Trabajo Final de Graduación 
 
Postgrado en Anatomía Patológica de la Universidad de Costa Rica 
 
 
 
 
 
Tema: “Biología del Adenocarcinoma Ductal de Páncreas” 
 
 
 
Estudiante: Dr. Gustavo Gaitán Brenes 
Tutor: Dr. Juan Porras Peñaranda 
Hospital San Juan de Dios 
 
 
 
 
Diciembre, 2019 
 
 
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2 
 
ÍNDICE 
 
Objetivos generales y específicos        5 
Justificación           5 
Introducción           6 
Epidemiología           6 
Etiología           9 
Factores de Riesgo          10 
 Factores de Riesgo No Modificables       10 
 Factores de Riesgo Modificables       11 
Manifestaciones Clínicas         13 
Localización           13 
Diagnóstico y Tamizaje          14 
 Imagenología          15 
 Biomarcadores de detección temprana       16 
Aspecto Macroscópico          18 
Histopatología           20 
 Adenocarcinomas ductales bien diferenciados      20 
 Adenocarcinomas ductales moderadamente diferenciados    22 
 Adenocarcinomas ductales pobremente diferenciados     22 
 Citopatología          23 
 Biopsias transoperatorias por congelación      25 
 Ultraestructura          26 
Variantes Histológicas Adenocarcinoma Ductal de Páncreas y neoplasias mixtas pancreáticas 26 
 Carcinoma Adenoescamoso        27 
 Carcinoma Mixto Ductal-Neuroendocrino      29 
 Carcinoma Mixto Ductal-Acinar        29 
 Carcinoma Mixto Acinar-Neuroendocrino-Ductal     30 
 Carcinoma Coloide         30 
3 
 
Carcinoma Hepatoide         31 
Carcinoma Medular         32 
Carcinoma de Células en Anillo de Sello       33 
Carcinoma Indiferenciado (Anaplásico)       33 
Carcinoma Indiferenciado con Células Gigantes tipo Osteoclasto   34 
Inmunohistoquímica          36 
Diagnósticos Diferenciales         38 
Patogénesis y Lesiones precursoras        41 
 PanIN           41 
 IPMN           44 
 MCN           45 
Patología molecular y genética del ADP        46 
Rol del Estroma y el Microambiente Tumoral       58 
Expansión Tumoral y Estadiaje         71 
Pronóstico           73 
Tratamiento           74 
Algoritmos diagnósticos para tumores del páncreas      79 
Conclusiones           85 
Bibliografía           86 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
 “Biología del Adenocarcinoma Ductal de Páncreas” 
 
Objetivo Principal: 
1. Describir la biología del adenocarcinoma ductal de páncreas 
 
Objetivos Específicos: 
1. Describir los avances realizados en los estudios genéticos y moleculares del 
adenocarcinoma ductal de páncreas y su significancia clínica. 
2. Identificar los factores que pueden influir en la evolución del adenocarcinoma ductal de 
páncreas. 
3. Analizar los posibles mecanismos que pudieran favorecer la elevada mortalidad en los 
adenocarcinomas ductales de páncreas. 
Metodología: 
1. Revisión bibliográfica 
 
Justificación: 
El adenocarcinoma ductal de páncreas es una neoplasia epitelial maligna originada de las células 
epiteliales ductales del páncreas con diferenciación glandular y/o ductal, acompañada de una 
importante reacción desmoplásica. Es una neoplasia que se presenta principalmente entre la sexta 
y octava década de la vida, con una epidemiología multifactorial, pero en todos los casos, se 
considera una enfermedad de muy pobre pronóstico, con tasas de mortalidad muy similares a las 
tasas de incidencia, presentándose la mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada a la hora 
del diagnóstico. Es sin lugar a duda, uno de los tumores de mayor mortalidad en oncología, y esto 
no ha cambiado en décadas. 
Esta misma razón ha llevado a que el adenocarcinoma ductal de páncreas haya sido foco de 
múltiples estudios en aras de lograr un mayor entendimiento en múltiples ámbitos, tales como su 
patogénesis, biología molecular, mecanismos de evasión del sistema inmune, estudio y desarrollo 
de terapias dirigidas, así como búsqueda de métodos diagnósticos que permitan un diagnóstico 
temprano. 
El siguiente proyecto busca brindar una descripción de la biología de esta patología tan importante, 
además de explorar y recopilar los logros y hallazgos más recientes y relevantes en diferentes 
campos. 
 
 
 
5 
 
 
ADENOCARCINOMA DUCTAL PANCREÁTICO 
 
INTRODUCCIÓN 
 
Las neoplasias malignas pancreáticas actualmente se pueden clasificar de acuerdo con la dirección 
de la diferenciación celular (Ductal, Acinar o Neuroendocrina) de las células neoplásicas, de acuerdo 
al tipo subtipomolecular (Clásico, Quasimesenquimal, Similar a Exocrino), a las mutaciones 
presentes (Escamoso, Progenitor pancreático, Inmunogénico, y Con diferenciación endocrina 
exocrina aberrante) y de acuerdo con su apariencia macroscópica (sólida o quística) de los tumores. 
Los adenocarcinomas ductales pancreáticos (ADP) comprenden el 85-90% de las neoplasias 
malignas del páncreas. De todas las demás neoplasias pancreáticas malignas (tumores endocrinos 
pancreáticos, neoplasias sólidas pseudopapilares, carcinoma de células acinares y 
pancreatoblastoma) los tumores neuroendocrinos son los más comunes, comprenden 
aproximadamente 5% de los tumores pancreáticos malignos. (1) 
 
Definición 
Una neoplasia epitelial maligna con diferenciación glandular/ductal, que generalmente presenta 
una producción luminal y/o intracelular de mucina, sin ningún componente predominante de otro 
tipo histológico. Una respuesta estromal desmoplásica abundante es una característica típica de 
este tipo de neoplasia. (2). 
Sinónimos 
Adenocarcinoma Tubular, Carcinoma Ductal Infiltrante, tipo no especificado. (2) 
 
EPIDEMIOLOGÍA 
 
El estudio epidemiológico de esta enfermedad es complicado por las significativas variaciones 
geográficas y temporales en la especificidad y sensibilidad del diagnóstico clínico y en la proporción 
de casos históricamente verificados. Diferencias en el acceso a los sistemas de salud pueden afectar 
las tasas de incidencia y mortalidad reportadas. 
Las tasas más altas de mortalidad de Adenocarcinoma Ductal Pancreático están registradas entre 
los Afroamericanos (12 por cada 100 000 hombres y 10 por cada 100 000 mujeres) y en poblaciones 
indígenas de Oceanía. Las tasas más bajas (<2 por cada 100 000 hombres y <1 por cada 100 00 
mujeres), las cuales pueden ser parcialmente atribuibles a ser subdiagnosticados, registradas en 
India, África Norte y Central, Sureste de Asia. En Estados Unidos, las tasas son 50-100% mayores en 
Afroamericanos que en caucásicos viviendo en la misma región. Globalmente, había un estimado de 
230 000 casos nuevos en el 2002, 60% de los casos ocurriendo en países de altos recursos. La 
incidencia es aproximadamente 50% más alta en hombres que en mujeres. La mayoría de los 
6 
 
pacientes tienen en 60 y 80 años. Dada la pobre supervivencia, la mortalidad es casi paralela a las 
tasas de incidencia. 
Avances en los métodos diagnósticos son parcialmente responsables por el incremento reportado 
en las tasas de incidencia y mortalidad desde la década de los 70΄s, particularmente en Europa; sin 
embargo, las tasas de incidencia y mortalidad en Europa del Oeste han ido disminuyendo en los 
últimos años. La incidencia es mayor en poblaciones urbanas que en las rurales, pero esto podría 
ser un reflejo del acceso a los servicios de salud y métodos diagnósticos. Estudios han demostrado 
que en poblaciones migrantes que, después de 15-20 años, la primera generación de migrantes de 
zonas de bajo riesgo a alto riesgo, presentan un incremento en incidencia que aquella en su país de 
origen, sugiriendo un rol importante de los factores ambientales ocurriendo luego en la vida. 
Tasas de incidencia (mundial) estimada estandarizadas para edad, para el cáncer de páncreas en el 
2018, para ambos sexos, todas las edades 
 
Figura 1. El mapa muestra la Tasa de Incidencia Estandarizada (TIE) para la edad estimada para en cáncer de páncreas a nivel 
mundial, incluyendo ambos sexos y todas las edades.(3) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
 
 
 
Tasas de mortalidad (mundial) estimada estandarizadas para edad, para el cáncer de páncreas en 
el 2018, para ambos sexos, todas las edades 
 
Figura 2. El mapa muestra la Tasa de Mortalidad Estandarizada (TME) para la edad estimada para en cáncer de páncreas a nivel 
mundial, incluyendo ambos sexos y todas las edades.(3) 
 
Situación del cáncer de páncreas en Costa Rica 
Según datos del Ministerio de Salud, y del Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC) de año 
2014, que son los últimos disponibles, se observa que las neoplasias pancreáticas no se encuentran 
entre las 10 mayores en incidencia; sin embargo, sí se encuentran presentes con respecto a la 
mortalidad por tumores malignos más frecuentes para ese año. Ocupa el séptimo lugar en 
mortalidad para las mujeres con 126 casos (tasa de 5,27 por cada 100 000), 45 de ellos en el grupo 
etario de 75 ó más años, con un segundo pico de 23 casos para el grupo de 60 a 64 años de edad. 
Para los varones, ocupa el octavo lugar en mortalidad, con un total de 107 casos (tasa de 4,39 por 
cada 100 000), 42 de ellos en el grupo etario de 75 ó más años, seguido de 17 casos en el grupo de 
65 a 69 años. 
Comparando los datos de nuestro país con la epidemiología global descrita en la literatura, a pesar 
de no contar con los datos sobre su incidencia, vemos que Costa Rica coincide con la edad descrita, 
de 60 a 80 años; sin embargo, con lo que respecta a mortalidad, y por tanto número de casos, vemos 
que, en nuestro medio, para el año 2015, el cáncer de páncreas fue en general más frecuente en 
mujeres que en hombres (126 versus 107 casos), contrastando con lo descrito e la literatura. De 
igual forma vemos que se da la tendencia a presentar una mayor mortalidad en mujeres que en 
hombres en años posteriores; por ejemplo 95 hombres versus 123 mujeres en el año 2014, 96 
8 
 
hombres versus 128 mujeres en el año 2013; volviendo a causar mayor mortalidad en hombres que 
en mujeres en los años 2011 y 2012 (91 mujeres versus 110 hombres en el año 2011 y 101 mujeres 
versus 119 hombres en el año 2012). (5) 
 
 
Tabla 1 y 2. Incidencia de tumores malignos más frecuentes según localización anatómica para ambos sexos en Costa Rica para el año 
2014. Fuente: M. Salud, Dirección Vigilancia de la Salud, Unidad de Seguimiento de Indicadores de Salud, Registro Nacional de 
Tumores. (4) 
 
 
Tabla 3 y 4. Mortalidad de tumores malignos más frecuentes según localización anatómica para ambos sexos en Costa Rica para el año 
2015. Fuente: M. Salud, Dirección Vigilancia de la Salud, Unidad de Seguimiento de Indicadores de Salud, Registro Nacional de 
Tumores.(5) 
 
ETIOLOGÍA 
Se considera una enfermedad multifactorial, con claras bases genéticas, hereditarias y ambientales; 
sin embargo, también existen casos esporádicos en los que no se ha dilucidado por completo las 
causas. Se han descrito asociaciones con múltiples factores de riesgo, algunos con una relación 
directa o indirecta más clara que otros. El factor de riesgo mejor conocido para cáncer pancreático 
es el fumado de tabaco. El riesgo en los fumadores de tabaco es de dos a tres veces mayor que en 
9 
 
aquellos no fumadores. Se ha estudiado que el cáncer de páncreas está también asociado a factores 
nutricionales, incluyendo obesidad y baja actividad física, alto consumo en grasas, especialmente 
grasas saturadas y baja ingesta de frutas y verduras. (2) 
Consumo intenso y crónico de alcohol puede aumentar levemente el riesgo de desarrollar cáncer 
de páncreas. De las condiciones médicas que han sido estudiadas, una historia de pancreatitis 
crónica está asociada con un riesgo mayor a sufrir de cáncer de páncreas 10 veces mayor a la 
población normal. El riesgo es particularmente alto en individuos con pancreatitis hereditaria. La 
Diabetes Mellitus también ha sido asociada a un incremento en el riesgo de desarrollar cáncer 
pancreático. (2) 
Pacientes con gastrectomía tienen de tres a cinco veces mayor riesgo de desarrollar cáncer 
pancreático. (2) 
 
FACTORES DE RIESGO 
La incidencia de ADP varía de acuerdo con la región, observándose incidencias mayores en zonas 
como Europa y Norte América; y bajas en África y Asia Central y Sur, identificándose una tendencia 
predominante en países desarrollados, para ambos sexos, que en países en vías de desarrollo, según 
demostró Wong y colaboradores. 
 
La alta variabilidad en incidencia entre regiones y países sugiere que los factores ambientales juegan 
un rol significativo como factores de riesgo para el ADP. 
 
Pueden clasificarse en No Modificables y Modificables. Entre los No Modificables se describen: 
Edad, Sexo, Etnia, Grupo Sanguíneo, Susceptibilidad Genética y Herencia Familiar, y Diabetes. Como 
parte de los Modificables, se mencionan: Tabaquismo, Etilismo, Obesidad, Pancreatitis crónica, 
factores dietéticos. (3) 
 
Factores de Riesgo No Modificables (6) 
 
Edad: 
El 90% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes mayores de 55 años de edad; 
encontrándose la mayoría entre la séptima y octava década de la vida. 
 
Sexo: 
La incidencia global del ADP es más elevada en Hombres que en Mujeres. Esta disparidad parece ser 
mayor en países con un índice de desarrollo elevado. 
 
Etnia: 
Se ha reportado un 50 a 90% de aumento en el riesgo en los pacientes afroamericanos en 
comparación con los caucásicos en los Estados Unidos de América, y a su vez, es menor en los 
pacientes provenientes de las Islas del Pacífico y Asiáticos Americanos; habiendo evidencia que el 
trasfondo genético o las interacciones ambientales pueden explicar al menos algunas de las 
diferencias observadas en la incidencia entre grupos étnicos. 
 
10 
 
Grupo Sanguíneo: 
El riesgo de desarrollar ADP ha mostrado estar asociado con diferentes grupos sanguíneos ABO en 
múltiples estudios epidemiológicos de gran envergadura. Wolpin y colaboradores encontraron que, 
comparados con los pacientes que son “O”, los grupos sanguíneos “A”, “AB” y “B” tienen un riesgo 
significativamente mayor de desarrollar ADP. 
Los mecanismos propuestos incluyen alteraciones en la especificidad de la glicosiltransferasa y la 
respuesta inflamatoria del huésped a través de los grupos sanguíneos ABO. 
 
Historia Familiar y Susceptibilidad Genética: 
Según la historia familiar, las neoplasias pancreáticas se consideran familiares si dos o más familiares 
de primer grado han sido diagnosticados previamente con este tipo de neoplasia, correspondiendo 
de 5 a 10% de los casos nuevos. Pacientes con el factor de riesgo familiar tiene un aumento en nueve 
veces de desarrollar un ADP que aquellos sin dicho factor, y este riesgo aumenta a treinta y dos 
veces mayor riesgo si tres o más familiares de primer grado han sido previamente diagnosticados 
con ADP. Un metaanálisis de nueve estudios ha reportado que individuos con historia familiar de 
ADP con solo un familiar de primer grado con ADP, tienen aún un 80% de probabilidades de 
desarrollar dicha neoplasia, comparados con individuos sin reportes de historia familiar de ADP. 
Esto apunta a una fuerte susceptibilidad genética para el ADP en un subgrupo de pacientes 
afectados. En neoplasias pancreáticas familiares, el riesgo crece exponencialmente con el número 
de familiares de primer grado afectados, siendo las mutaciones BRCA2 y PALB las más comúnmente 
implicadas. 
 
Diabetes: 
La diabetes es un factor de riesgo bien conocido para las neoplasias pancreáticas. Stevens y 
colaboradores, por medio de un metaanálisis describe que el riesgo para desarrollar ADP es el doble 
en pacientes con diabetes tipo uno comparados con aquellos libres de esta condición. Otro estudio 
de metaanálisis sugiere una relación entre el ADP y la diabetes tipo 2, con un aumento en el riesgo 
para desarrollar ADP. Cabe resaltar que, aunque la diabetes es un factor de riesgo, las neoplasias 
pancreáticas pueden manifestarse inicialmente como un debut diabético. 
 
 
Factores de Riesgo Modificables (6) 
 
Tabaquismo: 
Considerado el factor de riesgo modificable más importante para neoplasias pancreáticas con 
múltiples estudios individuales y combinados demostrando una fuerte asociación positiva. Los 
resultados de dichos estudios sugieren que hay una relación directa entre la cantidad de consumo 
de tabaco y el aumento del riesgo a desarrollar dicha enfermedad. Se describe un aumento de 74% 
riesgo de desarrollar ADP en tabaquistas activos y un 20% en tabaquistas inactivos, comparado con 
aquellos que nunca fumaron. El estudio también describió que, a pesar del cese de fumado, el riesgo 
relativo se mantiene constante por al menos 10 años antes de alcanzar niveles basales. (6) 
La proporción de casos de tumores pancreáticos atribuibles al fumado de tabaco son de 20-30% en 
hombres y 10% en mujeres. (2) 
Sin embargo; algunos estudios recientes han mostrado en modelos animales que, la administración 
de tabaco a ratones saludables no causa directamente cáncer pancreático en éstos. Lo que si se 
evidenció fue que la exposición por cuatro meses a humo de cigarrillo produjo pérdida de células 
acinares, aumento de depósito de matriz extracelular pancreática e infiltración de células inmunes 
11 
 
CD45 positivas en estos ratones, lo cual demuestra la capacidad del tabaco de alterar el 
microambiente pancreático. (7) 
 
Etilismo: 
Múltiples estudios han investigado el impacto del consumo del alcohol en el desarrollo de ADP, pero 
los resultados han sido mixtos. Uno de dichos estudios describe un aumento en el riesgo cuando los 
pacientes consumen cantidades mayores de 30 gramos de alcohol por día, aumentando el riesgo en 
un 15% a desarrollar ADP. 
Cabe destacar que el consumo elevado de alcohol es la causa principal de pancreatitis crónica, la 
cual es un conocido factor de riesgo para las neoplasias pancreáticas; por tanto, en este escenario, 
se puede considerar el consumo de alcohol como un factor de riesgo para neoplasias pancreáticas. 
 
Pancreatitis Crónica: 
La pancreatitis crónica es una condición inflamatoria progresiva del páncreas que conduce a fibrosis, 
atrofia, con pérdida de acinos e islotes celulares pancreáticos. La pancreatitis crónica ha sido 
descrita como causa de un aumento de 13 veces el riesgo de padecer ADP, comparado con la 
población general, y aproximadamente 5% de estos pacientes desarrollarán carcinoma de páncreas 
durante su vida. Debido a esto, se ha considerado a los pacientes con pancreatitis crónica como un 
probable grupo blanco para tamizaje de neoplasias pancreáticas. 
 
Obesidad: 
De los estudios revisados, 23 han evaluado la relación entre un índice de masa corporal (IMC) 
elevado y el ADP; observándose un aumento en el riesgo de 10% por cada 5 unidades de IMC, sin 
distinción entre sexos. 
Debido a la relación entre la obesidad y el ADP, y es probable que el aumento en la incidencia en la 
obesidad sea un factor mayor en el aumento en la incidencia del ADP en países desarrollados. (6) 
 
Factores dietéticos: 
La evidencia es limitada, pero sugerente que el consumo de carnes rojas y procesadas pudieran 
elevar el riesgo de desarrollar ADP; lo cual encuentra su sustento en que la carne roja y procesada 
se ha visto que puede causar daño al ADN debido a la formación de carcinógenos tales como 
compuestos del N-Nitroso. Otros estudios han discutido la posible relación con el consumo de 
fructuosa o ácidos grasos saturados; sin embargo, se requiere de mayor evidencia para poder 
afirmar una relación directa con el desarrollo de ADP. 
 
Infecciones: 
La disbiosis bacteriana acompaña a procesos cancerígenos en malignidades tales como colónicas y 
hepáticas. De manera similar, en modelos humanos y animales (ratones), el ADP mostró un 
aumento de la flora fúngica de aproximadamente 3000 veces comparado con el tejido pancreático 
normal. La población predominante que infiltra a los ADP es la Malassezia spp. en ambos ratones y 
humanos. La ablación de dicho hongo mostró un efecto que enlenteció el crecimiento tumoral en 
ADP invasor y lentamente progresivo. Observándose posteriormente una aceleración en 
progresión tumoral en aquellos casos en los que se repobló con especies de Malassezia. (8) 
Relaciones entre múltiples infecciones el adenocarcinoma ductal pancreático ha sido motivo de 
estudio, por ejemplo, el aumento en el riesgo en pacientes con infección por Helicobacter pylori y 
Hepatitis C; sin embargo, se requieren estudios posteriores que profundicen en estos hallazgos. 
(6) 
 
12 
 
Tabla 5. Factores de Riesgo de Cáncer de Páncreas (9) 
Factor de Riesgo Riesgo Estimado (CI 95%) 
Tabaquismo activo OR = 2.20 (1.71-2.83) 
Tabaquismo inactivo  
1-10 años de inactividad OR = 1.64 (1.36-1.97) 
15-20 años de inactividad OR = 1.12 (0.86-1.44) 
Diabetes Mellitus RR = 7.94 (CI 95%, 4.70-12.55) 
<3 años de evolución OR = 1.51 (CI 95%, 1.16-1.96) 
>10 años de evolución 
IMC (>35 vs 18.9-24.9) OR = 1.55 (CI 95%, 1.16-2.07) 
Consumo de Alcohol (>6 bebidas por día) OR = 1.46 (CI 95%, 1.16-1.83) 
Pancreatitis (>2 años) 2.71 veces (CI 95%, 1.96-3.74) 
CI: Índice de confianza. IMC: Índice de Masa Corporal. OR: Odds Ratio/Razón de momios. RR: 
Riesgo Relativo 
 
 
MANIFESTACIONES CLÍNICAS 
 
Síntomas y signos: 
Incluyen dorso lumbalgia, pérdida de peso inexplicable, ictericia y prurito. Diabetes Mellitus se 
encuentra presente en 70% de los pacientes, y un debut diabético podría ser la primera 
manifestación de una neoplasia pancreática. Síntomas posteriores están relacionados a metástasis 
hepáticas y/o invasión a órganos adyacentes (duodeno, por ejemplo) o involucramiento de la 
cavidad peritoneal (ascitis). Ocasionalmente, los pacientes presentan pancreatitis aguda, 
tromboflebitis migratoria, hipoglicemia, hipercalcemia. (2) 
 
LOCALIZACIÓN 
 
El ADP y sus variantes comprenden el 90% de las neoplasias malignas pancreáticas. 
Aproximadamente 60-70% de los ADP surgen de la cabeza pancreática, los casos restantes se 
presentan en cuerpo (15%) y en cola (15%). Al momento del diagnóstico, aproximadamente 80-85% 
de los ADP se han diseminado más allá de páncreas, encontrándose metástasis de ganglios linfáticos 
con regularidad. Muy raramente el tejido pancreático heterotópico puede dar origen a un 
carcinoma. 
(6) 
 
13 
 
 
Figura 3. Tumores de la cabeza del páncreas son aquellos que surgen a la derecha de la confluencia de la vena mesentérica superior y 
porta. Los tumores de cuerpo pancreático surgen entre el borde izquierdo de la vena mesentérica superior y el borde izquierdo de la 
aorta. Los tumores de la cola corresponden a aquellos entre el borde izquierdo de la aorta y el hilio esplénico.  (10) 
 
 
 
DIAGNÓSTICO Y TAMIZAJE 
 
El diagnóstico de ADP constituye un reto y la mayoría de los casos se presentan tardíamente, ya sea 
como enfermedad avanzada o metastásica. Las razones de esto son multifactoriales, incluyendo 
síntomas no específicos asociados con la enfermedad y la proximidad con vasos sanguíneos mayores 
que podrían encontrarse ya invadidos por el tumor. Esto implica que el 80-85% de los tumores no 
sean resecables quirúrgicamente a la hora del diagnóstico. 
En la actualidad, la resección quirúrgica es la única cura potencial para el ADP, aunque las tasas de 
recurrencia son altas y las tasas de supervivencia a largo plazo son desalentadoras. 
 
El tamizaje y la detección temprana de los carcinomas pancreáticos ofrece la mejor posibilidad de 
reducir las altas tasas de mortalidad de esta enfermedad. El objetivo de tamizar pacientes 
asintomáticos es el de identificar neoplasias pancreáticas en etapas tempranas, o idealmente 
identificar lesiones precursoras de alto grado que puedan ser resecadas, previniendo el desarrollo 
de la neoplasia. (11) 
 
Debido a la baja incidencia general, y a la ausencia de un algoritmo de selección estandarizado, el 
tamizaje en grupos no seleccionados no es recomendado. El Consorcio Internacional de Tamizaje 
para el Cáncer de Páncreas, recomienda que los individuos que cumplan la definición de Cáncer 
Pancreático Familiar son potenciales blancos de tamizaje. No ha habido consenso con respecto a 
qué edad iniciar el tamizaje, con solo la mitad del grupo de consenso votando por iniciarlo a partir 
de los 50 años. Si se encuentra una lesión quística no sospechosa, deberá repetirse un control cada 
6 a 12 meses posteriores. Lesiones sólidas que no cumplan criterios para resección inmediata, y 
constricciones del ducto pancreático principal deberán repetirse los estudios de imágenes 3 meses 
después. 
14 
 
Mientras se ha logrado definir qué tipo de población es la que presenta mayor riesgo, no se ha 
logrado definir la mejor modalidad de imágenes diagnósticas y las lesiones que deberían ser blanco 
son menos definidas. (6) 
 
 
Imagenología 
La Tomografía Computarizada (TC) es una de las mejores modalidades en estudios de imágenes para 
el estudio de páncreas y adenocarcinomas pancreáticos, los cuales se observan como masas 
hipodensas hasta en 92% de los casos, y en tumores de infiltración difusa se hayan hasta 4% de los 
casos. Hallazgos tempranos de la Tomografía Computarizada incluyen una interrupción abrupta y 
dilatación del ducto pancreático. El signo del “Doble Ducto” – dilatación del ducto biliar y 
pancreático – orientan a una neoplasia que surge de la cabeza del páncreas. Hallazgos que pueden 
ser predictivos de neoplasia pancreática incluyen, de menor a mayor especificidad: Dilatación ductal 
(sensibilidad 50%, especificidad 78%), interrupción del ducto (sensibilidad 45%, especificidad 82%), 
Hipo atenuación (sensibilidad 75%, especificidad 84%), anormalidades del contorno pancreático 
(sensibilidad 15%, especificidad 92%), dilatación del conducto biliar común (sensibilidad 5%, 
especificidad 92%) y atrofia pancreática distal (sensibilidad 45%, especificidad 96%) (12) 
La tomografía computarizada correlaciona muy bien con los hallazgos quirúrgicos al predecir la 
irresecabilidad (con un valor predictivo positivo de 89-100%). La característica más importante para 
valorar localmente la relación del tumor a los vasos adyacentes (Arteria mesentérica superior y 
tronco celíaco). Si el tumor rodea un vaso en más de 180 grados, entonces se estadía como un tumor 
T4, por tanto, irresecable. (13) 
 
Con respecto a la Ultrasonografía Endoscópica (USE), la mayoría de los adenocarcinomas ductales 
producen una masa hipoecoica, no homogénea; siendo solo aproximadamente 10% de los tumores 
hipoecoicos. Con el aumento en tamaño, los tumores tienden a ser heterogéneos, con zonas 
quísticas e hipoecoicas. Signos indirectos de tumor pancreático (como el “Doble Ducto”) están 
presentes usualmente en tumores mayores de 3 centímetros de tamaño. Nódulos linfáticos 
metastásicos se observan con aumento de tamaño e hipoecoicos. La USE puede utilizarse para 
tomar biopsias a través del endoscopio que pueden utilizarse para establecer un diagnóstico. 
Con la introducción de la secuenciación de siguiente generación (NGS), se ha estado probando en 
conjunto con las biopsias por aguja fina adquiridas por Ultrasonografía Endoscópica, llevando a cabo 
análisis moleculares de múltiples genes susceptibles de ADP en casos en que las muestras son 
limitadas o no se puede repetir la toma de la biopsia; haciendo crucial este tipo de pruebas de alta 
sensibilidad analítica ayudando a detectar proporciones pequeñas de células mutadas. Sin embargo; 
debido a la complejidad y costo de estas pruebas no es algo que se realice rutinariamente. (14) 
La Endoscopía Colangiopancreática Retrógrada (ECPR) puede demostrar el desplazamiento, 
estrechamiento u obstrucción del ducto pancreático. 
El escaneo por medio de una Tomografía de Emisión de Positrones (PET) pudiera tener valor 
diagnóstico, pero es de utilidad clínica incierta comparado con los demás métodos de imágenes, 
pero menos disponible y con un mayor costo. 
La sensibilidad y especificidad de cualquiera de estos métodos por sí solos ronda de 55 a 95%, pero 
aplicando combinaciones de estos, se puede alcanzar tasas de certeza mayores a 95%, aunque el 
estudio histológico continúa siendo el estándar de oro. (2) 
15 
 
 
Las imágenes por resonancia magnética (RMI) y la colangiopancreatografía por resonancia 
magnética (MRCP) muestran una concordancia de buena a excelente con el ultrasonido endoscópico 
(EUS). El EUS tiene mayor sensibilidad para identificar lesiones pancreáticas sólidas menores de 2 
cms, comparado con la tomografía axial computarizada (TAC) y la RMI. El EUS es también capaz de 
identificar características de alta sospecha en quistes pancreáticos y combinado con la biopsia por 
aspiración por agua fina pueden ayudar a caracterizar mejor estas lesiones. En el EUS, los ADP se 
ven principalmente como masas sólidas de bordes mal definidos. (15) 
El Consorcio Internacional de Tamizaje para el Cáncer de Páncreas recomienda el uso conjunto de 
EUS y RMI/MRCP para este tipo de casos. 
Mientras que el tamizaje a la población general no es recomendado, se ha recomendado el uso de 
campañas de concientización sobre la sintomatología y signos de alarma de las neoplasias 
pancreáticas, para motivar a la población a buscar atención médica temprana. 
 
 
Figura 4. A Una tomografía axial computarizada de un adenocarcinoma ductal del cuerpo y cola del páncreas con numerosas metástasis 
hepáticas. B Vista coronal revelando un adenocarcinoma ductal de gran tamaño en la cabeza del páncreas. Nótese la dilatación 
secundaria de los ductos pancreáticos y biliares intrahepáticos, así como el aumento de tamaño importante de la vesícula biliar.  (2) 
 
 
Biomarcadores de detección temprana: (6) 
La investigación de potenciales biomarcadores, incluyendo la biopsia líquida para el estudio de las 
neoplasias pancreáticas ha sido un área de intensa investigación para ayudar en su tamizaje, 
diagnóstico y tratamiento. 
El antígeno sérico del cáncer 19-9 (CA 19-9), es el único biomarcador aprobado por la Administración 
de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para ser usado en el 
diagnóstico de rutina del ADP. Aun así, no es completamente confiable en el sentido de que posee 
un bajo valor predictivo, lo que significa que no juega ningún rol en los casos de los pacientes 
asintomáticos, y su uso se limita al monitoreo de la respuesta al tratamiento y como marcador de 
recurrencia. 
La alta tasa de mutaciones genéticas asociadas al ADP han llevado a la investigación de ADN libre 
circulante y células tumorales en la circulación sistémica como método de tamizaje o prueba 
diagnóstica; a pesar de que Riva y colaboradores (16) concluyen que, a pesar de la alta tasa de 
mutaciones KRAS en el tejido tumoral pancreático, las concentraciones de células tumorales 
16 
 
pancreáticas o ADN circulante no alcanzaban los niveles requeridos de sensibilidad o especificidad 
para poder ser considerados como pruebas de tamizaje. 
Más experimentalmente se está probando el uso de otras alternativas a las muestras obtenidas en 
sangre; una de estas es la detección de un incremento en la concentración de compuestos orgánicos 
volátiles (VOC) en el aire exhalado, que buscan metabolitos de tejido pancreático tumoral. En un 
estudio de casos de control encontró niveles elevados de VOC en pacientes con ADP ya 
diagnosticado con respecto a pacientes control, con una sensibilidad de 100% y especificidad de 
84%; haciendo esto una propuesta atractiva de investigación en el desarrollo de pruebas de 
biomarcadores no invasivas para el ADP. 
La presencia de mutaciones del ADN en las secreciones pancreáticas también ha merecido su campo 
de estudio. P53 mutado ha sido encontrado en las secreciones pancreáticas de individuos con 
Neoplasia Intraepitelial Pancreática 2-3 (PanIN, por sus siglas en inglés), Neoplasia Papilar Mucinosa 
Intraductal de grado intermedio y alto (IPMN, por sus siglas en inglés), y en enfermedad invasiva. 
A pesar de que el campo de estudio de los biomarcadores es prometedor, aún se encuentra en 
desarrollo, y carece de un marcador validado y específico, esto sigue siendo un reto por superar. (6) 
 
Las fuentes de tejido que se estudian actualmente en búsqueda de potenciales biomarcadores se 
pueden resumir de la siguiente manera: 
Suero/plasma: especímenes ideales debido a su acceso fácil, son costo-efectivos, y su utilidad para 
el análisis de proteínas, obtención de ADN y expresión de ARN. 
 Secreciones pancreáticas: es un espécimen importante debido a su especificidad, por la presencia 
de células tumorales presentes y al ser rico en proteínas, aunque de accesibilidad limitada. 
Tejido pancreático: es la manera más directa de obtener biomarcadores en tejido tumoral. Una 
consideración importante en el estudio molecular de este tipo de tejido es la arquitectura tisular. El 
tejido pancreático normal está compuesto por células acinares; mientras que los ADP y las 
pancreatitis crónicas son más ricas en estroma y células inflamatorias; sin embargo, la accesibilidad 
a dicho tejido no ha demostrado ser práctica de manera rutinaria. 
Bilis: Obtenida fácilmente durante estudios como la colangiopancreatografía endoscópica 
retrograda, obteniendo material para estudios de reacción de la cadena polimerasa (PCR), la cual es 
lo suficientemente sensitiva para detectar mutaciones en un número pequeño de células. 
Heces: Mutaciones en el gen K-RAS están presentes en un significante porcentaje de neoplasias 
colorrectales, así como en las pancreáticas. En teoría, las células tumorales pancreáticas pueden 
llegar a las heces haciendo este tipo de muestra un método no invasivo de estudio en búsqueda de 
estas mutaciones. (16) 
 
 
A pesar de mostrarse prometedores, los biomarcadores aún enfrentan retos que complican su 
amplia implementación en este momento. Primero, la heterogeneidad tumoral puede dificultar 
diagnósticos precisos. Adicionalmente, una muestra subóptima puede llevar a una interpretación 
sesgada de su valor diagnóstico. La mayoría de las muestras en muchos estudios fueron recolectadas 
de pacientes con enfermedad avanzada. Controles adecuados con pacientes con condiciones como 
pancreatitis crónica, pancreatitis autoinmune, tumores neuroendocrinos pancreáticos, 
cistoadenomas, etcétera; deberían ser también tomadas para valorar su validez en los diagnósticos 
diferenciales. Debe monitorizarse los cambios dinámicos en los biomarcadores durante el 
seguimiento de los pacientes o posterior a su tratamiento, especialmente en poblaciones de alto 
riesgo. Finalmente, no se debe ignorar el impacto de las comorbilidades. Ictericia obstructiva y 
diabetes son hallazgos frecuentes en pacientes con ADP, y estas condiciones han mostrado tener 
influencia en la presencia de estos biomarcadores. (17) 
17 
 
 
ASPECTO MACROSCÓPICO 
Los Adenocarcinomas Ductales son masas firmes, escleróticas y pobremente delimitadas que 
reemplazan la arquitectura normal lobulillar de la glándula. La superficie de corte es de amarillenta 
a blanquecina. Hemorragia y necrosis son pocos comunes, pudiendo encontrarse áreas 
microquísticas, particularmente en tumores grandes. 
En series de estudios, la mayoría de los carcinomas de la cabeza medían de 1.5-5.0 cm (diámetro 
promedio de 2.5-3.5 cm), mientras que los carcinomas de cuerpo y cola son generalmente de mayor 
tamaño. Los carcinomas menores de 2 cm son infrecuentes y pueden ser difíciles de identificar 
macroscópicamente. Los carcinomas de la cabeza pancreática usualmente invaden el ducto biliar 
común y/o el ducto pancreático principal, produciendo estenosis que resulta en dilatación proximal 
de ambos sistemas ductales. Carcinomas de la cabeza del páncreas en estadios avanzados, pueden 
llegar a comprometer el ámpula de Vater y/o pared duodenal. Los carcinomas del cuerpo y cola 
pueden obstruir el conducto pancreático principal, pero típicamente no involucran el ducto biliar 
común. La estenosis del conducto pancreático principal puede producir cambios secundarios 
corriente arriba en el parénquima pancreático, incluyendo dilatación ductal, formación de quistes 
de retención y atrofia fibrosa del parénquima (pancreatitis crónica, por ejemplo). 
La distinción macroscópica entre una pancreatitis crónica de un carcinoma ductal invasivo es 
frecuentemente difícil, debido a los bordes poco definidos de ambas entidades. (2) 
 
 
Figura 5. Adenocarcinoma ductal. Un carcinoma escirroso de cabeza del páncreas, de bordes poco definidos infiltrando el duodeno.  
(2) 
 
18 
 
 
Figura 6. Adenocarcinoma ductal en la cola del páncreas. Nótese un ducto normal (izquierda) corriente abajo del carcinoma (centro), 
y un pequeño quiste de retención corriente arriba del tumor (derecha). (2) 
 
 
Figura 7. Apariencia macroscópica de un ADP, que muestra un tumor blanquecino pobremente demarcado en el parénquima 
pancreático (T: Tumor, P: Parénquima pancreático, D: Duodeno).(1) 
 
 
Figura 8. Adenocarcinoma ductal infiltrante, con metástasis a un ganglio linfático (flecha) (2) 
 
 
 
19 
 
HISTOPATOLOGÍA 
La mayoría de los adenocarcinomas ductales están compuestos por estructuras similares a ductos y 
glándulas de bien a moderadamente diferenciadas, las cuales infiltran el parénquima pancreático, 
que crecen en un patrón desordenado, se asocian a un estroma desmoplásico y producen mucinas 
sulfatadas ácidas y similares a saliva que tiñen con azul alciano y Ácido Periódico de Schiff (PAS). 
Las células tienen citoplasma eosinófilo a claro, y núcleo pleomórfico usualmente aumentado de 
tamaño. Los adenocarcinomas ductales pobremente diferenciados forman pequeñas glándulas 
compuestas por células de núcleo pleomórfico, células individuales infiltrantes y áreas celulares 
sólidas, que producen mucha menos mucina que los carcinomas mejor diferenciados. 
Invasión perineural, linfática y de vasos sanguíneos están frecuentemente presentes a la hora del 
diagnóstico. (1) 
 
Adenocarcinomas ductales bien diferenciados (2) 
Las células neoplásicas son de cuboidales a columnares y forman una única capa de células, aunque 
puede haber formación de proyecciones papilares. El citoplasma es usualmente eosinofílico, pero la 
apariencia pálida o clara puede ser algunas veces prominente. Los núcleos pueden ser redondos u 
ovales y pueden ser de tres a cuatro veces más grandes que aquellos no neoplásicos. El tamaño, 
forma y posición del núcleo puede variar dentro de una misma glándula neoplásica. Las membranas 
nucleares son bien definidas, con nucleolos visibles generalmente grandes. Las mitosis no son 
comunes. 
Estos carcinomas están compuestos de estructuras similares a ductos infiltrantes dispuestas de 
manera desordenada y de células neoplásicas de tamaño moderado. Los contornos de las 
estructuras ductales pueden ser angulares o irregulares. La invasión perineural o vascular son 
altamente diagnósticos de neoplasia invasiva al igual que ductos “rotos” o “incompletos”. 
Los ductos no neoplásicos, así como remanentes de acinos e islotes de Langerhans aislados, están 
típicamente intercalados entre las glándulas neoplásicas y algunas glándulas neoplásicas inclusive 
pueden infiltrar los islotes no neoplásicos. Solo en casos excepcionales, las células neuroendocrinas 
constituyen un segundo componente neoplásico en los carcinomas ductales. 
Al momento del diagnóstico, es común encontrar infiltración del tejido adiposo y peripancreático 
adyacente (2). Las glándulas malignas infiltrantes son frecuentemente encontradas en ubicaciones 
anormales, tales como inmediatamente adyacente a vasos sanguíneos de pared muscular gruesa, 
un hallazgo que puede ser diagnósticamente útil. También pueden invadir el conducto biliar común, 
el ámpula y la mucosa duodenal; típicamente siguiendo las estructuras preexistentes, tales como 
ductos, nervios y vasos. La cancerización de los ductos pancreáticos, particularmente los 
interlobulares de tamaño intermedio, no es infrecuente y se puede extender más allá de la neoplasia 
primaria. En estos casos el epitelio normal es reemplazado por células columnares atípicas que 
frecuentemente forman proyecciones pseudopapilares. Este cambio está usualmente acompañado 
por desmoplasia ducto-céntrica, y puede ser virtualmente indistinguible de la neoplasia 
intraepitelial pancreática de alto grado. La invasión perineural es vista en casi todos los casos dentro 
20 
 
del mismo páncreas, y el carcinoma invasivo típicamente se extiende a la grasa retroperitoneal por 
detrás de la cabeza del páncreas y alrededor del conducto biliar, donde los nervios son abundantes. 
En la gran mayoría de los casos, las células neoplásicas que invaden los nervios muestran 
diferenciación glandular. Ductos benignos son raramente encontrados en la vecindad de un nervio, 
aunque islotes no neoplásicos pueden rodear nervios. 
La invasión linfática en otro hallazgo muy común y se encuentra asociado a la metástasis hacia 
ganglios linfáticos. Las células neoplásicas del carcinoma invaden la pared de los vasos sanguíneos, 
o penetrar hasta el lumen, causando trombosis. En algunos casos, el epitelio neoplásico puede 
reemplazar en su totalidad al endotelio normal, retapizando el vaso sanguíneo; dando lugar a 
estructuras que pueden simular neoplasias intraepiteliales pancreáticas. 
Las glándulas neoplásicas pueden infiltrar el tejido adiposo peripancreático sin seguir estructuras 
preexistentes. Estas glándulas yacen típicamente como glándulas desnudas dentro de la grasa, ya 
sea colindando con adipocitos o rodeadas por células inflamatorias. Si las glándulas neoplásicas 
llegan a la mucosa distal del conducto biliar común, el ámpula y/o duodeno; las células neoplásicas 
podrían sustituir el epitelio normal, mimetizando una neoplasia primaria del sitio implicado. 
 
Figura 9. (A) Adenocarcinoma ductal, bien diferenciado, mostrando reacción estromal desmoplásica intensa. (B) Adenocarcinoma 
ductal, de tipo ducto grande. Se pueden observar estructuras ductales neoplásicas microquísticas bien diferenciadas. (2) 
 
 
Figura 10. Adenocarcinoma ductal infiltrante bien diferenciado. Glándulas adyacentes a vasos musculares sugieren el diagnóstico . (2) 
 
21 
 
Adenocarcinomas ductales moderadamente diferenciados (2) 
Estos carcinomas son mayormente idénticos a aquellos bien diferenciados con respecto al patrón 
de crecimiento y comportamiento, con la excepción de que ellos contienen una mezcla de 
estructuras similares a ductos de tamaño intermedio y pequeñas glándulas tubulares de tamaño y 
forma variables (algunos formados de manera incompleta, otros se agrupan y exhiben un patrón de 
crecimiento cribiforme). 
Los carcinomas moderadamente diferenciados se caracterizan también por una mayor variación en 
el tamaño nuclear, estructura de la cromatina, prominencia de los nucleolos y más figuras mitóticas. 
El citoplasma es usualmente eosinófilo, pero ocasionalmente puede haber presencia de células 
claras abundantes. La producción de mucina puede estar disminuida. Focos de formaciones 
irregulares de glándulas se encuentran frecuentemente en el margen invasor de la neoplasia, donde 
el carcinoma invade el tejido peripancreático. 
 
Adenocarcinomas ductales pobremente diferenciados 
Estas neoplasias están compuestas por una mezcla de glándulas pequeñas e irregulares, 
densamente agrupadas, cuyas células pueden encontrarse formando sábanas sólidas, nidos, o 
encontrarse aisladas. 
La respuesta desmoplásica puede ser mínima y pueden encontrarse focos de necrosis o hemorragia. 
Las células que forman glándulas y las que forman sábanas se caracterizan por un marcado 
pleomorfismo, pudiendo presentar diferenciación escamosa y fusocelular, poca o nula producción 
de mucina, y actividad mitótica importante. La extensión intraductal del carcinoma es vista con 
menor frecuencia en carcinomas mejor diferenciados, mientras que la invasión perineural y 
angiolinfática son igualmente frecuentes. 
La mayoría de los carcinomas ductales obstruyen el conducto pancreático principal, causando 
pancreatitis crónica. Una obstrucción completa usualmente causa una dilatación marcada de los 
ductos previos a la obstrucción, el parénquima pancreático se atrofia y puede haber un 
agrupamiento de los islotes pancreáticos residuales, lo cual puede confundirse con una neoplasia 
neuroendocrina. Las calcificaciones intraductales que son típicamente vistas en la pancreatitis 
crónica por alcohol están usualmente ausentes. (2) 
22 
 
 
Figura 11. Adenocarcinoma ductal pobremente diferenciado. Glándulas neoplásicas de estructura irregular y marcado pleomorfismo 
celular. (2) 
 
Citopatología 
 
La citología pancreática es un método diagnóstico mínimamente invasivo aceptado en el contexto 
de enfermedad irresecable a la hora de la presentación (incluyendo enfermedad localmente 
avanzada y metastásica que se tornó irresecable debido a otras comorbilidades) y para confirmar la 
impresión diagnóstica antes de instaurar terapia citotóxica o radioterapia. También ha encontrado 
utilidad en un subgrupo de pacientes con enfermedad irresecable que están cumpliendo protocolos 
de terapia neoadyuvante. (18) 
El diagnóstico citopatológico es obtenido frecuentemente en una biopsia por aspiración por aguja 
fina (BAAF), realizado por medio de la guía de un ultrasonido endoscópico (USE). Técnicas de 
cepillado de la vía pancreatobiliar han mejorado, pero éstas tienen una menor sensibilidad para este 
tipo de tumores, comparado con la BAAF (sensibilidad de 50% versus 80% de la BAFF guiada por 
USE). 
Con respecto al patrón de los adenocarcinomas en los extendidos citológicos, corresponde a nidos 
de células glandulares dispersas mezcladas con células sueltas. Esto contrasta con el patrón celular 
sólido, difuso y uniforme de los tumores ricos en parénquima, pobres en estroma tales como los 
carcinomas de células acinares y las neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas. 
Los carcinomas de pobre a moderadamente diferenciados poseen características evidentes de 
malignidad. Los núcleos se encuentran aumentados de tamaño, son hipercromáticos y muestran 
membranas nucleares irregulares; el citoplasma varía de escaso y no mucinoso a abundante y 
mucinoso. 
El reconocimiento de carcinomas bien diferenciados representa un mayor reto ya que las células 
ductales neoplásicas aspiradas deben de ser distinguidas de las células ductales atípicas pero 
reactivas, así como de la contaminación gastrointestinal propia del procedimiento de la toma de la 
biopsia.  
Los extendidos citológicos de los adenocarcinomas bien diferenciados muestran una celularidad 
variable con solo células ductales presentes, en grupos cohesivos, generalmente en monocapa. El 
23 
 
agrandamiento nuclear es leve, con conglomeración nuclear y anisonucleosis. Las células pueden 
mostrar una pérdida leve de la polaridad, mostrando un patrón en “panal de abeja”.  
La cromatina nuclear, es levemente hipercromática y hay leves anormalidades de la membrana 
nuclear, siendo las hendiduras nucleares frecuentes. El citoplasma tiene apariencia variable, pero 
frecuentemente puede mostrar mucina intracitoplasmática. Las mitósis son raramente vistas y la 
necrosis, ausente. 
Por su parte, los adenocarcinomas pobremente diferenciados, muestran una alta celularidad de 
células de tipo ductal. El hallazgo de necrosis es común en el fondo y puede encontrarse la presencia 
de mucina. Los grupos de células epiteliales son tridimensionales con múltiples células sueltas. Las 
características nucleares como el agrandamiento, agrupamiento y anisonucleosis son marcados; al 
igual que la pérdida de polaridad en los nidos de células. Las irregularidades de las membranas 
nucleares son evidentes y puede haber moldeamiento nuclear. La cromatina es hipercromática, con 
presencia de mitosis de manera frecuente. El citoplasma es usualmente denso, pero puede contener 
vacuolas de mucina. (19) 
Los diagnósticos equívocos como “atípico” o “sospechoso por malignidad” en biopsias por 
aspiración por aguja fina para masas pancreáticas rondan de 2 a 29% en varios estudios. Sin 
embargo; se ha observado que la expresión de tres genes NGAL, MUC4 y MUC16, están altamente 
regulados en los adenocarcinomas pancreáticos, haciendo que los marcadores 
inmunohistoquímicos MUC4 (74% sensibilidad y 100% especificidad) y MUC16 (62.9% sensibilidad y 
100% especificidad) sean particularmente útiles en la clasificación de biopsias de este tipo donde 
existan la duda a pesar de la valoración de la citomorfología. (20) 
 
 
Figura 12. (A) Adenocarcinoma ductal del páncreas. Se ha insertado un stent plástico en el conducto pancreático principal. El tumor 
invade los tejidos blandos circundantes y la pared duodenal. (B, C, D) Adenocarcinoma ductal de páncreas bien diferenciado. Nótese 
las hendiduras nucleares y los nucleolos prominentes. (E) Adenocarcinoma ductal pobremente diferenciado con células 
moderadamente diferenciados en la parte superior del recuadro. (F) Carcinoma pancreático de células acinares, de citoplasma granular 
fino eosinofílico y patrón irregular de cromatina) (19) 
24 
 
 
 
Figura 13. (1A a 1C) Adenocarcinoma ductal pancreático, diagnosticado por citología. 1A- H&E. 1B- Anti MUC4, y 1C- Anti MUC16. (2A 
a 2C) Epitelio ductal pancreático benigno, 2A- H&E, 2B- Anti MUC4, y 2C- Anti MUC16.(20) 
 
Biopsias transoperatorias por congelación 
Las biopsias por congelación de páncreas generalmente se realizan para confirmación de la 
neoplasia y para valoración de márgenes. Un adecuado y pronto diagnóstico es por tanto crítico 
para guiar el manejo quirúrgico del paciente. Sin embargo; las biopsias por congelación de páncreas 
están entre las biopsias que más pueden suponer un reto para el patólogo. Mientras que el mayor 
dilema diagnóstico se presenta entre el adenocarcinoma y la pancreatitis crónica, el espectro de 
cambios reactivos, lesiones precursoras, efectos del tratamiento neoadyuvante y lesiones 
incidentales pueden complicar esta valoración.  
 
25 
 
 
Figura 14. Múltiples hallazgos histológicos pueden ser utilizados para distinguir entre adenocarcinoma y pancreatitis crónica. 
Características que favorecen adenocarcinoma en una biopsia por congelación incluyen: (a) patrón de crecimiento ductal desord enado, 
(b) relación núcleo citoplasma igual o mayor a 4:1 dentro de una misma glándula, (c) invasión perineural o linfovascular, y (d) glándulas 
adyacentes a vasos musculares. (21) 
 
Ultraestructura 
Las células del adenocarcinoma ductal por poseer gránulos de mucina en la zona apical del 
citoplasma, microvellosidades irregulares en la superficie luminal, y un posicionamiento más o 
menos polarizado de su núcleo de diferente tamaño. La pérdida de diferenciación está caracterizada 
por la pérdida de polaridad celular, desaparición de la lámina basal, aparición de espacios luminales 
irregulares y pérdida de gránulos de mucina. 
 
VARIANTES HISTOLÓGICAS DEL ADENOCARCINOMA DUCTAL DE PÁNCREAS 
Y NEOPLASIAS MIXTAS DEL PÁNCREAS 
 
Las variantes que parecen tener distintas características clínicas o pronósticas incluyen carcinoma 
adenoescamoso, carcinoma coloide (mucinoso monoquístico), carcinoma hepatoide, carcinoma 
medular, carcinoma con células en anillo de sello, carcinoma indiferenciado y carcinoma 
indiferenciado con células gigantes tipo osteoclasto. Los tipos histológicos que no son considerados 
variantes son los adenocarcinomas con patrón glandular espumoso, con características de células 
claras y con características de ductos grandes; estos tipos no tiene significancia pronóstica y son 
usualmente encontrados formando parte de un adenocarcinoma ductal con histología 
convencional. (1) 
Las variantes morfológicas del ADP reconocidas en la clasificación de la Organización Mundial de la 
Salud tienen diferentes características histológicas comparadas con el ADP convencional. Estas 
variantes también difieren en términos de pronóstico y tienen una firma molecular diferente. (6) 
26 
 
 
Carcinoma Adenoescamoso(2): 
Macroscópicamente 
La mayoría son masas infiltrativas, firmes, amarillo-blanquecinas; sin embargo, algunas son 
multinodulares y otras quísticas. 
Patología molecular 
La mayoría de los casos hospedan mutaciones del gene KRAS2 en el codón 12, e 
inmunohistoquímicamente se aprecia la pérdida de expresión de la proteína CDKN2A (p16), pérdida 
de la proteína SMAD4 (DPC4) e inmunoreactividad nuclear fuerte para p53, similar a la encontrada 
en los adenocarcinomas ductales de páncreas. El componente escamoso frecuentemente expresa 
p63. 
Histopatología 
Es una neoplasia epitelial maligna del páncreas que tiene tanto una diferenciación ductal como 
escamosa. El componente escamoso debe ser al menos el 30% de la neoplasia. Las neoplasias con 
estas características eran antes llamadas Adenoacantomas o carcinoma mucoepidermoide. Los 
carcinomas adenoescamosos corresponden al 1 a 4% de las neoplasias malignas del páncreas 
exocrino. El carcinoma escamoso puro es muy raro, y una metástasis de otro sitio debe excluirse en 
estos casos. Incluso focos de diferenciación glandular en un carcinoma de predominio escamoso 
aseguran el diagnóstico de un carcinoma adenoescamoso. 
El componente de adenocarcinoma forma estructuras ductales o glandulares con mucina 
extra/intracelular de focal a abundante. La diferenciación escamosa se caracteriza por una 
infiltración en sábanas de células poligonales con bordes celulares visibles, prominentes uniones 
intracelulares, citoplasma eosinófilo y grados variables de queratinización. 
 
Figura 15. Carcinoma adenoescamoso. Ambos componentes de diferenciación glandular y escamosa están presentes.  (2) 
 
 
 
27 
 
Factores predictivos y pronósticos 
Pacientes con carcinomas adenoescamosos resecados tienen un pronóstico más pobre (7-11 meses 
de supervivencia media) que aquellos con adenocarcinomas puros. La presencia de cualquier 
componente escamoso en la neoplasia parece presagiar un peor pronóstico. 
 
Carcinomas con diferenciación mixta (2) 
Son neoplasias epiteliales malignas del páncreas con componentes significativos de más de un tipo 
de diferenciación. Los “tumores de colisión” están compuestos por dos tipos de neoplasias 
topográficamente separadas que no son incluidas en la diferenciación mixta. Por definición, cada 
componente debe comprometer al menos un tercio del tejido tumoral. La diferenciación está 
definida por la producción de mucina y por la expresión de marcadores ductales tales como el CEA 
o MUC1. 
Neoplasias acinares raras tienen una substancial proporción (mayor a 30%) de más de un tipo 
celular. De éstas, la mejor caracterizada es el carcinoma mixto neuroendocrino-acinar. Este 
carcinoma también ha sido como referido Adenocarcinoma-carcinoide mixto, tumor carcinoide 
mucinoso, o simplemente como tumor mixto endocrino-exocrino. Pacientes con carcinoma ductal-
neuroendocrino mixto son usualmente adultos mayores, que se presentan con síntomas no 
específicos. Esta neoplasia se caracteriza también por una íntima entremezcla de neoplasia ductal y 
células neoplásicas neuroendocrinas en la neoplasia primaria, así como en sus metástasis. 
Dos patrones pueden ser distinguidos, uno constituido por una neoplasia ductal entremezclada y 
células neuroendocrinas formando estructuras glandulares o sólidas (ocasionalmente también 
escamoides); y el otro patrón consiste en estructuras neoplásicas moderadamente diferenciadas 
entremezcladas en un compartimento celular sólido de células neuroendocrinas. Las células 
neuroendocrinas neoplásicas son usualmente de alto grado y expresan marcadores 
neuroendocrinos como sinaptofisina o cromogranina A y hormonas pancreáticas. 
Como se ha dicho, estas neoplasias son excepcionalmente raras. Es más común encontrar neoplasias 
neuroendocrinas que hayan atrapado células ductales no neoplásicas. Dichas células ductales son 
citológicamente benignas y limitadas por bordes muy bien demarcados que las diferencian de la 
neoplasia neuroendocrina subyacente. Esta última se comporta más como una neoplasia 
neuroendocrina pura, mientras que los verdaderos carcinomas mixtos ductales-neuroendocrinos se 
comportan como un carcinoma ductal usual. 
Los carcinomas mixtos ductales-neuroendocrinos deben también distinguirse de los 
adenocarcinomas ductales con células neuroendocrinas reactivas no neoplásicas. Células 
neuroendocrinas no neoplásicas esparcidas son encontradas en 40-80% de los adenocarcinomas 
ductales y parecen ser particularmente en adenocarcinomas bien diferenciados, en donde tienden 
a alinearse a largo de la base de las estructuras ductales neoplásicas o yacen entre las células 
columnares neoplásicas. 
 
 
28 
 
Carcinoma mixto ductal-neuroendocrino (2): 
En muchas de estas neoplasias, la única evidencia de diferenciación divergente es dada por la 
expresión inmunohistoquímica. Aunque algunas regiones de la neoplasia pueden sugerir 
morfológicamente una diferenciación acinar o neuroendocrina, muchas zonas pueden tener 
características intermedias, lo que es demostrable por medio de inmunomarcadores que señalan 
tanto células de diferenciación acinar, así como neuroendocrinas. La mayoría de los casos 
reportados indican que hay un predominio de los elementos acinares. 
 
Figura 16. A- Carcinoma Mixto Ductal-Neuroendocrino. El componente neuroendocrino puede ser difícil de diferenciar. B- Se utilizan 
marcadores neuroendocrinos (Cromogranina A, por ejemplo), y C- Acinares (BCL10) para establecer el diagnóstico. (48) 
 
Carcinoma mixto ductal-acinar (2): 
Estas neoplasias tienen uno de los dos patrones antes mencionados. Algunos exhiben extensa 
acumulación de mucina intra o extracelular en relación con elementos acinares. Puede haber nidos 
de células acinares flotando en depósitos de mucina similar a coloide, o los elementos neoplásicos 
pueden estar compuestos por una combinación de elementos acinares típicos mezclados con células 
columnares o en anillo de sello con mucina citoplasmática. Las tinciones para mucina (mucicarmina 
o azul alciano) son positivas, y con respecto a marcadores inmunohistoquímicos para la tripsina y 
quimiotripsina pueden utilizarse. Las células individuales pueden tener múltiples vías de 
diferenciación. Otros carcinomas mixtos ductales-acinares tienen un patrón de infiltración dado por 
glándulas individuales o en asociación a la respuesta estromal desmoplásica, similar a la de los 
adenocarcinomas ductales infiltrantes; sin embargo, muestran significante diferenciación acinar por 
medio de inmunohistoquímica. 
 
29 
 
Figura 17. El Adenocarcinoma Mixto Ductal-Acinar es una neoplasia que muestra ambos tipos de diferenciación ductal y acinar. A- Las 
glándulas neoplásicas está generalmente rodeadas de estroma desmoplásico, de manera similar a los adenocarcinomas ductales de  
tipo no especificado. B- El componente acinar se puede identificar fácilmente utilizando marcadores de células acinares como BCL10. 
(48). 
 
Carcinoma mixto acinar-neuroendocrino-ductal (2): 
Es una variante extremadamente rara y pobremente documentada, pero muestra morfología mixta 
con patrones acinares, células con diferenciación neuroendocrina y áreas que simulan un 
adenocarcinoma ductal infiltrante. La inmunohistoquímica es positiva para marcadores ductales, 
acinares y neuroendocrinos. La producción de mucina es evidente. Se reportó un caso que surgió en 
asociación a un PanIN de alto grado. 
Hay un número escaso de casos reportados para poder definir el comportamiento biológico de 
carcinomas acinares mixtos, pero como los carcinomas puros de células acinares, éstos parecen ser 
agresivos. 
 
Figura 18. Carcinoma Mixto Acinar-Neuroendocrino-Ductal. Las células de tres líneas de diferenciación pueden distinguirse utilizando 
marcadores inmunohistoquímicos dirigidos al componente neuroendocrino (cromogranina A), acinar (BCL10) y  ductal (CK7). (49). 
 
Carcinoma coloide (2): 
Anteriormente llamado adenocarcinoma mucinoso no quístico. Es una neoplasia epitelial ductal 
infiltrante del páncreas caracterizado por la presencia, en al menos 80% de la neoplasia, de grandes 
depósitos de mucina estromal que contienen células neoplásicas suspendidas. Los carcinomas 
coloides tienden a ser grandes y bien delimitados, y casi siempre surgen en asociación a una IPMN 
de tipo intestinal. Los grandes depósitos de mucina se encuentran parcialmente recubiertos por 
células neoplásicas cúbicas a columnares bien diferenciadas y contienen grupos e hileras de células 
neoplásicas. Algunas de estas células flotantes pueden ser de tipo en anillo de sello. Las células 
neoplásicas de carcinoma coloide muestran diferenciación intestinal; habiendo expresión fuerte de 
CDX2 y MUC2, las cuales no son significativamente expresadas en el adenocarcinoma ductal 
convencional. 
30 
 
Dos características ayudan a distinguir derrames benignos de mucina hacia el estroma extraductal 
causado por la ruptura de un ducto pancreático dilatado ocupado por una IPMN de una verdadera 
invasión tisular por un carcinoma coloide. Las células neoplásicas flotando en los depósitos de 
mucina estromal, y células neoplásicas en ubicaciones anormales, tales como el perineuro, ayudan 
a identificar la lesión como carcinoma coloide. En contraste, el derrame benigno de mucina 
adyacente a una rama de un ducto pancreático, sin la presencia de células neoplásicas “flotantes” 
orientan hacia un derrame benigno. 
El pseudomixoma peritoneal puede ser una complicación rara de este carcinoma. Los carcinomas 
coloides parecen tener un pronóstico más favorable que los adenocarcinomas ductales 
convencionales. 
 
Figura 19. Carcinoma coloide. Presencia de células neoplásicas flotando en depósitos estromales de mucina  (2) 
 
Carcinoma Hepatoide: 
Es una neoplasia epitelial maligna extremadamente rara con un importante componente con 
diferenciación hepatocelular. La diferenciación hepatoide puede ocurrir en una forma pura, o en 
relación con un adenocarcinoma ductal, acinar o de una neoplasia neuroendocrina. 
Los carcinomas hepatoides están compuestos por células poligonales de considerable tamaño con 
citoplasma eosinofílico abundante. La mayoría expresan α-fetoproteína (AFP); sin embargo, la 
secreción de AFP puede observarse también en pancreatoblastomas; así también como en 
neoplasias ductales, acinares y neuroendocrinas sin características hepatoides. 
La expresión del antígeno hepatocítico específico, es propia de la diferenciación hepatocelular. Un 
patrón canalicular de expresión con antígenos para el CEA policlonal y CD10 pueden ayudar a 
establecer el diagnóstico en algunos casos. El carcinoma hepatocelular que surge en tejido hepático 
ectópico no debe ser incluido en esta categoría. Metástasis pancreáticas de un carcinoma 
hepatocelular oculto son probablemente mucho más comunes que un carcinoma hepatoide 
primario del páncreas, por lo que una metástasis a páncreas debe investigarse. 
Existen pocos datos con respecto al pronóstico del carcinoma hepatoide. 
 
31 
 
 
Figura 20. Carcinoma Hepatoide del páncreas, compuesto por sábanas y cordones de células tumorales de citoplasma eosinofílico 
abundante, núcleos grandes e irregulares, mitosis frecuentes y ocasional formación de rosetas. (50). 
 
Carcinoma medular: 
Es una neoplasia epitelial maligna caracterizada por pobre diferenciación, limitada formación de 
glándulas, bordes empujantes en la interfaz entre la neoplasia y el tejido no neoplásico, con un 
prominente patrón de crecimiento sincicial. Un aumento en el número de linfocitos intratumorales 
(CD3+) puede presentarse en algunos casos. 
Debido al traslape histológico con el carcinoma de células acinares, la diferenciación acinar debería 
ser excluida por medio de inmunomarcadores como tripsina y quimiotripsina. Los carcinomas 
medulares expresan citoqueratinas, además que frecuentemente se puede evidenciar la pérdida de 
expresión de uno de los genes reparadores de discordancias del ADN. 
Los carcinomas medulares pueden surgir esporádicamente o en pacientes con Síndrome de Lynch. 
Ha sido reportado que pacientes con carcinoma medular tienen tendencia a tener historia familiar 
de cáncer que los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas. La distribución de sexo y edad, 
son similares a aquellas del adenocarcinoma ductal. 
Los carcinomas medulares en pacientes con Síndrome de Lynch albergan mutaciones bialélicas (una 
de líneas germinales; la otra, somática) en uno de los genes de reparación de discordancias del ADN 
(MLH1 y MSH2, por ejemplo). La mayoría de los carcinomas medulares poseen inestabilidad 
microsatelital (MSI+), y como uno esperaría de una neoplasia con inestabilidad microsatelital, la 
mayoría son wild type para el gen KRAS2, y diploides (sin pérdida de la heterocigosidad). Los 
carcinomas medulares pueden también albergar mutaciones BRAF, delecciones homocigotas FHIT 
y mutaciones bialélicas inactivantes de los genes ACVR2 y TGFBR2. Ha sido reportado también un 
caso de carcinoma medular con infección por virus Epstein-Barr en las células neoplásicas. 
A pesar de la pobre diferenciación, el pronóstico de los pacientes con carcinoma medular es mejor 
que el de aquellos con adenocarcinoma ductal. 
32 
 
Basados en la experiencia con los carcinomas medulares colorrectales con MSI+, es probable que 
los carcinomas medulares del páncreas no respondan a la terapia con 5- Fluoracilo. 
 
Figura 21. (A) Carcinoma medular, con pobre diferenciación, patrón de crecimiento sincicial, bordes empujantes e infiltrado 
inflamatorio linfocítico intratumoral. (B) Carcinoma indiferenciado con células fusiformes, pleomorfismo nuclear y mitosis.  (2) 
 
 
Carcinoma de células en anillo de sello: 
Extremadamente raro, compuesto casi exclusivamente de células epiteliales neoplásicas 
pobremente cohesivas que contienen mucina intracitoplasmática que desplaza el núcleo hacia la 
periferia, y que infiltran de manera individual. Una cantidad variable de mucina extracelular está 
usualmente presente. El pronóstico es muy pobre; y un carcinoma primario gástrico o de mama 
debe ser siempre excluido antes de plantear este diagnóstico. 
 
Figura 22. Carcinoma de células en anillo de sello del páncreas. A- Una célula en anillo de sello señalada (flecha). B- Tinción alciano 
azul que ayuda a identificar a estas células. (51) 
 
Carcinoma indiferenciado (Anaplásico): 
También llamado Carcinoma anaplásico, carcinoma pleomórfico, carcinoma pleomórfico de células 
grandes, carcinoma pleomórfico de células gigantes, carcinoma de células fusiformes, carcinoma 
sarcomatoide o carcinomasarcoma. 
33 
 
Los carcinomas indiferenciados son una neoplasia epitelial maligna en las cuales un componente 
significativo de la neoplasia no muestra una dirección definitiva de diferenciación. Estas neoplasias 
ocurren usualmente en gente mayor, sin preferencia en género. 
Se han descrito tres variantes histológicas. Los carcinomas anaplásicos de células gigantes están 
compuestos por células mononucleares pleomórficas entremezcladas con células gigantes con 
citoplasma eosinofílico y de apariencia bizarra. Las células de morfología fusiforme predominan en 
el carcinoma sarcomatoide, y los carcinosarcomas tienen células reconocibles como células de 
adenocarcinoma, así como un componente fusocelular de alto grado. 
En contraste con el adenocarcinoma ductal, los carcinomas indiferenciados son pobremente 
cohesivos, muy celulares y frecuentemente exhiben escaso estroma. El pleomorfismo nuclear, 
mitosis, así como la invasión perineural, linfática y vascular son fácilmente identificables. 
La mayoría de estos carcinomas expresan citoqueratinas y vimentina, pero no E-cadherina. La 
microscopía electrónica puede revelar diferenciación epitelial, microvellosidades y mucina 
ocasional en algunos casos. El pronóstico es extremadamente pobre, el promedio de supervivencia 
es de 5 meses posterior al diagnóstico. 
 
 
Figura 23. Carcinoma anaplásico del páncreas, compuesto por células mononucleares pleomórficas, poco cohesivas, células gigantes 
bizarras y escaso estroma. (52) 
 
Carcinoma indiferenciado con células gigantes tipo osteoclasto: 
Esta es una rara neoplasia compuesta por células redondas a fusiformes, células mononucleares 
altamente pleomórficas y células gigantes no neoplásicas multinucleadas; las cuales usualmente 
contienen más de 20 núcleos pequeños y uniformes, y usualmente se encuentran en zonas 
adyacentes a focos de necrosis o hemorragia. 
En la mayoría de los casos, hay un adenocarcinoma invasor o in situ o una neoplasia mucinosa 
quística asociada. Las células gigantes multinucleadas pueden ser fagocíticamente activas y pueden 
34 
 
contener hemosiderina. Algunas de las células mononucleares son atípicas, mientras otras pueden 
ser similares a histiocitos. 
Inmunohistoquímicamente, la mayoría de las células mononucleares neoplásicas pueden expresar 
vimentina, algunas expresan citoqueratinas, mientras que otras expresan anticuerpos para p53. Por 
otra parte, las células gigantes tipo osteoclasto, y un subgrupo de células mononucleares, expresan 
CD68, vimentina y antígeno leucocitario común, pero son negativas para citoqueratinas y no 
expresan anticuerpos para p53. 
Los estudios de inmunohistoquímica, cuando son combinados con estudios moleculares, han 
demostrado que las células mononucleares pleomórficas son las células neoplásicas, mientras que 
las células gigantes tipo osteoclasto son reactivas y no neoplásicas. 
La edad de presentación para esta neoplasia es de los 32 a los 93 años (media de 62 años). Estudios 
recientes han mostrado que el pronóstico es pobre y que la media de supervivencia es de 12 meses. 
 
Figura 24. Carcinoma indiferenciado con células gigantes tipo osteoclasto. Un componente de adenocarcinoma puede verse a la 
derecha. (2) 
 
Otras entidades: 
Un número de entidades raras de significancia clínica incierta han sido reportados. Estos carcinomas 
de probable fenotipo ductal incluyen el carcinoma oncocítico, el no mucinoso, cistoadenocarcinoma 
pobre en glucógeno, coriocarcinoma, carcinoma de células claras, adenocarcinoma de células 
ciliadas y microadenocarcinoma. 
Aunque la mayoría de estas neoplasias han reportado tener características histológicas distintivas, 
su significancia clínica y biológica no está bien definida, por tanto, no son consideradas como 
entidades aparte por ahora. Algunas han sido reclasificadas por medio de inmunohistoquímica en 
adenocarcinomas, carcinomas de células acinares y carcinomas neuroendocrinos; mientras que 
otros fueron definidos como patrones de crecimiento más que entidades distintas. 
 
 
 
35 
 
INMUNOHISTOQUÍMICA 
Aun no existe un marcador inmunohistoquímico que pueda ser usado inequívocamente para 
distinguir las células del adenocarcinoma ductal de las células glandulares reactivas o no 
neoplásicas, tampoco existe un inmunomarcador que se pueda usar sin falla para diferenciar el 
adenocarcinoma ductal de otros adenocarcinomas extrapancreáticos productores de mucina, 
notablemente los carcinomas de ductos biliares, aunque algunos marcadores pueden ser útiles a 
guiar la sospecha diagnóstica. 
Los adenocarcinomas ductales expresan el mismo tipo de citoqueratinas que epitelio ductal 
pancreático normal (por ejemplo, expresan citoqueratinas 7, 8, 18 y 19). Más del 50% de los 
adenocarcinomas expresan también citoqueratina 4, mientras que la citoqueratina 20 
frecuentemente no es expresada, o al menos de menor expresión que la citoqueratina 7. Este patrón 
de expresión de citoqueratinas contrasta con el observado en neoplasias pancreáticas no ductales 
(Carcinoma de células acinares y neoplasias neuroendocrinas, por ejemplo, las cuales expresan 
citoqueratinas 8, 18 y ocasionalmente 19) y carcinomas intestinales (las cuales expresan 
citoqueratinas 8, 18, 19 y 20). La mayoría de los adenocarcinomas ductales expresan MUC1, MUC3, 
MUC4 y MUC5AC, pero no MUC2. También expresan glicoproteínas de antígenos tumorales como 
el CEA, B72.3, CA125 y CA 19-9. Varios de estos marcadores también son expresados en cierto grado 
en los ductos pancreáticos normales, particularmente en la pancreatitis crónica. (2).  
Los adenocarcinomas ductales, son usualmente negativos para vimentina. Con raras excepciones, 
son negativos para marcadores neuroendocrinos como cromogranina A o sinaptofisina, aunque 
pueden presentar células neuroendocrinas no neoplásicas esparcidas en cercana relación con las 
células tumorales, principalmente si el carcinoma es bien diferenciado. Los adenocarcinomas 
ductales tampoco expresan enzimas pancreáticas exocrinas tales como la tripsina, quimiotripsina o 
lipasa. La expresión de la proteína SMAD4/DPC4 se pierde en 55% de los carcinomas, y la proteína 
p53 es expresada a niveles inmunohistoquímicamente detectables en la mayoría de los casos. La 
expresión aberrante de TP53 o la pérdida de SMAD4 favorecen el diagnóstico de ADP sobre el de 
glándulas reactivas. (1) 
Entre los factores de crecimiento y moléculas de adhesión que son sobreexpresadas por los 
adenocarcinomas ductales está el factor de crecimiento epidérmico y su receptor, ERBB2, factores 
de crecimiento transformante α y β, factores de crecimiento derivados de las plaquetas A y B, factor 
de crecimiento vascular endotelial y sus receptores, metalotioneina y CD44v6. Un patrón de 
expresión de membrana es usualmente visto con anticuerpos para E-Cadherina; sin embargo, esta 
expresión puede perderse en los carcinomas pobremente diferenciados. Otros marcadores 
descubiertos más recientemente incluyen la mesotelina, antígeno prostático de células madre, 
claudinas 4 y 18, anexina A8, ADAM9, KOC, S100A4, S100A6, y S100P. 
Como veremos más adelante, las alteraciones genéticas presentes en los ADP pueden ser 
categorizadas como “tempranas”, tales como la mutación de K-RAS, HER-2/neu, MUC5, y 
sobreexpresión de Fascina; “intermedios” tales como la inactivación de p16, sobreexpresión de 
MUC1 y Ciclina D1; y finalmente las “tardías” como la mutación p53, BRCA2, inactivación de DPC4, 
sobreexpresión de Ki67 y mesotelina. Estas alteraciones genéticas, en algunos casos, tienen su 
correspondencia inmunohistoquímica que pueden ayudar a valorar mejor los casos de mayor 
complejidad. La mesotelina puede ser demostrada en cerca del 100% de los ADP. La expresión 
36 
 
nuclear de p53 es encontrada en aproximadamente 60-70% de los ADP y no está presente en las 
pancreatitis crónicas, uno de los sus mayores diagnósticos diferenciales. Adicionalmente, que las 
células ductales muestren actividad proliferativa es algo muy raro en pancreatitis crónica. De esta 
forman, si un ducto muestra 3 ó 4 células positivas para Ki67, lo convierte en altamente sospechoso 
para ADP. La pérdida de DPC4 también parece ser más común en ADP que en la pancreatitis crónica. 
(22) 
 
 
Figura 25. (a y c) Adenocarcinoma Ductal Pancreático. H&E. (b) Mutaciones sin sentido del TP53 resultan en una fuerte expresión 
nuclear de p53 en la mayoría de los núcleos de las células tumorales. (d) La mutación somática en SMAD4 correlaciona con la ausencia 
de expresión de Smad4. (23) 
 
 
Tabla 6. Inmunomarcadores en neoplasias pancreáticas comunes (24) 
Inmunomarcador Neoplasia Carcinoma de Pancreatoblastoma Neoplasia sólida Neoplasias Células 
Neuroendocrina células pseudopapilar ductales* epiteliales 
acinares normales 
Citoqueratinas 8/18 ++ ++ ++ F ++ + 
Citoqueratina 19 + - + - ++ + 
Vimentina - - - + - + 
Tripsina/Quimotripsina - ++ ++ - - + 
Cromogranina ++ F + - F + 
Sinaptofisina ++ F + + F + 
CD10 - - - ++ + - 
Β-Catenina (nuclear) - + + ++ - - 
++ usualmente positivo, + puede ser positivo, F puede ser positivo focalmente, - usualmente negativo 
*: Incluyen adenocarcinoma ductal infiltrante, neoplasia quística mucinosa, IPMN, neoplasias serosas quísticas  
 
Otros marcadores inmunohistoquímicos que se presentan prometedores, pero requieren mayor 
escrutinio son el S100P, IMP-3, Maspin y pVHL, que pueden ayudar a distinguir un ADP bien 
37 
 
diferenciado de ductos reactivos. Se ha visto que este panel puede identificar más del 90% de los 
ADP. Lin y colaboradores, recientemente propuso pVHL, Maspin, S100P, IMP-3, CK17, MUC5A y 
Dpc4 como el mejor panel inmunohistoquímico para diagnosticar ADP en material quirúrgico y 
citológico. (24)  
 
 
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES 
 
Los principales diagnósticos diferenciales microscópicos de ADP son sus lesiones precursoras, otras 
neoplasias pancreáticas malignas, pancreatitis crónica y metástasis pancreáticas de 
adenocarcinomas. 
ADP pueden desarrollarse de lesiones precursoras que pueden ser microscópicas (Neoplasias 
intraductales pancreáticas, PanIN) o lesiones macroscópicas precursoras quísticas (Neoplasias 
papilares intraductales mucinosas; IPMN, Neoplasia quística mucinosa; MCN). IPMN y MCN son 
frecuentemente hallados incidentalmente por medio de estudios radiológicos. (1) 
 
Pancreatitis crónica (2) 
El diagnóstico diferencial más significativo para un adenocarcinoma pancreático convencional es la 
pancreatitis crónica. Desde el punto de vista macroscópico, la pancreatitis crónica de etiología etílica 
u obstructiva usualmente afecta al páncreas de manera más difusa que los carcinomas. Los ductos 
pueden estar dilatados y presentar litos. La textura del páncreas puede ser más elástica que la de 
los carcinomas, los cuales tienen una consistencia más áspera. 
La pancreatitis autoinmune es una excepción a estas reglas, y puede semejar macroscópica y 
clínicamente las neoplasias pancreáticas, frecuentemente siendo macroscópicamente discretos con 
aspecto similar al tumoral, donde la dilatación ductal no es común. Las características microscópicas 
de la pancreatitis autoinmune incluyen un denso infiltrado inflamatorio con abundantes células 
plasmáticas concentradas alrededor de los ductos pancreáticos, un estroma celular 
fibroinflamatorio con una apariencia estoriforme y venulitis obliterante, aunque estas 
características pueden ser menos evidentes en biopsias que en especímenes de resección. El 
incremento en las células plasmáticas que expresan IgG4 (Más de 10-50 por campo de alto poder) 
es típico de las pancreatitis autoinmunes, como también lo son las elevaciones séricas de IgG4. 
Los hallazgos microscópicos de mayor ayuda en discernir adenocarcinoma de glándulas reactivas es 
la localización, arquitectura y citología de las mismas glándulas. El sistema ductal del páncreas 
normal tiene una arquitectura lobular, y este patrón es conservado en la pancreatitis crónica, con 
un ducto central más dilatado rodeado por nidos de ductos más pequeños y acinos atróficos. En 
contraste, el carcinoma tiene un patrón desordenado, al azar de las glándulas, con pérdida de la 
lobularidad normal. La presencia de glándulas anormales dentro de la capa muscular duodenal o 
submucosa, o inmediatamente adyacente a un vaso muscular es altamente sugestivo de carcinoma. 
Una profunda atrofia del páncreas puede ser yuxtapuesta a glándulas benignas y vasos, pero sólo 
en casos extremos de pancreatitis atrófica. 
38 
 
La invasión perineural e intravascular son casi diagnósticos de carcinoma. Es excepcional encontrar 
glándulas benignas en el perineuro, y verdadera invasión vascular no ocurre en condiciones 
benignas. Otras características que son útiles es la presencia de “glándulas desnudas dentro del 
tejido adiposo” – glándulas individuales en contacto con adipocitos sin ninguna intervención de 
estroma fibrótico – y glándulas de contornos irregulares, necrosis luminal y glándulas incompletas 
que carecen de epitelio en alguno de sus bordes. Una variación del tamaño nuclear de 4:1 dentro 
de un mismo ducto son considerados prácticamente diagnósticos de carcinoma. Las figuras 
mitóticas, especialmente si son atípicas, también son útiles, como lo es la presencia de nucleolos 
prominentes. Otras características que apuntan al diagnóstico de una neoplasia pancreática maligna 
son los restos necróticos luminales y la desmoplasia estromal (en contraste con el denso e 
hialinizado estroma de la pancreatitis crónica). 
 
Neoplasia Intraepitelial Pancreática (PanIN) 
La distinción entre una PanIN y un carcinoma invasivo está basada en la forma y ubicación de las 
glándulas. Distinguir una PanIN de alto grado (PanIN-3) de un carcinoma invasivo con base 
solamente a la apariencia citológica puede ser muy difícil. Un dato importante por tomar en cuenta 
es que es inusual encontrar una lesión PanIN-3 en ausencia de un carcinoma invasor, especialmente 
cuando se encuentra una lesión tipo masa en el páncreas. (2) 
Las glándulas reactivas y PanIN de bajo grado no expresan glicoproteínas asociadas a tumores (CEA, 
B72.3, CA125), p53, mesotelina, claudina 4, S100A4. La expresión de alguno de estos marcadores 
favorece el diagnóstico de un carcinoma, aunque la sensibilidad de estos marcadores varía 
ampliamente. La pérdida de expresión de SMAD4 en la presencia de células con inmunoexpresión 
conservada para otros marcadores es también de alta sospecha para el diagnóstico de carcinoma, 
pero sólo es encontrada en aproximadamente la mitad de los casos de los adenocarcinomas 
ductales invasores. (2) 
 
Lesiones precursoras 
El reconocimiento macroscópico de una lesión precursora (Neoplasia Papilar Intraductal Mucinosa 
[IPMN] o Neoplasias Quísticas Mucinosas [MCN]) aumenta las posibilidades de que, al encontrarse 
una masa sólida, ésta corresponda a un carcinoma invasor. La distinción entre un carcinoma invasor 
y estas neoplasias formadoras de quistes (IPMN y MCN), generalmente no es un problema si existe 
una adecuada correlación basada en los hallazgos radiológicos y clínicos, con los hallazgos 
histológicos. (2) 
Las PanIN surgen en ductos pancreáticos microscópicos, mientras que las IPMN surgen en los ductos 
principales o ramas de éstos. Las MCN no tienen comunicación con el sistema ductal. (1) 
 
Sin embargo; algunos carcinomas invasores forman glándulas masivamente dilatadas que pueden 
simular una neoplasia quística. Este patrón ha sido designado como “patrón de ductos grandes” de 
algunos carcinomas invasores y que generalmente no están asociados con la formación 
macroscópica de quistes. Las glándulas quísticas son irregulares, no tienen comunicación con el 
39 
 
tejido nativo y asocian una respuesta estromal desmoplásica carecen del subepitelio estromal 
similar al ovárico de las MCNs. (2) 
 
 
 
Figura 26. (A) Neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) de bajo grado mostrando epitelio micropapilar con atipia citológica leve a 
moderada. (B) Neoplasia intraductal papilar mucinosa (IPMN) de tipo gástrico-foveolar, con displasia de bajo grado. (C) Neoplasia 
mucinosa quística (MCN) que muestra epitelio de tipo gástrico-foveolar con displasia de bajo grado, rodeado por estroma de tipo 
ovárico. (1) 
 
Neoplasias neuroendocrinas 
Paradójicamente, los adenocarcinomas ductales pobremente diferenciados pueden semejar 
neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas, especialmente neoplasias neuroendocrinas con 
pleomorfismo nuclear. La esclerótica naturaleza del estroma (más que desmoplásica), 
características nucleares de diferenciación neuroendocrina, patrones arquitecturales organoides y 
una falta de actividad mitótica; todas sugieren que una neoplasia neuroendocrina debe ser 
considerada. Inmunoexpresión de cromogranina y sinaptofisina son de utilidad para establecer este 
diagnóstico. Islotes no neoplásicos en la pancreatitis crónica pueden simular también carcinomas, 
ya que pueden asumir una apariencia pseudo infiltrativa dentro de un estroma fibrótico una vez que 
los elementos acinares se han atrofiado completamente. El núcleo permanece blando; sin embargo, 
la inmunohistoquímica puede ser útil en casos difíciles. 
 
Adenocarcinoma metastásico extrapancreático 
En casos de adenocarcinomas metastásicos de origen desconocido, el páncreas puede considerarse 
como una posibilidad; sin embargo, no hay inmunomarcadores específicos para el páncreas para 
demostrar su origen. Un inmunofenotipo común para el adenocarcinoma ductal de páncreas es 
positividad para citoqueratina 7 y 19, CEA, B72.3, focalmente positivo o negativo para citoqueratina 
20 y negatividad para CDX2, TTF1 y receptores hormonales. Este inmunofenotipo es compartido con 
los carcinomas primarios del tracto gastrointestinal superior, vía biliar, vesícula biliar y algunos 
carcinomas mamarios y pulmonares. La inmunoexpresión para la proteína SMAD4 puede ser útil, 
40 
 
aunque se ve perdida en 55% de los adenocarcinomas pancreáticos, pero sólo raramente en los 
carcinomas que surgen fuera de la vía pancreatobiliar. 
 
Metástasis de otras neoplasias a tejido pancreático 
 
Son raras, correspondiendo aproximadamente a 2% de todas las malignidades pancreáticas. Las 
neoplasias malignas que más comúnmente producen metástasis al páncreas son el carcinoma de 
células renales (PAX8+, RCC+, pVHL+, CD10+, Vimentina+, CK7-, CK20-), melanoma (S100+, MART1+, 
HMB45+MiTF+), carcinoma pulmonar de células no pequeñas (TTF1+ 75%, Napsina A+), 
adenocarcinoma colorrectal (CDX2+, SATB2+, CDH17+, CK20+) y carcinoma mamario. (25) 
 
Tabla 7. Metástasis en el Páncreas 
 
ADP: Adenocarcinoma Ductal del Páncreas. Pulmón-A: Adenocarcinoma Pulmonar, TGIS: Tracto Gastrointestinal Superior. Pulmón-CP: 
Carcinoma Pulmonar de Célula Pequeña. (25) 
 
 
 
PATOGÉNESIS Y LESIONES PRECURSORAS 
 
El ADP se desarrolla de una serie de mutaciones de la mucosa normal a lesiones precursoras 
específicas y últimamente hacia una lesión invasora maligna. Las tres lesiones precursoras mejor 
caracterizadas son la Neoplasia Intraepitelial Pancreática (PanIN, por sus siglas en inglés), la 
Neoplasia Mucinosa Intraductal Papilar (IPMN, por sus siglas en inglés) y las Neoplasias Quísticas 
Mucinosas (MCN, por sus siglas en inglés). Cada una de estas tiene características clínicas, 
histopatológicas y moleculares únicas. (6) 
 
Neoplasia Intraepitelial Pancreática – PanIN: 
Es una lesión microscópica no invasiva que ocurre en los ductos pancreáticos de pequeño calibre 
(menores de 0.5 cms de diámetro), confinadas a ductos pancreáticos. Compuesto por células 
columnares a cúbicas, con variables cantidades de mucina. Se ha propuesto que las PanIN puedan 
jugar un rol en el desarrollo de pancreatitis localizada y que el resultado de lesiones y ciclos de 
reparación a repetición puedan influir en el proceso neoplásico.  
Fueron descritas por primera vez en el 2001, se dividen en tres grados de acuerdo con el grado de 
atipia citológica y arquitectural. Las lesiones con mínima, moderada o marcada atipia son 
designadas PanIN-1, PanIN-2 y PanIN-3, respectivamente. Las PanIN-1 son lesiones que son 
subdivididas en tipos planos (PanIN-1A) y papilares (PanIN-1B). Recientemente se ha cambiado el 
sistema de gradación a uno de dos categorías, haciendo que las categorías conocidas previamente 
41 
 
como 1a/1b y 2 sean clasificadas como PanIN de Bajo Grado, mientras que la categoría de PanIN-3 
pasó a ser clasificada como PanIN de Alto Grado.  
Un estudio reciente de micro simulación, usando la clasificación original de las PanIN, estima que la 
progresión a ADP a partir de un PanIN-1 es de 1.5% para hombres y de 1.3% para mujeres en el 
transcurso de su vida. También estimaron un tiempo promedio de 11.3 años para los hombres y 
12.3 para las mujeres para que un PanIN-3 progrese a ADP. Esto podría comprender un importante 
período ventana para poder tamizar pacientes, previo al desarrollo de una neoplasia invasora. 
Múltiples líneas de evidencia apoyan la hipótesis de que las PanIN son precursores reales del 
adenocarcinoma ductal invasor. Las PanIN (especialmente lesiones de alto grado) son más comunes 
en los páncreas con adenocarcinoma. Al igual que los adenocarcinomas ductales, la incidencia de 
las PanIN aumenta con la edad, y son más comunes en la cabeza del páncreas. Aunque se ha 
reportado muy raramente, se ha visto que los pacientes que presentaban PanIN-3 residual en el 
margen de resección quirúrgica de una pancreatectomía parcial, desarrollan un adenocarcinoma 
invasor en el remanente de tejido pancreático. Quizá la prueba de más peso sobre la influencia 
precursora de las PanIN en los adenocarcinomas ductales es que ambos comparten anormalidades 
genéticas críticas. (6) 
Hay evidencia molecular que apoya que esta progresión está caracterizada por una acumulación 
gradual de alteraciones genéticas en genes asociados a neoplasias que se traducen en la inactivación 
de genes supresores tumorales y en la sobreexpresión o activación aberrante de oncoproteínas. 
Estas alteraciones pueden ser categorizadas como “tempranas”, tales como la mutación de K-RAS, 
HER-2/neu, MUC5, y sobreexpresión de Fascina; “intermedios” tales como la inactivación de p16, 
sobreexpresión de MUC1 y Ciclina D1; y finalmente las “tardías” como la mutación p53, BRCA2, 
sobreexpresión de Ki67 y mesotelina.(26) 
 
42 
 
 
Figura 27. Progresión de las Neoplasias pancreáticas intraepiteliales. (a) Ducto normal sin atipia. (b) PanIN-1A. (c) PanIN-2. (d) PanIN-
3. (e) Adenocarcinoma ductal pancreático invasor moderadamente  diferenciado. (f) Atrofia lobulocéntrica que rodea un ducto 
pancreático con un PanIN de bajo grado (27) 
 
Tabla 8. Características morfológicas de las neoplasias pancreáticas intraepiteliales (PanIN) 
Lesión Epitelial Características Morfológicas 
Normal El epitelio ductal y ductular es cuboidal a columnar bajo con citoplasma anfófilo. 
Mucina citoplasmática, aglomeramiento nuclear y atipia no son vistos. 
Metaplasia Proceso en el cual el epitelio cuboidal normal es reemplazado por epitelio 
escamosa escamoso estratificado o pseudoestratificado transicional maduro. 
(transicional) 
PanIN 1-A Lesiones epiteliales planas compuestas por células columnares altas con 
núcleos basales y abundante mucina supranuclear. Los núcleos son pequeños, 
redondos-ovales. Cuando son ovales se disponen perpendicular a la membrana 
basal. Puede ocurrir traslape histológico entre lesiones hiperplásicas planas no 
neoplásicas y lesiones planas neoplásicas sin atipia 
PanIN 1-B Estas lesiones epiteliales tienen arquitectura papilar, micropapilar o 
pseudoestratificación basal; por lo demás son idénticas a las PanIN 1-A 
PanIN 2 Lesiones epiteliales mucinosas que pueden ser planas o papilares (la mayoría). 
Por definición poseen anormalidades nucleares como pérdida de polaridad, 
43 
 
conglomeración nuclear, aumento de tamaño nuclear, pseudoestratificación, 
hipercromatismo; pero en menor grado que una PanIN 3. Las mitosis son poco 
frecuentes, cuando las hay son no luminales y típicas 
PanIN 3 Lesiones papilares o micropapilares, rara vez planas. Pequeños nidos de células 
epiteliales brotando hacia el lúmen, un verdadero patrón cribiforme y necrosis 
luminal, son todos cambios sugestivos de una lesión PanIN 3. Las lesiones PanIN 
3 se caracterizan por pérdida de la polaridad nuclear, células caliciformes 
distróficas (con el núcleo orientado hacia la membrana basal), mitosis atípicas 
ocasionales, irregularidades nucleares, nucleolo prominente. Recuerdan a los 
carcinomas, pero sin que haya invasión de la membrana basal. 
 
 
Figura 28. Histología de las neoplasias pancreáticas intraepiteliales (PanIN) 1, 2 y 3. H&E. (46) 
 
Neoplasia Mucinosa Intraductal Papilar – IPMN: 
Corresponden a otro tipo de lesión precursora conocida y estudiada, que pueden surgir del ducto 
pancreático principal o de ramas de este. Esta distinción es importante ya que el riesgo a progresar 
a malignidad es significativamente diferente. Por ejemplo, múltiples estudios han encontrado 
células malignas, incluyendo carcinoma in situ, presentes en promedio de 70% de los IPMN de 
ductos pancreáticos principales, comparado con el 25% promedio de las lesiones resecadas de las 
ramas secundarias del ducto pancreático principal. 
 
 
Figura 29. IPMN que surge de una rama del ducto pancreático principal, localizado en el cuerpo del páncreas, observándose un quiste 
simple de recubrimiento plano. El conducto pancreático principal (flechas) no está involucrado y está dilatado al nivel de la  IPMN. (27) 
 
44 
 
 
Figura 30. Histología de las IPMN. (a) IPMN de bajo grado, de tipo gástrico. (b) IPMN de tipo intestinal con displasia de alto grado. (c) 
IPMN pancreatobiliar de alto grado con epitelio cuboidal neoplásico formando complejos papilares. (d) Neoplasia Intraductal 
Oncocítica Papilar (IOPN) compuesto por células de abundante citoplasma. (27) 
 
 
Neoplasias Quísticas Mucinosas – MCN: 
Lesión premaligna, que corresponden a un 25% de las lesiones quísticas del páncreas que sufren 
resección quirúrgica. Un estudio retrospectivo de 163 pacientes encontró malignidad en 17.5% de 
las lesiones removidas por MCN. 
Debido a la baja sensibilidad de tomografías computarizadas abdominales para identificar lesiones 
quísticas del páncreas, es imperativo que existan guías claras que aseguren el manejo apropiado de 
estas lesiones potencialmente premalignas. 
 
 
Figura 31. Corte transversal de neoplasia quística mucinosa. Los quistes son de variable tamaño, con paredes gruesas. (28) 
 
 
45 
 
 
Figura 32. (a) MCN con displasia de alto grado (parte superior) y displasia de bajo grado adyacente (asterísco en el lúmen. (b) MCN de  
grado intermedio con estroma tipo ovárico prominente (flechas). (c) MCN con displasia de alto grado. Nótese la arquitectura p apilar 
con significativa atipia nuclear y pérdida de polaridad. (d) MCN de grado intermedio (parte superior) y de alto grado (parte  inferior) 
(27) 
 
 
 
Figura 33. Alteraciones genéticas que conducen la tumorogénesis. Ambas vías involucran precursores de bajo riesgo (IPMN y PanIN de 
bajo grado), que pueden progresar a lesiones de mayor grado (IPMN y PanIN de alto grado), con la posibilidad de convertirse en una 
lesión invasora. En ambas vías, la activación de mutaciones en oncogenes son eventos tempranos. El tiempo en que ocurre las 
mutaciones en genes menos prevalentes no es claro debido a lo infrecuente de la ocurrencia de estas mutaciones. (34) 
 
PATOLOGÍA MOLECULAR Y GENÉTICA DEL ADP 
 
El ADP es causado por mutaciones adquiridas y heredadas en genes específicos asociados a cáncer. 
El descubrimiento de la mayoría de las alteraciones genéticas en las neoplasias pancreáticas no solo 
ha provisto de entendimiento de las vías fundamentales que conducen la progresión de una célula 
normal a una lesión no precursora no invasiva a una enfermedad metastásica. Pero recientes 
46 
 
descubrimientos en estudios genéticos han abierto nuevas terapias genéticas basadas en la 
detección temprana, tratamiento personalizado y en la clasificación molecular de las neoplasias 
pancreáticas. (29) 
Las PanIN son las lesiones precursoras más comunes del ADP. Esto es respaldado por estudios 
moleculares que muestran que estas lesiones tienen anormalidades genéticas que comparten con 
el adenocarcinoma pancreático adyacente, y la progresión histológica de las PanIN es paralela a la 
acumulación de anormalidades moleculares. 
Las lesiones PanIN de Bajo Grado poseen mutaciones en el oncogén KRAS y exhiben acortamiento 
telomérico, sugiriendo que estos corresponden a cambios tempranos en una vía hacia un proceso 
invasor maligno. Mutaciones en el p16, CDNK27, p53 y SMAD4 aparecen posteriormente y están 
presentes en PanIN de Alto Grado y en ADP. La tasa de mutaciones en KRAS también aumenta de 
acuerdo con el grado de la PanIN. Anormalidades en la vía de señalización Sonic Hedgehog se han 
encontrado implicadas en el desarrollo del ADP, y 80% de estas mutaciones parecen ser de aparición 
esporádica. 
 
 
Figura 34. El carcinoma pancreático se desarrolla a partir de la bien definida lesión precursora (PanIN, IPMN, MCN). El modelo de 
progresión de las PanIN muestra la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas que conducen , una lesión de bajo grado a 
una de alto grado. (1) 
 
Estudios genómicos recientes han identificado la presencia de mutaciones recurrentes en 32 genes 
en ADP; siendo estratificados en 4 subgrupos: 1- Escamoso, 2- Progenitor pancreático, 3- 
Inmunogénico, y 4- Con Diferenciación Endocrina Exocrina Aberrante. Cada una de estas tienen 
diferentes hallazgos histopatológicos, pronóstico y una firma genómica única. 
El subtipo escamoso se ha asociado a la variante histológica adenoescamosa del carcinoma de 
páncreas, y se ha descrito que se asocia a un pobre pronóstico. El subtipo pancreático progenitor 
expresa factores de transcripción involucrados en la determinación del linaje de células 
pancreáticas. Significativa infiltración de células del sistema inmune es característico en los tumores 
inmunogénicos, mientras que en la diferenciación aberrante exocrina endocrina, se asocian a los 
carcinomas de células acinares. 
Estos hallazgos brindan un panorama a lo complejo y heterogéneo que es la naturaleza de los 
tumores pancreáticos, y podrían ayudar al desarrollo de terapias más personalizadas, basadas en la 
biología molecular acorde a la biología tumoral. 
Dado que la mayoría de ADP expresan receptores de andrógenos (AR, por sus siglas en inglés), el rol 
de estos ha sido un área de estudios por muchos años. Algunos modelos en ratones e in vitro han 
mostrado reducción en la proliferación de líneas celulares y encogimiento de los tumores por medio 
de bloqueos a los AR; sin embargo, se ha encontrado discordancia en los resultados de otros 
estudios con respecto a la expresión de AR en los ADP y su rol en su patogénesis. Un estudio 
47 
 
retrospectivo de 60 pacientes no encontró relación entre la expresión de AR y el grado tumoral o el 
pronóstico. (6) 
Las alteraciones reportadas en los carcinomas pancreáticos incluyen la pérdida y ganancia de 
material genético, así como inestabilidad cromosómica generalizada. Estas consisten en tasas muy 
altas de pérdidas en los cromosomas 18q (90% de los casos), 17p (90%), 1p (60%) y 9p (85%) y 
moderadas pérdidas frecuentes en casi una docena sitios adicionales (25-50% de los casos). Una 
comprensiva secuenciación de los exones genómicos de una serie de 24 carcinomas pancreáticos 
reveló que un promedio de cinco docenas de mutaciones intragénicas se han acumulado en cada 
caso.  (2) 
Avances en el estudio del genoma están comenzando a clarificar detalles clave en la patogénesis de 
este agresivo tumor. Nuevos hallazgos con respecto a los conductores patogénicos clásicos, tales 
como KRAS, CDKN2A, TP53 y SMAD4 llevando a cabo nuevos roles alternativos para estos genes más 
allá de su función en un nivel preneoplásico, incluyendo diseminación metastásica y 
quimiorresistencia. (30) 
Por medio de la secuenciación completa del genoma y de exomas, multiplicidades genómicas del 
cáncer pancreático, tales como el número de copias de alteraciones, mutaciones puntuales e 
inserciones/deleciones, aberraciones cromosómicas y cambios epigenéticos han sido identificados. 
Interesantemente, las neoplasias pancreáticas tienen menos mutaciones en comparación con otros 
tipos de cáncer. Una potencial explicación es que las células tumorales iniciales sufren menor 
cantidad de divisiones celulares. (31) 
 
Producto de un entendimiento inicial sobre esta patología, se propone una secuencia de progresión 
genética involucrada en este tipo de tumor (KRAS -> CDKN2A -> TP53 -> SMAD4) que por mucho 
tiempo fue atribuida a todos los adenocarcinomas ductales pancreáticos. 
 
Conductores genéticos clásicos del adenocarcinoma ductal pancreático: 
Se cree que el adenocarcinoma ductal pancreático surge de dos lesiones precursoras mayores: 
Neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) y Neoplasia intraductal papilar mucinosa (IPMN). 
El orden de mutaciones de los cuatro genes clásicos que componen el modelo de progresión del 
adenocarcinoma ductal pancreático (KRAS -> CDKN2A -> TP53 -> SMAD4) es derivado del análisis 
genético de las PanIN donde el incremento de la complejidad histológica y displasia tienden a 
correlacionar al grado de progresión tumoral. Debido a que estos genes se encuentran 
universalmente alterados en el adenocarcinoma ductal pancreático, su mutación es posiblemente 
un prerrequisito para la tumorogénesis. 
 
 
KRAS: 
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) es un miembro de la superfamilia RAS de 
GTPasas, involucrado en funciones celulares tales como crecimiento celular, diferenciación, 
metabolismo, migración y apoptosis. De una forma u otra, todas estas funciones celulares se 
encuentran alteradas en cáncer, por lo que no sorprende que las mutaciones KRAS estén entre las 
más frecuentes de los pacientes con cáncer. Alrededor del 90% de los ADP albergan mutación del 
gen KRAS. En un escenario normal, el gen KRAS puede ser “activado” o “inactivado” por vía de 
hidrólisis GTP. “Activo” implica que el GTP está ligado. La hidrolisis del GTP a GDP hace que la señal 
48 
 
del KRAS se “inactive”. En general, una mutación KRAS queda permanentemente en un estado 
“activo”, siendo incapaz de hidrolizar el GTP eficientemente, resultando en una señal sin obstáculos 
de crecimiento celular. 
Se han descrito tres tipos de mutaciones KRAS en el ADP. 90% de las mutaciones están restringidas 
a una única sustitución sin sentido del codón 12 donde cambia una Glicina por una Valina o por 
Aspartato. Otras mutaciones recurrentes del gen KRAS en ADP, están localizadas en el codón 13 y 
61 (5%, en cada caso). Interesantemente, los pacientes con sustituciones del codón 61 tienen un 
pronóstico significativamente mejor que la cohorte general de ADP. Tumores con mutaciones del 
codón 61 demuestran una activación débil del gene ERK, una molécula  efectora clave del RAS, por 
lo que se sugiere que sea una versión menos potente de la mutación KRAS. 
Es bien aceptado que la mutación KRAS es el evento crucial que inicia la progresión en una PanIN. 
Estudios genómicos indican que hasta 40% de los ADP muestran amplificación del gen KRAS, lo que 
orienta que un considerable grupo de ADP quizá aún dependa de la mutación KRAS para el 
crecimiento tumoral y pueda considerarse un blanco terapéutico ideal; lo cual hasta la fecha ha 
demostrado ser difícil. 
 
 
Figura 35. Modelo de progresión histogenética de las PanIN para ADP. (30) 
 
La evasión del sistema inmune es una característica de las neoplasias malignas. Dos grupos de 
estudios demostraron que la mutación KRAS activa la expresión de Factor Estimulante de Colonias 
de Granulocitos y Macrófagos (GM-CSF) en tumores epiteliales los cuales reclutan a las Células 
Supresoras Derivadas de Células Mieloides (MDSCs) a los tumores. Los MDSCs son células mieloides 
inmaduras que suprimen la habilidad de los linfocitos CD8+ de montar una respuesta antitumoral. 
Este hallazgo ha llevado al uso de un inhibidor del ligando CD40, el cual es una molécula expresada 
en los macrófagos, pueden atenuar la progresión metastásica de los ADP en algunos pacientes; lo 
cual genera un interés en el potencial terapéutico de este descubrimiento. 
 
 
 
49 
 
 
Figura 36. Siguiendo la activación del Receptor de TirosinKinasa (RTK), un complejo factor activado que comprende el Factor de 
crecimiento ligado a la proteína 2 (GRB2) y Sos (“Sons of sevenless”, por sus siglas en inglés). La subsecuente unión de Sos a K-RAS-
GDP resulta en el cambio de GDP a GTP. Esto incita a un segundo cambio, donde el K-RAS GTP se une a efectores corrientes abajo (RAF 
[Rapidly Accelerated Fibrosarcoma]; PIK3 [Phosphoinositide 3-Kinase], por ejemplo), resultando en una proliferación celular y 
prolongación de la supervivencia celular. En KRAS tipo wild type normales, esta señal está terminada por hidrolisis de GTP a GDP.  Sin 
embargo; bajo la influencia de mutaciones oncogénicas, la actividad GTPasa de KRAS es defectuosa, previniendo la hidrolisis d e GTP. 
Como consecuencia, hay una falla en la señalización de terminación (GEF=Factor de Intercambio de GTP; GAP=Proteínas activador as 
de las GTPasas). (30) 
 
 
CDKN2A: 
En la progresión de una PanIN, la pérdida de CDKN2A sigue a la mutación de KRAS, liberando un 
obstáculo mayor en el crecimiento tumoral. El gen producto del Inhibidor de la Kinasa dependiente 
de Ciclina 2A (CDKN2A) es una potente molécula supresora tumoral que controla la etapa G1 – S del 
ciclo celular a través de la inhibición de las kinasas dependientes del ciclo (CDKs) que promueven la 
promoción del ciclo celular por vía de inhibición de la proteína del Retinoblastoma (Rb) por medio 
de fosforilación. Un marco de lectura alternativo dentro del locus de CDKN2A transcribe un segundo 
gen supresor tumoral (CDKN2B), que codifica para la proteína p19, también crítica en la progresión 
del ciclo celular. La proteína p19 regula el punto de control de la fase G1 del ciclo celular 
estabilizando la proteína p53 a través del bloqueo de su regulador negativo, MDM2 (Mouse double 
minute 2 homolog, por sus siglas en inglés). A su vez, este gen controla dos de las mayores vías de 
señalización de supresión tumoral, las vías del Rb y p53. 
Una copia de CDKN2A está ausente en más del 90% de los ADP, muy similar a la frecuencia de la 
mutación KRAS. El alelo remanente se pierde en 50-70% de los casos. Lo que resulta en una fuerte 
asociación en que la pérdida de CDKN2A es un requerimiento esencial en la patogénesis del ADP. 
El CDKN2A es también conocido por inducir senescencia celular bajo condiciones de estrés; pero se 
desconoce si existe otro rol para este gen más allá de la senescencia celular y progresión del ciclo 
celular. En neoplasias hematopoyéticas malignas, la pérdida de este gen está asociada a 
quimiorresistencia. Dado que la quimiorresistencia es un obstáculo implacable en la terapia de los 
ADP, el rol de CDKN2A en la quimiorresistencia corresponde a un área que valdría la pena explorar. 
 
50 
 
 
Figura 37. El gen producto de CDKN2A, es una molécula supresora tumoral que controla el punto de control de las fases G1 – S a través 
de la inhibición de las kinasas dependientes de ciclina D CDK4 y CDK6. Esto previene la fosforilación de la proteína del Retinoblastoma 
(Rb). La forma hipofosforilada de la RB aisla los factores de transcripción E2F, previniendo la activación del escuadrón de genes de la 
Fase S requeridos para la replicación del ADN. El locus de CDKN2A transcribe un segundo gen supresor tumoral (CDKN2B), que co difica 
para la proteína p19, que también es crítica en la progresión del ciclo celular. La proteína p19 regula el punto de control de la fase G1 
del ciclo celular estabilizando la proteína p53 a través del bloqueo de su regulador negativo, MDM2. Subsecuentemente, el fac tor de 
transcripción de p53 regula un grupo extenso de genes que son comúnmente inducidos por estrés celular. Estos incluyen p21, el 
inhibidor de CDK2, los cuales actúan inhibiendo la fosforilación RB mediada por CDK2 durante la progresión a través de la fase G1 del 
ciclo celular. La activación de p53 lleva a la disrupción de unión del ADN al dominio de esta proteína y consecuentemente interfiere 
con el control de la función celular normal (apoptosis, senescencia celular y reparación del ADN, por ejemplo).  (30) 
 
TP53: 
Otro supresor tumoral clave perdido de manera temprana en la patogénesis del ADP es el TP53. El 
producto del gen forma un factor de transcripción tetramérica conocido por regular un gran número 
de genes involucrados en una variedad de funciones celulares tales como el arresto del ciclo celular, 
apoptosis, senescencia celular, reparación del ADN, estabilidad genómica y otros procesos. Casi la 
mitad de las neoplasias en el ser humano albergan una mutación del TP53. 
Mutaciones del TP53 comúnmente causan disrupción de la unión del ADN al dominio de esta 
proteína, lo que interfiere con la habilidad de regular funciones celulares normales. Se ha ido 
descubriendo evidencia de que muchas de las mutaciones más comunes del TP53 han ganado la 
función de un efecto oncogénico. Debido a que la proteína del TP53 opera como un tetrámero, un 
TP53 mutante puede consumir proteína tipo wild type provocando un efecto negativo dominante. 
Esta naturaleza dual es probable que contribuya al pobre pronóstico en general de todos los tipos 
de tumores con mutación del TP53. 
Aproximadamente tres cuartos de los ADP poseen alguna mutación del TP53. La pérdida del TP53 
es considerada una causa subyacente de aneuploidía en los ADP, debido a la incapacidad de las 
células con mutaciones del TP53 a responder apropiadamente a estímulos nocivos y reparar su ADN. 
La expresión sostenida de TP53 mutante demostró ser requerida para el mantenimiento de un 
fenotipo prometastásico. El Factor de Crecimiento del Receptor Derivado de las Plaquetas Beta 
(Pdgfbβ), ha mostrado jugar un rol crítico en las propiedades invasoras de los ADP. Bloqueando la 
vía de señalización de Pdgfbβ in vivo mostró disminuir la formación de metástasis de ADP. Por el 
contrario, altos niveles de Pdgfbβ correlacionan con un pronóstico más pobre en humanos con ADP. 
 
SMAD4: 
51 
 
El gen SMAD4 (Miembro de la Familia SMAD 4), es un miembro crítico de la vía de señalización del 
Factor de Crecimiento Transformante β (TGFβ). El complejo gen SMAD4 se transloca por completo 
al núcleo para activar la respuesta del TGFβ. Y aunque el rol de la señalización del gen TGFβ es 
complejo dentro de la progresión tumoral, el gen SMAD4 es un gen supresor tumoral bien 
establecido en neoplasias epiteliales. Aproximadamente la mitad de los ADP tienen el SMAD4 
inactivado a través de una mutación o una deleción, lo cual ha correlacionado con una mayor carga 
metastásica en pacientes con ADP. Por medio de diferentes modelos se ha podido evidenciar que si 
bien una alteración heterocigota del SMAD4, ya sea por mutación o por deleción correlaciona con 
el aumento en la capacidad metastásica de los ADP, la pérdida de un segundo alelo incrementa aún 
más dicho atributo, además de aumentar la proliferación tumoral. 
 
Figura 38. El gen SMAD4 es crítico de la vía de señalización del TGFβ, la cual es activada cuando se une el ligando del TGFβ al receptor 
tipo II del TGFβ, lo que facilita el reclutamiento y fosforilación del receptor TGFβ tipo I. Esto lleva a la subsecuente acti vación de los 
factores de transcripción SMAD (SMAD2/3) por medio fosforilación y desprendimiento citoplasmático del receptor de activación de la 
proteína de anclaje SMAD (SARA). Los complejos fosforilados de proteínas SMAD 2/3 con SMAD 4 son translocados hacia dentro de l 
núcleo donde regulan la expresión de múltiples genes blanco del SMAD (30) 
 
52 
 
 
Figura 39. Etapas de la progresión tumoral del ADP. (32) 
 
 
Nuevos conductores genéticos y vías de señalización 
 
Jones y colaboradores realizaron un análisis genético global del ADP por medio de un estudio de 24 
casos de ADP primario, donde además de los genes clásicos tales como KRAS, CDKN2A, TP53 y 
SMAD4, unas cuantas mutaciones recurrentes fueron identificadas. Se vio que la repartición de las 
mutaciones de los genes en el ADP recaían en 12 vías de señalización principales: 1- Respuesta al 
daño al ADN, 2- GTPasas pequeñas, 3- Invasión celular, 4- Adhesión celular, 5- Señalización del TGFβ, 
6- Señalización del KRAS, 7- Señalización del JNK, 8- Señalización de integrinas, 9- Señalización del 
WNT, 10- Señalización del Gen “Erizo” (o “Hedgehog”), 11- Progresión del ciclo celular y, 12- 
Apoptosis. (30) 
Estudios posteriores de decodificación del genoma, de mayor resolución y alcance, utilizando 
secuenciación de exomas, recapitularon estos hallazgos y agregaron alteraciones genéticas 
adicionales en los ADP (con una recurrencia menor del 5%), que involucran la regulación de la 
modificación de la cromatina (EPC1, ARID1A, ARID2), Daño al ADN (ATM), y otros genes en otras vías 
de señalización (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 y MAGEA6). (30) 
 
Introducción a los procesos mutacionales en el ADP. (30). 
Es ampliamente aceptado que las mutaciones son la raíz a la mayoría de las neoplasias. Las 
mutaciones pueden precipitarse, ya sea por errores en la replicación del ADN o por daño al ADN 
debido a fuentes endógenas o exógenas. 
Especies reactivas de oxígeno (ROS), enzimas editoras de ADN/ARN, ADN polimerasas, transposición 
retroviral, deaminación de citosina, errores mitóticos, son ejemplos de fuentes endógenas de 
53 
 
mutaciones. Rayos ultravioleta, radiación ionizante, nicotina del fumado de cigarrillos y otros 
químicos tales como la quimioterapia representan fuentes externas de mutaciones. 
Agentes que causan mutaciones frecuentemente dejan detrás un trazo específico o una “firma” de 
su presencia en el ADN (Metabolitos de la nicotina inducen transversiones Guanina-Citosina > 
Tiamina-Adenina. 
Procesos mutacionales por errores mitóticos pueden llegar a marcar el genoma de mayor manera, 
a nivel de su arquitectura física (como la cromotripsis, por ejemplo, donde partes de un cromosoma 
o cromosomas completos son simultáneamente rotos en decenas a cientos de fragmentos que 
subsecuentemente se vuelven a reunir de manera aleatoria). El resultado más común es que 
después de sufrir este tipo de errores se produce la apoptosis; sin embargo, en raras ocasiones, 
cuando las células sobreviven estos insultos extremos, el producto final puede ser altamente 
oncogénico. 
La habilidad de poder estudiar el genoma neoplásico completo con secuenciación de ADN ha 
brindado una luz a otros procesos mutacionales causados por errores mitóticos, siendo de los más 
conocidos los ciclos de Rompimiento-Fusión-Puente (BFB, Breakage-Fusion-Bridge, por sus siglas en 
inglés) y poliploidización. Un ciclo de BFB está dividido en tres partes; en la primera, el rompimiento 
de una doble hebra deja descubierto un telómero al final de un cromosoma. Segundo, mientras la 
célula entra en la Fase S del ciclo celular, la replicación del ADN sintetiza una cromátide idéntica que 
también carece de telómero, dejando dos terminaciones de ADN expuestas entre cromátides 
hermanas, que eventualmente se fusionarán. Durante la anafase, un puente se forma entre las 
cromátides hermanas, mientras estas dos tratan de aislarse a sus respectivas células “hijas”. 
Tercero, el puente entre las cromátides fusionadas eventualmente se romperá sobre en alguna 
posición aleatoria, causando pérdidas y ganancias considerables de material genético que es 
distribuido de manera desigual a cada célula “hija”. Ciclos repetitivos de BFB son una causa común 
de amplificación de oncogenes en los tumores. La amplificación de Her2/Neu vistas en cáncer de 
mama son frecuentemente consecuencia de ciclos BFB. 
Las neoplasias son frecuentemente aneuploides, y es bien conocido que la poliploidización ocasiona 
aneuploidía. La poliploidización es consecuencia de citoquinesis fallida que le permite a la célula 
reentrar a la Fase S sin tener que sufrir división celular. Como un tercio de las neoplasias en humanos 
son poliploides, es imperativo el comprender plenamente los mecanismos detrás de estos eventos. 
 
Firma genética: ADP Familiar. 
Aproximadamente 10% de los carcinomas pancreáticos tienen un componente hereditario. En 
general, casos esporádicos y familiares de ADP comparten las mismas mutaciones conductoras 
(KRAS, CDKN2A, TP53 y SMAD4), pero algunos de estos casos son causados por alteraciones 
genéticas heredadas de la línea germinal en genes que aumentan de manera significativa el riesgo 
de desarrollar una neoplasia pancreática. Estos genes incluyen BRCA1, BRCA2, PALB2, p16/CDKN2A, 
ATM, STK11, PRSS1 y los genes reparadores de discordancias del ADN (como MLH1 y MSH2). Son 
genes de baja prevalencia, pero alta penetrancia. 
Estas alteraciones de la línea germinal son muy importantes de comprender por su riesgo 
significativo para estos pacientes, y por la posibilidad de poder estudiar estos pacientes para el 
desarrollo de protocolos de tamizaje para tumores pancreáticos y extrapancreáticos. 
 
Tabla 9. Vista general de alteraciones genéticas de la línea germinal con riesgo bien definido para 
desarrollar neoplasias pancreáticas y genes que han sido asociados con ADP Familiar. (1) 
Gen (Síndrome) RR (Riesgo acumulativo [%] para 70 años de 
edad) 
STK11/LKB1 (Síndrome de Peutz-Jeghers) 132 
54 
 
PRSS1/SPINK1 (Pancreatitis Hereditaria) 50-80 
CDKN2A (FAMMM) 13-47 
BRCA1/BRCA2 (HBOC) 3.5-10 
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Síndrome de 8.6 
Lynch) 
CFTR (Fibrosis Quística) 5 
FPG con CP 2-3 
FPGs con CP 6 
Posible rol en Carcinoma pancreático familiar: Desconocido 
ATM, TET2, DNMT3A, POLN, POLQ, ASXL1, 
FANCG, BUB1B, ESCO2, FANCC, FANCM, MSH4, 
RAD54L 
 
 
Firma genética: ADP Esporádico 
Causadas por alteraciones genéticas de origen somático, que incluyen variaciones estructurales de 
considerable tamaño, tales como rearreglos intracromosómicos, deleciones y amplificaciones, entre 
las alteraciones más comunes. 
Mutaciones puntuales en el oncogén KRAS son vistas en casi todas las lesiones precursoras 
tempranas de carcinoma de páncreas, así como en los ADP. Mutaciones subsecuentes en las PanIN 
ocurren generalmente en genes supresores tumorales, como CDKN2A, TP53, SMAD4. Posteriores 
acúmulos de alteraciones genéticas y epigenéticas conllevan a estas lesiones precursoras a una 
progresión neoplásica que puede culminar en un adenocarcinoma pancreático invasor. 
Por medio del estudio de la secuenciación del exoma han sido encontradas, pero en una frecuencia 
muy baja, considerándose “mini conductores”, se ha llegado a hipotetizar que estos tienen efectos 
promotores tumorales débiles; pero que, juntos pueden llegar a sustituir a un conductor mayor. 
A pesar de la heterogeneidad genética del ADP, apuntar a tratar una o más de estas vías puede ser 
más efectivo que tratar una mutación específica. Por ejemplo, Waddell y colaboradores, 
describieron que 4 de 5 pacientes con control defectuoso de daño al ADN (vía BRCA1 y BRCA2), 
respondieron a un régimen de tratamiento con platino; de igual forma inhibidores de PARP han 
reportado ser efectivos en tumores con mutaciones BRCA. Actualmente se están conduciendo 
estudios dirigidos a tratar las mutaciones en KRAS y TP53. (1) 
 
Tabla 10. Genes blanco en neoplasias pancreáticas (33) 
Neoplasia Pancreática Gen Blanco Prevalencia Función del gen alterado 
ADP KRAS 90% Activación del ciclo celular (Vía 
MAPK y PIK3CA) 
P16/CDKN2A 95% Inhibición de CDK4 y CDK6 
TP53 75% Respuesta al estrés celular 
SMAD4 55% Pérdida de supresión tumoral 
inducida por TGF-β 
IPMN KRAS 80% Activación del ciclo celular (Vía 
MAPK y PIK3CA) 
P16/CDKN2A Presentes solo en displasias de Inhibición de CDK4 y CDK6 
TP53 alto grado y carcinomas Respuesta al estrés celular 
SMAD4 Pérdida de supresión tumoral 
inducida por TGF-β 
GNAS 60–65%IPMN variante Señalización de crecimiento 
Intestinal – 100% incontrolada 
Pancreatobiliar – 71% Tipo 
Gástrico – 51% 
RNF43 75% Regulación de señalización Wnt 
MCN KRAS 30% – 80% Incremento Activación del ciclo celular 
progresivo con el grado de 
displasia 
55 
 
RNF43 40% Regulación de señalización Wnt 
P16/CDK2NA, TP53, SMAD4 Sólo en tumores de alto grado  
SPN CTNNB1 95% Activación de vía de señalización 
Wnt/β-catenina 
PanNET MEN1 45%  
DAXX y ATRX 45% Remodelación de Cromatina 
PIK3CA, PTEN y TSC2 14% Vía mTOR 
VHL 25% Vía HIF-1 α 
ACC APC–β-catenina 25% Señalización y adhesión celular 
KRAS Rara Activación del ciclo celular 
TP53 Rara Respuesta al estrés celular 
Genes de vía de Anemia de 45% Mecanismos de reparación del 
Fanconi ADN 
CTNNB1 5% Señalización y adhesión celular 
PB APC–β-catenina 86% Señalización y adhesión celular 
CTNNB1 55% Señalización y adhesión celular 
ADP: Adenocarcinoma Pancreático. IPMN: Neoplasia Mucinosa Papilar Intraductal. MCN: Neoplasia Quística Mucinosa. SPN: Neoplasia 
Sólida y Pseudopapilar. PanNET: Neoplasia Neuroendocrina Pancreática. ACC: Carcinoma de Células Acinares. PB: Pancreatoblasto ma. 
(33) 
 
Subtipos moleculares de ADP 
 
El análisis global del genoma ha sido una herramienta muy útil para estudiar los subtipos 
moleculares de algunos tumores. Según Collision y colaboradores, tres subtipos moleculares de ADP 
han sido descritos, el Clásico, Quasimesenquimal (QM-PDA) y similar a exocrino. 
El subtipo Clásico muestra una alta expresión de genes epiteliales asociados a la adhesión. El subtipo 
Quasimesenquimal está definido por la alta expresión de genes asociados al mesénquima; mientras 
que el subtipo similar al Exocrino mostró alta expresión de genes derivados de enzimas digestivas 
en las células tumorales. 
Estudios más detallados encontraron que el subtipo Clásico es más dependiente de la vía de 
señalización del KRAS comparado con el tipo QM-PDA. Clínicamente, el tipo QM-PDA tiene el peor 
de los pronósticos de los tres subtipos. 
El papel o influencia del estroma relacionado a los tumores no es explicado por la clasificación de 
Collision y colaboradores; por lo que, por medio de estudios posteriores, Moffit y colaboradores se 
refieren a este componente, describiendo su propia clasificación. Basado en la expresión de perfiles 
del tumor y estroma, fueron descritos cuatro subtipos: Dos subtipos tumor-específicos, 
denominados “Similar a Basal” y “Clásico”; y dos subtipos estromal-específicos, denominados 
“Normal” y “Activado”. 
El ADP tipo “Similar a Basal” se asemeja a otros subtipos basales de otros tipos de tumores tales 
como el mamario o el de vejiga, evidenciado expresión de genes que codifican para lamininas y 
citoqueratinas. Por el contrario, el subtipo “Clásico” se caracteriza por una alta expresión de genes 
epiteliales asociados a la adhesión. Los tumores del subtipo “Similar a Basal” se relacionan más a los 
procesos metastásicos y tienen un peor pronóstico que los de subtipo “Clásico”. 
Dentro de los de tipo estromal, el subtipo “Activado” expresa una variedad de genes asociados a la 
infiltración de macrófagos (Integrina ITGAM, CCL13, CCL18) y secretan proteínas asociadas a la 
progresión tumoral (SPARC, Miembros de la familia Wnt WNT2 y WNT5A, MMP9 y MMP11). El 
subtipo estromal “Normal” está caracterizado por la alta expresión de genes relacionados a células 
estrelladas pancreáticas (ACT A2, VIM, DES). Pacientes con subtipo estromal “Activado” tienen una 
supervivencia promedio peor que aquellos con el subtipo “Normal”. 
Estudios cruzados con la clasificación de Collision y Moffit, revelaron que el subtipo “Similar al 
Exocrino” tenía una expresión indistinguible de muestras normales adyacentes, y que aquellos de 
tipo “QM-PDA” está compuesto por una mezcla de genes de ambos subtipos de tumores, “similares 
a basal” y estromales. Que exista una distinción histológica de estos subtipos moleculares es algo 
56 
 
todavía desconocido. Si dicha correlación existiera, beneficiaría enormemente a la patología 
convencional a la hora de hacer el diagnóstico. 
 
Tabla 11. Subtipos moleculares de carcinoma pancreático (30) 
Collision et al 
Subtipo Genes 
Clásico Alta expresión de genes epiteliales asociados a la adhesión (dependientes 
de señalización vía KRAS) 
QM-PDA Alta expresión de genes asociados al mesénquima 
Similar a Exocrino Alta expresión de genes derivados de enzimas digestivas en células 
tumorales (ELA3A, CFTR) 
Moffit et al 
Subtipo Genes 
Similar a Basal Alta expresión de genes que codifican para lamininas y citoqueratinas 
Clásico Alta expresión de genes epiteliales asociados a la adhesión 
Estromal Activado Alta expresión de genes asociados a la infiltración de macrófagos 
Estromal Normal Alta expresión de genes asociados con las células estrelladas pancreáticas 
 
 
Progresión metastásica en los ADP 
Los ADP son conocidos por su capacidad de diseminarse rápidamente y metastatizar. Metástasis es 
una serie compleja de eventos que facilitan la salida, diseminación y crecimiento de células de un 
tumor primario fuera de su sitio de origen. El primero de los eventos es denominado intravasación, 
que requiere que las células tumorales rompan la membrana basal y penetren la vasculatura 
tumoral. Posteriormente, por medio de un mecanismo referido como extravasación las células 
tumorales deben salir al torrente sanguíneo y entrar al parénquima de un órgano secundario. El 
paso final es la colonización, dónde las células tumorales foráneas se deben aclimatar al 
microambiente del sitio secundario donde hayan llegado, y responder apropiadamente para 
sobrevivir y crecer. Se cree que solo unas células sobreviven este proceso. Evidencia experimental 
sugiere que solo 0.02% de las células tumorales circulantes son capaces de colonizar sitios 
secundarios, dado que la supervivencia en sitios secundarios requiere adaptación genética y 
epigenética al nuevo microambiente que pudieran o no facilitar el crecimiento celular. Este periodo 
de adaptación que, es definido por el tiempo necesario para que las células que componen la 
siembra tumoral superen estas nuevas barreras, es conocido como “latencia metastásica”. 
En los ADP, hay una divergencia genética mínima entre el tumor primario y la lesión metastásica lo 
que indica que la mayoría de las alteraciones genéticas ocurren durante la evolución del tumor 
primario. Esto implicaría que las características pro metastásicas, al menos a nivel genético, ya 
existían en las células del tumor primario. De acuerdo con un estudio realizado por Haeno y 
colaboradores, los tumores mayores de 1 cm de diámetro tienen un 28% de probabilidad de albergar 
metástasis a distancia al momento del diagnóstico. Este porcentaje aumentó de 73% a 94%, si el 
diámetro del tumor primario era de 2 cm o 3 cm, respectivamente. 
Yachida y colaboradores, investigaron el tiempo de progresión tumoral metastásica en los ADP, y de 
acuerdo con sus datos, toma aproximadamente 12 años para que las células tumorales de la lesión 
primaria puedan tener capacidad invasiva y requieren 7 años adicionales para sembrar clonas 
metastásicas. Posterior a esto, se requieren tres años más para que estas clonas metastásicas 
crezcan y causen morbilidad clínica. Lo que podría implicar una amplia ventaja de tamizaje donde la 
resección quirúrgica puede ser potencialmente curativa. (30) 
57 
 
 
Oncogenes 
Los oncogenes en los que se ha demostrado que se encuentran activados en los adenocarcinomas 
ductales de páncreas incluyen el KRAS en el cromosoma 12p, el cual se encuentra activado por 
mutaciones puntuales en más del 90% de estos carcinomas, mutaciones ocasionales o amplificación 
de varios genes estimuladores de crecimiento, y sobreexpresión de ERBB2 en el cromosoma 17q en 
70% de los carcinomas pancreáticos. Mutaciones del KRAS2 han sido detectadas en heces, jugo 
pancreático, citologías y/o muestras sanguíneas de pacientes con adenocarcinoma ductal 
demostrado, pero el valor diagnóstico de estas mutaciones en la práctica clínica diaria es aún 
incierto. 
 
Reparación de discordancias del ADN 
La inestabilidad microsatelital ha sido identificada en 4% de los carcinomas pancreáticos; estos 
carcinomas están también caracterizados por KRAS tipo wild-type, frecuentes mutaciones del gen 
BRAF y una apariencia histológica “medular” distintiva. 
 
ROL DEL ESTROMA Y EL MICROAMBIENTE TUMORAL 
 
Tanto el microambiente tumoral como el estroma tumoral juegan un rol importante en la 
patogénesis del ADP y en el fracaso de las intervenciones terapéuticas. Los ADP no solo están 
compuestos por células tumorales; sino también por otras poblaciones celulares, tales como 
fibroblastos, células del sistema inmune y células endoteliales. Evidencia emergente sugiere que las 
interacciones tumor-estroma juegan un papel muy importante en la tumorogénesis, tanto en 
ubicaciones primarias como secundarias. Las células tumorales remodelan el estroma circundante 
durante el curso de la progresión neoplásica y desarrollan una relación recíproca con el estroma 
adyacente para promover de manera cooperativa su propio crecimiento. (35) 
 
El estroma tumoral 
 
El ADP está caracterizado por una prominente reacción estromal/desmoplásica. Debido a que los 
tratamientos que se han enfocado únicamente a las células neoplásicas pancreáticas han fallado en 
mejorar de manera significativa el pronóstico de estos pacientes; por lo que, los esfuerzos están 
ahora teniendo como objeto de estudio el entender la fisiopatología de la reacción estromal y su rol 
en la progresión tumoral. 
En este aspecto, se ha descrito la importancia de las células estrelladas pancreáticas, que producen 
el colágeno del estroma de los ADP y que interactúan íntimamente con las células neoplásicas, 
facilitando el crecimiento tumoral local y las metástasis a la distancia. 
Las células estrelladas pancreáticas son células residentes del páncreas y comprenden 4-7% del total 
de células del parénquima pancreático. 
Hay evidencia que apunta que también median la angiogénesis, la evasión del sistema inmune y la 
bien conocida resistencia de los ADP a la quimio y radioterapia. El ácido hialurónico es conocido por 
unirse al receptor CD44 e influenciar la angiogénesis, la transición epitelial-mesenquimal y la 
quimiorresistencia, posiblemente a través de la vía de la regulación del receptor de la Tirosin Kinasa 
58 
 
y GTPasas. El Colágeno tipo I promueve la adhesión celular, proliferación y migración de las células 
pancreáticas neoplásicas por medio de la vía de la Integrina α2β1. Colágeno, laminina y fibronectina, 
también se han visto asociados a un aumento en la quimiorresistencia de células pancreáticas 
tumorales in vitro. 
Pacientes con más de 5 años de historia de padecer pancreatitis crónica tienen un riesgo 14 veces 
mayor para desarrollar ADP, comparados con la población general. 40% de las pancreatitis 
hereditarias (una forma de pancreatitis crónica) tienen tendencia a desarrollar también ADP, por 
mecanismos que aún no están por completo esclarecidos. 
Durante procesos de injuria pancreática, las células estrelladas son activadas por factores como el 
etanol y sus metabolitos, endotoxinas bacterianas, estrés oxidativo, citoquinas y factores de 
crecimiento; pierden sus vesículas con Vitamina A, y asumen un fenotipo miofibroblástico y 
expresan Actina de Músculo Liso α y sintetizan una cantidad excesiva de proteínas de matriz 
extracelular que conllevan a fibrosis. Al mismo tiempo, las células pancreáticas tumorales han 
mostrado incrementar la migración de las células estrelladas. 
Se ha reportado que un radio alto de AMLα/Colágeno en tumores correlacionan con un pronóstico 
pobre. 
Bachem y colaboradores, mostró que en ratones inoculados con ambos tipos de células 
(pancreáticas tumorales y estrelladas) exhibían tumores de mayores dimensiones que en aquellos 
en los que sólo se inocularon células tumorales. La incidencia de metástasis también se mostró más 
frecuentemente en los casos en los que ambos tipos de células se encontraban presentes. 
 
Células inmunes, evasión del sistema inmune y células estrelladas en el carcinoma pancreático 
Es conocido que el tejido pancreático tumoral es infiltrado por células del sistema inmune, tales 
como Linfocitos T, Linfocitos B, Células NK, neutrófilos y macrófagos. Niveles elevados de infiltración 
de Linfocitos T CD8+ están relacionados a una mejor supervivencia, mientras que la infiltración por 
neutrófilos y macrófagos presentan menor supervivencia. Ene-Obong y colaboradores sugieren que 
las células estrelladas activadas reducen la migración de células T CD8+ hacia las células tumorales 
en casos de ADP. (36) 
 
Además de las alteraciones genéticas, el microambiente tumoral y los cambios en la regulación 
epigenética juegan un rol importante en la promoción o supresión del crecimiento de los ADP y que 
el perfil de expresión estromal ha mostrado tener significancia pronóstica. También, por 
sobreexpresión de ácido hialurónico y colágenos, la matriz extracelular puede causar alta presión 
del fluido intersticial, causando compresión de los vasos sanguíneos, y por tanto dificultando el 
proceso pasivo de transporte de agentes quimioterapéuticos; por lo que se cree que hacer blanco 
de terapia a estos factores estromales pueda ayudar a mejorar la respuesta terapéutica. 
Los ADP y su microambiente están caracterizados por poblaciones celulares inmunes distintas a lo 
largo de su camino hacia la tumorogénesis, generando un ambiente inmunosupresor que encubre 
a las células tumorales y haciéndolas resistentes a las terapias inmunes. (1) 
 
El microambiente tumoral 
 
El microambiente inducido por la interacción de las células pancreáticas tumorales y las células 
estromales es de vital importancia para la progresión tumoral en el cáncer de páncreas, y se ha visto 
implicada en la falla de la quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia. Los componentes del 
59 
 
microambiente del ADP que contribuyen a la desmoplasia e inmunosupresión están asociados con 
un pobre pronóstico; además, dichos componentes pueden también contribuir con la estimulación 
de la angiogénesis/linfangiogénesis, con la transición epitelial-mesenquimal, invasión/migración y 
formación de nidos premetastásicos. 
El microambiente de los tumores de páncreas está compuesto por las células neoplásicas, las células 
estromales y los componentes extracelulares. Dentro de las células estromales se encuentran las 
células pancreáticas estrelladas (PSC), las células reguladoras T (Tregs), las células supresoras 
derivadas de las células mieloides (MDSC) y los macrófagos asociados a tumores (TAM). Estas células 
junto con las células tumorales pueden secretar componentes extracelulares, tales como la matriz 
extracelular, matriz de metaloproteinasa, factores de crecimiento, factor de crecimiento 
transformante β (TGFβ) para mantener el microambiente. 
Hay dos características principales con respecto al microambiente del ADP: las desmoplasia densa y 
la marcada inmunosupresión. Estas dos características pueden facilitar la proliferación de las células 
tumorales pancreáticas, la evasión de la vigilancia del sistema inmune por medio de la evasión 
directa de la inmunidad antitumoral o de la inducción de proliferación celular inmunosupresiva y 
metástasis. 
 
Características del microambiente en el carcinoma pancreático 
 
Desmoplasia 
 
Corresponde a la fibrosis extensa en el sitio del tumor primario, muy presente en los ADP. La 
expresión clínica de la desmoplasia es la sobreexpresión de la matriz extracelular y la extensiva 
transformación de células fibroblásticas a un fenotipo miofibroblásticas. Se asocia con un pobre 
pronóstico al promover la progresión tumoral y la resistencia a la quimioterapia. 
La desmoplasia puede establecer un microambiente hipóxico al aumentar las funciones de factores 
antiangiogénicos (angiostatina, endostatina, etc). La hipoxia, en el ámbito de un ADP, es causada 
por una vasculatura insuficiente, que es determinante en dictar la agresividad de una neoplasia 
maligna pancreática, incluyendo la reprogramación metabólica, inhibición de la apoptosis, 
proliferación sostenida, resistencia terapéutica, invasión y metástasis. 
 
 
Inmunosupresión 
 
La relación entre la inmunidad antitumoral y la progresión del cáncer pancreático ha sido un tema 
de estudio. El sistema inmune, durante el cáncer de páncreas puede no solo suprimir el desarrollo 
o progresión tumoral al destruir células con mutaciones y prevenir que se conviertan en células 
tumorales; pero al mismo tiempo son capaces de favorecer la progresión tumoral al establecer 
condiciones favorables para la inmunosupresión y metástasis. 
La población de linfocitos intratumorales (TIL) ha mostrado que clínicamente, altas proporciones de 
CD4+, CD8+ y Células dendríticas en los TILs pueden mejorar el pronóstico de los pacientes con ADP. 
De estas células, los linfocitos CD8+ juegan un rol esencial al eliminar las células tumorales. 
Normalmente las células presentadoras de antígenos, como los macrófagos y células dendríticas, 
procesan los antígenos tumorales y los presentan al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) 
I, las cuales activan células CD8+ para que eliminen células tumorales por medio de granzima, 
perforina, y por la vía de apoptosis Fas/FasL. 
60 
 
Se ha visto que los ADP disminuyen la expresión del MHC I, previniendo la activación de CD8+, y por 
ende evadiendo la respuesta inmune. Además, la expresión de Fas es regulada a la baja, por lo que 
ocasiona que haya células tumorales resistentes a la apoptosis mediada por esta vía, no así con los 
CD8+ los cuales si pueden sufrir apoptosis por la vía de Fas y el carcinoma pancreático puede inducir 
apoptosis de las células T CD8+ por medio de interacción Fas/FasL. 
Citoquinas inmunosupresoras como la Interleucina (IL) -10 y TGFβ son también secretadas en 
presencia de un carcinoma pancreático, lo que favorece a la fibrosis, formación de un fenotipo 
inmunosupresor y reclutamiento de células involucradas en la evasión del sistema inmune, 
superando la respuesta antitumoral. 
Agregado a esto, la alta expresión de Indoleamina 2,3-Dioxigenasa (IDO) en las neoplasias 
pancreáticas malignas tiene un efecto anérgico en las células antitumorales T, lo que puede mediar 
una disfunción de las células Natural Killer (NK). 
Finalmente, las células neoplásicas pancreáticas expresan la Proteína Asociada a Linfocito T 
Citotóxico 4 (CTLA-4) y el ligando para la Proteína de Muerte Celular Programada 1 (PD-1, PD-L1), 
los cuales son activados por la vía EGFR/MAPK de las células mieloides, inhibiendo la función de las 
células T. Actualmente, las CTLA-4 t PD-1/PD-PL1 han sido establecidos como blancos terapéuticos, 
dado lo mencionado anteriormente. 
 
 
Interacción de las neoplasias pancreáticas malignas con las células estromales del microambiente 
 
El microambiente de los ADP está caracterizado por una reacción desmoplásica densa y una intensa 
inmunosupresión con abundantes elementos celulares, principalmente involucrando a las células 
neoplásicas, Tregs, PSCs, MDSCs y TAMs. Estas células pueden promover el crecimiento de las 
células tumorales pancreáticas, proliferación y mantenimiento de la pluripotencialidad. En los ADP, 
las células neoplásicas pancreáticas constituyen el 10-30% del componente tumoral, mientras que 
el estroma denso corresponde a aproximadamente 80% de la masa tumoral, en la mayoría de los 
casos. De esta manera, las células que mantengan el microambiente en los casos de ADP, tienen un 
papel crucial en facilitar los procesos de desmoplasia, inmunosupresión y progresión del mismo 
ADP. 
 
 
Células Estrelladas Pancreáticas (PSCs) 
 
Consideradas células similares a miofibroblastos, localizadas en las regiones exocrinas del páncreas, 
y comparten similaridades con las células estrelladas hepáticas. Las PSCs quiescentes almacenan 
Vitamina A y producen una matriz de metaloproteinas (MMPs) tales como MMP-2, MMP-9 y MMP-
13. Las PSCs activadas son aquellas que han perdido su contenido lipídico citoplasmático y que 
realizan regulación al alta de las metaloproteinasas y proteínas de la matriz extracelular, además de 
adquirir capacidad proliferativa. Además, las PCSs activadas juegan un rol vital dentro del 
microambiente al secretar moléculas tales como TGFβ, IL-6, Factor derivado de células estromales-
1 (SDF-1), Factor de Crecimiento Hepatocitario (HGF) y Galectina-1, que promueven la progresión 
tumoral. 
Con respecto a la desmoplasia, las PSCs son las mayores contributorias, pudiendo inducirla por 
diferentes vías de señalización, tales como la IL-6, Sonic the Hedgehog (SHH) paracrino, por vía del 
Receptor de la Vitamina D (VDR) y la vía CXCL12/CXCR4. 
La relación entre la inmunosupresión y las PSCs ha sido demostrada. El Ligando de la Quimiocina 
CXC 12 (CXCL12) secretado por las PSCs tiene la habilidad de reducir la migración de las células T 
61 
 
CD8+ hacia el estroma peritumoral pancreático. Por su parte, la Galectina-1 promueve 
inmunosupresión en los ADP. 
Es por estas razones que la inhibición de las PSCs son un blanco potencial de una terapia dirigida. 
La relación entre la inmunosupresión y las PSCs ha sido estudiada. El Ligando de la Quimioquina CXC 
12 (CXCL12) secretado por las PSCs, tiene la habilidad de reducir la migración de las células T CD8+ 
hacia el estroma peritumoral de los ADP. Además, la diferenciación de monocitos en sangre 
periférica a MDSCs puede ser inducida por las PSCs por medio de la vía del Transductor de Señal de 
la IL-6 y el Activador de la Transcripción 3 (STAT3) para suprimir la proliferación de células T. Aunque 
los estudios entre las PSCs y la evasión del sistema inmune aún están en estadios tempranos, las 
PSCs tienen potencial como blanco de terapias dirigidas en los casos de ADP. 
 
 
Reguladores de Células T (Tregs) 
 
Los Tregs CD4+ y CD25+, también conocidos como Supresores de Células T, son un subtipo de células 
T que mantienen una tolerancia a autoantígenos y previenen cuadros autoinmunes al suprimir o 
regular la inducción y proliferación de células efectoras T. Éstas son reclutadas por las células 
tumorales pancreáticas hacia el microambiente tumoral y juegan un rol muy importante en la 
inmunosupresión durante la progresión tumoral. En ADP, proporciones elevadas de Tregs en los TILs 
están asociados con progresión y un pobre pronóstico. 
Los Tregs pueden suprimir la inmunidad a través de una variedad de vías. Secretan citoquinas y 
moléculas supresoras, tales como la IL-10 y el TGFβ, que inhiben las funciones efectoras de células 
efectoras T. Las Tregs también inducen citólisis de las células T por medio de la Granzima B, vía TRAIL 
y Galectina-1. Los Tregs, pueden promover neoplasias pancreáticas por vía de TRAIL. 
 
 
Células Supresoras Derivadas de las Células Mieloides (MDSCs, por sus siglas en inglés) 
 
Las MDSCs se definen como una población heterogénea de células mieloides inmaduras en el bazo 
y en el tumor primario, juegan un rol crítico en la inmunosupresión de los carcinomas pancreáticos. 
Los marcadores de los MDSCs son CD11b+, CD33+, HLA-DR-. Pacientes con ADP tienen mayores 
niveles de citoquinas MDSCs y pro-MDSCs en sangre periférica, lo que podría considerarse un 
marcador predictivo de fallo quimioterapéutico en pacientes con ADP. Los ADP consistentemente 
inducen la proliferación y movilidad de MDSCs de la médula ósea al microambiente tumoral vía 
citoquinas, especialmente el Factor Estimulante de Colonias Granulocíticas y de Macrófagos (GM-
CSF), el cual es producido por células pancreáticas tumorales. El GM-CSF también está asociado con 
la diferenciación de células progenitoras mieloides a MDSCs y al reclutamiento de MDSC hacia el 
microambiente pancreático tumoral. 
La regulación del GM-CSF está influenciada por el gen conductor KRAS, el cual se encuentra mutado 
en 90% de los ADP. 
Una vez que las MDSCs entran al microambiente tumoral pancreático, pueden suprimir las funciones 
de las células efectoras T por medio de numerosas vías. Por ejemplo, pueden liberar especies 
reactivas de oxígeno, causando estrés oxidativo sobre las células T. 
 
 
Macrófagos Asociados a los Tumores (TAMs, por sus siglas en inglés) 
 
62 
 
Los macrófagos asociados a los tumores (TAMs), son células fagocíticas que forman parte de la 
respuesta innata del sistema inmune. Participan también durante en los procesos de desmoplasia e 
inmunosupresión durante la progresión del cáncer pancreático. Los macrófagos consisten en una 
población heterogénea de células con diferentes funciones y características fenotípicas. 
De acuerdo con el mecanismo de activación, los macrófagos pueden ser clasificados en M1 o M2. 
La citometría de flujo ha demostrado que factores derivados de las células tumorales estimulan la 
diferenciación de los macrófagos con una polarización fenotípica de macrófagos similares a los M1 
y M2. La importancia de esta distinción es que los TAMs de fenotipo similar a los M2 tiene un efecto 
inmunosupresor; y en general, la supervivencia es más corta en pacientes con ADP con una alta 
densidad de macrófagos similares a los M2. 
Una acción inmunosupresora de los TAMs es la secreción de citoquinas inmunosupresoras como 
quimioquinas y enzimas, tales como TGFβ, IL-10, CCL17 y CCL22; y de una manera similar a las 
MDSCs, los TAMs pueden interferir en el metabolismo de las células efectoras T. Los TAMs también 
pueden inducir apoptosis de las células T al expresar PD-L1 en su superficie, lo cual es similar a las 
células pancreáticas tumorales y a las MDSCs. 
Los TAM contribuyen a la desmoplasia al sinergizar con las PSCs. Cultivos in vitro de macrófagos y 
PSCs han demostrado que la interacción de estas poblaciones celulares es un componente pivote 
de la desmoplasia en los ADP. Otros estudios han evidenciado que los TAM pueden regular las 
funciones de las PSCs. Por ejemplo, los TAMs pueden estimular la proliferación de PSCs y la secreción 
de ECM por vía de la TGFβ y PDGF, respectivamente. 
En general, la funciones de las TAMs parecen ser diversas, dado que participan en varios pasos de 
la progresión tumoral en los ADP. 
 
 
Células Madre del Cáncer Pancreático (CSCs) 
 
Son un pequeño subgrupo de células pancreáticas tumorales que se pueden regenerar y pueden 
generar linajes heterogéneos de células neoplásicas dentro del mismo tumor. Ellas son 
fundamentalmente la fuerza conductora del proceso de iniciación y progresión tumoral en los ADP.  
Estudios recientes han demostrado que las CSCs pueden modelar el microambiente tumoral a favor 
del mantenimiento de su pluripotencialidad, incluyendo auto renovación, potencial metastásico y 
tumorogénico. 
Las vías de señalización principales en estos procesos son las de Wnt/β-Catenina, Hedgehog, notch, 
NF-κB, PI3K/Akt y PTEN; todas ellas son vías que se encuentran alteradas en ADP. En adición a las 
CSCs, las células estromales pueden mantener a la población de CSCs pancreáticas por vías de 
señalización paracrina; mientras que las TAMs pueden también secretar factores que mantienen la 
funciones de las CSCs. Un estudio evidenció la correlación positiva entre la expresión de 
CD44/CD133 y CD204 (un marcador de TAMs), y que la alta expresión de estos tres marcadores está 
asociada con una supervivencia más corta, así como un período libre de enfermedad menor. 
 
 
La participación del microambiente en las metástasis de las neoplasias pancreáticas 
 
Las metástasis son la mayor causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con neoplasias 
malignas del páncreas; y la vía principal de metástasis son la invasión local y la diseminación linfática. 
Actualmente, la mayoría de los pacientes con ADP, presentan enfermedad avanzada a la hora del 
diagnóstico, la cual es irresecable debido al involucramiento vascular o a la metástasis diseminada. 
63 
 
La mayoría de los pacientes fallecerán con metástasis al hígado, pulmones y/o peritoneo; los sitios 
más comunes de metástasis a distancia en los ADP. 
Los pasos de una metástasis exitosa incluyen angiogénesis/linfangiogénesis, Transición Epitelial-
Mesenquimal (EMT), invasión a los tejidos adyacentes, migración, formación de un nido 
premetastásico y crecimiento en el sitio de la metástasis. Las células tumorales son atacadas y 
reducidas en número por células que forman parte de la inmunidad antitumoral, especialmente 
linfocitos T CD8+ y células NK en cada paso de la metástasis. Desafortunadamente, las células 
tumorales pancreáticas pueden superar la inmunidad antitumoral y causar metástasis a distancia 
debido a las células inmunosupresoras reclutadas y a sus interacciones. 
 
 
Angiogénesis 
 
Las células tumorales pancreáticas y otras células inmunosupresoras reclutadas dentro del 
microambiente tumoral, tales como las TAMs y las MDSCs, inducen la angiogénesis para el 
abastecimiento de sangre al tumor y metástasis al secretar múltiples factores pro angiogénicos, 
citoquinas y factores de crecimiento. Entre estas moléculas, el factor de crecimiento vascular 
endotelial (VEGF) juega un rol central en la angiogénesis del cáncer pancreático, y la secreción de 
VEGF es regulada por varias vías de señalización. Para las células pancreáticas tumorales, el STAT3 
está constitutivamente expresado en las células pancreáticas tumorales, lo cual activa la expresión 
de VEGF para la angiogénesis. La Mucina 1 (MUC1) en las células pancreáticas tumorales pueden 
inducir hipoxia, lo cual propicia la expresión de VEGF y factor de crecimiento derivado de las 
plaquetas (PDGF) lo cual contribuye a la formación tubular de células endoteliales. Los TAMs 
también se encuentran envueltos en la angiogénesis por medio de la secreción de VEGF. 
 
 
Linfangiogénesis y metástasis linfática 
 
Similar a la angiogénesis en muchos aspectos, la linfangiogénesis asociada a neoplasia, es un paso 
clave en la progresión tumoral pancreática. El crecimiento de nuevos vasos linfáticos puede ocurrir 
por muchos factores derivados de las células tumorales pancreáticas y otros tipos de células como 
los TAMs similares a M2. Pruebas clínicas han demostrado que una alta densidad de vasos linfáticos 
en un ADP correlaciona con el estadio de diferenciación tumoral, aumento en las metástasis a 
ganglios linfáticos y disminución general de la supervivencia. 
Los componentes moleculares involucrados en la linfangiogénesis se asemejan a aquellos de la 
angiogénesis, siendo reflejada la importancia de factores como el VEGF, su aumento, al igual que la 
densidad de la presencia de vasos linfáticos, la alta expresión de VEGF correlaciona con un aumento 
en la invasión de vasos y ganglios linfáticos y disminución de la supervivencia. 
 
 
Transición Epitelial Mesenquimal 
 
La transición epitelial mesenquimal (EMT, por sus siglas en inglés) es un proceso por el cual las 
células tumorales pierden su adhesión entre sí mismas y atraviesan la membrana basal, para invadir 
tejidos adyacentes al principio del proceso metastásico. 
El estatus de la EMT está asociado a la invasión de la vena porta y metástasis a ganglios linfáticos. 
Estudios han visto que la inflamación aumenta la EMT, capacidad de invasión y diseminación de 
64 
 
células pancreáticas epiteliales, convirtiéndose en células epiteliales circulantes, mientras 
mantienen su fenotipo, lo cual es cierto para las PanINs y las IPMNs. 
Elementos celulares en el microambiente tumoral, como TAMs y PSCs, pueden fungir como el enlace 
entre el proceso inflamatorio, lesiones premalignas y cáncer, facilitando la transición epitelial 
mesenquimal. Por ejemplo, los TAMs similares a M2 pueden aumentar la actividad de las 
metaloproteinasas (MMP2 y MMP9) en las células pancreáticas tumorales y disminuyendo la E-
Cadherina. 
Además de las TAMs y PSCs, la relación entre las células madre del cáncer pancreático (CSCs) y la 
EMT puede promover la metástasis debido a las características moleculares similares, resistencia al 
tratamiento y capacidad de invasión. La relación exacta entre estos elementos aún se encuentra 
bajo estudio. 
 
 
Invasión y migración 
 
La invasión y migración de células tumorales pancreáticas son importantes en el proceso de 
metástasis tumoral, especialmente la diseminación hematológica. Una vez que las células tumorales 
han invadido los capilares en el tejido tumoral, pueden entrar a las venas portales y causar 
metástasis a distancia a ubicaciones tales como hígado y pulmones. 
El microambiente tumoral pancreático puede facilitar este hecho. Por ejemplo, los TAMs 
promueven la invasión al secretar proteínas de la matriz y proteasas que alteran la composición de 
la matriz extracelular (ECM, por sus siglas en inglés). Los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) 
expresan niveles elevados de Paladina, una proteína asociada a la actina, la cual promueve la 
invasión de células neoplásicas al remodelar la ECM por medio de la regulación de la actividad de la 
GTPasa Cdc42. Por otra parte, las PSCs CD10+, han demostrado en estudios in vitro, que pueden 
promover la invasión de las células pancreáticas tumorales de la línea SUIT-2 en un modelo de 
cotransplante murino. 
La hipoxia es otro gran actor en la progresión tumoral, al inducir el HIF1 a activar numerosos genes 
involucrados en el proceso de invasión y metástasis, tales como el NK-κB, MMP-2, QSOX1, CX3CR1, 
Lisil Oxidasa (LOX). Especímenes clínicos han mostrado que Sonic Hedgehog inducido por hipoxia 
por una vía de mecanismo independiente de ligando, es sobre expresado en las células tumorales 
pancreáticas y activa las PSCs para que secreten altos niveles de moléculas asociadas a la invasión 
perineural en los carcinomas pancreáticos. La Periostina, la cual es una proteína secretoria de 90-
kD, que fue originalmente identificada como un factor específico osteoblástico, es regulado de 
manera aberrante por las PSCs. Niveles anormalmente altos de periostina pueden promover el 
crecimiento tumoral, resistencia a la falta de nutrientes e invasión de las células pancreáticas. 
 
 
Nidos pre metastásicos 
 
La introducción de células tumorales circulantes (CTCs), es considerado como la “semilla” de la 
metástasis, hacia un órgano secundario o distante, y el crecimiento en sitios metastásicos se 
encuentra afectado por el microambiente local encontrado por las CTCs. Los tumores primarios 
pueden preparar el que será el microambiente tumoral en los sitios metastásicos. Componentes 
moleculares y celulares que contienen exosomas (ARN que no codifica), factores secretados por la 
propia neoplasia, el estroma, las células derivadas de la médula ósea, pueden alterar el nido pre 
metastásico en preparación para la colonización del cáncer pancreático. 
65 
 
El nido pre metastásico no solo promueve directamente la progresión tumoral, si no también induce 
la latencia tumoral en sitios metastásicos, causando recurrencias a futuro. 
El hígado es el principal órgano afectado por las metástasis a distancia de los ADP, y factores 
derivados del microambiente del tumor pancreático primario pueden inducir fibrosis en el 
parénquima hepático para formar un nido pre metastásico, ayudado por las células hepáticas 
estrelladas, que son similares a las células pancreáticas estrelladas (PSCs). 
Grunwald y colaboradores han encontrado que el tejido pancreático de pacientes con pancreatitis 
crónica, PanIN y ADP expresan niveles elevados de un inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1 
(TIMP1) comparados con el páncreas normal. Observaron que niveles elevados de TIMP1 pueden 
incrementar la susceptibilidad del hígado a la colonización por células pancreáticas tumorales. 
Adicionalmente, estudios con respecto a la mutación del gen p53 en los ADP, se ha visto relacionada 
con las metástasis a nódulos linfáticos y a la regulación de la vía de señalización del receptor β del 
factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF β), las cuales estimulan la invasión de células 
pancreáticas neoplásicas in vitro y la formación de metástasis in vitro. Además, se ha visto que la 
expresión de PDGF β correlaciona también con un pobre período de supervivencia libre de 
enfermedad en pacientes con ADP. Subsecuentemente, se observó que la mutación del gen p53 
junto con TGF β en las células pancreáticas neoplásicas pueden aumentar su capacidad de invasión 
de la vena portal y de los sinusoides hepáticos al secretar mediadores pro metastásicos, como el 
Col6A1 y Lcn2. 
Costa-Silva y colaboradores realizaron un estudio donde demostraron que los exosomas de un 
tumor pancreático primario pueden ser captados por las células de Kupffer, regulando la secreción 
de TGF β y producción de fibronectina por las células estrelladas hepáticas para formar un 
microambiente fibrótico en el hígado, el cual puede reclutar macrófagos, por vía de migración de 
macrófagos secundaria a la inmunosupresión. Asociado a esto, los TAMs pueden secretar granulina, 
la cual activa la diferenciación de las células estrelladas hepáticas hacia miofibroblastos, los cuales 
ayudan a crear un microambiente fibrótico en el hígado que facilita el crecimiento metastásico del 
ADP. 
Esta misma investigación hipotetiza la posibilidad de utilizar a los exosomas como un marcador 
tumoral. 
La inactividad tumoral en sitios metastásicos es responsable por el establecimiento de lesiones 
metastásicas e influenciado por el nicho pre metastásico. En el ADP, la regulación a la baja de KRAS 
y c-Myc pueden ser marcadores de inactividad en las células pancreáticas tumorales. Por ejemplo, 
la rápida recurrencia de un ADP y presencia de una lesión metastásica seguido de una reactivación 
de KRAS apoya la existencia de células tumorales inactivas en modelos animales. (37) 
 
66 
 
 
Figura 40. El microambiente tumoral pancreático influencia cada paso de la metástasis por múltiples vías. (1) El microambiente tumoral 
pancreático puede estimular la angiogénesis por medio de citoquinas que favorecen la supervivencia y proliferación de las células 
tumorales. (2) Las moléculas del microambiente tumoral primario pueden inducir a la linfangiogénesis, estableciendo una vía p ara la 
metástasis linfática. (3) El microambiente puede hacer que la transición epitelial mesenquimal facilite la entrada de células tumor ales 
a los vasos linfáticos. (4) Puede jugar roles importantes en la invasión y migración para facilitar la metástasis. (5) Exosomas y factores 
derivados del microambiente tumoral pancreático pueden inducir la formación de nidos pre metastásicos en hígado y pulmones. E stas 
moléculas o exosomas pueden activar a las células hepáticas estrelladas (HSCs), produciendo desmoplasia en el hígado. (37) 
 
Con la tecnología actual se ha podido desarrollar un perfil molecular a profundidad con muestras de 
los pacientes, incluyendo muestras de sangre y del tumor en sí, para la caracterización detallada de 
alteraciones locales y sistémicas en las células tumorales, el estroma y células infiltrantes del sistema 
inmune. Tal información es importante para la estratificación de los pacientes, así como para la 
predicción de la respuesta terapéutica, convirtiendo todos estos datos en beneficio para los 
pacientes. (38) 
 
 
Susceptibilidad genética 
En la última década, muchos genes importantes para la susceptibilidad para cáncer pancreático han 
sido identificados, estos incluyen genes de alta penetrancia como BRCA2, PALB2, PRSS1, SPINK1, 
STK11 y genes reparadores de desajustes del ADN, y de baja penetrancia como CFTR, ABO. Sin 
embargo; la base genética de la mayoría de los ADP permanece no clara; y estos genes de alta 
penetrancia explican solo el 10-15% de los casos familiares de ADP. (39) 
 
Hasta 10% de los pacientes con cáncer de páncreas tienen historia familiar de esta enfermedad. 
Algunas neoplasias pancreáticas surgen en pacientes con síndromes genéticos reconocidos, pero en 
la mayoría de los casos la base genética de esta tendencia familiar con respecto a cáncer de páncreas 
aún no ha sido del todo identificadas. Estudios en familiares de segundo y tercer grado, sugieren 
una herencia autosómica dominante. El tener uno, dos o tres familiares en primer grado con cáncer 
de páncreas, aumenta el riesgo de padecer cáncer de páncreas en 2.3 veces, 6 veces y 32 veces, 
67 
 
respectivamente. El tener a un miembro de la familia con cáncer de páncreas de instauración 
temprana confiere un riesgo agregado de padecer dicha enfermedad. 
 
Síndrome familiar de melanoma atípico de múltiples lunares (Síndrome FAMMM) 
Está asociado con mutaciones de la línea germinal en el gen supresor tumoral CDKN2A en el 
cromosoma 9p. Los individuos afectados tienen riesgo aumentado de desarrollar melanoma y 
carcinoma pancreático (20-34 veces para carcinoma pancreático), y el riesgo parece ser aún mayor 
en portadores de una deleción específica en p16 (“Deleción Leiden”) del gen CDKN2A. Los 
portadores de esta particular mutación tienen 15% de riesgo agregado de desarrollar carcinoma 
pancreático. 
 
BRCA2 y otros genes complementarios de la Anemia de Fanconi (FANC) 
El descubrimiento de un segundo gen de cáncer de mama (BRCA2) en el cromosoma 13q fue posible 
principalmente como resultado del descubrimiento de una deleción homocigota en un carcinoma 
de páncreas. Carcinomas pancreáticos han sido reportados en algunos parientes con mutaciones 
del gen BRCA2, y pacientes con mutaciones identificadas de la línea germinal BRCA2 tienen de 3 a 
10 veces mayor riesgo de padecer de carcinoma pancreático. La penetrancia de estas mutaciones 
de línea germinal es incompleta y muchos pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas que 
cargan con dichas mutaciones no tienen una fuerte historia familiar de carcinoma mamario o 
pancreático. Sin embargo; se ha visto relacionada con 1% de la población de judíos Ashkenazi. El 
gen BRCA2 interactúa con los productos del gen FANC. Recientemente, FANCN (PALB2), el cual 
codifica un ligando para la proteína BRCA2 ha sido identificado como un gen de susceptibilidad para 
el carcinoma pancreático. 
Mutaciones de la línea germinal BRCA1 han sido también asociadas con un riesgo aumentado de 
carcinoma pancreático, aunque algunos estudios no han encontrado una relación fuerte. 
 
Síndrome de Peutz-Jeghers 
Pacientes con este síndrome poseen un riesgo elevado (más de 100 veces) de desarrollar carcinoma 
de páncreas, y una inactivación bialélica del gen STK11 ha sido demostrada en un carcinoma 
pancreático que surge en un paciente con Síndrome de Peutz-Jeghers. 
 
Pancreatitis Hereditaria 
Esta enfermedad es causada por mutaciones de la línea germinal en el gen del tripsinógeno catiónico 
PRSS1 o en el inhibidor de la serina peptidasa SPINK1. Pacientes que desarrollan episodios 
recurrentes de pancreatitis iniciando en una edad temprana, 25 a 40% de ellos desarrollarán un 
carcinoma pancreático hacia la edad de 70 años; dicho riesgo aumenta si el paciente es también 
tabaquista. 
68 
 
 
Síndrome de Lynch 
Asociado con un riesgo aumentado de desarrollar carcinoma de colon, endometrio, gástrico y 
ovárico. Este síndrome puede ser causado por mutaciones de la línea germinal en cualquier número 
de genes de reparación de discordancia del ADN, incluyendo MSH2 en el cromosoma 2p y MLH1 en 
el 3p. Ha sido sugerido que individuos con síndrome de Lynch tienen un riesgo aumentado de 
desarrollar cáncer pancreático; inestabilidad microsatelital ha sido reportada en 4% de los 
carcinomas pancreáticos. Los carcinomas con inestabilidad microsatelital frecuentemente son 
microscópicamente distintos y tienen una apariencia “medular” característica. 
 
Grupo sanguíneo ABO 
Un estudio basado en el genoma ha asociado variantes en los loci de los grupos sanguíneos ABO 
para la susceptibilidad hacia el cáncer pancreático, con individuos del grupo O teniendo un riesgo 
menor que aquellos de los grupos A o B. 
 
 
Tabla 12. Síndromes genéticos asociados con un mayor riesgo para desarrollar cáncer pancreático. 
(2) 
Síndrome Modalidad de Herencia Gen (Brazo de Edad para desarrollar 
cromosoma) cáncer pancreático 
Síndrome de Lynch Autosómica Dominante MSH2 (2p), 1.3-4% (70 años) 
MLH1 (3p) y 
otros 
Anemia de Fanconi y Cáncer Autosómica Dominante BRCA2 (13q), 3.5-10% para BRCA2 
Mamario Familiar PALB2 (16q), 
FANCC (9q), 
FANCG (9p) y 
posiblemente 
BRCA1 (17q) 
Cáncer Pancreático Familiar Autosómica Dominante Desconocido 9-38% (80 años) 
(>3 familiares con cáncer de 
páncreas) 
Síndrome familiar de Autosómica Dominante CDKN2A (9p) 10-17% (70 años) 
melanoma atípico de 
múltiples lunares 
Pancreatitis Hereditaria Autosómica Dominante PRSS1 (7q), 25-40% (60 años) 
(PRSS1), Autosómica SPINK1 (5q) 
Recesiva (SPNK1) 
69 
 
Peutz-Jeghers Autosómica Dominante STK11 (19p) 30-60% (70 años) 
 
Tabla 13. Alteraciones genéticas identificadas en el Adenocarcinoma Ductal de Páncreas. (2). 
Gen Cromosoma Mecanismo de Frecuencia 
alteración 
Oncogenes 
KRAS 12p Mutación puntual >90% 
MYB, AKT2, NCOA3 6q, 19q, 20q Amplificación 10-20% 
(AIB1) 
ERBB2 17q Sobreexpresión 70% 
Genes supresores tumorales 
CDKN2A (p16) 9p Deleción homocigota 40% 
PDH y mutación 40% 
intragénica 
 
Hipermetilación de 
15% 
Promotor 
TP53 17p PDH y mutación 50-70% 
intragénica 
SMAD4 (DPC4) 18q Deleción homocigota 35% 
PDH y mutación 20% 
intragénica 
BRCA2 13q Mutación intragénica 7% 
heredada y PDH 
MAP2K4 (MKK4) 17p Deleción homocigota 4% 
PDH y mutación 
intragénica 
STK11 (LKB1) 19p Deleción homocigota 5% 
PDH y mutación 
intragénica 
TGFBR1 (ALK5) y 9q, 3p Deleción homocigota 4% 
TGFBR2  
Genes reparadores de discordancias del ADN 
70 
 
MSH2, MLH1, otros 2p, 3p, otros Desconocidos <5% 
PDH, Pérdida de Heterozigocidad. En casos de amplificación, generalmente no es posible 
identificar de manera no ambigua el oncogén clave debido a la participación de múltiples genes 
en una ampliación. 
 
 
EXPANSIÓN TUMORAL Y ESTADIAJE 
El estadio de las neoplasias pancreáticas se realiza acorde a la octava edición del sistema TNM de 
la American Joint Comittee on Cancer (AJCC), del 2017, de la siguiente manera: 
 
Tabla 14. Sistema de Estadiaje TNM, AJCC 2017. (10) 
Definición de Tumor Primario (T) 
Categoría T Criterio 
TX El tumor primario no puede ser valorado 
T0 Sin evidencia de tumor primario 
Tis Carcinoma in situ. Esto incluye PanIN-3, IPMN con displasia de alto grado, 
Neoplasia intraductal tubulopapilar con displasia de alto grado, MCN con 
displasia de alto grado 
T1 Tumor menor o igual a 2 cms en su diámetro mayor 
   T1a Tumor menor o igual a 0.5 cms en su diámetro mayor 
   T1b Tumor mayor a 0.5 cms pero menor a 1 cm en su diámetro mayor 
   T1c Tumor de 1 a 2 cms en su diámetro mayor 
T2 Tumor mayor de 2 cms pero menor o igual a 4 cms en su diámetro mayor 
T3 Tumor mayor de 4 cms en su diámetro mayor 
T4 El tumor involucra al tronco celíaco, arteria mesentérica superior y/o arteria 
hepática común, sin importar el tamaño 
Definición de Nódulos Linfáticos Regionales (N) 
Categoría N Criterio 
NX Nódulos linfáticos regionales no pueden ser valorados 
N0 Sin metástasis a nódulos linfáticos regionales 
N1 Metástasis de uno a tres nódulos linfáticos regionales 
N2 Metástasis a cuatro o más nódulos linfáticos regionales 
Definición de Metástasis a Distancia (M) 
Categoría M Criterio 
M0 Ausencia de metástasis a distancia 
M1 Presencia de metástasis a distancia 
 
Al diagnóstico, la vasta mayoría de los tumores pancreáticos se han diseminado más allá del 
parénquima pancreático. Los carcinomas que afectan la cabeza comúnmente se extienden hacia el 
duodeno y al Ámpula de Vater (causando ulceración), hacia la porción intrapancreática del ducto 
biliar común (causando estenosis) y hacia el tejido adiposo peripancreático o retroperitoneal. La 
invasión perineural es un mecanismo común por el cual los carcinomas pancreáticos pueden 
alcanzar estas estructuras y pueden preceder el desarrollo de metástasis a ganglios linfáticos 
peripancreáticos. Invasión hacia el bazo, estómago, glándula suprarrenal izquierda, colon y 
71 
 
peritoneo tiende a ser más común en los carcinomas del cuerpo y cola pancreática debido a la 
proximidad de estas estructuras a la cola del páncreas. Además de los ganglios linfáticos 
peripancreáticos, los carcinomas de la cabeza pancreática comúnmente involucran a las cadenas de 
ganglios linfáticos a lo largo de las arterias mesentérica superior, hepática común y ligamento 
hepatoduodenal, tronco celiaco y en la zona paraaórtica, a nivel de las arterias renales. Los 
carcinomas de cuerpo y cola pancreática tienden particularmente a metastatizar a los grupos de 
ganglios linfáticos superiores e inferiores del cuerpo y cola, y a los ganglios linfáticos del hilio 
esplénico; pudiendo diseminarse vía linfática hacia pleura y pulmones. La diseminación hematógena 
puede ocurrir, pero en menor frecuencia, hacia destinos como el hígado, pulmones, hueso y 
glándulas suprarrenales. 
El diagnóstico de metástasis a ovario es particularmente difícil, al poder imitar una neoplasia 
primaria mucinosa de ovario. Dichas metástasis son típicamente quísticas, de gran tamaño y 
bilaterales; involucran la superficie e hilio del ovario, y están caracterizadas microscópicamente por 
nodularidad y padrón de crecimiento infiltrativo desordenado. El uso de tinciones de 
inmunohistoquímica como citoqueratinas 7 y 20, SMAD4/DPC4, CDKN2A (p16) y CDX2 pueden 
ayudar a establecer el diagnóstico. 
El estadiaje del ADP está basado en una evaluación combinada de características histológicas y 
citológicas, así como la actividad mitótica. Si hay heterogeneidad intratumoral, el grado mayor es el 
que es reportado. Esta regla también aplica si solo un componente menor (menos de la mitad del 
tumor) es de bajo grado. El grado histológico es importante debido a su relación con la supervivencia 
de este tipo de neoplasia, siendo las de grado 3 las que suponen un peor pronóstico. (2) 
 
Tabla 15. Estadio histopatológico de los adenocarcinomas ductales pancreáticos (2) 
Grado Diferenciación Glandular Producción Mitosis (por Características 
Tumoral de Mucina 10 CAP) Nucleares 
Grado 1 Bien diferenciados Intensa ≤5 Leve 
pleomorfismo, 
polaridad 
conservada 
Grado 2 Estructuras similares a ductos y a Irregular 6-10 Pleomorfismo 
glándulas tubulares moderadamente moderado 
diferenciadas 
Grado 3 Glándulas pobremente Poca o nula >10 Marcado 
diferenciadas, estructuras pleomorfismo y 
pleomórifcas y mucopénicas aumento en 
tamaño 
CAP: Campos de Alto Poder 
 
72 
 
PRONÓSTICO Y FACTORES PREDICTIVOS 
Hay aproximadamente un billón de células neoplásicas en un centímetro cúbico de tumor. Tumores 
pancreáticos invasivos, con diámetros de al menos 4cm al momento del diagnóstico (estadio T3-T4), 
contienen al menos 25 billones de células tumorales. Este es claramente un número enorme de 
células, aunque no mucho mayor que el número de células neoplásicas en otros tipos de tumores. 
El problema con los tumores pancreáticos, especialmente con el ADP, es que usualmente ya han 
metastatizado al momento del diagnóstico, y una vez que esto ocurre, es virtualmente imposible 
curar a la mayoría de los pacientes. (40) 
 
El adenocarcinoma ductal es fatal en la mayoría de los casos. El tiempo medio de supervivencia para 
pacientes no tratados es de 3-5 meses, mientras que la de aquellos que fueron tratados por medio 
de resección quirúrgica varía de 10 a 20 meses. Solo de 10 a 20% de los pacientes, o incluso menos, 
tienen carcinomas resecables al momento del diagnóstico. Carcinomas del cuerpo o cola 
pancreática tienden a detectarse en etapas más avanzadas que aquellos en la cabeza. 
Resecabilidad es el determinante más importante para el pronóstico. La tasa de supervivencia a 5 
años es de 3-5%, mientras que en aquellos pacientes tratados con resección de carácter curativo es 
de 15-25%. Desafortunadamente, de 70-90% de los carcinomas recurren dentro de 2 años de una 
resección curativa, frecuentemente a nivel local-regional y a nivel de hígado. La cavidad peritoneal 
o ganglios linfáticos son sitios comunes de recurrencia. Quimioterapia adyuvante con Gemcitabina 
o 5-Fluorouracilo prolongan la supervivencia, pero sólo levemente. 
La supervivencia es mayor para pacientes con carcinomas pancreáticos que están confinados al 
páncreas y son menores de 30 milímetros de diámetro que aquellos en los que estas condiciones no 
se cumplen. 
Pacientes sin tumor residual luego de una resección (R0) tienen el pronóstico más favorable. Esto 
implica que la diseminación local a tejido peripancreático, es de crítica importancia en términos de 
pronóstico. De la misma forma, la presencia de metástasis a ganglios linfáticos empeora 
significativamente el pronóstico. El estado de los ganglios linfáticos correlaciona tanto con la 
supervivencia a corto (menos de 5 años) y largo plazo (5 o más años) posterior a la resección 
quirúrgica. 
El radio de ganglios linfáticos (ganglios con metástasis en relación con el número total de ganglios 
examinados), es uno de los predictores más importantes de supervivencia postoperatoria. 
Las características histológicas tienen menos influencia en el pronóstico que el estadio, pero el grado 
tumoral, el índice mitótico y la severidad de la atipia celular sí han sido correlacionados con la 
supervivencia postoperatoria. Mayor compromiso de los vasos, invasión vascular o perineural son 
también indicadores pronósticos. 
 
Factores de pronóstico molecular 
Ninguno de los muchos indicadores pronósticos moleculares reportados ha sido utilizado como 
parte de la práctica clínica rutinaria. La pérdida de la expresión de SMAD4 y mutaciones de SMAD4 
han sido asociadas a una pobre supervivencia posterior a la cirugía. Un estudio de autopsias reportó 
73 
 
que los carcinomas pancreáticos con pérdida de expresión de SMAD4 tendían a dar metástasis más 
diseminadas que aquellas con expresión intacta. La regulación a la baja de E-Cadherina y al alta de 
Disadherina ha sido reportada estar significativamente asociada a una pobre supervivencia y ser 
indicadores pronósticos independientes. 
 
TRATAMIENTO 
La resección quirúrgica es el único tratamiento que ofrece una potencial cura, y la adición de 
quimioterapia en el contexto de adyuvancia se ha visto que ha mejorado, aunque sea de manera 
discreta, las tasas de supervivencia. Algunos estudios muestran resultados más optimistas con el 
uso de quimiorradiación neoadyuvante, pero aún se requieren de estudios que identifiquen cuál 
subgrupo de pacientes pueden beneficiarse más de este tipo de terapia. 
 
 
Manejo quirúrgico 
 
La pancreato-duodenectomía (Procedimiento de Whipple) o la pancreatectomía distal son las 
opciones de elección para la resección quirúrgica del ADP, dependiendo de la ubicación anatómica 
del tumor. La meta del procedimiento quirúrgico es poder brindar una resección de márgenes libres 
(R0), ya que esta se asocia con una mejor supervivencia que aquellas resecciones sin márgenes libres 
de neoplasia (R1). La definición de resección R1 puede variar, ya que para el Colegio Americano de 
Patólogos y para la Unión Internacional para el Control del Cancer, se define como la presencia 
microscópica de células tumorales en el margen definitivo de resección; mientras que para el 
Colegio Real de Patólogos se define como la presencia de tumor dentro de 1 mm del margen de 
resección. 
La mayor causa de morbimortalidad posterior a un procedimiento de Whipple es la fuga de la 
anastomosis pancreática y la formación de una fístula pancreática. 
Un metaanálisis comparó la morbimortalidad entre un procedimiento mínimamente invasivo, como 
una resección laparoscópica y una pancreatectomía distal abierta, en el que se observó menor 
pérdida de sangre y un menor tiempo de estadía que en aquellos que tuvieron un procedimiento 
más invasivo; sin embargo, la morbilidad y mortalidad fue comparable entre ambos grupos. 
Tampoco hubo una diferencia apreciable en la tasa de resección de márgenes positivos. 
 
 
Resección Vascular 
 
La relación entre cualquier tumor pancreático y la vasculatura circundante es un factor 
determinante importante de resecabilidad. Un metaanálisis de pacientes a los que se les realizó el 
Procedimiento de Whipple con o sin resección arterial mayor obtuvo altas tasas de mortalidad 
perioperatoria y pobre supervivencia a un año, a pesar de realizárseles reconstrucción arterial. Por 
esta razón, la invasión de la arteria mesentérica superior y del tronco celíaco permanece 
ampliamente aceptada como una contraindicación para la resección; considerándose la resección 
venosa como más ventajosa con respecto a la supervivencia obtenida. 
 
 
Tratamiento médico 
74 
 
 
Terapia adyuvante 
Un estudio comparativo de únicamente resección quirúrgica completa (R0) versus resección 
quirúrgica completa (R0) y Gemcitabina adyuvante posterior a la resección demostró que (hubo) un 
aumento significativo de la media en la supervivencia a 5 años de 10.4% versus 20.7%, y a diez años 
de 7.7% versus 12.2%. A pesar de los resultados prometedores, la media sólo correspondió de 20 a 
23 meses más de supervivencia. 
 
 
Terapia neoadyuvante 
La quimiorradiación neoadyuvante está surgiendo como una modalidad importante de tratamiento 
en los casos de ADP limítrofes para resección en un intento por reducir el estadio tumoral y mejorar 
las posibilidades de resección. 
Hay muchos sistemas para valorar el grado de regresión tumoral en los ADP; sin embargo, a falta de 
un sistema estandarizado, los más utilizados globalmente son el Sistema Evans, el del MD Anderson 
y el del Colegio Americano de Patólogos. (41) 
A pesar de observarse una mejoría en la supervivencia con el uso de terapia neoadyuvante (media 
de supervivencia de aquellos sólo con cirugía de 15 meses versus 26.1 meses de aquellos tratados 
con neoadyuvancia), las tasas de recaída aún permanecen alrededor de 71 a 76% de los pacientes a 
los 2 años. Además, debido a las complicaciones asociadas a la cirugía, 40% de los pacientes no son 
candidatos al uso de terapia adyuvante posterior. 
Teóricamente, las ventajas del uso de terapia neoadyuvante incluyen la desaparición de 
micrometástasis y la reducción del tamaño del tumor primario, brindando una mejor posibilidad de 
obtener un margen de resección negativo (R0), ambos factores se encuentran asociados con la 
disminución en la incidencia de recurrencia. Sin embargo, pacientes que reciben tratamiento 
neoadyuvante pueden desarrollar complicaciones que pueden retrasar o evitar la realización de una 
resección quirúrgica, y los tumores pueden tornarse resistentes a la quimiorradioterapia, haciendo 
que tumores previamente resecables se vuelvan irresecables. (6) 
Donde sí se logró observar los mayores beneficios de la quimiorradiación ha sido en los pacientes 
con tumores limítrofe para ser resecables (30-40% de los casos de ADP), haciendo que las 
posibilidades de supervivencia sean comparables con la de aquellos con tumores resecables. 
Es bien establecido que la quimiorradiación neoadyuvante puede alterar de manera significativa la 
apariencia histológica de los tumores. Sin embargo; el grado de cambio es variable y es altamente 
dependiente del grado de respuesta del paciente al tratamiento. Típicamente, la respuesta tumoral 
histológica al tratamiento es valorada por el grado de regresión tumoral. Este último ha mostrado 
ser útil en monitorear la respuesta del paciente y puede funcionar como un marcador pronóstico. 
Muchos sistemas de estadiaje han sido propuestos. Los más utilizados son los de Evans, el de MD 
Anderson y el del Colegio Americano de Patólogos. (41) 
 
Tabla 16. Sistemas de estadiaje de regresión tumoral más utilizados (41) 
Sistema de estadiaje del Colegio Americano de Patólogos (CAP) 
Grado 0: Sin células tumorales viables (respuesta completa) 
Grado 1: Células sueltas o escasos grupos pequeños de células (cercano a respuesta completa) 
Grado 2: Tumor residual con evidente regresión (respuesta parcial) 
Grado 3: Extenso tumor residual sin datos evidentes de regresión (sin respuesta) 
Sistema de estadiaje Evans 
Grado I: Características citológicas de malignidad están presentes, con poca (<10%) o ninguna 
destrucción evidente de células tumorales 
75 
 
Grado II: Además de las características citológicas de malignidad, 10-90% de las células tumorales 
han sido destruidas 
Grado IIa: Destrucción de 10-50% de las células tumorales 
Grado IIb: Destrucción de 51-90% de las células tumorales 
Grado III: Menos de 10% de células tumorales viables 
Grado III M: Depósitos de mucina presentes 
Grado IV: Sin presencia de células tumorales viables 
Grado IV M: Depósitos acelulares de mucina presentes 
Sistema de estadiaje MD Anderson 
Grado 0: Sin carcinoma residual 
Grado 1: Carcinoma residual mínimo (células sueltas o escasos grupos pequeños de células 
tumorales; <5% de carcinoma residual) 
Grado 2: 5% o más de carcinoma residual 
 
 
 
ADP con resecabilidad limítrofe. 
 
Los ADP con resecabilidad limítrofe, son un grupo de tumores que yacen en el nebuloso territorio 
de “resecables” y “enfermedad localmente avanzada”. Es en este escenario que la terapia de 
quimiorradiación neoadyuvante ha mostrado su beneficio con reducción radiológica en el tamaño 
del tumor con su posterior resección. 
Actualmente, no hay método de disección estandarizado para la resección de especímenes tratados 
con quimiorradiación neoadyuvante; y como ha sido descrito por Verbeke y colaboradores, estos 
especímenes son difíciles de disecar debido a la distorsión arquitectural causada por la fibrosis 
asociada a la quimiorradiación, que frecuentemente puede involucrar estructuras adicionales 
adyacentes como la vena mesentérica superior o la vena portal. 
Otra consideración importante, es la dificultad en valorar macroscópicamente los márgenes de 
resección o el tamaño del tumor primario, tanto en especímenes pre o post tratamiento, esto 
debido al patrón de crecimiento irregular de las neoplasias pancreáticas. 
 
 
Manejo de pacientes con enfermedad metastásica 
 
Incluyen el manejo de los síntomas, control de la ictericia y quimioterapia paliativa con el régimen 
recomendado de FOLFIRONOX; que, según Conroy y colaboradores, les aumenta su supervivencia a 
11.1 meses versus los 6.8 meses en aquellos que usan la Gemcitabina. A pesar de una mayor 
incidencia de efectos adversos en los pacientes tratados con FOLFIRONOX, es el tratamiento de 
elección. (6) 
 
 
Cambios histológicos secundarios a la quimiorradiación neoadyuvante 
 
Los efectos de la quimiorradiación se pueden observar tanto en el parénquima pancreático tumoral 
como en el no tumoral. Lo que resulta en cambios histológicos característicos asociados a la 
regresión tumoral. 
 
76 
 
 
Cambios en el parénquima tumoral residual 
 
Incluyen hipercromasia nuclear, picnosis, núcleos voluminosos de forma irregular, citoplasma 
densamente eosinofílico y vacuolado. Islas de necrosis isquémica y coagulativa distribuidas 
irregularmente son frecuentemente vistas acompañando al tumor, junto con cantidades variables 
de inflamación peritumoral. Una característica observada en la mayoría de los casos es la 
segregación del tumor en cascada alternando con fibrosis intercalada de manera al azar, dándole 
una distribución irregular al tumor. Ocasionalmente, las células tumorales pueden ordenarse en 
cordones, o simular que forman filas. Las células tumorales pueden mostrar un amplio espectro de 
características citomorfológicas, siendo la más común la eosinofilia citoplasmática, y en un menor 
grado, el cambio de célula clara, cambio de tipo similar al oncocítico o presentar características 
rabdoides. 
 
 
Figura 41. (a) Células tumorales de núcleo alargado, con citoplasma densamente eosinofílico y vacuolado (x400). (b) Cambio de células 
claras en células tumorales, distinguibles por células grandes, poligonales con citoplasma abundante de claro a anfófilo y nú cleo 
reducido (x200). (c) Grupos de células poligonales y piramidales con citoplasma vagamente granular tipo oncocítico, núcleo agrandado 
con nucleolo prominente (x400). (d) Cambio rabdoide focal (flecha) visto en células tumorales con inclusiones intracitoplasmá ticas 
globulares hialinas, resultando en la marginación excéntrica del núcleo (x400). Todas H&E. (41) 
 
 
Cambios en el parénquima no neoplásico 
 
Los cambios comúnmente encontrados en estos casos incluyen atrofia lobulillar con zonas de 
abundante fibrosis estromal de celularidad variable, proliferación intimal mixohialina de vasos de 
mediano tamaño e islas de células hiperplásicas con disociación focal de las células de algunos 
islotes, resultando en una distribución similar a la formación de filas; lo cual resulta problemático ya 
que pueden simular carcinoma invasor residual o raramente exhibir localización perineural, lo cual 
a su vez puede confundirse con invasión perineural. 
Cuando una isla de células hiperplásicas es marcada y llega a alcanzar un tamaño considerable (2-
5mm) con una configuración nodular o trabecular no debe ser confundida con un microadenoma. 
 
77 
 
 
Figura 42. (a) Islas de células adoptando una distribución en fila o sueltas, recordando el patrón infiltrativo de los carcinomas (x200) . 
(b) Localización perineural de las islas de células, imitando invasión perineural (flecha) (x400). Ambas H&E. (41) 
 
La valoración del efecto del tratamiento en el ADP es difícil. Los patólogos deben estar conscientes 
que algunas características histológicas del efecto del tratamiento se pueden traslapar con las 
características histológicas vistas en casos no tratados, tales como la anaplasia de células tumorales, 
necrosis y fibrosis. La valoración cuidadosa de las resecciones pancreáticas, incluyendo la 
examinación macroscópica minuciosa y el muestreo histológico adecuado son muy importantes 
para este fin. (42) 
 
Futuras directrices para el tratamiento del ADP 
 
Aproximadamente, solo 10% de los pacientes recién diagnosticados con ADP son candidatos para 
resección quirúrgica, mientras que el 90% restante reciben una combinación de tratamiento que 
incluye quimioterapia basada en Gemcitabina. Sin embargo; un gran porcentaje de ADP son 
resistentes a Gemcitabina, por mecanismos previamente discutidos. 
Terapias dirigidas que inhiban vías que promuevan la supervivencia de las células tumorales han 
tenido un impacto mínimo en la supervivencia de los pacientes con ADP. La activación de vías 
proapoptóticas en conjunto con supresión de las vías relacionadas a las células madre tumorales, se 
cree que puedan tener mayor efecto en revertir la resistencia terapéutica en los casos de ADP, lo 
cual se ve con optimismo y como objetivo de estudio. (43) 
 
La sobreexpresión del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) y sus ligandos es 
frecuentemente observado en el ADP y correlaciona con pobre pronóstico y progresión de la 
enfermedad. Erlotinib es una molécula que se une al sitio de unión del EGFR y se ha estado probando 
en estudios de fase 3 en conjunto con Gemcitabina en pacientes con enfermedad avanzada, y han 
mostrado una mejor respuesta por lo que se están estudiando en la actualidad (44) 
  
Rouanet y colaboradores, han descrito que nuevas modalidades terapéuticas que incluyan terapia 
viral oncolítica y tecnología editora de genes impresionan ser prometedoras en algunos estudios 
preclínicos y clínicos en fase temprana. (6) 
 
 
 
78 
 
ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS PARA TUMORES DEL PÁNCREAS 
 
Un simple algoritmo que integra las características macroscópicas y radiológicas con los hallazgos 
histológicos e inmunohistoquímicos pueden ayudar a clasificar las neoplasias pancreáticas. La 
mayoría de las neoplasias pancreáticas pueden ser correctamente diagnosticadas usando el proceso 
diagnóstico detallado más adelante, aunque algunas excepciones pueden ocurrir porque algunas 
neoplasias raras, y en ocasiones algunas más comunes, pueden poseer características inusuales. 
 
Las bases de clasificar las neoplasias pancreáticas 
La clasificación de las neoplasias epiteliales pancreáticas parece ser larga y compleja. Sin embargo; 
puede ser destilada en una lista mucho más corta si solo las entidades más comunes (que 
representan el 98% de las neoplasias pancreáticas) son consideradas. La mayoría corresponde a 
adenocarcinomas ductales infiltrantes. Las demás entidades más frecuentemente encontradas 
corresponden a 1-5% de las neoplasias pancreáticas, pero estas entidades incluyen algunas de las 
neoplasias pancreáticas más tratables, por lo que su apropiado diagnóstico es de vital importancia. 
Tabla 17. Frecuencia de neoplasias epiteliales pancreáticas. (2). 
Entidad Frecuencia 
Adenocarcinoma ductal 85% 
Neoplasia intraductal papilar mucinosa 3-5% 
Neoplasia neuroendocrina pancreática 3-4% 
Cistoadenoma seroso 1-2% 
Neoplasia mucinosa quística 1-2% 
Carcinoma de células acinares 1-2% 
Neoplasia sólida pseudopapilar 1-2% 
Pancreatoblastoma <1% 
 
La clasificación de las neoplasias está basada en: 1- la apariencia macroscópica del tumor (sólido, 
quístico, intraductal) y 2- las líneas celulares de diferenciación de las células neoplásicas (ductales, 
acinares o endocrinas). La diferenciación presente en una neoplasia pancreática puede ser obvia 
histológicamente, pero estudios adicionales de inmunohistoquímica son necesarios en algunos 
casos. 
 
Apariencia macroscópica 
79 
 
La mayoría de las neoplasias pancreáticas (adenocarcinoma ductal, neoplasia neuroendocrina 
pancreática, carcinoma de células acinares, pancreatoblastoma) típicamente forman una masa 
sólida. Las neoplasias quísticas son menos comunes, pero han venido siendo más fáciles de 
reconocer gracias a la sensibilidad de los estudios de imágenes. 
Los cambios quísticos pueden ocurrir a través de muchos mecanismos. Los quistes de “verdaderas” 
neoplasias quísticas están recubiertos por una capa continua de epitelio neoplásico. Otras 
neoplasias desarrollan cambios quísticos secundarios debido a degeneración o necrosis; estos tipos 
de cambios son característicos de ciertas entidades (neoplasia sólida pseudopapilar, por ejemplo) 
pero de manera infrecuente puede afectar también a neoplasias típicamente sólidas. Neoplasias 
intraductales pueden simular apariencia quística debido a la dilatación de los ductos pancreáticos 
nativos. 
Cuando está presente, es importante reconocer la naturaleza intraductal de una neoplasia quística. 
Una cuidadosa examinación macroscópica e imágenes radiológicas pueden ayudar a definir la 
relación entre el sistema ductal y los quistes neoplásicos. Al usar una sonda en los conductos 
pancreáticos de mayor tamaño uno puede determinar la presencia o ausencia de conexión entre el 
sistema ductal y una lesión quística. 
 
Diferenciación de líneas celulares 
La diferenciación celular en la mayoría de las neoplasias es ductal. La mucina puede ser demostrada 
por medio de tinciones de histoquímica (ácido peryódico de Schiff, mucicarmina), y con marcadores 
inmunohistoquímicos, los cuales detectan antígenos relacionados a mucina, incluyendo CA19-9, 
antígeno carcinoembrionario y MUC1. Finalmente, la expresión de citoqueratina 7 y 19 son más 
típicas de diferenciación ductal, aunque estas citoqueratinas, particularmente la 19, son también 
encontradas en un subgrupo de neoplasias neuroendocrinas pancreáticas. 
La diferenciación neuroendocrina es usualmente caracterizada por un patrón de crecimiento 
organoide (nidos y trabéculas) y características nucleares típicas (cromatina “en sal y pimienta”). La 
diferenciación neuroendocrina puede ser demostrada por medio del uso de inmunohistoquímica 
dirigida a los anticuerpos contra marcadores neuroendocrinos como Cromogranina A y 
Sinaptofisina. 
La diferenciación acinar puede ser sospechada por su tipo de patrón de crecimiento (formación de 
acinos) y características nucleares (nucleolo único y prominente), siendo los marcadores 
inmunohistoquímicos para las enzimas tripsina y quimiotripsina los más sensibles y específicos. 
 
Claves diagnósticas de la presentación clínica 
Hallazgos clínicos que pueden ayudar en el diagnóstico de las neoplasias pancreáticas son la edad y 
sexo del paciente, localización de la neoplasia dentro del páncreas (cabeza, cuerpo o cola) y los 
síntomas de presentación. Por ejemplo, una mujer joven con una neoplasia quística en la cola del 
páncreas es más probable que tenga una neoplasia quística mucinosa o una neoplasia sólida 
pseudopapilar. Una persona de mayor edad con una lesión quística en la cabeza pancreática 
80 
 
probablemente tendrá una neoplasia serosa quística o una neoplasia intraductal papilar mucinosa. 
Adultos mayores con lesiones sólidas en la cabeza del páncreas asociadas a ictericia, dolor dorsal o 
lumbar y pérdida de peso, tendrán un adenocarcinoma ductal infiltrante hasta demostrar lo 
contrario. Las neoplasias pancreáticas que se presentan en la primera década de la vida son más 
comúnmente pancreatoblastomas, mientras que los adolescentes desarrollan neoplasias sólidas 
pseudopapilares o neoplasias neuroendocrinas pancreáticas. 
Cuando hay una masa pancreática asociada a un síndrome endocrino paraneoplásico, tales como 
hipoglicemia hiperinsulinémica o síndrome de Zollinger-Ellison, una neoplasia neuroendocrina bien 
diferenciada es usualmente el diagnóstico, mientras que necrosis grasa subcutánea y poliartralgias 
ocurren en asociación a un carcinoma de células acinares. El síndrome de Trosseau es una 
presentación clásica del adenocarcinoma ductal. 
 
Tabla 18. Radio de localización y sexo para neoplasias pancreáticas más comunes (45) 
Entidad Hombres:Mujeres Localización 
Adenocarcinoma ductal 1.3 : 1.0 Cabeza > Cola 
Neoplasia intraductal papilar mucinosa 1.5 : 1.0 Cabeza > Cola 
Neoplasia neuroendocrina pancreática 1.0 : 1.0 Cabeza = Cola 
Cistoadenoma seroso 1.0 : 2.3 Cabeza = Cola 
Neoplasia mucinosa quística 1.0 : 20.0 Cola >>> Cabeza 
Carcinoma de células acinares 3.6 : 1.0 Cabeza = Cola 
Neoplasia sólida pseudopapilar 1.0 : 9.0 Cabeza = Cola 
Pancreatoblastoma 1.7 : 1.0 Cabeza = Cola 
 
El algoritmo diagnóstico 
El primer paso en la evaluación de una neoplasia pancreática es determinar si la lesión es sólida o 
quística. Las entidades incluidas en la categoría quística deberían tener una apariencia 
predominantemente quística obvia macroscópicamente o en los estudios por imágenes, ya que 
algunas neoplasias sólidas pueden tener pequeños quistes causados por necrosis o por ductos 
obstruidos o dilatados. 
Para las neoplasias sólidas, el siguiente paso es determinar la densidad de las células neoplásicas en 
relación con el estroma, y la naturaleza del componente estromal. ¿Está la neoplasia compuesta por 
pocos elementos neoplásicos asociados a un abundante estroma, o son predominantemente células 
neoplásicas con poco estroma? Si la neoplasia está compuesta por glándulas productoras de mucina 
individualmente ordenadas con un componente estromal desmoplásico prominente, es probable 
que se trate de un adenocarcinoma ductal infiltrante. El diagnóstico diferencial más importante en 
81 
 
este caso es pancreatitis crónica. La presencia de glándulas dispuestas al azar en ubicaciones 
anormales (peritoneo, espacios vasculares, adyacentes a vasos musculares o adipocitos) y atipia 
citológica (núcleos grandes, pérdida de polaridad, variación en forma y tamaño del núcleo entre 
células de una misma glándula), son características que apuntan al diagnóstico de carcinoma. 
 
Neoplasias sólidas 
Si la neoplasia sólida está compuesta predominantemente por elementos neoplásicos con poco 
estroma, tendrá una apariencia más celular a bajo poder, y el diagnóstico diferencial de estas 
“neoplasias pancreáticas sólidas, celulares” incluye neoplasias pancreáticas neuroendocrinas, 
carcinomas de células acinares, pancreatoblastoma y la neoplasia sólida pseudopapilar. Estas cuatro 
neoplasias se diferencian por su diferenciación. El siguiente paso del algoritmo es entonces 
determinar la línea de diferenciación para las neoplasias sólidas celulares. Las neoplasias con 
diferenciación neuroendocrina expresan cromogranina A y sinaptofisina y son usualmente bien 
diferenciadas. Las neoplasias con diferenciación acinar son usualmente los carcinomas acinares y 
los pancreatoblastomas, que constantemente expresan tripsina y quimotripsina. Aunque la mayoría 
de los pancreatoblastomas surgen en niños y los carcinomas de células acinares afectan 
principalmente a adultos. Las excepciones pueden ocurrir, y las características histológicas e 
inmunohistoquímicas de los carcinomas de células acinares y pancreatoblastoma se pueden 
traslapar. 
La característica histológica más remarcable de los pancreatoblastomas son los nidos (corpúsculos) 
escamoides, los cuales pueden estar compuestos por nidos de células vagamente espiralados, de 
núcleos elongados y más citoplasma que los elementos acinares adyacentes, o que células 
fusiformes con queratinización. 
Aquellas neoplasias celulares compuestas por células pobremente cohesivas que carecen de una 
línea clara de diferenciación y que expresan CD10, CD56, α-1-antitripsina y β-catenina (nuclear), 
tienden a ser neoplasias sólidas pseudopapilares. Otras características histológicas de estas 
neoplasias incluyen pseudopapilas degenerativas, células laxamente cohesivas con núcleos con 
hendiduras, agregados de glóbulos hialinos, reacción de células gigantes y cristales de colesterol. 
 
Neoplasias quísticas 
Si una neoplasia pancreática es quística, el primer paso es determinar si el cambio quístico es de 
naturaleza degenerativa o si se trata de un quiste verdadero. Si el cambio quístico es degenerativo, 
las regiones no quísticas de la neoplasia deberían ser evaluada como si se tratara de una neoplasia 
sólida. Los cambios quísticos degenerativos son usualmente extensos en neoplasias sólidas 
pseudopapilares, y esta es la neoplasia sólida que más frecuentemente encontraríamos en la rama 
quística del algoritmo. 
Si los quistes están recubiertos por epitelio neoplásico, entonces debe determinarse la naturaleza 
de las células neoplásicas. Células serosas, cuboidales, claras, con núcleo hipercrómatico, uniforme 
indican que se pueda tratar de un cistoadenoma seroso micro o macroquístico. Las tinciones de 
82 
 
mucina son negativas en los cistoadenomas serosos, mientras que la tinción con el ácido peryódico 
de Schiff revelará glicógeno intracelular, el cual es sensitivo a la digestión con diastasa. Si hay células 
mucinosas presentes, el siguiente paso debe ser determinar si se trata de una neoplasia quística 
verdadera o una neoplasia intraductal. Las verdaderas neoplasias quísticas que están separadas del 
sistema ductal y que tienen un estroma celular subepitelial tipo ovárico son neoplasias mucinosas 
quísticas. Inmunomarcadores para receptores de estrógenos y progesterona pueden ser utilizados 
para demostrar este tipo de estroma, lo que es considerado un requisito a la hora de hacer el 
diagnóstico de una neoplasia quística mucinosa. Estas neoplasias ocurren casi exclusivamente en 
pacientes femeninas (relación hombre-mujer, 1:20), y casi siempre surgen en la cola del páncreas. 
El epitelio mucinoso neoplásico que involucra al sistema ductal sin estroma tipo ovárico asociado es 
característico de las neoplasias intraductales papilares mucinosas (IPMN). Cuando una IPMN afecta 
uno de los ductos pancreáticos principales, es relativamente fácil confirmar que la neoplasia es 
intraductal. De tratarse de una rama de un ducto de menor tamaño, sería más difícil de identificar 
macroscópicamente que la estructura quística representa ductos dilatados, pero 
microscópicamente habrá glándulas periductales rodeando los quistes y los quistes estarán 
separados por otros elementos pancreáticos (islotes, ductos no neoplásicos o células acinares). 
IPMNs aparecen como múltiples quistes separados en un corte transversal, mientras que las 
neoplasias quísticas mucinosas son quistes multiloculados únicos, rodeados usualmente por una 
pseudocápsula fibrosa. Más importantemente, el estroma hipercelular subepitelial tipo ovárico de 
las neoplasias mucinosas no es encontrado en las IPMN. 
 
Tabla 19. Configuración macroscópica de neoplasias pancreáticas más comunes. (45). 
Configuración Tipo Neoplasia 
macroscópica 
Sólida - Adenocarcinoma ductal, Carcinoma de células acinares, 
Pancreatoblastoma, Neoplasia neuroendocrina 
pancreática (neoplasia sólida pseudopapilar) 
 Quistes verdaderos Cistoadenoma seroso, neoplasia mucinosa quística 
Quística Intraductal Neoplasia intraductal papilar mucinosa 
 Degenerativos Neoplasia sólida pseudopapilar (Adenocarcinoma ductal, 
Carcinoma de células acinares, Neoplasia neuroendocrina 
pancreática) 
Entidades en paréntesis pueden también exhibir esta configuración macroscópica en raras 
ocasiones 
 
Excepciones a las reglas 
Neoplasias raras o poco comunes no fueron incluidas en el algoritmo para prevenir que se volviera 
muy extenso o complejo. También algunas de las neoplasias en el algoritmo tienen variantes poco 
83 
 
comunes con características fundamentalmente diferentes que las ubicarían en otra parte del 
algoritmo. Por ejemplo, el cistoadenocarcinoma de células acinares es una neoplasia 
inherentemente quística con diferenciación acinar. De manera similar, un patrón de crecimiento 
intraductal puede ocurrir (raramente) también en carcinomas de células acinares, así como en las 
neoplasias neuroendocrinas pancreáticas. Los patólogos deben tener estas lesiones poco comunes 
en mente, especialmente cuando se trata de una neoplasia que no cabe en una de las categorías 
más comunes cubiertas en el algoritmo. 
Como se ha mencionado antes, las neoplasias pancreáticas poco comunes tienen componentes de 
más de un tipo celular. Por ejemplo, aunque sean predominantemente acinares, los 
pancreatoblastomas tienen diferenciación neurendocrina y ductal. Carcinomas poco comunes han 
sido descritos con todas las diferentes combinaciones de tipos de diferenciación (acinar-
neuroendocrino, ductal-neuroendocrino, acinar-ductal y acinar-ductal-neuroendocrino). Estos no 
están incluidos dentro del algoritmo. También es importante mencionar que las metástasis 
pancreáticas de otros órganos (pulmones, ovarios, mama, melanoma y riñón, en particular) pueden 
ocurrir, pero usualmente en el contexto de enfermedades ampliamente diseminadas. Algunos 
carcinomas metastásicos tienen características que se traslapan con neoplasias pancreáticas 
primarias, y en el caso del adenocarcinoma ductal infiltrante, no hay marcadores 
inmunohistoquímicos específicos pancreáticos que faciliten la distinción de un adenocarcinoma 
metastásico. (2) 
 
Figura 43. Algoritmo para la evaluación diagnóstica de las neoplasias pancreáticas (45) 
84 
 
CONCLUSIONES 
 
• La comprensión de toda la fisiopatología detrás del adenocarcinoma ductal pancreático, a pesar 
de su elevada mortalidad, ha resultado un reto para los investigadores debido a su complejidad 
y baja incidencia. 
 
• De acuerdo con su patogenia y progresión natural, se puede considerar una enfermedad 
potencialmente tratable si se detecta en sus etapas iniciales. 
 
• El tamizaje de pacientes de alto riesgo podría significar el mejor método para disminuir la 
mortalidad de manera importante por esta enfermedad; pero su limitante actual consiste en la 
falta de un método de tamizaje efectivo. 
 
• La comprensión de las mutaciones principales detrás de esta enfermedad ayuda a 
conceptualizar los tratamientos dirigidos a futuro. 
 
• Nuevos métodos diagnósticos, ya sean moleculares, biomarcadores o de imagenología 
contribuyen a poder realizar cada vez diagnósticos más tempranos de estos pacientes o a 
estratificar a aquellos grupos de riesgo. 
 
• Nuevos estudios sobre la influencia del estroma y del microambiente tumoral han ayudado a 
aclarar claves importantes sobre la progresión tumoral en el ADP, así como su capacidad de 
evasión del sistema inmune. 
 
• Gracias a la comprensión de la importancia del estroma y el microambiente tumoral, se ha 
logrado dirigir con mejor expectativa tratamientos que intervengan sobre estos elementos, 
mejorando teóricamente la supervivencia del paciente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
85 
 
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