UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO ANÁLISIS DE RESULTADOS DEL USO DE LA HIDROXICLOROQUINA EN EL CURSO CLÍNICO Y RECUPERACIÓN DE PACIENTES EN EL PROGRAMA DE SUPERVISIÓN DEL ESTADO DE SALUD DE LA POBLACIÓN CON COVID-19 DURANTE SU AISLAMIENTO, EN EL PERÍODO COMPRENDIDO ENTRE EL 20 DE MARZO Y 31 DE MAYO DEL AÑO 2020, EN EL CENTRO DE DESARROLLO ESTRATÉGICO E INFORMACIÓN EN SALUD Y SEGURIDAD SOCIAL Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado de Especialidades Médicas para optar por el grado y título de Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria Isel Dahianna Jiménez Mata Alejandra Marcela Sandoval Brenes Ciudad Universitaria Rodrigo Facio I Semestre, 2022 1 Dedicatoria Dedico mi tesis primeramente a Dios por permitirme tener vida, salud y poder realizar uno más de mis propósitos. A mi esposo y mis hijos con todo mi amor y cariño, por ser mi fuente de motivación e inspiración, para poder superarme cada día más. A mis padres, quienes con sus palabras de aliento me ayudaron a salir adelante, me enseñaron a ser perseverante y que siempre cumpliera con mis ideales. A toda mi familia, quienes durante estos años estuvieron a mi lado apoyándome, para lograr que este sueño se hiciera realidad. 2 Agradecimiento A Dios por la vida y su infinita bondad. A nuestras familias, que siempre se manifestaron presentes, comprensivas y colaboradoras. A la CCSS y a la UCR por la enseñanza y el apoyo brindado. A los profesionales en medicina que fueron apoyo e inspiración. A todos los que de una u otra forma han contribuido en el proceso. 3 Esta Tesis fue aceptada por la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Medicina Familiar y Comunitaria, de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. ____________________________________________ Dr. Willy Loría Quirós Coordinador de Posgrado en Medicina Familiar y Comunitaria ____________________________________________ Dr. Carlos Roberto Icaza Gurdián Tutor Académico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria ____________________________________________ Dr. Daniel Ulate Gómez Lector Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria ____________________________________________ Dra. Isel Dahianna Jiménez Mata Sustentante ____________________________________________ Dra. Alejandra Marcela Sandoval Brenes Sustentante 4 Capítulo 1° Presentación 1.1. Tabla de Contenidos Dedicatoria ....................................................................................................................... 1 Agradecimiento ................................................................................................................ 2 Capítulo 1° Presentación ................................................................................................. 4 1.1. Tabla de Contenidos .......................................................................................... 4 1.2. Índice de Tablas ................................................................................................ 5 1.3. Lista de abreviaturas y acrónimos ..................................................................... 6 1.4. Resumen ........................................................................................................... 8 1.5. Abstract .............................................................................................................. 9 1.6. Palabras claves ............................................................................................... 10 1.7. Key words ........................................................................................................ 10 Capítulo 2° Marco Conceptual ....................................................................................... 11 2.1. Introducción ..................................................................................................... 11 2.2. Antecedentes ................................................................................................... 13 2.3. Marco teórico ....................................................................................................... 18 2.3.1. Mecanismo de acción de la HCQ ............................................................. 18 2.3.2. Hidroxicloroquina a nivel mundial ............................................................. 22 2.3.3. Papel de la Hidroxicloroquina durante la pandemia en Costa Rica ......... 23 2.4. Justificación ..................................................................................................... 26 Capítulo 3° Propósito ..................................................................................................... 27 3.1. Planteamiento del problema ........................................................................ 27 3.2. Pregunta de investigación ............................................................................ 27 3.3. Hipótesis nula ............................................................................................... 27 3.4. Objetivos .............................................................................................................. 28 3.4.1. Objetivo General ....................................................................................... 28 3.4.2. Objetivos Específicos ............................................................................... 28 Capitulo 4° Metodología ................................................................................................. 29 4.1. Población de estudio ........................................................................................ 29 5 4.2. Tipo de estudio ................................................................................................. 29 4.3. Técnicas de Investigación ................................................................................ 30 Capítulo 5° Resultados y análisis ................................................................................... 32 5.1. Resultados y análisis de datos obtenidos ............................................................ 32 Capítulo 6° Conclusiones y recomendaciones ............................................................... 37 6.1. Conclusiones ....................................................................................................... 37 6.2. Recomendaciones ............................................................................................... 38 Bibliografía Referida ...................................................................................................... 39 Anexos ........................................................................................................................... 42 Anexo 1. Documentos de Aprobación ........................................................................ 42 Anexo 2. Instrumento de recolección de datos ........................................................... 48 Anexo 3. Instrumento de recolección de datos (Excel) ............................................... 49 Anexo 4. Aval de conclusión de Trabajo Final de Graduación ................................... 50 Anexo 5. Verificación de revisión filológica ................................................................. 52 Anexo 6. Oficio de Aprobación del Trabajo Final de Graduación ............................... 53 Anexo 7. Hojas Aprobación de la Presentación del Trabajo Final de Graduación ..... 55 1.2. Índice de Tablas Tabla 1 Distribución de síntomas presentados, según frecuencia absoluta y relativa. CENDEISSS del 20 de marzo y 31 de mayo del 2020. ................................................. 32 Tabla 2. Distribución de inicio de tratamiento con HCQ, en función al inicio de síntomas. CENDEISSS del 20 de marzo y 31 de mayo del 2020. ................................................. 33 Tabla 3. Prueba de Dunnet de comparación del tiempo de negativización de la prueba PCR COVID-19 en función del tiempo en que se inició la HCQ, comparada con el control CENDEISSS del 20 de marzo y 31 de mayo del 2020 ...................................... 34 Tabla 4. Características generales de los casos que recibieron HCQ y los que no recibieron tratamiento. CENDEISSS del 20 de marzo y 31 de mayo del 2020 ............. 35 Tabla 5. Distribución comparativa de síntomas presentados de los casos que recibieron HCQ y los que no recibieron tratamiento, CENDEISSS del 20 de marzo y 31 de mayo del 2020 ......................................................................................................................... 35 6 1.3. Lista de abreviaturas y acrónimos ADE Amplificación de la infección dependiente de anticuerpos AFE Área de Fármaco Epidemiología AR Artritis Reumatoide CCF Comité Central de Farmacoterapia CCO Centro de Control de Operaciones CCSS Caja Costarricense de Seguro Social CD Cluster of differentiation o Cúmulo de diferenciación CENARE Centro Nacional de Rehabilitación Humberto Araya Rojas CENDEISSS Centro Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social cGAS GMP-AMP sintasa cíclica COVID-19 Coronavirus Disease 2019 DFE Departamento de Farmacoepidemiología EDUS Expediente Digital Único en Salud Fc Receptor Fragmento cristalizable HCQ Hidroxicloroquina IL Interleucina INCIENSA Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud IRAG Insuficiencia Respiratoria Aguda Grave LES Lupus Eritematoso Sistémico MERS-CoV Coronavirus del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio MINSA Ministerio de Salud 7 NK Natural Killer o células asesinas naturales OMS Organización Mundial de la Salud PCR Reacción en Cadena de la Polimerasa SARS-CoV-2 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 STING Stimulator of interferon genes Th Linfocito T helper TLR Toll-like receptors TNF Factor de necrosis tumoral UCI Unidad de Cuidados Intensivos 8 1.4. Resumen Dentro de las alternativas de abordaje farmacológico no específicas para el COVID-19 / SARS-CoV-2, surgió la HCQ la cual en estudios in vitro mostró una alta efectividad en reducción de la replicación viral. Para el caso de Costa Rica, se presentó inicialmente una situación de la evolución de severidad en menor grado respecto a los reportes internacionales. Además, se contó con un estudio observacional retrospectivo, el cual no estableció una efectividad clara con el uso de este fármaco, pero determinó una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de resolución de los síntomas, principalmente en quienes iniciaron el tratamiento de forma temprana. Esta situación motivó a la realización de un análisis con una mayor población y ampliación en el periodo de estudio, con la finalidad de identificar una posible relación entre el inicio temprano del tratamiento, y la disminución del período de evolución de los síntomas. También se consideró el tiempo de negativización de la prueba PCR por COVID-19. Se utilizó una población de 598 pacientes, con una edad media de 38.35 ±13.51 años, con un rango entre los 17 y 86 años, de los cuales 463 completaron el tratamiento (77.42 %) y 135 no lo completaron, los cuales constituyeron el grupo control. El estudio mostró una correlación baja entre el tiempo de negativización y la latencia de inicio de HCQ, según inicio de síntomas (Spearman, r= 0.16), por lo que no existió diferencia entre el inicio de la toma de HCQ y el tiempo de negativización de la segunda prueba de PCR por COVID-19 que brindaba el alta de los casos, ni en el tiempo de duración de los síntomas. Al estimar un odds ratio (OR) para el desenlace hospitalización en 3,96 (IC95 % 0,97 – 34,78); p= 0,06, la cual, aunque sugiere un riesgo incrementado de hospitalización al usar hidroxicloroquina, no es estadísticamente significativa, dado un tamaño poblacional pequeño. Lo anterior demostró que no se encontró una diferencia en cuanto al riesgo de ser hospitalizado en los que recibieron hidroxicloroquina y los que no la recibieron. 9 1.5. Abstract Among the non-specific pharmacological approach alternatives for COVID-19 / SARS- CoV-2, the HCQ emerged, which in vitro studies showed high effectiveness in reducing viral replication. In the case of Costa Rica, the evolution of severity was initially presented to a lesser degree with respect to international reports, and there was a retrospective observational study, which did not establish a clear effectiveness with the use of this drug but determined a statistically significant difference in the time to resolution of symptoms, mainly in those who started treatment early. This situation led to an analysis with a larger population and expansion in the study period, to identify a possible relationship between the early initiation of treatment, and the decrease in the period of evolution of symptoms, as well as the time to test negative in the PCR test for COVID-19. A population of 598 patients was used, with a mean age of 38.35 ± 13.51 years, with a range between 17 and 86 years, of which 463 completed the treatment (77.42%) and 135 did not complete it, constituting the control group. The study showed a low correlation between the time to test negative and the latency of initiation of HCQ according to the onset of symptoms (Spearman, r = 0.16), so there was no difference between the initiation of taking HCQ and the time to test negative in the second PCR test for COVID-19 that discharged the cases, nor in the duration of the symptoms. When estimating an odds ratio (OR) for the hospitalization outcome at 3.96 (95% CI 0.97 - 34.78); p = 0.06, which, although it suggests an increased risk of hospitalization when using hydroxychloroquine, is not statistically significant, given a small population size, which showed that no difference was found in terms of the risk of being hospitalized in those who receive hydroxychloroquine and those who did not. 10 1.6. Palabras claves Hidroxicloroquina, cloroquina, SARS-CoV-2, COVID-19, hospitalización. 1.7. Key words Hydroxychloroquine, chloroquine, SARS-CoV-2, COVID-19, hospitalization. 11 Capítulo 2° Marco Conceptual 2.1. Introducción A nivel mundial se ha enfrentado una situación en salud compleja por la crisis sanitaria, secundaria a la aparición del coronavirus SARS-CoV-2, de la cual Costa Rica no ha sido la excepción. Las autoridades, han implementado grandes esfuerzos para disminuir el impacto que se ha observado en otras naciones, por el colapso del sistema sanitario, entre otras afecciones de índole económico y social. Por este motivo se han establecido medidas que han mostrado algún grado de efectividad en la disminución de la propagación, como el distanciamiento social, campañas de educación, adquisición de pruebas diagnósticas y equipos de protección personal (EPP) para funcionarios públicos de atención directa, readecuación y reconversión de infraestructura y equipo médico para el manejo de complicaciones, así como la adquisición de vacunas, con el fin de afrontar esta crisis. Además, dentro de este panorama de alternativas de abordaje y en lo concerniente al ámbito farmacológico, surgió la HCQ como una alternativa terapéutica no específica que, en estudios realizados in vitro, mostró efectividad en reducción de la replicación viral; lo cual se dio fácilmente alcanzable con una dosis estándar, debido a su penetración favorable en los tejidos, incluyendo el pulmón. Pese a que en la literatura internacional no se encuentran recomendaciones basadas en evidencia para el uso de la HCQ en pacientes con enfermedad por COVID-19, en el caso particular de nuestro país, se presenta una situación particular de la evolución de severidad en menor grado respecto a los reportes de otros países, y de forma adicional, se contaba con un estudio observacional retrospectivo realizado por el comité de Farmacoterapia. En este, pese a que no se estableció una efectividad clara con el uso de este fármaco, se determinó una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de resolución de los síntomas, principalmente en aquellos pacientes que iniciaron el tratamiento de forma temprana. Esta situación motivó a la realización de un análisis que incluyó una mayor población y ampliación en el periodo de estudio, con la finalidad de identificar una posible relación 12 entre el inicio temprano del tratamiento, y la disminución del período de evolución de los síntomas, así como el tiempo de negativización de la prueba PCR por SARS CoV-2. La investigación se realizó por medio de la recolección de datos de los pacientes positivos por COVID-19, obtenidos del Expediente Digital Único en Salud (EDUS). Se utilizó un instrumento de recolección de datos, el cual contempló diferentes ítems necesarios para lograr los objetivos de este estudio, aplicado por las investigadoras, con las previsiones del caso, con el fin de guardar la confidencialidad de datos sensibles. La información obtenida se organizó en Excel, y posteriormente se procesó mediante software STATA IC 14® para sistema operativo MAC, para así determinar medidas de tendencia central, dispersión, análisis univariado y multivariado y de esta manera obtener los resultados que ayudaron a definir conductas terapéuticas en estos pacientes y comprender si este fármaco había influido en la evolución de la enfermedad. 13 2.2. Antecedentes Para el 31 de diciembre de 2019, la República Popular de China da a conocer al mundo la aparición de una serie de casos de neumonía en la ciudad de Wuhan, cuya etiología se desconocía a la fecha. Posteriormente se confirma la identificación del agente causal, el cual se trata de un tipo de virus perteneciente a la familia de los Coronavirus. (1) La Organización Mundial de la Salud (OMS) confirma el 10 de enero de 2020, este brote de neumonía en Wuhan, China; y se le asoció epidemiológicamente, con un mercado mayorista de mariscos de Huanan, donde se comercializan animales salvajes. (1) Más adelante, el 11 de febrero de 2020, la OMS anunció un nuevo Coronavirus llamado Síndrome Respiratorio Agudo Severo CoV-2 (SARS-CoV-2 según su acrónimo en inglés) y nombró la enfermedad producida por este, como Enfermedad por Coronavirus COVID- 19. (1) Dentro del contexto de globalización actual, viajeros afectados salen de la ciudad de Wuhan hacia ciudades como Pekin y Guangdong, y para el 13 de enero se informó el primer caso fuera de China, en Tailandia. (2) El 20 de enero, se confirmaron infecciones en Japón y Corea del Sur, y el 21 de enero, fueron detectados casos en Estados Unidos y Taiwán en viajeros que regresaban de Wuhan. (2) El 22 de enero, se discute por parte de la OMS, si el brote debería clasificarse como una emergencia de salud pública de interés internacional, sin embargo, hasta el 30 de enero, 8 días después, dicha entidad lo avala. (2) Se declara Pandemia el 12 de marzo de 2020, donde la OMS emite recomendaciones que incentivan a los diferentes países a tomar medidas restrictivas para mitigar el impacto. En Costa Rica se registra el primer caso confirmado, importado por COVID-19, cuya información es brindada por el Ministerio de Salud, el 06 de marzo de 2020. (3) 14 El 16 de marzo de 2020, el Poder Ejecutivo decreta la Emergencia Nacional, por la situación ocasionada por el COVID-19, autorizando temporalmente a la Administración Pública aplicar medidas extraordinarias de excepción, según lo dispuesto en la Constitución Política y en la Ley Nacional de Emergencias y Prevención del Riesgo. (9) Al tratarse de una nueva etiología viral, no se contaba con evidencia de un tratamiento curativo específico o inmunización pasiva, con lo cual, con base en la forma de transmisión y patogenicidad conocidos a la fecha, se induce la posibilidad de utilización de algunos fármacos antivirales y otros, cuya farmacocinética se ve relacionada con los mecanismos de patogenicidad del virus. Entre los fármacos que se han utilizado en diversos protocolos de investigación a nivel mundial, se encuentra la hidroxicloroquina (HCQ), de la cual existe poca evidencia que respalde su efectividad contra el SARS-CoV-2. Sin embargo, en China se utilizó por primera vez para tratar más de 100 casos con COVID-19; reportando éxito, demostrado mediante mejoría en las imágenes radiológicas, obteniendo mayor claridad en cuanto al virus y disminución de la progresión de esta enfermedad. (4) Uno de los estudios publicados, analiza el uso de la hidroxicloroquina o cloroquina asociado o no al tratamiento con macrólidos, mediante un estudio multinacional que comprendía datos de 161 hospitales en 6 continentes, el cual incluyó pacientes hospitalizados entre diciembre de 2019 y 14 de abril de 2020. Al respecto no se observó beneficio, por el contrario, se relacionó con mortalidad asociada a arritmias ventriculares de novo. (5) Para el 27 de mayo de 2020, se realiza la publicación de un metaanálisis sobre el uso de la hidroxicloroquina o cloroquina para el tratamiento o profilaxis de COVID-19; el mismo contempló cuatro estudios randomizados, diez estudios de cohorte y nueve series de casos. Como hallazgo se concluye que la evidencia sobre los beneficios o riesgos del uso de la hidroxicloroquina o cloroquina en el tratamiento del COVID-19, es débil. (6) 15 En Costa Rica se contó con un estudio observacional retrospectivo, con una muestra aleatoria de la población de manejo ambulatorio, sobre la utilización del medicamento HCQ en el tratamiento de la enfermedad COVID-19, el mismo que fue elaborado por el Área de Farmacoepidemiología (AFE), entre el 23 y 25 de abril, basado en actualizaciones constantes del análisis de la información científica disponible. (7) Este estudio no establece una eficacia clara con el uso de este fármaco, pero determinó una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de resolución de los síntomas, principalmente en aquellos pacientes que iniciaron el fármaco en los primeros cinco días, respecto a los que lo iniciaron posteriormente a los once días (p= 0.034). (7) En el caso particular de Costa Rica, el Comité Central de Farmacoterapia (CCF), en la sesión extraordinaria 2020-10, celebrada el 16 de marzo de 2020, acordó autorizar el uso de cloroquina y lopinavir/ritonavir en pacientes hospitalizados con enfermedad COVID-19, con base en el Informe técnico del AMTC (DFE- 653-03-2020), que fue consensuado con especialistas en infectología de los hospitales nacionales y médicos intensivistas del CCO. (8) Para el día 20 de marzo de 2020, mediante oficio GM-CCF-1514-2020, referente a la sesión extraordinaria 2020-12, el CCF en su artículo 2, referente a la actualización de la evidencia científica de las terapias farmacológicas disponibles en el tratamiento de COVID-19, avala la prescripción de la HCQ en población adulta y pediátrica, adicional al Lopinavir/Ritonavir, en los siguientes casos en adultos y de acuerdo con la definición de caso del Ministerio de Salud: (8) • Que cumpla con los criterios de caso confirmado por COVID-19. • Infección Respiratoria Aguda Grave (IRAG) hospitalizado que cumpla con criterios de caso sospechoso, probable o confirmado COVID-19. • Paciente en estado crítico que cumpla con criterios de caso sospechoso, probable o confirmado por COVID-19. 16 El 28 de mayo de 2020, por medio del oficio GM-CCF-2569-2020, mediante acuerdo del CCF, basado en la efectividad de la HCQ como tratamiento para COVID-19, actualizado al 25 de mayo de 2020, se decidió suspender el uso de la HCQ en pacientes hospitalizados y de manejo ambulatorio con enfermedad COVID-19. Solamente en aquellos casos que ya habían iniciado tratamiento, y según su consentimiento, podían continuar su administración hasta finalizar la misma, siempre recomendando su control individualizado por parte de los Médicos de Familia del CENDEISSS. (9) Aunque el uso de la HCQ como parte del tratamiento de la enfermedad por COVID-19 fue ampliamente investigado, la evidencia apoyó la no utilización de la misma. Para el caso de Costa Rica se tenía que para el comportamiento de esta patología respecto al ámbito internacional, había presentado un curso más favorable respecto a la mortalidad y porcentaje de hospitalizaciones, esto aunado al mencionado estudio observacional realizado por el AFE, lo que hizo necesario la realización de un estudio ampliado que pudiera servir como insumo de apoyo a la evidencia científica para la toma de decisiones de nuestras autoridades, en beneficio de los pacientes positivos por la enfermedad COVID-19. Programa de Supervisión del Estado de Salud de la Población con COVID-19 durante su Aislamiento Dentro de este contexto mundial, a nivel nacional, se establecieron estrategias institucionales para la atención de la pandemia por COVID-19, de las cuales, específicamente mediante oficio GG-1017-2020, del 13 de abril de 2020, suscrito por el Dr. Roberto Cervantes Barrantes, Gerente General de la CCSS, específicamente en la estrategia para el seguimiento de pacientes positivos por COVID-19, a cargo de Médicos Especialistas y Médicos Residentes de Medicina Familiar y Comunitaria. Con el objetivo de proveer de servicios de salud de manera remota y oportuna a pacientes confirmados o con sospecha de infección por COVID-19, así como la optimización desde una perspectiva de abordaje integral acorde con los lineamientos y directrices institucionales, se instauró el Programa de Supervisión del Estado de Salud de la Población con COVID-19 durante el Aislamiento. (10) 17 Dicha estrategia consiste en dar atención individualizada y continua a los pacientes, para ofrecer educación acerca de la enfermedad y las posibles complicaciones, logrando asegurar un adecuado aislamiento en el domicilio e identificando los factores de riesgo, así como necesidad de traslados para atención médica presencial. Este programa es desarrollado en el CENDEISSS, entidad que dispone de los recursos ofimáticos e instalaciones para que esta labor se pueda realizar, que al inicio contó con 49 médicos residentes de Medicina Familiar y Comunitaria, y en la actualidad integrado por médicos generales, quienes se comunican diariamente con los pacientes asignados, vía telefónica y consignan en el EDUS los detalles de la atención. Debido a que el Hospital Nacional de Niños es el ente a cargo del seguimiento de los pacientes menores de 15 años, esta población no se incluyó en el programa. Durante el programa de seguimiento de pacientes de casos positivos por SARS-Cov2, se logró recopilar una serie de variables relacionadas con el uso de la HCQ en los pacientes a los que se les brindó este tratamiento. Dentro de las mismas se incluyó variables cualitativas como presencia de efectos secundarios, si completó o no el tratamiento, y cuantitativas como el número de días desde el inicio de tratamiento a partir de la fecha de inicio de síntomas, así como días de negativización de la prueba, que, para el contexto del estudio, se contemplaba como requisito para el alta médica y levantamiento de la orden de restricción sanitaria. Toda esta información se recopiló con bases de Excel de Microsoft Office en tiempo real, mediante la utilización de la colocación de archivos protegidos, subidos a la plataforma de TEAMS del Programa de Supervisión del Estado de Salud de la Población con COVID-19 durante su Aislamiento, software que contaba con las licencias respectivas y el apoyo del Departamento de Informática del CENDEISSS, así como la verificación y complemento de los datos mediante registro de las consultas en el EDUS. 18 2.3. Marco teórico 2.3.1. Mecanismo de acción de la HCQ La HCQ y la Cloroquina se han utilizado durante muchos años para tratar una serie de enfermedades, incluidas las enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide, así como para la prevención y el tratamiento de la malaria. Se sabe que estos agentes aumentan el pH celular y, en particular, afectan la actividad endosómica. (11) En el contexto de COVID-19, existen datos limitados sobre la actividad antiviral de estos agentes. El mecanismo de acción podría incluir la elevación del pH endosómico, la interrupción del transporte intracelular del virus, así como la glucosilación alterada de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) potencialmente reduciendo la unión de SARS-CoV-2 a ACE-2 y, por lo tanto, evitando la entrada viral, aunque no está claro cómo la Cloroquina (CQ) e HCQ pueden afectar el compromiso del SARS-CoV-2 con otras proteínas expuestas a la superficie que interactúan con el SARS-CoV y el SARS- CoV-2. (11) Después de la aparición del SARS-CoV-2, los científicos exploraron medicamentos que podrían tener eficacia contra este nuevo virus. Se identificó rápidamente que CQ tenía una potente actividad in vitro contra el virus. Se pensó que el mecanismo de acción era el mismo que el propuesto para su actividad contra el SARS-CoV; sin embargo, no hay series publicadas o ensayos clínicos aleatorios de pacientes con SARS-CoV o MERS- CoV tratados con HCQ o CQ. (11) - Farmacología y seguridad de la HCQ La HCQ se ha utilizado durante mucho tiempo en enfermedades como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES) y la malaria. Tanto la CQ como la HCQ se absorben eficientemente, alcanzan concentraciones séricas máximas en 2-3.5 horas, tienen una vida media de eliminación de 22 a 45 días y pueden alcanzar concentraciones séricas de aproximadamente 1.5 μg por medio de la administración de 6.5 mg/kg/día. (12) 19 La administración de HCQ y CQ en modelos animales, demostró niveles de acumulación esplénica, renal, hepática e importante en los pulmones 200-700 veces mayores en relación con el plasma, y estudios más recientes también notaron cómo la unión a la melanina contribuye a la acumulación en piel y ojos.(11) Estudios experimentales han encontrado que la HCQ es un fármaco antipalúdico con capacidad de inhibir la replicación de varios microorganismos intracelulares, incluidos los coronavirus in vitro. Además, las actividades antivirales y antiinflamatorias de la HCQ pueden tener un papel en el tratamiento de pacientes con COVID-19. (11) En cuanto al efecto en el SARS-CoV, en reportes de estudios realizados por investigadores chinos, quienes estudiaron los efectos de la HCQ in vitro (usando líneas celulares infectadas por SARS-CoV-2) encontraron la CQ altamente efectiva en la reducción de la replicación viral; lo cual sugería ser fácilmente alcanzable con dosis estándar, debido a su penetración favorable en los tejidos, incluyendo el pulmón. (13) Existen varios efectos secundarios bien descritos con el uso a largo plazo, como la miocardiopatía y la toxicidad retiniana. Si bien el uso a corto plazo de HCQ tiene un riesgo sustancialmente menor de cardiomiopatía y retinopatía, persisten las preocupaciones relacionadas con la prolongación del intervalo QT, la hipoglucemia, así como los efectos secundarios como trastornos gastrointestinales. (12) - HCQ y el sistema inmunitario El uso principal de HCQ, además de agente antipalúdico, es como inmunomodulador para enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide (AR). La HCQ interrumpe el procesamiento del antígeno lisosómico por las células presentadoras de antígeno y disminuye el reclutamiento de células T y la posterior producción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-6 y TNFα. Aunque esta inmunomodulación es favorable para el tratamiento de las condiciones autoinmunes, no está claro cómo estos efectos de la HCQ pueden afectar a una persona con COVID-19 agudo. (11) 20 Al igual que lo observado con el SARS, es importante señalar que los pacientes con COVID-19 pueden presentar leucopenia y linfopenia, que las células NK y CD8 presentan disminución de marcadores y de su función, lo cual denota su agotamiento. Además, esta reducción funcional y de su diversidad pueden correlacionarse con el riesgo de enfermedad grave, mientras que la restauración de monocitos y linfocitos está relacionada con una mejor eliminación viral y recuperación. (14) En el contexto de la infección por SARS-CoV-2, se postula que la interrupción de la acidificación de las vesículas por HCQ tiene efectos antivirales y reduce la producción excesiva de citocinas. Sin embargo, la desregulación de la acidificación vesicular por HCQ puede tener efectos adicionales sobre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas de pacientes con COVID-19 con consecuencias desconocidas.(11) La respuesta inmune innata típica al SARS-CoV-2 está marcada por interferón tipo I suprimido. TLR 7 desempeña un papel importante en el reconocimiento del ARN del SARS-CoV-2 e inicia la respuesta inmune innata del huésped. (15) Al aumentar el pH endosómico, la HCQ reduce la afinidad TLR 7 y TLR 9 por el ARN viral, disminuyendo así la inducción de citocinas que pueden desempeñar un papel en el control viral que incluye interferón tipo I, IL-6 e IL-12, con lo cual la HCQ inhibe la actividad de la sintasa cíclica GMP-AMP (cGAS) en las células huésped. (11) La activación de la vía cGAS / STING por un mecanismo dependiente de ARN / ADN promueve una mayor producción de interferón tipo I (IFNβ). Se sabe que el SARS-CoV2 induce cGAS / STING y que el SARS-CoV-2 es altamente sensible al interferón tipo I. Además, HCQ reduce la función citotóxica de las células NK al limitar el procesamiento de perforina a su forma funcional. (16) Aunque la HCQ tiene efecto sobre la respuesta inmune innata al SARS-CoV-2, dichos efectos finales se desconocen. Además, la HCQ también afecta la respuesta inmune adaptativa. La inhibición del HCQ de la acidificación de la endosoma también afecta el procesamiento y la presentación de antígenos, que, a su vez, altera las respuestas tanto de células T como de células B. 21 El tratamiento con CQ / HCQ reduce el número de células T que proliferan rápidamente y limita la diferenciación hacia Th1 y Th17. La presentación reducida del antígeno limita la inducción de células T auxiliares CD4, específicamente la expresión de CD154, reduciendo la producción de IL-6 y TNFα, inhibe in vitro la autofagia con CQ durante la activación de las células T cooperadoras hiposensibles a la reestimulación con el antígeno, con proliferación reducida y menos producción de IL-2.(17) La HCQ limita la desgranulación en las células T CD8, y afecta negativamente su función citotóxica, aunque aumenta la presentación cruzada y la producción de IFNγ en las células CD8 de memoria reestimuladas con antígeno, tanto in vitro como in vivo en humanos. En un estudio de vacunación contra la gripe en pacientes con LES, la HCQ no tuvo un impacto negativo en la seroconversión. Sin embargo, es importante tener en cuenta que HCQ sesga la selección de las células B específicas de antígeno hacia las células vírgenes y de lejos de la maduración de afinidad, reduciendo así la expansión clonal que puede tener implicaciones importantes para la generación de anticuerpos neutralizantes. Esto es particularmente significativo debido a las preocupaciones relacionadas con la mejora viral dependiente de anticuerpos (ADE).(11) La ADE ocurre cuando los anticuerpos no neutralizantes se unen al virus, lo que promueve la entrada a través del receptor FC, y es especialmente preocupante cuando los pacientes exhiben bajos niveles de anticuerpos neutralizantes. Además, aunque la administración a largo plazo no parece impactar negativamente la vacunación para prevenir infecciones bacterianas y virales, las respuestas mediadas por anticuerpos se ven disminuidas por la vacunación concurrente y el tratamiento de corta duración con HCQ.(11) Con base en lo citado, se puede decir que el efecto inmunomodulador de HCQ en COVID-19 sigue siendo desconocido. HCQ puede contribuir a atenuar una respuesta inmune exagerada durante la fase inflamatoria de la infección y mejorar la presentación cruzada a las células T CD8 y su producción de IFNγ. También se ha considerado la posibilidad de que el tratamiento agudo con HCQ pueda debilitar la respuesta inmune innata al virus, con deterioro de la respuesta inmune adaptativa, e incluso, alterar la 22 cantidad de células T y B generadas en respuesta al SARS -CoV-2, que potencialmente reduce la eficacia de las respuestas de memoria a la reexposición o incluso las pone en riesgo de mejora mediada por anticuerpos. La actividad de HCQ en el contexto de la inflamación inducida por virus, la respuesta inmune innata y las respuestas adaptativas requieren de un estudio meticuloso para determinar cuáles pacientes, cuáles dosis y cuáles etapas de la enfermedad podrían beneficiarse de este medicamento. 2.3.2. Hidroxicloroquina a nivel mundial La HCQ se ha usado en el tratamiento de la malaria, así como en enfermedades autoinmunes, y este efecto inmunomodulador es la razón por la que se consideró que podría ser útil en el abordaje de pacientes con COVID-19, sobre todo en la fase tardía en los pacientes con enfermedad severa, donde se puede presentar la tormenta citoquínica. La dosis recomendada se estableció mediante modelos in vitro que evidenciaron que la HCQ es más potente que la Cloroquina en la inhibición del SARS CoV-2. (18) La primera evidencia clínica publicada que reveló que la HCQ podría ser una opción de tratamiento viable contra COVID-19 fue un ensayo clínico abierto, no aleatorizado en Francia, durante la primera mitad del mes de marzo de 2020. (19) En un metaanálisis publicado el 26 de agosto de 2020, basado en estudios realizados principalmente en pacientes hospitalizados los cuales estuvieron expuestos, por un lado, a HCQ y, por el otro a HCQ más azitromicina, se determinó que HCQ sola no se asoció con aumento de la mortalidad, aunque tampoco con una reducción de esta; sin embargo, la HCQ con azitromicina, presentó un aumento significativo de la mortalidad en pacientes con COVID-19. (20) Basada en estas conclusiones, la OMS suspendió todos los estudios experimentales que implicaran el uso de HCQ como parte de investigaciones en el manejo de COVID-19. (21) 23 2.3.3. Papel de la Hidroxicloroquina durante la pandemia en Costa Rica El 20 de marzo de 2020 se empezó a utilizar hidroxicloroquina para el tratamiento de pacientes que cumplieran con la definición de caso probable o confirmado de enfermedad COVID-19 y el 24 de marzo se amplió también el uso en casos sospechosos. (22) El 22 de abril, el Comité Central de Farmacoterapia (CCF) modificó el protocolo, dejando el medicamento únicamente para casos confirmados, permitiendo el inicio en casos sospechosos, sólo en pacientes hospitalizados.(23) El 26 de mayo, el CCF acuerda suspender el uso institucional de HCQ, ante la publicación en Lancet del artículo de Mehra en el que reportaba un aumento del riesgo de muerte asociado al uso de este medicamento en pacientes hospitalizados, como principio precautorio, en procura de evitar riesgos innecesarios en los pacientes. (5) Aunque el 4 de junio, Lancet retractó el artículo, el CCF acordó que no iba a volver a apoyar el uso de HCQ hasta que no se cuente con información suficiente sobre la efectividad y seguridad de este medicamento en pacientes con COVID-19. (20) El CCF también acordó que apoyaría el uso del medicamento en el marco de un protocolo de investigación para poder documentar sistemáticamente la información clínica de los pacientes que recibirían el medicamento en la institución, siempre y cuando se logre documentar suficiente evidencia como para sustentar una hipótesis por investigar. 2.3.4. Estudios de seguimiento al uso de Hidroxicloroquina - Informe del seguimiento a los pacientes en tratamiento con medicamentos LOM prescritos por enfermedad COVID-19 (oficio DFE-AFEC-0081-2020 con fecha 17 de abril de 2020) Consiste en un análisis de los casos registrados al 16 de abril, enfocado en la seguridad (efectos adversos). En ese momento, el 9% (45 de 498) de los pacientes con enfermedad COVID-19 confirmada que recibieron terapia con HCQ, reportó efectos secundarios en 24 el seguimiento realizado en el Programa de supervisión del estado de salud de la población con COVID-19 durante su aislamiento. En general, los efectos adversos fueron leves y no ameritaron la suspensión del tratamiento. No se documentaron reacciones de tipo cardiovascular ni potencialmente fatales. Las reacciones adversas más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal, incluyendo náuseas, malestar abdominal, dolor abdominal, pirosis y diarrea. (23) - Estudio de Utilización de Medicamentos: hidroxicloroquina en el tratamiento de la enfermedad COVID-19 (oficio DFE-AFEC-0109-2020 del 12 de mayo de 2020) Este consiste en el seguimiento realizado a los pacientes con enfermedad COVID-19 tratados en la institución con hidroxicloroquina, en el Programa de supervisión del estado de salud de la población con COVID-19 durante su aislamiento, al 23 de abril de 2020. Por ser un estudio observacional, retrospectivo, no permite establecer la eficacia de hidroxicloroquina, pero ha documentado que el beneficio clínico de los pacientes tratados supera el riesgo derivado de los efectos secundarios, con una relación beneficio/riesgo favorable en la práctica médica habitual. (23) Luego de aplicar un ANOVA de una vía y un análisis post hoc de Bonferroni se demostró una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de resolución y entre los grupos de pacientes según el momento en que iniciaron la hidroxicloroquina. Se torna interesante la ventana de los primeros 5 días de iniciados los síntomas en los que si se inicia la HCQ, podría hacer una diferencia en la evolución de los pacientes, sin embargo este grupo corresponde a un total de 12 personas (tomaron HCQ en los primeros 5 días y fueron dados de alta por COVID-19) por lo que el tamaño es muy pequeño respecto a la muestra significativa utilizada (151 pacientes), por lo que se determinó que era necesario contar con un estudio a mayor escala para poder ganar mayor poder estadístico y establecer mejor si ese periodo de ventana realmente es de valor como intervención ante el brote. Esto resultó en un elemento generador de hipótesis para continuar investigando en el tema. (24) 25 Según los datos recopilados, en este estudio de seguimiento de la población tratada con Hidroxicloroquina, un 29.4% de los pacientes indican que sufrieron algún tipo de efecto adverso, principalmente aquellos relacionados con problemas gastrointestinales. Los principales efectos secundarios reportados por los pacientes fueron: diarrea (45.5% de los casos), dolor abdominal (31.8%) y náuseas (18,2%). En ningún caso se suspendió el tratamiento debido a efectos secundarios. Todos los pacientes reportan haber tomado el tratamiento por el tiempo inicialmente prescrito. No se tiene registro de efectos adversos potencialmente fatales. (24) - Información sobre seguridad proporcionada por el Centro Nacional de Farmacovigilancia Se recibieron dos informes de seguimiento de la seguridad de la HCQ, por parte del Centro Nacional de Farmacovigilancia del Ministerio de Salud: a. “Reporte de sospechas de reacciones adversas recibidas con el medicamento hidroxicloroquina en la semana del 20 de abril al 08 de mayo de 2020” b. “Reporte de sospechas de reacciones adversas recibidas con el medicamento hidroxicloroquina en la semana del 09 de mayo al 24 de mayo de 2020” En estos estudios se presenta un resumen de las reacciones adversas reportadas con HCQ en el contexto de la pandemia por COVID-19. Esta información derivada de la farmacovigilancia intensiva, promovida en la institución por el Departamento de Farmacoepidemiología (DFE) y el CCF, no difiere de la documentada en el seguimiento realizado en los pacientes ambulatorios a cargo del CENDEISSS, con diagnóstico confirmado por COVID-19 (24). 26 2.4. Justificación La pandemia por SARS-CoV-2, ha sometido a prueba los sistemas sanitarios, económicos y políticos de los diferentes países afectados por el decreto de estado de alerta, dada las implicaciones que representa su transmisión, complicaciones y afección epidemiológica sobre la mortalidad, y principalmente el colapso de las áreas de hospitalización que se han visto saturadas. Bajo esta premisa, se propuso investigar sobre la efectividad que la HCQ puede presentar en la evolución de los síntomas de los pacientes con COVID-19. Pese a que la evidencia internacional no se encontraba a favor de su utilización como se mencionó con anterioridad, se contaba con un estudio observacional retrospectivo, que a pesar de no establecer una eficacia clara con el uso de este fármaco, sí determinó una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de resolución de los síntomas, principalmente en aquellos pacientes que iniciaron el fármaco de forma temprana, pero con una clara indicación de la necesidad de una ampliación a dicho estudio.(7) Adicionalmente, se daba una percepción de un curso de evolución más favorable respecto a la mortalidad y hospitalizaciones, que eventualmente podrían estar relacionados con el uso de la HCQ de forma temprana, con lo cual, dentro de los objetivos de este estudio se incluyó determinar si existía diferencia en la efectividad de la HCQ con respecto al inicio del tratamiento y al inicio de los síntomas. De esta inquietud surgió la iniciativa de investigar la efectividad de la HCQ en el tiempo de resolución de los síntomas y en la negativización de las pruebas control en pacientes con COVID-19, ya que se consideraba que el inicio temprano y casi generalizado de este fármaco en Costa Rica podía ser parte de la respuesta a esta incógnita. 27 Capítulo 3° Propósito 3.1. Planteamiento del problema Para efectos de la seguridad social de Costa Rica, el CCF inicialmente había establecido que todo paciente positivo o sospechoso por COVID-19 debía recibir el tratamiento con HCQ, para posteriormente determinar el tratamiento específicamente para los pacientes positivos. Pese a que, en la literatura internacional mencionada, no se encontraban recomendaciones basadas en evidencia del uso de la HCQ en pacientes con enfermedad por COVID-19, para el caso particular de nuestro país, se presentó una situación de la evolución de severidad en menor grado respecto a los reportes de otros países, y de forma adicional, se contaba con un estudio realizado por el comité de Farmacoterapia. Por lo tanto, esta situación paradójica llevó al planteamiento de la pregunta de investigación que motivó la realización del presente estudio. 3.2. Pregunta de investigación ¿Cuál es la efectividad de la HCQ en la evolución de la enfermedad y la negativización de las pruebas control en pacientes con COVID-19, manejados de forma ambulatoria en el Programa de supervisión del estado de salud de la población con COVID-19? 3.3. Hipótesis nula La prescripción de Hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 no cambia la evolución de los síntomas ni el periodo de negativización de las pruebas control. 28 3.4. Objetivos 3.4.1. Objetivo General Comparar si la prescripción de Hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 de Costa Rica durante el periodo comprendido entre el 20 de marzo y el 31 de mayo de 2020, cambió la evolución de los síntomas y el periodo de negativización de las pruebas control, respecto al grupo control que no recibieron el tratamiento. 3.4.2. Objetivos Específicos 3.4.2.1. Comparar el tiempo de evolución de los síntomas en pacientes con COVID-19 que recibieron Hidroxicloroquina con el de los pacientes que no la recibieron. 3.4.2.2. Identificar si existe diferencia en el tiempo en que se negativizaron las pruebas entre los pacientes que recibieron Hidroxicloroquina comparado con los que no la recibieron. 3.4.2.3. Identificar diferencias en la respuesta al tratamiento conforme al sexo y a la edad. 3.4.2.4. Determinar si existe diferencia en la efectividad de la HCQ con respecto al inicio del tratamiento y al inicio de los síntomas. 29 Capitulo 4° Metodología 4.1. Población de estudio Se incluyó toda la población que cumpliera con los criterios de inclusión en el periodo comprendido entre el 20 de marzo y el 31 de mayo de 2020, correspondiente a 598 pacientes (463 se les administró la HCQ, y a 135 no se les indicó el fármaco). Inicialmente se contaba con 646 pacientes, de los cuales 48 cumplían criterios de exclusión. - Criterios de inclusión • Pacientes mayores o igual a 15 años. • Diagnóstico Positivo de COVID-19 por PCR. • Estar incluidos en el Programa de Supervisión del Estado de Salud de la Población con COVID-19 durante su aislamiento durante el periodo de estudio. • Cumplir criterios de recuperación de acuerdo con lo dispuesto por el Ministerio de Salud de Costa Rica, durante el periodo de estudio. - Criterios de exclusión • Pacientes clasificados como caso sospechoso (no se confirmó el diagnóstico) por COVID-19. 4.2. Tipo de estudio Se trata de un estudio observacional retrospectivo, mediante el cual se trabajó sobre una base de datos en Excel ya existente de la lista de pacientes con COVID-19 desde la fecha del 20 de marzo al 31 de mayo de 2020 (se debe tomar en cuenta que para el 31 de mayo, los pacientes incluidos en el estudio deberían cumplir los criterios de inclusión de esta investigación y los criterios de recuperación, de acuerdo con lo dispuesto por el Ministerio de Salud de Costa Rica), misma que se complementó con información del EDUS. 30 4.3. Técnicas de Investigación Fuentes de datos El Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud (INCIENSA) como institución pública adscrita al Ministerio de Salud, dentro de sus funciones sustantivas funge como sistema de vigilancia epidemiológica basados en el estudio de las pruebas de laboratorios de los pacientes que han sido tamizados por COVID-19. Dicho ente genera una lista oficial de positivos para posteriormente compartir dicha información a las oficinas Centrales de la Caja Costarricense del Seguro Social, quienes distribuyen la información a las comisiones de vigilancia epidemiológica (hospitalario, regional y local) y al CENDEISSS. Los datos se recolectaron en una hoja electrónica de Excel, que contiene la lista de pacientes con COVID-19 desde la fecha del 20 de marzo al 31 de mayo de 2020, misma que se complementó con información de revisión de expedientes del EDUS. Procesamiento de la base de datos Una vez obtenida la base de datos de los registros en Microsoft Excel 2016 ®, se procedió al análisis de las variables dependiendo de la naturaleza de estas y las asociaciones posibles con otras variables, utilizando el software STATA IC 14® de licencia personal para correr las pruebas. Las pruebas que así lo requirieron, se les aplicó un nivel de significancia del 95%, para la determinación del corte del valor de p y la potencia estadística. Para el cumplimiento de los objetivos planteados, se aplicaron las siguientes pruebas: - Análisis Descriptivo Univariado Para las variables cuantitativas: edad, evolución en días desde el diagnóstico, tiempo en negativizar la prueba, días de inicio luego de la hidroxicloroquina y días con síntomas, se calcularon las distribuciones de frecuencia absoluta y relativa, así como las medidas de resumen (tendencia central, posición, dispersión y forma), haciendo énfasis en la media y rangos, utilizando niveles de confianza del 95%. 31 Se determinó la normalidad en sus distribuciones con la prueba Shapiro-Francia con corte de p>0.05, para determinar el uso de pruebas paramétricas o no paramétricas en el análisis multivariado. Las restantes variables estudiadas son de naturaleza cualitativa, siendo de tipo dicotómicas: el sexo, uso de hidroxicloroquina, tratamiento completado con éxito y todos los síntomas explorados, mientras que entre las de tipo politómica se presentan los grupos creados según los días transcurridos, luego de iniciar síntomas. Para estas variables se determinaron las frecuencias absolutas y relativas. - Análisis Descriptivo Multivariado En esta sección se relacionaron las variables de interés con otras variables para identificar las posibles asociaciones que presentaba la población estudiada. En el contraste entre dos variables cualitativas se aplicaron pruebas de chi cuadrado si ambas fueron dicotómicas, o la prueba exacta de Fisher si una o ambas fueron variables politómicas. Mientras que el contraste entre dos variables cuantitativas con una posible relación no lineal, se aplicó la prueba Rho de Spearman, que estima el grado de asociación de cualquier tipo sin exigir la linealidad, con puntos de corte para determinar el nivel de esta correlación como baja o débil si r<0.3, moderada si r<0.7 y fuerte si r>0.7. 32 Capítulo 5° Resultados y análisis 5.1. Resultados y análisis de datos obtenidos Luego de la depuración de los datos, según criterios de selección, se obtuvieron 598 pacientes como población de estudio. Respecto a la edad, se encontró que la media fue de 38.35 ± 13.51 años, con un rango entre los 17 y 86 años. La distribución por sexo fue de 306 hombres para un 51.17% y 291 mujeres, equivalente a un 48.83%. La duración en promedio de la enfermedad desde el inicio de síntomas hasta la recuperación (segunda prueba negativa PCR para COVID-19) fue de 33.34 ± 12.66 días. La media de días con síntomas fue de 18.34 ± 11.54 días entre toda la población. Respecto a síntomas, se resume de manera detalla la frecuencia de estos en la tabla 1, presentando una mayor frecuencia relativa la tos, cefalea y anosmia. Tabla 1 Distribución de síntomas presentados, según frecuencia absoluta y relativa. CENDEISSS del 20 de marzo al 31 de mayo de 2020 Grupo Frecuencia absoluta (#) Frecuencia relativa (%) Tos 330 55.18 Cefalea 314 52.51 Anosmia 281 46.99 Fiebre 220 36.79 Disgeusia 216 36.12 Fatiga 195 32.61 Rinorrea 192 32.11 Mialgia 175 29.26 Odinofagia 165 27.59 Diarrea 139 23.24 Disnea 119 19.90 Dolor torácico 28 4.68 Taquipnea 8 1.34 Fuente: Creación propia con apoyo del CCF a partir de datos obtenidos. 33 De los 598 participantes, inicialmente 469 tomaron Hidroxicloroquina (78.43%) y 129 no lo consumieron (21.57%), pero ajustando a quienes completaron el esquema planteado por el CCF de Hidroxicloroquina fue el siguiente: 463 lo completaron (77.42%) y aquellos que no lo completaron (seis pacientes) se unieron al grupo que no tomaron el esquema para un total de 135 participantes, este grupo sería el control para los análisis posteriores. Se procedió a estratificar la toma del tratamiento según el tiempo desde que se iniciaron los síntomas, obteniéndose lo que presenta la tabla 2. Tabla 2. Distribución de inicio de tratamiento con HCQ, en función al inicio de síntomas. CENDEISSS del 20 de marzo al 31 de mayo de 2020 Grupo Frecuencia Absoluta (#) Frecuencia Relativa (%) Control 135 22.58 0 a 5 días 166 27.76 6 a 10 días 146 24.41 11 a 15 días 60 10.03 16 a 20 días 35 5.85 21 días y más 56 9.36 Total 598 100 Fuente: Creación propia con apoyo del CCF a partir de datos obtenidos. Al aplicar la prueba de Dunnett, que realiza una comparación del tiempo de negativización de la prueba PCR COVID-19 en función del tiempo en que se inició la HCQ comparada con el control, se obtuvo la información que presenta la Tabla 3. En este caso se encontró solamente diferencia entre los pacientes que iniciaron la HCQ después de 16 días del inicio de síntomas, interpretándose que los pacientes que tomaron HCQ de manera tardía también tardaron más tiempo en negativizar la prueba. Lo anterior puede deberse a presentaciones clínicas más graves; sin embargo, se carece de parámetros clínicos objetivos para determinar la causa de esa diferencia. 34 Tabla 3. Prueba de Dunnett de comparación del tiempo de negativización de la prueba PCR COVID-19 en función del tiempo en que se inició la HCQ comparada con el control. CENDEISSS del 20 de marzo al 31 de mayo de 2020 Comparación Contraste Desviación Dunnet estándar t P>t IC 95% 0 a 5 días vs Control -3.05 1.43 -2.14 0.124 -6.64 0.53 6 a 10 días vs Control -0.43 1.47 -0.29 0.999 -4.12 3.26 11 a 15 días vs Control 0.91 1.91 0.48 0.987 -3.87 5.71 16 a 20 días vs Control 7.64 2.34 3.27 0.005 1.78 13.51 21 días y más vs Control 6.38 1.96 3.26 0.005 1.46 11.29 Fuente: Creación propia en forma conjunta con CCF a partir de datos obtenidos. Existió una correlación baja entre el tiempo de negativización y la latencia de inicio de HCQ según inicio de síntomas (Spearman, r=0.16). Tomando en cuenta lo anterior, se puede desprender que no existe diferencia entre el inicio de la toma de HCQ y el tiempo de negativización de la segunda prueba de PCR por COVID-19 que brindaba el alta de los casos. Adicionalmente, se procedió a realizar una comparación del grupo de pacientes que completó el tratamiento con hidroxicloroquina (463 pacientes) con el que no recibió el medicamento (135 pacientes). La Tabla 4 resume las principales características de estas poblaciones. Como se aprecia, si bien las poblaciones no son iguales, en cuanto a sus características generales, son muy parecidas. Al tratarse de un estudio observacional, retrospectivo, uno de los riesgos que se corre, es precisamente la pérdida de homogeneidad entre las poblaciones por comparar. No hubo diferencia en cuanto al tiempo para negativizar las pruebas de PCR viral en nasofaringe, ni en el tiempo de duración de los síntomas. 35 Tabla 4. Características generales de los casos que recibieron HCQ y los que no recibieron tratamiento. CENDEISSS del 20 de marzo al 31 de mayo de 2020 Variable No tomaron HCQ (“Controles”) n=135 Tomaron HCQ (“Casos”) n=463 Edad (media en años) 38.21 (IC95% 36.99-39.44) 38.81 (IC95% 36.46-41.71) Edad Rango (min-máx) 20-86 17-84 Sexo Femenino 62 (45.93%) Masculino 73 (54.07%) Femenino 230 (49.68%) Masculino 233 (50.32%) Tiempo en negativizar (media en días) 33.15 (IC95% 30.96-35.34) 33.37 (IC95% 32.22-34.53) Permanencia de la sintomatología (media en días) 16.73 (IC95% 14.70-18.75) 18.84 (IC95% 17.81-19.89) Hospitalización No 133 (98.52%) Sí 2 (1.48%) No 437 (94.38%) Sí 26 (5.62%) UCI No 135 (100%) Sí (0%) No 437 (98.22%) Sí 5 (1.08%) Fuente: Creación propia en forma conjunta con CCF a partir de datos obtenidos. Como se resume en la tabla 5, los síntomas fueron semejantes entre ambos grupos, con predominio de la tos, seguido por cefalea, anosmia y fiebre. Tabla 5. Distribución comparativa de síntomas presentados de los casos que recibieron HCQ y los que no recibieron tratamiento, CENDEISSS del 20 de marzo al 31 de mayo de 2020 Grupo No tomaron HCQ (“Controles”) n=135 Tomaron HCQ (“Casos”) n=463 Tos 73 (54.07%) 257 (55.51%) Cefalea 67 (49.63%) 247 (53.35%) Anosmia 67 (49.63%) 214 (46.22%) Fiebre 48 (35.56%) 172 (37.15%) Disgeusia 44 (35.59%) 172 (37.15%) Fatiga 42 (31.11%) 153 (33.05%) Rinorrea 41 (30.37%) 151 (32.61%) Mialgia 39 (28.89%) 136 (29.37%) Odinofagia 35 (25.93%) 130 (28.08%) Diarrea 29 (21.48%) 110 (23.76%) Disnea 29 (21.48%) 90 (19.44%) Dolor torácico 8 (5.93%) 20 (4.32%) Taquipnea 3 (2.22%) 5 (1.08%) Fuente: Creación propia en forma conjunta con CCF a partir de datos obtenidos 36 Como última prueba, según lo discutido durante el proceso de análisis de la información, se sugirió ajustar como caso-control con desenlaces distintos al del estudio original: hospitalización, ingreso a unidad de cuidados intensivos (UCI) y muerte. Se obtuvo la información respecto a la cantidad de pacientes manejados en el programa de seguimiento ambulatorio, que requirieron hospitalización. En total 28 de los 598 pacientes (4,68%) requirió manejo hospitalario durante su evolución clínica. 5 de los 598 pacientes (0,84%) evolucionó a una condición crítica, que ameritó ingreso a UCI. Cuando se relaciona la cantidad de pacientes hospitalizados que ameritaron ingreso a UCI, corresponde al 17,86%. No hubo fallecidos entre los pacientes incluidos en el programa de manejo ambulatorio. Dado que no hubo fallecidos, no fue posible obtener una comparación para este desenlace. En el caso de pacientes que requirieron manejo en UCI, los cinco casos registrados habían recibido hidroxicloroquina, por lo que no se disponía de comparador para este desenlace. Se procedió a estimar un odds ratio (OR) para el desenlace hospitalización en 3,96 (IC95% 0,97 – 34,78); p= 0,06. Esta razón, aunque sugiere un riesgo incrementado de hospitalización al usar hidroxicloroquina, no es estadísticamente significativa, dado un tamaño poblacional pequeño y lo que demuestra es que no se ha encontrado una diferencia en cuanto al riesgo de ser hospitalizado en los pacientes con COVID-19 que recibieron hidroxicloroquina y los que no la recibieron. Para poder tener mejor claridad al respecto, se podría realizar un pareo de poblaciones, que permita una mejor comparación de los resultados. 37 Capítulo 6° Conclusiones y recomendaciones 6.1. Conclusiones 6.1.1. La presentación sindrómica fue similar entre ambos grupos, con predominio de la tos, seguido por cefalea, anosmia y fiebre; por lo que no se encontró un cambio estadísticamente significativo con el uso de la hidroxicloroquina. 6.1.2. No se documentaron efectos adversos de tipo cardiovascular ni potencialmente fatales con el uso de la HCQ en nuestra población. 6.1.3. No se demostró que exista diferencia entre el inicio de la toma de hidroxicloroquina y el tiempo de negativización de la segunda prueba de PCR por COVID-19 que brindaba el alta de los casos, incluso por sexo o edad. 6.1.4. No se encontró diferencia en cuanto al tiempo para negativizar las pruebas de PCR viral en nasofaringe, ni en el tiempo de duración de los síntomas. 6.1.5. No se encontró una diferencia en cuanto al riesgo de ser hospitalizado en UCI en los pacientes con COVID-19 que recibieron hidroxicloroquina y los que no la recibieron. 6.1.6. No fue posible obtener una comparación para el desenlace de fallecimiento de los casos que recibieron hidroxicloroquina y los que no la recibieron, ante la ausencia de casos en los pacientes incluidos en el programa. 38 6.2. Recomendaciones 6.2.1. En concordancia con los resultados obtenidos y la evidencia científica disponible en la actualidad, no se justifica el uso de la Hidroxicloroquina ni la cloroquina en personas con manejo ambulatorio ni en hospitalizados, específicamente indicado para el manejo del COVID-19. 6.2.2. Se deben realizar estudios que demuestren la efectividad de los fármacos antes de su introducción, para así actuar basados en la evidencia. Además, el monitoreo de éstos es necesario para poder evaluar su eficacia en la población general. 39 Bibliografía Referida 1. Awadasseid A, Wu Y, Tanaka Y, Zhang W. Initial success in the identification and management of the coronavirus disease 2019 (COVID-19) indicates human-to- human transmission in Wuhan, China. Int J Biol Sci. 2020 Apr 11;16(11):1846–60. 2. Al Español Por T, Luordo D. Guía de manejo terapéutico y de soporte para pacientes con infección por coronavirus COVID-19. Edición 2.0, 12 de marzo de 2020. 3. Primer caso sospechoso por COVID-19 en Costa Rica [Internet]. [cited 2020 May 20]. Available from: https://www.ministeriodesalud.go.cr/index.php/centro-de- prensa/noticias/741-noticias-2020/1552-primer-caso-sospechoso-por-covid-19- en-costa-rica 4. Philippe Gautreta, b$, Jean-Christophe Lagiera, c$, Philippe Parolaa, b, Van Thuan Hoanga, b, d L, Meddeba, Mailhea M, Doudiera B, , Johan Courjone, f, g VG, Vera, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open- label non-randomized clinical trial Philippe Gautret. Mediterr Infect. 2020;(March):1–24. 5. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet (London, England). 2020;6736(20):1–10. 6. Adrian V. Hernandez, MD, PhD, Yuani M. Roman, MD, MPH, Vinay Pasupuleti, MD, MS, PhD, Joshuan J. Barboza, MSc, C. Michael White P. Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review. Ann Intern Med. 2020; 7. Costarricense C, Social DES. CAJA COSTARRICENSE DE SEGURO SOCIAL Dirección de Farmacoepidemiología Área de Farmacoeconomía - Estudios de Utilización de Medicamentos Teléfono: 2539-1072 / Fax: 2539-1087. 2020. 8. Perez A, Gomez P. Formulario para la prescripción de terapia de los medicamentos LOM en pacientes con enfermedad COVID-19. 2020; 40 9. Comité Central de Farmacoterapia. Análisis sobre la efectividad de la hidroxicloroquina como tratamiento para covid-19 actualización al 25 de mayo de 2020. 2020. p. 1–2. 10. Mario Ruiz Cubillo. “Estrategia para el seguimiento de pacientes positivos por COVID-19, a cargo de Médicos Especialistas y Médicos Residentes de Medicina Familiar y Comunitaria.” Vol. 25. 2020. p. 1 y 2. 11. Meyerowitz EA, Vannier AGL, Friesen MGN, Schoenfeld S, Gelfand JA, Callahan M V., et al. Rethinking the role of hydroxychloroquine in the treatment of COVID- 19. FASEB J. 2020;34(5):6027–37. 12. Danza Á, Graña D, Goñi M, Vargas A, Ruiz-Irastorza G. Hydroxychloroquine for autoimmune diseases. Rev Med Chil. 2016;144(2):232–40. 13. Colson P, Rolain J-M, Raoult D. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS- CoV-2. Vol. 55, International journal of antimicrobial agents. 2020. p. 105923. 14. Chen X, Ling J, Mo P, Zhang Y, Jiang Q, Ma Z, et al. Restoration of leukomonocyte counts is associated with viral clearance in COVID-19 hospitalized patients. medRxiv [Internet]. 2020 Mar 6 [cited 2021 Jan 9];2020.03.03.20030437. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.03.03.20030437 15. Rokni M, Ghasemi V, Tavakoli Z. Immune responses and pathogenesis of SARS- CoV-2 during an outbreak in Iran: Comparison with SARS and MERS. Rev Med Virol. 2020;30(3). 16. Lokugamage K, Hage A, de Vries M, Valero-Jimenez A, Schindewolf C, Dittmann M, et al. Type I interferon susceptibility distinguishes SARS-CoV-2 from SARS- CoV. J Virol. 2020; 17. Yang J, Yang X, Yang J, Li M. Hydroxychloroquine Inhibits the Differentiation of Th17 Cells in Systemic Lupus Erythematosus. J Rheumatol. 2018 Jun;45(6):818– 26. 18. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of 41 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis [Internet]. 2020 Jul 28 [cited 2021 Jan 12];71(15):732–9. Available from: https://academic.oup.com/cid/article/71/15/732/5801998 19. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Jul 1;56(1):105949. 20. Fiolet T, Guihur A, Rebeaud ME, Mulot M, Peiffer-Smadja N, Mahamat-Saleh Y. Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta- analysis [Internet]. Vol. 27, Clinical Microbiology and Infection. Elsevier B.V.; 2021 [cited 2021 Jan 12]. p. 19–27. Available from: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.0221198-743X/ 21. OMS. La OMS interrumpe los grupos de tratamiento de la COVID-19 con hidroxicloroquina y con la combinación lopinavir/ritonavir [Internet]. 2020 [cited 2021 Feb 15]. Available from: https://www.who.int/es/news/item/04-07-2020-who- discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid- 19 22. Comité Central de Farmacoterapia. Actualización de la evidencia científica de las terapias farmacológicas disponibles en el tratamiento de covid-19 al 20 de marzo de 2020. 2020; 23. Comité Central de Farmacoterapia. Actualización del Formulario para el manejo terapéutico del paciente COVID-19 al 23 de abril de 2020. 2020. 24. Comité Central de Farmacoterapia. Resumen del seguimiento al uso institucional de hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19. 2020;00. 42 Anexos Anexo 1. Documentos de Aprobación 43 44 45 46 47 48 Anexo 2. Instrumento de recolección de datos Instrumento de Recolección de Datos Número de consecutivo ____________ Factores biológicos 1. Edad cumplida en años ________ 2. Sexo: -Femenino ________ -Masculino ________ Tiempo en negativizar: 3. Fecha de Diagnóstico ________ 4. Fecha de Negativización ________ 5. Tiempo en negativizar _________ Uso de Hidroxicloroquina 6. Hidroxicloroquina Sí____ No____ 7. Fecha de Inicio Hidroxicloroquina ________ Sintomatología 8. Síntomas Sí____ No____ Días de evolución de Síntomas 9. Fecha de Inicio de Síntomas ________ 10. Fecha de Finalización de Síntomas ________ 11. Días de evolución de síntomas ________ 49 Anexo 3. Instrumento de recolección de datos (Excel) 50 Anexo 4. Aval de conclusión de Trabajo Final de Graduación 51 52 Anexo 5. Verificación de revisión filológica 53 Anexo 6. Oficio de Aprobación del Trabajo Final de Graduación 54 55 Anexo 7. Hojas Aprobación de la Presentación del Trabajo Final de Graduación 56 Autorización para digitalización y comunicación pública de Trabajos Finales de Graduación del Sistema de Estudios de Posgrado en el Repositorio Institucional de la Universidad de Costa Rica. Yo, _______________________________________, con cédula de identidad _____________________, en mi condición de autor del TFG titulado ___________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________ Autorizo a la Universidad de Costa Rica para digitalizar y hacer divulgación pública de forma gratuita de dicho TFG a través del Repositorio Institucional u otro medio electrónico, para ser puesto a disposición del público según lo que establezca el Sistema de Estudios de Posgrado. SI NO * *En caso de la negativa favor indicar el tiempo de restricción: ________________ año (s). Este Trabajo Final de Graduación será publicado en formato PDF, o en el formato que en el momento se establezca, de tal forma que el acceso al mismo sea libre, con el fin de permitir la consulta e impresión, pero no su modificación. Manifiesto que mi Trabajo Final de Graduación fue debidamente subido al sistema digital Kerwá y su contenido corresponde al documento original que sirvió para la obtención de mi título, y que su información no infringe ni violenta ningún derecho a terceros. El TFG además cuenta con el visto bueno de mi Director (a) de Tesis o Tutor (a) y cumplió con lo establecido en la revisión del Formato por parte del Sistema de Estudios de Posgrado. FIRMA ESTUDIANTE Nota: El presente documento constituye una declaración jurada, cuyos alcances aseguran a la Universidad, que su contenido sea tomado como cierto. Su importancia radica en que permite abreviar procedimientos administrativos, y al mismo tiempo genera una responsabilidad legal para que quien declare contrario a la verdad de lo que manifiesta, puede como consecuencia, enfrentar un proceso penal por delito de perjurio, tipificado en el artículo 318 de nuestro Código Penal. Lo anterior implica que el estudiante se vea forzado a realizar su mayor esfuerzo para que no sólo incluya información veraz en la Licencia de Publicación, sino que también realice diligentemente la gestión de subir el documento correcto en la plataforma digital Kerwá. https://es.wikipedia.org/wiki/Responsabilidad https://es.wikipedia.org/wiki/Perjurio pjmat546@gmail.com Línea Autorización para digitalización y comunicación pública de Trabajos Finales de Graduación del Sistema de Estudios de Posgrado en el Repositorio Institucional de la Universidad de Costa Rica. Yo, _______________________________________, con cédula de identidad _____________________, en mi condición de autor del TFG titulado ___________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________ Autorizo a la Universidad de Costa Rica para digitalizar y hacer divulgación pública de forma gratuita de dicho TFG a través del Repositorio Institucional u otro medio electrónico, para ser puesto a disposición del público según lo que establezca el Sistema de Estudios de Posgrado. SI NO * *En caso de la negativa favor indicar el tiempo de restricción: ________________ año (s). Este Trabajo Final de Graduación será publicado en formato PDF, o en el formato que en el momento se establezca, de tal forma que el acceso al mismo sea libre, con el fin de permitir la consulta e impresión, pero no su modificación. Manifiesto que mi Trabajo Final de Graduación fue debidamente subido al sistema digital Kerwá y su contenido corresponde al documento original que sirvió para la obtención de mi título, y que su información no infringe ni violenta ningún derecho a terceros. El TFG además cuenta con el visto bueno de mi Director (a) de Tesis o Tutor (a) y cumplió con lo establecido en la revisión del Formato por parte del Sistema de Estudios de Posgrado. FIRMA ESTUDIANTE Nota: El presente documento constituye una declaración jurada, cuyos alcances aseguran a la Universidad, que su contenido sea tomado como cierto. Su importancia radica en que permite abreviar procedimientos administrativos, y al mismo tiempo genera una responsabilidad legal para que quien declare contrario a la verdad de lo que manifiesta, puede como consecuencia, enfrentar un proceso penal por delito de perjurio, tipificado en el artículo 318 de nuestro Código Penal. Lo anterior implica que el estudiante se vea forzado a realizar su mayor esfuerzo para que no sólo incluya información veraz en la Licencia de Publicación, sino que también realice diligentemente la gestión de subir el documento correcto en la plataforma digital Kerwá. https://es.wikipedia.org/wiki/Responsabilidad https://es.wikipedia.org/wiki/Perjurio pjmat546@gmail.com Línea Yo: Isel Dahianna Jiménez Mata con cédula de identidad: 304090775 condición 1: nico y recuperación de pacientes en el Programa de Supervisión del estado de salud de la población con COVID- titulado: Análisis de resultados de la Hidroxicloroquina en el curso clí- establezca el Sistema de Estudios de Posgrado SI: X NO: En caso de la negativa favor indicar el tiempo de restricción: Firma: condición 2: 19 durante su aislamiento, en el período comprendido entre el 20 de marzo y 31 de mayo del año 2020, en el condición 3: Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social 2022-03-03T17:47:26-0600 ISEL DAHIANNA JIMENEZ MATA (FIRMA) 2022-03-03T17:47:55-0600 ISEL DAHIANNA JIMENEZ MATA (FIRMA) 2022-03-03T17:55:06-0600 CARLOS ROBERTO ICAZA GURDIAN (FIRMA) 2022-03-03T19:02:05-0600 Willy Loría Quirós 2022-03-04T08:36:04-0600 DANIEL FABIAN ULATE GOMEZ (FIRMA) 2022-03-06T18:09:16-0600 ALEJANDRA MARCELA SANDOVAL BRENES (FIRMA) 2022-03-06T18:10:51-0600 ALEJANDRA MARCELA SANDOVAL BRENES (FIRMA)