................................................................... 30 CAPÍTULO 5: ETAPAS CLÍNICAS ..................................................................................................................................... 32 Cuadro 4. Etapas clínicas de EP según MDS ............................................................................................................ 32 Cuadro 5. Escala H&Y original ...................................................................................................................................... 33 Cuadro 6. Escala H&Y modificada según Larset et al., ........................................................................................ 35 CAPÍTULO 6: ABORDAJES TERAPÉUTICOS ................................................................................................................ 36 6.1 Tratamiento Farmacológico.................................................................................................................................. 36 6.1.1 Manejo de síntomas motores ....................................................................................................................... 36 Cuadro 7. Tratamiento farmacológico de síntomas motores en EP .............................................................. 41 6.1.2 Manejo de Síntomas No Motores ................................................................................................................ 42 6.2 Tratamiento Quirúrgico .......................................................................................................................................... 43 6.2.1 Estimulación Cerebral Profunda (DBS) ................................................................................................... 43 CAPÍTULO 7: REHABILITACIÓN ...................................................................................................................................... 45 7.1 Modelo ICF ................................................................................................................................................................... 45 7.2 Modelo de Capacidad Intrínseca ......................................................................................................................... 50 7.3 Abordaje Multi e Interdisciplinario ................................................................................................................... 52 Cuadro 8. Diferencias en los Abordajes .................................................................................................................... 52 7.3.1 Geriatría ................................................................................................................................................................ 54 viii viii 7.3.2 Terapia Física ..................................................................................................................................................... 55 Cuadro 9. Objetivos de TF según la escala H&Y ..................................................................................................... 59 Cuadro 10. Estrategias compensatorias ................................................................................................................. 63 7.3.3 Terapia Ocupacional ........................................................................................................................................ 94 7.3.4 Terapia de Lenguaje ..................................................................................................................................... 100 Cuadro 11. Predictores Clínicos de Disfagia en EP .......................................................................................... 105 CAPÍTULO 8: SUGERENCIAS DE ABORDAJE DE PACIENTES CON EP SEGÚN LOS DIFERENTES NIVELES DE ATENCIÓN DE SALUD............................................................................................................................. 107 8.1 Primer nivel de atención (Medicina General)............................................................................................. 107 8.2 Segundo nivel de atención (Médico Especialista) ..................................................................................... 107 8.3 Tercer nivel de atención (Abordaje Multidisciplinario)......................................................................... 108 CAPÍTULO 9: PROTOCOLO DE ABORDAJE CENTRADO EN EL PACIENTE CON EP ................................. 109 Figura 4. Flujograma del Protocolo de Abordaje Centrado en el Paciente con EP ............................. 114 CONCLUSIONES ................................................................................................................................................................... 115 BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................................................................................... 118 ÍNDICE DE CUADROS Cuadro 1. Criterios de Apoyo ......................................................................................................................... 28 Cuadro 2. Criterios de Exclusión Absoluta ............................................................................................... 29 Cuadro 3. Banderas Rojas ............................................................................................................................... 30 Cuadro 4. Etapas clínicas de EP según MDS ............................................................................................. 32 Cuadro 5. Escala H&Y original....................................................................................................................... 33 Cuadro 6. Escala H&Y modificada según Larset et al ........................................................................... 35 Cuadro 7. Tratamiento farmacológico de síntomas motores en EP ............................................... 41 Cuadro 8. Diferencias en los Abordajes ..................................................................................................... 52 Cuadro 9. Objetivos de TF según la escala H&Y ..................................................................................... 59 Cuadro 10. Estrategias compensatorias .................................................................................................... 63 Cuadro 11. Predictores Clínicos de Disfagia en EP ............................................................................. 105 ix ix ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Modelo ICF ...................................................................................................................................... 46 Figura 2. Aplicación de Modelo ICF en EP ............................................................................................. 49 Figura 3. Modelo de Capacidad Intrínseca ............................................................................................ 51 Figura 4. Flujograma del Protocolo de Abordaje Centrado en el Paciente con EP .............. 114 x x RESUMEN La enfermedad de Parkinson es el trastorno de movimiento más frecuente y la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después de la enfermedad de Alzheimer. Es conocida desde hace más de 200 años, cuando James Parkinson la describió por primera vez en 1817; desde entonces numerosos autores han hecho aportes en lo que respecta a la enfermedad. La etiología exacta se desconoce, pero se cree es secundaria a una serie de factores de riesgo genéticos y ambientales. Afecta predominantemente a la población adulta mayor con una prevalencia estimada de 1,0% en personas mayores de 60 años y 3,0% en personas mayores de 80 años. Se caracteriza por la presencia de síntomas motores, pero también existe una amplia gama de síntomas no motores que pueden presentarse incluso años antes de las manifestaciones motoras. El diagnóstico es clínico basado en el reconocimiento de los síntomas motores cardinales en conjunto con una serie de criterios que sustentan o descartan el diagnóstico. Si bien es cierto que existen modalidades de tratamiento farmacológico y quirúrgico, ninguno de estos ha evidenciado ser una cura definitiva y conforme avanza la enfermedad la respuesta al tratamiento va disminuyendo y asociando efectos adversos resultando en una enfermedad incapacitante para la mayoría de los pacientes. Por esto, la rehabilitación temprana centrada en el paciente por medio de un abordaje multi e interdisciplinario se vuelve una modalidad importante para mejorar tanto síntomas motores y no motores y así preservar la independencia funcional y la calidad de vida de los pacientes. Lo que hace necesario la incorporación de este abordaje integral en los diferentes niveles de atención clínica a través de la aplicación de un protocolo centrado en el paciente sugerido en este documento. xi xi ABSTRACT Parkinson's disease is the most common movement disorder and the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer's disease. It has been known for more than 200 years, when James Parkinson first described it in 1817; since then, numerous authors have made contributions regarding the disease. The exact etiology is unknown, but it is believed to be secondary to a series of genetic and environmental risk factors. It predominantly affects the older adult population with an estimated prevalence of 1.0% in people over 60 years old and 3.0% in people over 80 years old. It is characterized by the presence of motor symptoms, but there is also a wide range of non-motor symptoms that can present even years before the motor manifestations. The diagnosis is clinical based on the recognition of the cardinal motor symptoms in conjunction with a series of criteria that support or rule out the diagnosis. Although it is true that there are pharmacological and surgical treatment modalities, none of these has proven to be a definitive cure and as the disease progresses, the response to treatment decreases and associates adverse effects, resulting in a disabling disease for most patients. For this reason, early patient-centered rehabilitation through a multi- and interdisciplinary approach becomes an important modality to improve both motor and non-motor symptoms and thus preserve the functional independence and quality of life of patients. This makes it necessary to incorporate this comprehensive approach at the different levels of clinical care through the application of a patient-centered protocol suggested in this document. xii xii ABREVIATURAS AADC: L-aminoácido descarboxilasa aromática COMT: Catecol-O-Metiltransferasa DBS: Estimulación Cerebral Profunda DCL: Demencia por Cuerpos de Lewy DMO: Densidad Mineral Ósea EA: Enfermedad de Alzheimer EP: Enfermedad de Parkinson FDA: Administración de Medicamentos y Alimentos H&Y: Hoehn y Yahr ICF: Clasificación Internacional de Funcionamiento, Discapacidad y Salud LSVT: Tratamiento de Voz de Lee Silverman MAO-B: Monoaminooxidasa B MDS: Movement Disorder Society MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina MoCA: Prueba de Evaluación Cognitiva Montreal OMS: Organización Mundial de Salud REM: Rapid Eye Movement SNC: Sistema Nervioso Central TF: Terapia Física TO: Terapia Ocupacional TL: Terapia de Lenguaje xiii xiii UPDRS: Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson VGI: Valoración Geriátrica Integral xiv xiv AUTORIZACIÓN DIGITALIZACIÓN xv xv INTRODUCCIÓN La enfermedad de Parkinson es el trastorno de movimiento más común y la segunda causa de enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. Es una enfermedad que afecta a millones de personas a nivel mundial y con el crecimiento de la población adulta mayor se espera que tanto la prevalencia como la incidencia aumente exponencialmente, lo que puede conllevar a un problema de salud pública. Si bien es cierto la causa de la enfermedad no está bien establecida, se ha comprobado que diferentes factores de riesgo modificables y no modificables juegan un papel importante en el desarrollo de la etiología y progresión de la enfermedad. La enfermedad se caracteriza por una constelación de síntomas motores, pero se ha demostrado que algunos síntomas no motores pueden preceder el diagnóstico durante varios años. En la mayoría de los casos el paciente es valorado hasta la aparición de los síntomas más comunes de esta patología. A sabiendas de que esta enfermedad, al ser neurodegenerativa y que hasta el día de hoy no se ha encontrado una cura, se cuenta con algunos medicamentos capaces de mejorar ciertos síntomas de la enfermedad. Sin embargo, como el avance de la enfermedad afecta la funcionalidad y calidad de vida, se debe considerar el proceso de rehabilitación como un pilar fundamental en el tratamiento que acompañe al paciente. Es por lo anterior que es importante implementar estrategias de rehabilitación desde etapas tempranas de la enfermedad con el fin de impactar positivamente en la calidad de vida del paciente. xvi xvi OBJETIVOS Objetivo Principal Demostrar que el proceso de rehabilitación en la Enfermedad de Parkinson debe ser un pilar dentro del manejo y abordaje del paciente, así como la importancia de la instauración de este proceso desde las primeras etapas de la enfermedad para lograr preservar la independencia funcional, autonomía y calidad de vida. Objetivos Específicos 1. Sintetizar los aspectos históricos de la enfermedad de Parkinson. 2. Desarrollar la definición de la enfermedad de Parkinson. 3. Enunciar las diferentes manifestaciones clínicas, así como los síntomas motores y no motores. 4. Analizar los criterios diagnósticos que definen la enfermedad de Parkinson. 5. Examinar las diferentes etapas de la enfermedad, características y evolución. 6. Detallar los diferentes abordajes terapéuticos. 7. Demostrar la importancia del proceso de rehabilitación y su papel en la evolución de la enfermedad. 8. Sugerir recomendaciones de abordaje según los diferentes niveles de atención clínica. 9. Desarrollar un protocolo de atención integral enfocado en el proceso de rehabilitación para pacientes con enfermedad de Parkinson. xvii xvii JUSTIFICACIÓN La enfermedad de Parkinson tiene una amplia gama de manifestaciones clínicas motoras y no motoras las cuales eventualmente determinan una enorme pérdida funcional lo que lleva a la pérdida de la independencia y autonomía; y por consecuente a un detrimento en la calidad de vida de los pacientes. El manejo actual de la enfermedad de Parkinson se basa en tratamiento farmacológico y enfoques quirúrgicos, sin embargo, incluso con un manejo médico o quirúrgico óptimo, los pacientes continúan experimentando un deterioro progresivo. Es por esto por lo que se hace necesario buscar estrategias de rehabilitación adyuvantes que generen un impacto global en la calidad de vida de los pacientes. xviii xviii METODOLOGÍA Se realizó una revisión bibliográfica de la Enfermedad de Parkinson, a través de bases de datos: Pubmed, Dynamed, Cochrane, Scielo con las palabras clave “enfermedad de Parkinson”, “adulto mayor”, “rehabilitación”, “ejercicio”, “abordaje en enfermedad de Parkinson”, “terapia de enfermedad de Parkinson”, “terapia no farmacológica de enfermedad de Parkinson” en idioma inglés y español, con fecha de publicación en su mayoría entre los años 2010 a 2021. La información priorizada en este documento cuenta con un enfoque en estudios relacionados con la rehabilitación, incluyendo sus métodos y sus resultados con el objetivo de seleccionar los más afines y aplicables a la realidad nacional para la elaboración de sugerencias en el manejo de la enfermedad y la creación de un protocolo aplicable en el sistema de salud. MARCO TEÓRICO 2 2 CAPÍTULO 1: HISTORIA En el año 1755 nació James Parkinson en Londres, Inglaterra. En 1784 recibió su diploma en el London Hospital Medical College. Publicó varios artículos médicos, entre ellos el más famoso titulado “Ensayo sobre la parálisis temblorosa” publicado en 1817. (1) Este ensayo fue un estudio descriptivo basado en las observaciones de 6 individuos masculinos, en el que describió los antecedentes, signos, síntomas, etiología, diagnósticos diferenciales y tratamiento; relató la naturaleza degenerativa de esta enfermedad caracterizada por el temblor de reposo, la postura en flexión y la marcha festinante. (2) Además de la descripción de estos síntomas motores, James Parkinson reconoció la importancia de varios síntomas no motores como la alteración del sueño, la constipación, la alteración del lenguaje, la disfagia, la sialorrea y la incontinencia. Esto fue de suma importancia ya que estos síntomas habían pasado desapercibidos en gran parte de los textos. (2) En Francia, en el año 1846 William Rutherford Sanders publicó un caso sobre un paciente masculino de 35 años que presentaba temblores violentos ante estímulos o esfuerzos, al cual dio el diagnostico de “pseudoparálisis agitante”. Recomendó hacer una distinción entre las formas seniles y no seniles. Sanders se refirió a la forma senil de esta enfermedad como Enfermedad de Parkinson (EP) e indicó que en etapas avanzadas de esta enfermedad se veían afectadas la memoria y el intelecto. Sanders contribuyó con la escritura de un capítulo sobre “parálisis agitante”, enfatizó el temblor y la alteración del equilibrio (manifestado como la marcha festinante) como las principales características. Describió la parálisis como lentitud del movimiento y no como debilidad. (3) En 1880, en Londres, William Gowers publicó un “Manual de enfermedades del sistema nervioso” en el cual describió su experiencia con 80 pacientes, contribuyendo con el estudio de la demografía de la EP, identificó el predominio del género masculino y las deformidades articulares de la enfermedad. Uno de sus mayores aportes fue una descripción de las características del temblor típico de esta enfermedad. (4) 3 3 En 1888, Jean-Martin Charcot presentó un caso de parkinsonismo, en el cual identificó dos características claves de la enfermedad: bradicinesia y rigidez. Describió el temblor como una característica típica, pero no esencial para el diagnóstico y rechazó el término de parálisis debido a que los pacientes no eran débiles. Charcot sugirió que, en honor a los hallazgos de James Parkinson, la enfermedad debería ser nombrada Enfermedad de Parkinson. (1) Posteriormente fue en Francia en donde diferentes autores brindaron estudios y descripciones sobre los cambios patológicos de la enfermedad. En el año 1895, Richter y Meige, detallaron clínica y morfológicamente las etapas progresivas de la discapacidad de la enfermedad. En 1913, Friederich Lewy describió las inclusiones citoplasmáticas de α- sinucleína que posteriormente recibirían el nombre de cuerpos de Lewy. Siete años después, en 1920 Konstantine Trétiakoff dio nombre a la sustancia negra y asoció la pérdida de neuronas en esta zona como parte de los hallazgos patológicos de la EP. (5) En 1921, Babinski describió la presencia de las fluctuaciones motoras. Fue hasta más tarde en el año 1953 que Greenfield y Bosanquet efectuaron el examen neuropatológico más completo. En 1960, Oleh Hornykiewicz identificó a nivel del cuerpo estriado niveles reducidos de dopamina en pacientes con EP y sobre la base de este hallazgo, en 1961, Andre'Barbeau observó por primera vez que la levodopa, era eficaz para mejorar los síntomas de la EP. En 1967, los beneficios terapéuticos sostenidos de la levodopa en pacientes con EP se confirmaron aún más en un estudio realizado por Melvin D. Yahr quien introdujo la escala de Hoehn-Yahr para estadificar la progresión de la EP y en estudios de George Cotzias, estableció el uso combinado de levodopa con un inhibidor periférico de la dopa descarboxilasa. A principios de la década de 1970, George Cotzias y Donald Brian Calne descubrieron que los agonistas de los receptores de dopamina bromocriptina y apomorfina eran potentes para la terapia de la EP. (4,6) En la década de 1980 se reconocieron los efectos neurotóxicos de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) al observar que un grupo de adictos a esta sustancia desarrollaron secundariamente un parkinsonismo relacionado con la lesión en la sustancia negra. (5) 4 4 En 1987, Alim-Louis Benabid introdujo la estimulación cerebral profunda (DBS por sus siglas en inglés) del núcleo intermedio ventral del tálamo para controlar el temblor en pacientes con EP. Posteriormente en 1995 Pierre Pollak utilizó la DBS en el núcleo subtalámico para tratar la enfermedad y finalmente entró en aplicaciones clínicas por primera vez en 1998. (6) En 1997, se descubrió que una mutación en el gen que codifica la α-sinucleína ocasionaba una forma de herencia autosómica dominante de la EP, además se logró establecer una relación entre los acúmulos de α-sinucleína y los cuerpos de Lewy. (5) En años posteriores por medio de estudios de material genético se descubrieron diferentes mutaciones responsables de la EP familiar; entre ellas, mutaciones en la proteína parkina, los genes DJ1, PINK1 y LRRK2. (5) En 2003, Braak et al., publicaron los resultados de los estudios realizados en cerebros post mortem, documentaron la presencia de los cuerpos de Lewy y diseñaron un modelo de estratificación de progresión de la enfermedad correlacionado con los síntomas motores y no motores. (7) 5 5 CAPÍTULO 2: DEFINICIÓN Cabe resaltar que existe una gran diferencia entre el término parkinsonismo y la EP. El término parkinsonismo describe un grupo de manifestaciones neurológicas motoras; se define como una combinación de: bradicinesia, temblor de reposo, rigidez e inestabilidad postural. Existen muchas causas de parkinsonismo, pero la más común y conocida ampliamente es la EP. Otras causas de parkinsonismo menos comunes incluyen otras enfermedades neurodegenerativas, parkinsonismo vascular y parkinsonismo inducido por medicamentos. (8) La EP es una enfermedad crónica, progresiva, constituye la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer (EA). Su prevalencia aumenta con la edad, siendo más frecuente después de los 60 años. Se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el sistema nigroestriatal y por la presencia de cuerpos de Lewy. Presenta una constelación de síntomas motores y no motores. De los síntomas motores la triada diagnóstica es la presencia de bradicinesia, rigidez y temblor. A pesar de que los síntomas motores son ampliamente reconocidos, se sabe que los síntomas no motores pueden estar presentes incluso años antes de la aparición de los síntomas motores. La etiología exacta se desconoce, pero la causa subyacente se debe a una combinación de factores ambientales y genéticos. A pesar de que no existe una cura para la enfermedad, se cuentan con tratamientos farmacológicos, no farmacológicos y quirúrgicos que pueden ayudar en parte con el manejo de los síntomas. 2.1 Epidemiología Estimar la prevalencia de la EP es difícil debido a las diferencias metodológicas entre los estudios, la ausencia de criterios diagnósticos unificados y marcadores biológicos diagnósticos. Además, la aplicación de distintos criterios diagnósticos influye en la prevalencia de esta enfermedad (9) De manera general, la prevalencia estimada de EP es del 0,3% en la población general, 1,0% en personas mayores de 60 años y 3,0% en personas mayores de 80 años. Debido al aumento de la esperanza de vida en la población adulta mayor, se espera que el número de personas 6 6 afectadas con EP y la consiguiente carga personal, social y económica aumente considerablemente para el año 2030. (10) Sin embargo, debe descartarse la idea errónea de que la EP afecta exclusivamente a las personas mayores. La edad de inicio para casi el 25% de los individuos afectados es antes de los 65 años y para el 5-10% es antes de los 50 años. El término EP de inicio temprano se ha introducido para referirse a individuos afectados con una edad de inicio menor de 40 años. (11) La enfermedad se presenta en todo el mundo, según los datos de estudios realizados con la metodología “puerta a puerta”, la prevalencia de la EP varia a nivel mundial, siendo más alta en Europa y Estados Unidos y menor en Asia, América Latina y África. (9) Las personas con EP tienen mayores necesidades de atención médica, pierden la capacidad de trabajar y requieren la asistencia de cuidadores remunerados y no remunerados. Estos efectos indirectos crean cargas económicas en cadena. La EP se asocia con un exceso sustancial de costos en atención médica, pérdidas indirectas de productividad, costos no médicos e ingresos en hogares de ancianos por discapacidad. Es una patología que aumenta enormemente la carga económica. Según un estudio realizado en Estados Unidos en el año 2017, se estimó que aproximadamente un millón de personas fueron diagnosticadas con EP durante ese tiempo, con un costo económico total asociado de $51,900 millones. Se estimaron costos médicos directos de $25,400 millones y costos indirectos y no médicos de $26,500 millones. Las hospitalizaciones (28.4%), la atención institucional no aguda (28.2%) y la atención ambulatoria (21.7%) representan las tres principales causas de costo médico directo. De los costos indirectos, $7,7 mil millones se asociaron a pérdida de productividad de los pacientes con EP, $7,5 mil millones en costos no médicos, $4,8 mil millones en institucionalizaciones y $6,6 mil millones en pérdida de productividad de cuidadores no remunerados. Según estimaciones para el 2037 la prevalencia proyectada de la EP en Estados Unidos será de más de 1,6 millones de personas representando una carga económica que estará por encima de los $79 mil millones. (12) 7 7 2.2 Factores de Riesgo y Factores Protectores La causa de la EP no se comprende bien, pero está influenciada por la presencia de factores genéticos y ambientales. 2.2.1 Genética Aunque la mayoría de los casos de EP parecen ser esporádicos, cada vez hay más pruebas de que los factores genéticos juegan un papel en la patogenia de la EP. La causalidad monogénica se limita a unos pocos pacientes, pero este factor está sobrerrepresentado entre aquellos con inicio más joven (edad <40 años) en quienes la mutación de Parkin y otros trastornos autosómicos recesivos son comunes. Otros genes confieren una mayor susceptibilidad, pero esto está limitado por la penetrancia incompleta y la expresión variable. (10) 2.2.2 Edad La edad es el factor de riesgo más importante para la EP, así se confirmó en un metaanálisis el cual evidenció una prevalencia dependiente de la edad, con una variabilidad de 41 por 100,000 en personas entre 40 y 49 años y 1903 por 100,000 personas mayores de 80 años. Aproximadamente un 80% de los casos de EP son esporádicos, siendo la edad el principal factor de riesgo. (13) 2.2.3 Género Existen diferencias en las características epidemiológicas y clínicas en relación con el género. Los hombres se ven más afectados que las mujeres, si bien es cierto que se ha evidenciado un aumento en la incidencia de la EP relacionada con la edad en ambos sexos, se ha visto que la EP afecta a los hombres dos veces más que a las mujeres. Según los estudios se evidencia un mayor aumento en el género masculino en las décadas de vida de 60-69 años y 70-79 años. Además de estas diferencias epidemiológicas, también existen diferencias clínicas; por ejemplo, las mujeres presentan una tasa de mortalidad más alta y una progresión más rápida de la enfermedad; tienden a mostrar síntomas distintivos como una presentación clínica más tardía, temblor como el primer síntoma de presentación más común, mayor propensión a presentar inestabilidad postural y mayor riesgo de presentar complicaciones motoras relacionadas con el uso de levodopa. Síntomas no motores como fatiga, depresión, 8 8 estreñimiento, pérdida del gusto u olfato, piernas inquietas, son más comunes y graves en mujeres. Por otro lado, los hombres tienden a desarrollar el fenómeno de congelación de la marcha con mayor frecuencia, en general presentan peores capacidades cognitivas y diferentes estudios han demostrado que el género masculino es el principal factor predictivo de deterioro cognitivo leve. (14) En Costa Rica, el estudio retrospectivo de la descripción clínica de 129 pacientes con EP se observó un predominio en hombres (60.4%) en comparación con mujeres (39.6%), además se reportó una mayor procedencia de zonas rurales para pacientes masculinos, en comparación con pacientes femeninos. (15) 2.2.4 Exposición a pesticidas La hipótesis de que la exposición a pesticidas y otros químicos ambientales aumenta el riesgo de EP fue sugerida por el descubrimiento de los efectos neurotóxicos de un metabolito de MPTP, que se convierte en el cuerpo en una molécula proparkinsoniana con una estructura similar al herbicida paraquat. A nivel nacional, en la revisión sistemática de los riesgos a la salud por la exposición a plaguicidas en trabajadores de plantaciones bananeras, se evidenció que la prevalencia de desarrollar la EP fue 2.6 veces mayor en personas expuestas. (16,17) 2.2.5 Cáncer Se ha documentado un mayor riesgo de EP entre las personas con melanoma. En un estudio danés que incluyó a más de 8000 pacientes con EP, un diagnóstico de melanoma se asoció con un aumento del 44% en el riesgo de desarrollar la EP. Además, se informó un riesgo notablemente mayor de melanoma entre personas con EP inscritos en ensayos aleatorios. La causa subyacente de estas asociaciones positivas aún es incierta. (17) 2.2.6 Tabaquismo En distintos metaanálisis, el tabaquismo fue un factor protector contra el desarrollo de EP, se habla sobre una correlación inversa entre el número de cigarros fumados por día, el número de años de tabaquismo, número de paquetes-año y el riesgo de EP. Se debate sobre la hipótesis del efecto neuro protector de los componentes del cigarrillo, sin embargo, esta 9 9 hipótesis es basada en estudios in vitro y modelos preclínicos basados en toxinas que no asimilan las características patológicas de la EP. (13) 2.2.7 Consumo de cafeína De acuerdo con un metaanálisis, se informa sobre una reducción del 25% del riesgo de padecer la EP en consumidores de café. Según la literatura, la cafeína actúa como un antagonista del receptor de adenosina, el cual es el componente con supuesto efecto protector del café. Así mismo, los bebedores de té también muestran un menor riesgo de desarrollar la EP. (13) 2.2.8 Estilo de vida activo Los reportes de los beneficios del ejercicio en pacientes con EP se describen desde el año 1992, cuando Sasco et al., informaron que el riesgo futuro de la EP se redujo en los hombres que practicaban deportes en la universidad y en la vida adulta y que el riesgo de la enfermedad era cada vez menor a medida que aumentaban los niveles de actividad. Este hallazgo se confirmó aún más en casi todos los estudios epidemiológicos posteriores. Entre los participantes de la cohorte del estudio de prevención del cáncer II, el riesgo de desarrollar EP se redujo en pacientes que realizaban actividad física de alta intensidad. De manera similar, en la cohorte NIH-AARP Diet and Health Study, que estaba compuesta por más de 200 000 participantes que realizaron una actividad física sostenida de moderada a intensa, tuvieron un riesgo 40% menor de desarrollar EP que aquellos que eran sedentarios. En los dos grandes estudios, la intensidad de la actividad física se asoció negativamente con el riesgo de desarrollar EP. (18) Los participantes en la Marcha Nacional Sueca informaron sobre un amplio espectro de actividades físicas, incluidas actividades de ocio, ocupacionales, domésticas y de transporte, al inscribirse en el estudio. Durante aproximadamente 13 años de seguimiento, 286 de 43368 participantes desarrollaron EP. Las personas con más de 6 horas por semana de actividades cuando se inscribieron tenían un 43% menos de riesgo de desarrollar EP. Este estudio es particularmente importante, ya que demuestra que toda actividad física, no solo el ejercicio, puede reducir el riesgo de EP. (19) 10 10 2.3 Fisiopatología La EP se asocia con dos características específicas: el desarrollo de inclusiones eosinofílicas citoplasmáticas de la proteína sináptica mal plegada α-sinucleína llamadas cuerpos de Lewy y la pérdida de neuronas dopaminérgicas de sustancia negra pars compacta que inervan el cuerpo estriado. (8) La denervación dopaminérgica nigroestriatal se considera parte del espectro del envejecimiento normal, aunque en un grado más leve que el que se observa en la EP. Se estima que con cada año de vida después de la tercera década, se pierde del 0,5% al 1% de las terminales nerviosas nigroestriatales, incluido el putamen. Sin embargo, cuando los síntomas motores de la EP están presentes, el putamen ha sufrido una profunda denervación equivalente a la pérdida de más del 60% al 80% de las terminales dopaminérgicas. Aunque de esta manera, la EP podría conceptualizarse como una forma acelerada de envejecimiento nigroestriatal, el envejecimiento normal se asocia con pérdidas estriatales más leves y difusas de terminales nerviosas. (8) Dentro del cuerpo estriado, la inervación dopaminérgica se organiza en dos vías conceptuales: la vía directa y la vía indirecta. En este modelo conceptual, el cuerpo estriado se ve como una serie de núcleos de retransmisión interconectados que regulan al alza o a la baja las entradas tanto de la corteza como de los núcleos profundos del tronco encefálico y la médula espinal, lo que produce una salida motora bien regulada a la corteza, el tálamo y la médula espinal. La “vía directa” es una conexión excitatoria mediada por el receptor D1 monosináptico entre el cuerpo estriado y el globo pálido interno y la sustancia negra pars reticulata. Cuando se estimulan, estos dos últimos núcleos conducen a un aumento de la actividad motora a través de vías aferentes talamocorticales. La “vía indirecta” es una vía polisináptica que depende de los receptores inhibidores D2 que afectan el globo pálido externo y el núcleo subtalámico, que luego inervan el globo pálido interno/sustancia negra pars reticulata. El efecto neto de esta vía es suprimir la salida motora a través de vías aferentes talamocorticales. Dado que los receptores D1 son excitatorios y los receptores D2 son inhibidores, la pérdida de dopamina en la EP tiene el efecto neto de reducir la transmisión a través de la vía directa (menos estimulación de la actividad motora voluntaria) 11 11 y aumentar la transmisión a través de la vía indirecta (más inhibición de la actividad motora) que conduce a una salida que se caracteriza por una escasez de movimiento. (8) La α-sinucleína es una proteína neuronal producida endógenamente involucrada en el tráfico de vesículas sinápticas. La evidencia de estudios genéticos ha dado lugar a varias teorías sobre la patogenia de la EP muchas de las cuales coexisten y contribuyen de manera aditiva a la muerte celular en poblaciones neuronales en riesgo, incluida la sustancia negra pars compacta. Estas posibilidades incluyen: daño a las propiedades de degradación de proteínas de los lisosomas que conducen a la acumulación y agregación de α-sinucleína; efectos del estrés oxidativo, como la reacción de oxirradicales con óxido nítrico; deterioro de la función mitocondrial que conduce tanto a una reducción de la producción de adenosín trifosfato (ATP) como a la acumulación de electrones que agravan el estrés oxidativo, con el resultado final de apoptosis y muerte celular; y cambios inflamatorios en la sustancia negra que producen citocinas que aumentan la apoptosis. (8) 12 12 CAPÍTULO 3: MANIFESTACIONES CLÍNICAS La EP se caracteriza por una amplia gama de manifestaciones clínicas, las cuales pueden dividirse en síntomas motores y no motores. 3.1 Síntomas Motores 3.1.1 Bradicinesia El primer síntoma motor cardinal es la bradicinesia, la cual se define como la lentitud del movimiento, disminución de la amplitud con el movimiento continuo y la simplificación de las tareas motoras complejas. (20,21) Se manifiesta como hipomimia o “facies enmascarada”, el rostro se vuelve menos emotivo porque disminuye el movimiento de los músculos faciales, la frecuencia del parpadeo disminuye, los ojos se encuentran más abiertos, dando la apariencia de mirada fija. Conforme avanza la enfermedad, la boca permanece levemente abierta y el habla se torna suave y monótona, la mecánica de deglución se altera resultando en sialorrea. (21) Los movimientos de las manos se tornan restringidos, disminuye la amplitud del movimiento y se presenta el fenómeno de micrografía. Existe dificultad para levantarse de una silla y se dan cambios en la marcha, disminuye el balanceo de los brazos generalmente de forma asimétrica y la longitud de la zancada disminuye, los giros se realizan “en bloque”. El tronco del paciente se flexiona hacia adelante, se dan pequeños pasos para mantener el equilibrio, lo que se conoce como marcha festinante. A medida que avanza la enfermedad, se puede desarrollar congelación de la marcha; es un fenómeno que cursa con episodios breves e intermitentes de incapacidad para caminar, que los pacientes describen como “sensación de tener los pies pegados al suelo”. (21) Si bien la bradicinesia puede presentarse en la voz, la cara y la marcha, para establecer el diagnóstico de parkinsonismo se debe documentar bradicinesia en las extremidades. (20) 3.1.2 Rigidez El segundo síntoma motor cardinal es la rigidez, conocida como la resistencia de “tubo de plomo”, definida como la resistencia al movimiento pasivo, activando tanto los músculos 13 13 agonistas como los antagonistas. Un fenómeno que se presenta con frecuencia es el de la “rueda dentada”, sin embargo, la presencia aislada de este fenómeno no acompañado de resistencia de “tubo de plomo” no es considerado un criterio diagnóstico. (20) 3.1.3 Temblor en reposo El tercer síntoma motor cardinal es el temblor en reposo, el cual se define como una oscilación rítmica alrededor de un punto fijo en reposo. Se presenta hasta en el 90% de los pacientes en algún momento de sus vidas y muchas veces es el primer síntoma motor en aparecer. El temblor es de comienzo unilateral (a veces puede presentarse sólo en un dedo), es más lento (4-6 Hertz) que el temblor esencial (8-10 Hertz), se hace más prominente con la postura de reposo y se suprime con el movimiento, característicamente se describe como un “rodamiento de pastillas”. Con menor frecuencia puede estar presente en la cabeza, la mandíbula y la lengua. En algunos pacientes el temblor clásico puede ser la única manifestación de la enfermedad. De los síntomas motores, el temblor en reposo es el síntoma que tiene menor respuesta al tratamiento farmacológico. (21,22) 3.1.4 Inestabilidad Postural Se presenta en etapas avanzadas de la enfermedad, por eso su presencia temprana debe hacer sospechar de causas alternativas de parkinsonismo. Representa una de las principales causas de caídas lo que conlleva a fracturas de cadera, pérdida de autonomía, independencia e institucionalización. (20,22) Dentro del espectro de síntomas motores de la EP también son importantes las complicaciones motoras asociadas a la terapia dopaminérgica. 3.1.5 Discinesias Son movimientos coreiformes involuntarios que pueden afectar las extremidades, la cabeza y el torso. También se conoce como discinesia inducida por levodopa y puede clasificarse en: (22) ▪ Discinesia de dosis máxima ▪ Discinesia de inactividad ▪ Discinesia difásica 14 14 3.1.6 Distonías Son contracciones musculares involuntarias y prolongadas que producen posturas anormales principalmente en las extremidades que se acompaña de calambres y dolor. Generalmente se presentan en las primeras horas de la mañana justo cuando se encuentran más bajos los niveles de dopamina. (22) 3.1.7 Fluctuaciones Motoras Son los períodos de “inactividad”, cuando la mala respuesta a levodopa se alterna con los periodos de “actividad”. Las fluctuaciones motoras por lo general se presentan con el avance de la enfermedad, debido a la estimulación fluctuante de la levodopa en los receptores postsinápticos. Estos periodos de “inactividad” pueden ser predecibles o impredecibles. (22) Si bien es cierto que lo que caracteriza a la EP es la presencia de síntomas motores, los síntomas no motores juegan un papel importante durante el curso de la enfermedad. Pueden presentarse muchos años antes que el inicio de los síntomas motores y el impacto que produce en la calidad de vida es mayor. 3.2 Síntomas No Motores Dentro de los síntomas no motores se incluyen los síntomas sensoriales, síntomas neuropsiquiátricos, trastornos del sueño y disfunción autonómica, todos ellos con un impacto sustancial en la calidad de vida de los pacientes. (23) Lamentablemente estos síntomas por si solos no son específicos de la EP, razón por la cual los pacientes no son atendidos inicialmente, sino hasta que aproximadamente el 80% de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra han muerto. (24) 3.2.1 Síntomas Sensoriales Estos síntomas pueden aparecer en una fase prodrómica y aumentan en prevalencia y severidad con la progresión de la enfermedad. (25) 3.2.1.1 Déficits Olfativos La hiposmia o anosmia se presenta en más del 90% de los pacientes con EP, es bilateral y puede preceder al inicio de las manifestaciones motoras relacionadas con la deficiencia de dopamina. (25) 15 15 En 1975, Ansari y Johnson, reportaron por primera vez sobre la disfunción olfativa en pacientes con EP y encontraron una correlación entre la agudeza olfativa y la tasa de progresión de la EP. (24) El desarrollo de hiposmia puede reflejar la distribución y diseminación de los cuerpos de Lewy, pero su presencia en estadios avanzados puede estar relacionada con la denervación colinérgica y la presencia de deterioro cognitivo y demencia. (25) Usualmente los pacientes no suelen informar sobre la presencia de hiposmia, pero es un síntoma que progresa con el transcurso de la enfermedad. Se considera un biomarcador preclínico potencial y un síntoma prodrómico cardinal. (24,25) Para establecer el diagnóstico de hiposmia/anosmia, es mandatorio realizar una prueba olfatoria, entre las pruebas disponibles más utilizadas se encuentra la prueba de identificación de olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT por sus siglas en inglés). (24) Sin embargo, existen limitantes con respecto a la aceptación de hiposmia/anosmia como un marcador confiable. A menudo la hiposmia pasa desapercibida debido a que la disfunción olfativa suele ser gradual, los resultados de las pruebas olfatorias dependen de la colaboración del paciente, lo cual puede ser un inconveniente en pacientes con deterioro cognitivo; las pruebas olfatorias no son específicas para EP ya que la disfunción olfativa puede ocurrir en muchas otras condiciones; no obstante, las pruebas olfatorias pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial porque la disfunción olfativa no se presenta en otros casos de parkinsonismo. (24) 3.2.1.2 Alteraciones Visuales Existen varias anomalías que pueden afectar la visión de pacientes con EP, entre ellas, reducción de la sensibilidad al contraste, alteración de la discriminación de color, insuficiencia de convergencia y síndrome de ojo seco. Según estudios, se ha demostrado que el adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina, la fóvea y el depósito de α- sinucleína en las células amacrinas y ganglionares dentro de la retina son hallazgos característicos en pacientes con EP. También es frecuente la afectación de las estructuras 16 16 alrededor del ojo, como la blefaritis seborreica y la enfermedad de las glándulas de Meibomio. (26) 3.2.1.3 Alucinaciones Son fenómenos sensoriales que se presentan en ausencia de un estímulo, diferente de las ilusiones que son interpretaciones erróneas de estímulos existentes. Los pacientes con EP tienen 4-5 veces mayor riesgo de presentar alucinaciones y el riesgo aumenta con el transcurso de la enfermedad. Las alucinaciones más frecuentes son las alucinaciones menores, seguidas de las alucinaciones visuales y auditivas; las alucinaciones táctiles y olfativas son menos frecuentes. (25) Las alucinaciones visuales pueden ser un buen predictor de deterioro cognitivo en etapas posteriores de la EP debido a que la presencia de alucinaciones visuales se ha asociado con el desarrollo de deterioro cognitivo y demencia. (25) Si bien es cierto que las alucinaciones se han asociado con los medicamentos agonistas de dopamina, también se ha documentado la presencia de alucinaciones menores en pacientes sin tratamiento, lo que indica que también son intrínsecas de la EP. (27) Según la literatura, las siguientes variables se relacionan con el desarrollo o la severidad de las alucinaciones: somnolencia diurna excesiva, mayor edad al inicio de la enfermedad, mayor duración de la enfermedad, depresión, medicamentos dopaminérgicos, género femenino, discinesias, trastorno del comportamiento del sueño y deterioro cognitivo. (27) El manejo de las alucinaciones implica descartar y tratar factores externos causales, así como modificar el tratamiento disminuyendo o suspendiendo los medicamentos agonistas de dopamina. El uso de inhibidores de la colinesterasa puede mejorar las alucinaciones. (27) 3.2.1.4 Dolor Aunque es un síntoma que no es frecuentemente informado por los pacientes afecta una gran parte de la población de pacientes con EP, según estudios se ha reportado hasta en el 75% de los casos. El dolor puede ser secundario a varias causas, pero usualmente se divide en dos amplias categorías: dolor nociceptivo y dolor neuropático. (25) 17 17 El dolor nociceptivo se da por la activación de los nociceptores a nivel del tejido no neuronal, mientras que el dolor neuropático se da por la disfunción de los ganglios basales y la denervación dopaminérgica. (23) Otros reportes han clasificado el dolor en la EP en cinco categorías: dolor musculoesquelético, dolor neuropático, dolor central, dolor relacionado con las distonías y el malestar acatítico. De esta clasificación, el 50% de los casos corresponde a dolor musculoesquelético. (26) Es importante saber diferenciar el dolor que se presenta durante los periodos de “inactividad” debido a que estos episodios pueden tratarse con la administración de medicamentos dopaminérgicos y de ser necesario pueden combinarse con otros analgésicos o neuromoduladores. (23,25) Los opiáceos y otros analgésicos con efectos sobre las vías descendentes inhibitorias del dolor pueden ser efectivos contra el dolor nociceptivo y neuropático. Según el estudio PANDA, el uso de oxicodona-naloxona de liberación prolongada se asoció con mejoras en el dolor musculoesquelético intenso y el dolor nocturno intenso. (23) La distonía dolorosa puede tratarse con inyecciones de toxina botulínica en pacientes que no responden a los cambios en su terapia dopaminérgica. (25) 3.2.2 Manifestaciones Neuropsiquiátricas La ansiedad y la depresión son manifestaciones que se presentan desde la fase premotora hasta etapas avanzadas de la EP y tienden a fluctuar con el estado motor. (25) 3.2.2.1 Ansiedad Afecta hasta un 60% de los pacientes y dentro del espectro abarca lo que es ansiedad generalizada, ataques de pánico y fobias sociales. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres, pacientes con inicio temprano de la enfermedad y en etapas avanzadas de la enfermedad. Es frecuente que se acompañe con episodios de depresión y pueden presentarse antes del inicio de los síntomas motores. (25,26) 18 18 Los episodios de ansiedad aumentan con las fluctuaciones motoras y se asocian con periodos de niveles bajos de dopamina. La terapia dopaminérgica y la estimulación cerebral profunda mejoran los síntomas de depresión y ansiedad. (26) 3.2.2.2 Depresión Es un síntoma común en pacientes con EP, puede ocurrir en cualquier momento durante el curso de la enfermedad y puede preceder la aparición de síntomas motores y ser un signo prodrómico temprano de la enfermedad. (25,26) La depresión relacionada con la EP es más leve, pero involucra con mayor frecuencia apatía y anhedonia. Se correlaciona con la duración de la enfermedad, la severidad de los síntomas motores, la aparición de fluctuaciones motoras y la dosis de fármacos dopaminérgicos. (25) Contribuye con la carga de la enfermedad y es un determinante clave de la mala calidad de vida. Los pacientes que desarrollan depresión en una etapa temprana en el curso de la enfermedad presentan un mayor riesgo de deterioro de la función motora y mayor discapacidad. (26,27) Las siguientes variables se relacionaron con el desarrollo y severidad de depresión: deterioro cognitivo, mayor duración de la enfermedad, fluctuaciones motoras, género femenino, discapacidad, uso de dosis más altas de levodopa y edad más joven de inicio de la enfermedad. (27) La depresión en EP se relaciona con cambios en los sistemas dopaminérgico, noradrenérgico y serotoninérgico, además la pérdida de neuronas colinérgicas en la corteza también puede contribuir. (25) 3.2.2.3 Apatía Se caracteriza por la disminución del interés y participación en las actividades de vida diaria, escaza iniciativa, indiferencia y abulia. (27) Se presenta hasta en el 60% de los pacientes con EP y cada vez se reconoce más como un componente no motor característico de la enfermedad. Puede coexistir con depresión y demencia, pero también puede presentarse de manera independiente. (25) 19 19 Las siguientes variables se asocian con el desarrollo de apatía en la EP: bajo nivel de educación, deterioro cognitivo, depresión, género masculino y edad avanzada. (27) 3.2.2.4 Fatiga Es la sensación de cansancio, agotamiento o falta de energía y representa uno de los síntomas más incapacitantes y con mayor impacto en la calidad de vida de los pacientes. (26) Se presenta hasta en el 50% de los pacientes con EP, su presencia y severidad no se asocia con la duración de la enfermedad ni con la severidad de los síntomas motores. Es diferente a la apatía y puede estar asociada con la presencia de depresión, trastornos del sueño y síntomas de disfunción autonómica. (25) 3.2.2.5 Deterioro Cognitivo y Demencia El desarrollo de demencia representa una de las complicaciones más temidas por los pacientes y sus familiares. Se presenta en más del 80% de las personas con EP que sobrellevan la enfermedad durante más de 20 años. Si bien es cierto que el deterioro cognitivo y la demencia se presentan en etapas tardías de la enfermedad, se ha evidenciado que casi el 25% de los pacientes presentan deterioro cognitivo leve en las primeras etapas de la enfermedad. El deterioro cognitivo leve, generalmente clínicamente asintomático, es un componente común pero poco reconocido de la EP temprana, y la característica principal es el deterioro de las funciones ejecutivas. (25,26) Las capacidades cognitivas se van deteriorando gradualmente desde una fase de deterioro cognitivo hasta avanzar a demencia, casi el 50% de los pacientes con deterioro cognitivo pueden progresar a demencia de la EP dentro de los siguientes 10 años del inicio de la enfermedad. Esta proporción aumenta a los 10 años del inicio de la enfermedad, aunque no todos los pacientes desarrollan demencia. (25,27) La Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS por sus siglas en inglés) ha concluido que el deterioro cognitivo es común y se asocia con el desarrollo posterior de demencia de EP. El perfil clínico del deterioro cognitivo es heterogéneo, con una variedad de dominios cognitivos afectados. En general, el deterioro de dominio único no amnésico es el subtipo más común. Aunque pocos estudios han evaluado la relación entre los subtipos específicos de deterioro cognitivo y el desarrollo de demencia de EP, existe evidencia preliminar de que 20 20 el subtipo de un solo dominio no amnésico, en déficit ejecutivo, fluidez verbal alterada, déficit visuoespacial y disfunción de memoria y lenguaje predicen el desarrollo de demencia de EP. (28) La MDS ha creado una serie de criterios diagnósticos para documentar la presencia de deterioro cognitivo y demencia en EP: (28,29) Criterios diagnósticos propuestos por MDS para deterioro cognitivo en EP: (28) Criterios de Inclusión: ▪ Diagnóstico de EP establecido según criterios diagnósticos. ▪ Disminución gradual, en el contexto de EP establecida, en la capacidad cognitiva informada por el paciente o el informante, u observada por el médico. ▪ Déficits cognitivos en pruebas neuropsicológicas formales o en una escala de habilidades cognitivas globales. Dentro de las pruebas neuropsicológicas recomiendan realizar la evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) ▪ Los déficits cognitivos no son suficientes para interferir significativamente con la independencia funcional, aunque pueden presentarse dificultades sutiles en tareas funcionales complejas. Criterio de Exclusión: ▪ Diagnóstico de demencia por EP basado en los criterios propuestos por MDS. ▪ Otras explicaciones primarias para el deterioro cognitivo. ▪ Otras condiciones comórbidas asociadas con la EP que, en opinión del médico, influyen significativamente en las pruebas cognitivas. Algoritmo diagnóstico para demencia de EP propuesto por MDS: (29) ▪ Criterios diagnósticos para EP. ▪ Desarrollo de EP previo al inicio de la demencia. ▪ EP asociada a una disminución de la función cognitiva global. ▪ Deficiencia cognitiva lo suficientemente grave como para afectar las actividades de vida diaria. Los cambios cognitivos significativos y el impacto en las actividades de 21 21 vida diaria definen el umbral de la demencia y este es uno de los pasos más importantes en el diagnóstico de demencia en la EP. ▪ Deterioro en más de uno de los siguientes dominios cognitivos: atención, función ejecutiva, habilidad viso-constructiva o memoria. La presencia de al menos un síntoma conductual (apatía, estado de ánimo deprimido o ansioso, alucinaciones, delirios o somnolencia diurna excesiva) respalda el diagnóstico probable de demencia de EP. (29) Si no se conoce el periodo de tiempo entre el desarrollo de los síntomas motores y síntomas cognitivos, es difícil diferenciar entre la demencia por EP o Demencia por cuerpos de Lewy (DCL). En el ámbito clínico, si la demencia se desarrolla en el contexto de EP establecida entonces el diagnóstico será el de demencia por EP, en cambio si los síntomas de demencia se desarrollan antes o en el mismo año de los síntomas motores característicos entonces es probable que se trate de DCL. (29) Las siguientes variables se asocian con el desarrollo de deterioro cognitivo y demencia: alucinaciones, edad avanzada, severidad de los síntomas motores, trastorno del habla, edad avanzada al inicio de la EP, severidad de la bradicinesia, una mayor etapa de la escala Hoehn y Yahr, deterioro axial, bajo nivel de educación, depresión y género masculino. (27) La demencia en la EP se acompaña de una disminución de los marcadores colinérgicos corticales, lo que explica la respuesta limitada a los inhibidores de colinesterasa. Los fármacos dopaminérgicos tienen poco efecto y pueden empeorar la psicosis y alucinaciones. (25) 3.2.2.6 Psicosis Se presenta en etapas más avanzadas de la enfermedad y generalmente se manifiesta por alucinaciones visuales y delirios los cuales están presentes hasta en el 40% de los casos. El procesamiento visual anormal, la alteración del sueño y los cambios patológicos y neuroquímicos se han asociado con el desarrollo de psicosis en EP. Se ha visto también que la terapia con agonistas de dopamina y anticolinérgicos puede inducir psicosis. (25) 22 22 3.2.2.7 Trastorno de Control de Impulsos Caracterizado por impulsos y comportamientos que son excesivos o dañinos para el individuo, para los demás, o para ambos, y causan un deterioro sustancial en el funcionamiento social y ocupacional. El aumento del riesgo de trastornos del control de los impulsos en pacientes con EP se asocia con el uso de medicamentos dopaminérgicos, la prevalencia de tales trastornos entre los pacientes con EP que nunca han recibido medicación puede ser similar a la de controles sanos. Las siguientes variables se han asociado de forma independiente con un mayor riesgo de desarrollo futuro de trastornos del control de impulsos; uso y dosis de agonistas dopaminérgicos y el género masculino. (27) 3.2.3 Trastornos del Sueño Las alteraciones del sueño y vigilia son síntomas no motores muy frecuentes en pacientes con EP, su prevalencia aumenta con la duración de la enfermedad y afectan negativamente la calidad de vida. (25,27) Las alteraciones del sueño pueden dividirse en alteraciones diurnas y nocturnas; dentro de las alteraciones diurnas se incluye la somnolencia diurna excesiva. 3.2.3.1 Somnolencia Diurna Excesiva Se refiere a la incapacidad para mantener la vigilia y el estado de alerta durante el día, se acompaña de sueño involuntario casi a diario durante al menos 3 meses. Es un síntoma no motor que contribuye con la carga de morbilidad de la EP y aumenta el riesgo para los pacientes. (30) Las siguientes variables se asocian con el desarrollo o la gravedad de la somnolencia diurna excesiva: género masculino, uso de agonistas dopaminérgicos, insomnio, discapacidad, deterioro cognitivo y depresión. (30) Dentro de las alteraciones nocturnas se incluyen insomnio, trastorno de conducta del sueño de movimientos oculares rápidos (REM por sus siglas en inglés) y síndrome de piernas inquietas. (25,30) 23 23 3.2.3.2 Insomnio Se refiere a la dificultad para iniciar o mantener el sueño, despertares tempranos y mala calidad del sueño. La forma más común de insomnio en la EP es la fragmentación del sueño con frecuentes despertares nocturnos. (26,27) Las siguientes variables se asocian con el desarrollo de insomnio: depresión, mayor duración de la enfermedad, género femenino, uso de agonistas dopaminérgicos y deterioro cognitivo. (27) 3.2.3.3 Trastorno de conducta del sueño REM Se caracteriza por la manifestación de sueños y conductas motoras complejas durante el sueño REM y la pérdida de la atonía muscular normal del sueño REM durante la polisomnografía. El diagnóstico requiere la presencia de antecedentes de conductas motoras complejas durante el sueño o conductas motoras complejas que ocurren en la fase REM durante la polisomnografía y que la alteración del sueño no se explique mejor por otro trastorno. La característica clínica diagnóstica central es un historial de representación de sueños, y debido a que los propios pacientes pueden o no ser conscientes de los comportamientos, es crucial obtener antecedentes colaterales de los compañeros de cama de los pacientes. Es un síntoma no motor que ha ganado atención debido a que se considera un factor de riesgo para el desarrollo de EP, puede estar presente años antes que se manifiesten los síntomas motores. Algunos estudios reportan un riesgo aproximado de 80- 90% de desarrollar EP con el tiempo. (26,31) Se desconoce la causa, sin embargo, se especula que la neurodegeneración comienza en el tronco encefálico extranigral y el bulbo olfatorio, siendo la α-sinucleinopatía una de las principales causas. (32) 3.2.3.4 Síndrome de Piernas Inquietas Es un síntoma muy común de la EP que a menudo perturba el sueño, afecta a un número significativo de pacientes y se caracteriza por molestias en las extremidades inferiores que hacen que los pacientes sientan la necesidad de moverse o caminar. Los síntomas incluyen sensaciones de hormigueo, ardor y prurito, que mejoran con el movimiento. Durante el 24 24 sueño, los signos incluyen movimientos espasmódicos mioclónicos periódicos de las extremidades lo que afecta la calidad del sueño de los pacientes. (32) 3.2.4 Disfunción Autonómica Puede manifestarse antes de los síntomas motores, pero es más frecuente a medida que avanza la enfermedad. Dentro de los problemas autonómicos se incluye: disfunción vesical, disfunción gastrointestinal, disfunción sexual y complicaciones cardiovasculares. (25) 3.2.4.1 Disfunción Vesical Dentro del espectro de manifestaciones se incluyen urgencia urinaria, polaquiuria, nicturia e incontinencia de urgencia, secundarias a la hiperactividad del detrusor la cual es la anomalía urodinámica más frecuente. (25,26) Es más frecuente que los síntomas urinarios se presenten a medida que avanza la enfermedad, pero también pueden desarrollarse de manera temprana. Según estudios, la hiperactividad del detrusor se relaciona con la pérdida del papel inhibidor de los ganglios basales. Sólo en una minoría de pacientes los síntomas pueden mejorar con terapia dopaminérgica. (25,26) 3.2.4.2 Disfunción Gastrointestinal La disfunción se puede presentar a lo largo de todo el tracto gastrointestinal e incluye salivación excesiva, disfagia, gastroparesia, sobrecrecimiento bacteriano, estreñimiento y defecación alterada. (25,26) Los pacientes con EP presentan una función deglutoria ineficiente, lo cual puede producir complicaciones serias como la aspiración. Los pacientes con gastroparesia pueden presentar saciedad temprana, disminución del apetito, distensión abdominal, náuseas, vómitos y pérdida de peso, así como también alteración en la absorción efectiva de levodopa (la levodopa se absorbe en el intestino delgado). El estreñimiento es secundario al tránsito colónico más lento y la defecación alterada se da porque el esfínter anal y los músculos puborectales no se relajan de forma adecuada. (26) 25 25 3.2.4.3 Disfunción Sexual Pese a que los estudios en cuanto a este tema son escasos, la disfunción sexual es muy frecuente en hombres y mujeres con EP. En hombres la disfunción sexual se presenta como disfunción eréctil, dificultad para lograr el orgasmo o eyaculación precoz. Se describe que la disfunción eréctil puede presentarse antes del inicio de los síntomas motores. En las mujeres se presenta como bajo deseo sexual y dificultad para lograr el orgasmo. (26) 3.2.4.4 Disfunción Cardiovascular La disfunción cardiovascular puede presentarse en un 80% de los pacientes con EP, esta disfunción engloba predominantemente la hipotensión ortostática la cual puede presentarse hasta en el 60% de los casos, sin embargo, solo una minoría de los pacientes presenta síntomas, razón por la cual el diagnóstico es difícil. (25,26) Otras manifestaciones de disfunción cardiovascular incluyen la hipertensión lábil y la hipotensión posprandial. Las fluctuaciones motoras también pueden afectar la función cardiovascular, hay evidencia de que durante los periodos de inactividad se da un aumento de las cifras tensionales, frecuencia cardíaca en reposo y una mayor caída ortostática de la presión arterial. (25) Se ha documentado que la hipotensión ortostática empeora los síntomas motores luego de una carga de carbohidratos. (25) 3.2.5 Osteosarcopenia Se refiere a la alteración de la calidad y densidad mineral ósea (osteoporosis) y a la disminución de la fuerza muscular (sarcopenia). (24) Según el Estudio Longitudinal Global de Osteoporosis en Mujeres se evidenció que la EP fue el contribuyente más fuerte para el riesgo de fractura. Esto ha sido demostrado en pacientes con EP quienes presentan una densidad minera ósea (DMO) más baja. (24) La osteoporosis puede ser secundaria a diferentes factores, entre ellos, el envejecimiento, la polifarmacia, la deficiencia de vitamina D, la pérdida de peso y el sedentarismo. La osteoporosis es un factor importante de complicaciones asociado a caídas. (24) 26 26 La sarcopenia se presenta hasta en una quinta parte de los pacientes. Dentro de los factores causales se incluye una ingesta nutricional deficiente (principalmente una ingesta reducida de proteínas), desnutrición e inflamación ya que se han detectado niveles elevados de citocinas inflamatorias en las primeras etapas de la EP. (24) 27 27 CAPÍTULO 4: DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la EP es clínico basado en los hallazgos de la historia clínica y el examen físico, no existe una prueba de diagnóstico confiable. Aunque parece sencillo, hasta una cuarta parte de los pacientes terminan presentando un parkinsonismo secundario a otra causa. Sin embargo, la precisión diagnóstica puede mejorar con la evaluación periódica y continua de los pacientes. (10,33) Entre un 75-95% de los pacientes diagnosticados clínicamente con EP terminan teniendo un diagnóstico neuropatológico confirmatorio. Hay diferentes variantes que pueden afectar la precisión diagnóstica entre ellas la duración de la enfermedad, la edad del paciente y la experiencia del profesional de la salud. Los errores en el diagnóstico pueden deberse al desconocimiento de otras patologías causantes de parkinsonismo. (20) En las últimas décadas se han establecido criterios y guías de diagnóstico, estos criterios ayudan a guiar a los profesionales de la salud y a mejorar la comunicación entre los mismos. (33) El grupo de trabajo de MDS diseñaron una serie de criterios para disminuir errores en el diagnóstico; para esto MDS utiliza un proceso diagnóstico dividido en dos pasos, el primer paso es establecer la presencia de parkinsonismo. El parkinsonismo se define como el conjunto de tres síntomas motores cardinales: bradicinesia, rigidez, temblor en reposo. Para establecer el diagnóstico clínico de parkinsonismo debe estar presente la bradicinesia en combinación con rigidez, temblor en reposo o ambos. (20) Las alteraciones de los reflejos posturales incluyen posturas flexionadas del tronco y las extremidades, así como inestabilidad postural, generalmente ocurren más tarde en la evolución y ya no se consideran características diagnósticas esenciales. (34) Sin embargo, la presencia de parkinsonismo no es equivalente a la EP, por esto se deben evaluar criterios adicionales de apoyo y exclusión. (20,33) Para facilitar este proceso, MDS utiliza como base tres categorías de factores: (20) ▪ Criterios de apoyo: su presencia aumenta la confianza en el diagnóstico. ▪ Criterios de exclusión absoluta: su presencia excluye el diagnóstico de EP. 28 28 ▪ Banderas rojas: su presencia sugiere una patología alternativa. Los criterios incluyen dos niveles de certeza diagnóstica: (20) ▪ EP clínicamente establecida: al menos 90% de los casos tendrá EP. ▪ EP clínicamente probable: al menos 80% de los casos tendrá EP. Los criterios para el diagnóstico de la EP clínicamente establecida indican especificidad, mientras que los criterios para el diagnóstico de la EP clínicamente probable indican sensibilidad. (35) Para el diagnóstico de EP clínicamente establecida se requiere: (20) ▪ Ausencia de criterios de exclusión absoluta. ▪ Dos criterios de apoyo. ▪ Ausencia de banderas rojas. Para el diagnóstico de EP clínicamente probable se requiere: (20) ▪ Ausencia de criterios de exclusión absoluta. ▪ Presencia de banderas rojas compensadas por criterios de apoyo, pero no se permite la presencia de más de dos banderas rojas. Cuadro 1. Criterios de Apoyo 1. Respuesta claramente beneficiosa a la terapia dopaminérgica. Para cumplir con este criterio, los pacientes deberían haber regresado a un nivel de función normal o casi normal. En ausencia de una documentación clara de respuesta inicial, una respuesta beneficiosa y dramática también se puede clasificar como: A) Mejoría marcada con aumentos de dosis o deterioro marcado con disminuciones de dosis. Esto puede documentarse de manera objetiva como un aumento >30% en Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson III (UPDRS por sus siglas en inglés) o de manera subjetiva según la historia dada por el paciente o un cuidador. B) Fluctuaciones “actividad/inactividad” marcadas que deben haber incluido en algún momento una disminución predecible del final de la dosis. 29 29 2. Presencia de discinesias inducidas por levodopa. 3. Temblor en reposo de una extremidad documentado en el examen físico (pasado o actual). Esto se incluye principalmente por dos razones: (1) el temblor de reposo es menos común en condiciones alternativas, y (2) el temblor de reposo ocasionalmente puede responder menos a la terapia. 4. Resultados positivos de al menos una prueba de diagnóstico auxiliar que tenga una especificidad mayor al 80% para el diagnóstico diferencial de la EP. Las pruebas actualmente disponibles que cumplen este criterio incluyen: - Pérdida olfativa (en rango anósmico o claramente hipósmico, ajustado por edad y sexo). - Gammagrafía con metayodobencilguanidina que documenta denervación simpática cardíaca. (20) Para todos los criterios de exclusión absolutos y banderas rojas, se supone que el criterio no se cumple debido a una causa alternativa. La presencia de cualquier criterio de exclusión descarta la EP. (20) Cuadro 2. Criterios de Exclusión Absoluta 1. Manifestaciones cerebelosas en el examen físico como: marcha cerebelosa, ataxia de las extremidades. 2. Parálisis de la mirada supranuclear vertical hacia abajo o enlentecimiento selectivo de los movimientos sacádicos verticales hacia abajo. 3. Diagnóstico de demencia frontotemporal variante conductual probable o afasia primaria progresiva, definida según criterios de consenso dentro de los primeros 5 años de la enfermedad. 4. Rasgos parkinsonianos restringidos a las extremidades inferiores durante más de 3 años. 5. Tratamiento con un bloqueador de los receptores de dopamina o un agente que disminuya la dosis de dopamina compatibles con parkinsonismo inducido por fármacos. 30 30 6. Ausencia de respuesta a altas dosis de levodopa. Los pacientes deben haber recibido una dosis diaria lo suficientemente alta (>600 mg/d). 7. Pérdida sensorial cortical, apraxia ideomotora de las extremidades o afasia progresiva. 8. Neuroimagen funcional normal del sistema dopaminérgico. (MDS recalca que este criterio NO implica que se requieran imágenes funcionales dopaminérgicas para el diagnóstico de EP. Si no se han realizado imágenes, este criterio no se aplica.) 9. Evidencia por medio de la historia clínica y el examen físico de una condición alternativa de parkinsonismo. (20) Cuadro 3. Banderas Rojas 1. Deterioro rápido de la marcha que requiere el uso regular de una silla de ruedas dentro de los 5 años posteriores al inicio. 2. Ausencia completa de progresión de los síntomas motores durante 5 años o más (a menos que la estabilidad esté relacionada con el tratamiento). 3. Disfunción bulbar temprana, definida como disfonía, disartria o disfagia grave dentro de los primeros 5 años de la enfermedad. 4. Disfunción respiratoria inspiratoria definida como estridor inspiratorio diurno o nocturno o suspiros inspiratorios frecuentes. 5. Insuficiencia autonómica grave en los primeros 5 años de la enfermedad: A) Hipotensión ortostática. B) Incontinencia urinaria severa o retención urinaria. 6. Caídas recurrentes (>1/año) secundarias a problemas de equilibrio dentro de los 3 años posteriores al inicio. 7. Presencia de distonía cervical desproporcionada o contracturas de manos o pies dentro de los primeros 10 años. 8. Ausencia de cualquiera de las siguientes características no motoras comunes a pesar de 5 años de duración de la enfermedad: ▪ Disfunción del sueño. 31 31 ▪ Disfunción autonómica. ▪ Hiposmia. ▪ Disfunción psiquiátrica. 9. Signos del tracto piramidal: ▪ Debilidad piramidal. ▪ Hiperreflexia patológica clara (excluyendo asimetría refleja leve en la extremidad más afectada). 10. Parkinsonismo bilateral simétrico a lo largo del curso de la enfermedad. Inicio de síntomas bilaterales sin observarse un predominio lateral en el examen físico. (20) 32 32 CAPÍTULO 5: ETAPAS CLÍNICAS Según la literatura existen diferentes formas de clasificar las etapas clínicas de la enfermedad, según el grupo de trabajo de MDS la EP puede dividirse en tres etapas: (34,36,37) Cuadro 4. Etapas clínicas de EP según MDS Fase 1 EP Preclínica Patología específica de la EP que se supone que está presente respaldada por marcadores moleculares o de imagen, sin signos ni síntomas clínicos. Se requiere un diagnóstico por medio de marcadores moleculares o imágenes. Por ejemplo, α-sinucleína en líquido cefalorraquídeo, pérdida de función del gen DJ-1, mutaciones LRRK2, estudios de neuroimagen funcional como PET y SPECT. Fase 2 EP Prodrómica Presencia de signos y síntomas, pero son insuficientes para el diagnóstico clínico de EP. Un largo período prodrómico podría preceder al inicio de la EP clínicamente manifiesta. MDS ha propuesto criterios para esta fase: - Trastorno de conducta del sueño REM diagnosticado por polisomnografía. - Disfunción olfativa en pruebas objetivas estandarizadas, ajustadas por edad y sexo. - Estreñimiento (que requiere tratamiento más de una vez por semana). - Somnolencia diurna excesiva. - Hipotensión sintomática. - Disfunción eréctil de suficiente gravedad como para requerir intervención médica para participar en la actividad sexual. 33 33 - Disfunción urinaria (no debería incluir la incontinencia de esfuerzo prolongada (>10 años) en las mujeres). - Diagnóstico de depresión. Cuantos más síntomas prodrómicos, mayor es el riesgo de desarrollar EP. Fase 3 EP Clínica Durante esta etapa están presentes los síntomas motores que caracterizan el parkinsonismo: bradicinesia, rigidez, temblor en reposo. (34,36,37) La EP es un trastorno neurodegenerativo crónico que afecta a los pacientes durante una a dos décadas de sus vidas. Al ser una enfermedad progresiva, se han utilizado varias medidas para evaluar y trazar la gravedad de la enfermedad en diferentes etapas de su curso. De las muchas medidas que se han desarrollado, la escala de Hoehn y Yahr (H&Y) se ha convertido en la escala más común y ampliamente utilizada para estimar la gravedad de la EP desde su introducción en 1967. La escala se construyó según cuatro ejes: (38) ▪ Deterioro funcional unilateral versus bilateral. ▪ Estabilidad frente a inestabilidad (equilibrio postural) en la capacidad de bipedestación y marcha. ▪ Independencia versus dependencia en las actividades de la vida diaria. ▪ Grado de discapacidad de la enfermedad (leve a moderado versus grave). A continuación, se da una descripción de las etapas clínicas según la Escala H&Y original: (39) Cuadro 5. Escala H&Y original Estadio I Únicamente afectación unilateral con mínimo o nulo deterioro funcional. Estadio II Afectación bilateral, pero sin alteración del equilibrio. Estadio III Primera señal de afectación de los reflejos de posturales evidente por la inestabilidad cuando el paciente gira o cuando el paciente pierde el equilibrio después de recibir un empujón mientras al tener los pies juntos 34 34 y los ojos cerrados. Funcionalmente, el paciente presenta cierta restricción en sus actividades, pero puede tener cierto potencial laboral según el tipo de empleo. Los pacientes son capaces de llevar una vida independiente y su discapacidad es leve a moderada. Estadio IV Enfermedad incapacitante. El paciente todavía es capaz de caminar y logra mantenerse de pie sin ayuda. Estadio V Los pacientes se encuentran confinados a una silla de ruedas o la cama. (39) Dentro de las ventajas de esta escala cabe mencionar su sencillez y rapidez, pero, presenta algunas limitaciones. Por ejemplo, las etapas no reflejan un curso progresivo de las manifestaciones clínicas, no es una escala paramétrica debido a que no refleja linealidad entre las etapas, fue diseñada previo al inicio de la era de la levodopa entonces no toma en cuenta la respuesta clínica al tratamiento, la calificación subestima la progresión de la enfermedad ya que no toma en cuenta la presencia de síntomas no motores como depresión y demencia, que directamente pueden generar discapacidad. (40) Debido a las limitaciones antes mencionadas, en 1983 Larset et al., publicaron un estudio en el cual se describe una modificación de la escala original de H&Y. A continuación, se detallan las modificaciones realizadas: (40) ▪ En el primer estadio se agrega que el temblor de reposo puede ser un síntoma prominente y que el parkinsonismo puede estar restringido a un lado. ▪ En el tercer estadio se especifican más funciones motoras que pueden comprometerse además de la marcha. ▪ En el cuarto estadio describe un peor funcionamiento que el descrito en la escala original. ▪ En el quinto estadio se agrega que el paciente no solo es incapaz de caminar, sino que también puede presentar alteraciones del habla y alimentación, así como un estado de rigidez prominente. A partir de estas observaciones, se realizó una versión modificada de la escala de H&Y: 35 35 Cuadro 6. Escala H&Y modificada según Larset et al., I Deterioro funcional mínimo o nulo. El temblor en reposo puede ser un síntoma prominente y la bradicinesia y/o rigidez pueden estar restringidos a un lado. II Grado leve de discapacidad con afectación bilateral o de la línea media, pero sin deterioro del equilibrio. III Discapacidad funcional moderada. Deterioro de los reflejos posturales. Los pacientes pueden presentar restricción en actividades que requieren movimientos rápidos y destreza para caminar. IV Enfermedad completamente desarrollada y severamente incapacitante. Dificultad para caminar y estar de pie, aunque es posible cierto cuidado personal. V Discapacidad severa con incapacidad para caminar Otras discapacidades (inmovilización, deterioro del habla y la alimentación) pueden ser prominentes. (40) Actualmente la EP no cuenta con una cura, sin embargo, se cuentan con terapias farmacológicas, no farmacológicas y quirúrgicas para el manejo sintomático. 36 36 CAPÍTULO 6: ABORDAJES TERAPÉUTICOS 6.1 Tratamiento Farmacológico 6.1.1 Manejo de síntomas motores Los tratamientos farmacológicos para los síntomas motores de la EP son principalmente a base de dopamina. (41) 6.1.1.1 Levodopa Es el medicamento más potente para el tratamiento de los síntomas motores de la EP. Tiene una vida media corta de aproximadamente 1,5 horas y se metaboliza rápida y extensamente, se absorbe activamente en el intestino delgado proximal y luego se metaboliza por la L- aminoácido descarboxilasa aromática (AADC). Por lo tanto, los productos de levodopa se combinan con un inhibidor de AADC como la carbidopa, para evitar el metabolismo periférico a dopamina; esto asegura una mejor penetración en el sistema nervioso central (SNC) y reduce el riesgo de náuseas. La proporción recomendada de carbidopa:levodopa es de 1:4, pero estudios también han demostrado que una mayor cantidad de carbidopa puede aumentar el tiempo de "actividad" sin discinesias y reducir el tiempo de "inactividad". La eficacia global de la levodopa es tan predecible que se utiliza una respuesta terapéutica positiva para respaldar el diagnóstico de la EP. (42) Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, sedación, confusión, trastornos del sueño, alucinaciones y discinesias. Hay diferentes tipos de discinesias, pero las más comunes son discinesia de dosis máxima, discinesia del período de “inactividad” o discinesia difásica. (22,43) A pesar de la potencia y la seguridad bien documentadas de la levodopa, ha habido una "fobia a la levodopa" a lo largo de los años. Debido a la preocupación por el desarrollo de complicaciones motoras relacionadas con la levodopa, muchos pacientes y médicos son reacios a iniciar la terapia con levodopa, aunque los pacientes experimenten síntomas molestos. Si bien el tratamiento debe individualizarse y adaptarse a las necesidades de cada paciente, esta "fobia a la levodopa" desafortunada e innecesariamente puede retrasar el alivio necesario y efectivo de los síntomas motores. Además, no hay evidencia de estudios en 37 37 animales o humanos de que la levodopa acelere la progresión de la enfermedad o que retrasar el inicio de la levodopa retrase la aparición de discinesias. (42,43) El ensayo PD-MED evidenció que los pacientes aleatorizados a un tratamiento temprano con levodopa tuvieron una mejor calidad de vida (a pesar de las discinesias) en comparación con el grupo ahorrador de levodopa. El estudio ELLDOPA también evidenció que la levodopa no tuvo ninguna toxicidad clínica ni efecto neuro protector. (41–43) En pacientes con una respuesta de corta duración a la levodopa, el fraccionamiento de la dosis diaria total suele ser la estrategia inicial en un intento de minimizar las fluctuaciones. Se han desarrollado diferentes formulaciones de levodopa para proporcionar una administración más deseable que evite o prevenga las complicaciones relacionadas con la levodopa. Los estudios han demostrado que la liberación prolongada de carbidopa/levodopa es útil en pacientes que continúan teniendo fluctuaciones motoras a pesar de la levodopa de alta frecuencia. (43) Otras formulaciones de levodopa que se han encontrado efectivas para minimizar las fluctuaciones motoras incluyen la infusión intra yeyunal continua de gel intestinal de levodopa-carbidopa. En el 2018, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) aprobó una formulación de levodopa como un "rescate" de los períodos de “inactividad”, el polvo de levodopa inhalable sin carbidopa. Este medicamento debe inhalarse activamente, a menudo se asocia con problemas de tos. Una vez que los pacientes pueden tolerarlo, pueden inhalarlo hasta cinco veces al día según sea necesario y esperar una reversión de los síntomas en 10 a 30 minutos. (42,43) 6.1.1.2 Agonistas de Dopamina Los agonistas de los receptores de dopamina ejercen su acción estimulando los receptores dopaminérgicos y cuando se asocian temprano en el curso del tratamiento de la EP, retrasan las complicaciones relacionadas con la levodopa como fluctuaciones motoras y discinesias. Los agonistas dopaminérgicos no ergotamínicos comunes utilizados en la práctica clínica incluyen pramipexol, ropinirol, rotigotina y apomorfina. Se pueden usar como monoterapia para los síntomas motores o como terapia adjunta cuando los síntomas no están suficientemente controlados por la levodopa o cuando hay fluctuaciones motoras. El 38 38 ropinirol y el pramipexol también están disponibles en formulaciones de liberación prolongada. La rotigotina se administra a través de un parche transdérmico y también tiene cierta acción sobre los receptores D1, lo que podría conferir algún beneficio adicional. La apomorfina actualmente se encuentra disponible en Estados Unidos para administración subcutánea y sublingual. La apomorfina subcutánea es eficaz para el tratamiento de los periodos de “inactividad” matutinos. (42,43) Los efectos secundarios más comunes de los agonistas de dopamina incluyen alucinaciones, hipotensión ortostática, náuseas, edemas podálicos y somnolencia diurna excesiva. Además, se han relacionado con una frecuencia relativamente alta de una variedad de problemas de comportamiento que incluyen juego patológico, compras y alimentación compulsivas, hipersexualidad y otros trastornos del control de impulsos. Se debe asesorar a los pacientes y sus cuidadores sobre el riesgo de trastornos de control de impulsos antes del inicio del tratamiento y en cada visita, ya que es posible que muchos pacientes no expresen estos comportamientos. Si bien la reducción o el cese de los agonistas de dopamina mejora estos síntomas, algunos pacientes pueden experimentar un síndrome de abstinencia que se caracteriza por ansiedad, pánico, agorafobia, fatiga, disforia e ideación suicida. Estos síntomas no se resuelven con la adición de levodopa y la reanudación del agonista podría ser la única solución. (42,43) Debido a la frecuencia relativamente alta de efectos adversos, el papel de los agonistas de dopamina ha cambiado en las últimas décadas. Esta clase de fármacos ahora se usa principalmente en el tratamiento temprano de la EP antes de iniciar la levodopa y en pacientes con fluctuaciones motoras para prolongar la respuesta a la levodopa. (42,43) 6.1.1.3 Inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) La COMT es una enzima que metaboliza la levodopa de forma periférica y central, los inhibidores de la COMT (entacapone, tolcapone y opicapone) bloquean la degradación periférica de la levodopa y tolcapone adicionalmente bloquea la degradación central de la levodopa y la dopamina, aumentando los niveles centrales de levodopa y dopamina. La función principal de estos fármacos es prolongar los efectos de la levodopa y, por lo tanto, son útiles como adyuvantes para pacientes que experimentan fluctuaciones motoras 39 39 relacionadas con la levodopa. Generalmente son bien tolerados, pero además de aumentar las discinesias relacionadas con la levodopa, pueden causar náuseas, hipotensión postural, diarrea y tinción naranja de la orina. No hay evidencia de que prevengan o retrasen la aparición de complicaciones motoras relacionadas con la levodopa. (42,43) Tolcapone tiene una potencia más alta debido a la acción central adicional. Sin embargo, la hepatotoxicidad asociada ha limitado su uso clínico. La opicapona es un inhibidor de la COMT más nuevo que se administra una vez al día. (42,43) 6.1.1.4 Inhibidores de la monoaminooxidasa-B (MAO-B) La monoaminooxidasa es una enzima mitocondrial que cataliza la desaminación oxidativa de una variedad de monoaminas. Tiene 2 isoformas MAO-A y MAO-B; MAO-A tiene mayor afinidad por la noradrenalina y la serotonina, mientras que MAO-B tiene afinidad por la beta- feniletilamina. La tiramina y la dopamina son metabolizadas por MAO-A y MAO-B. La selegilina y la rasagilina son inhibidores selectivos de la MAO-B que se usan en la EP temprana, así como en aquellos con fluctuaciones motoras, pero generalmente son agentes débiles. Estos fármacos reducen la degradación de la dopamina aumentando así sus concentraciones en el SNC. La selegilina se dosifica por la mañana y por la tarde porque tiene metabolitos similares a las anfetaminas que pueden causar insomnio. Ni selegilina ni rasagilina han evidenciado tener efectos modificadores de la enfermedad. Aunque se utilizan con mayor frecuencia en la EP leve y temprana, también son efectivos en pacientes con EP moderadamente avanzada con complicaciones motoras relacionadas con la levodopa. La safinamida es un inhibidor de la MAO más nuevo que también bloquea los canales de sodio y los canales de calcio dependientes d