Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado de Especialidades Médicas ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR DE PEQUEÑO VASO COMO CAUSA DE DETERIORO COGNITIVO VASCULAR, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del comité de la Especialidad de Geriatría y Gerontología para optar por el grado y título de Especialista en Geriatría y Gerontología Diana Jiménez Solís Cynthia Vargas Cascante Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología, Dr. Raúl Blanco Cervantes San José, Costa Rica, 2023 Dedicatoria Diana Jiménez Solís: A Dios, mis padres Jorge y Águeda, mi compañero de vida Gabriel y mi hermana Andrea. Cynthia Vargas Cascante: A Dios, mis padres José Antonio y Sandra, así como a mi hermanas, Melissa y María José. Agradecimientos Diana Jiménez Solís: Quisiera expresar mi agradecimiento en primer lugar a Dios por ser el pilar en mi vida, bendecirme cada día, y por haberme dado la fuerza y la perseverancia necesarias para alcanzar una meta más, sin Él no sería posible. A mis padres, Jorge y Águeda, por ser mi mayor apoyo a lo largo de la vida y en mi trayectoria académica, por inculcarme los valores que me han hecho crecer como ser humano y profesional. Sin ellos no estaría donde estoy y no tengo palabras que expresen tan sincero agradecimiento. A mi prometido Gabriel, gracias por ser mi compañero de luchas y victorias, por brindarme su amor incondicional y su apoyo a pesar de mis ausencias, por impulsarme a ser mejor cada día y a motivarme cada vez que el cansancio apagaba la constancia. A mi hermana Andrea, gracias por ser guía e inspiración en una profesión llena de amor y bondad. A mis compañeros y amigos que hicieron más llevadero el camino tortuoso. Al Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología por ser el lugar que me albergó durante casi 4 años, por no solo haber sido mi sede de aprendizaje sino un hogar. Cada uno de sus pasillos están llenos de enseñanzas tanto de medicina como de la vida y lo empática que debe ser nuestra profesión. A todos mis pacientes que me permitieron la aplicación de los conocimientos. A todos mis profesores y tutores de postgrado por las valiosas enseñanzas. Cada uno de ustedes ha sido una pieza fundamental en mi camino hacia el éxito, y nunca olvidaré su contribución a mi vida y a mi formación como persona y profesional. Y de último, pero no menos importante a mi compañera y amiga incondicional con la que realicé la presente revisión. Agradecimientos Cynthia Vargas Cascante: Quiero, primero que nada, agradecer a Dios por desde siempre, ser mi guía y mi fuerza para alcanzar cada uno los objetivos a lo largo de mi vida. A mis padres, quienes aparte de ser mi inspiración, les agradezco por su constante apoyo en mi vida y carrera, los cuales desde siempre han creído en mí y no han dejado constantemente de demostrármelo. A mi hermana Melissa le doy las gracias por acompañarme en este camino y ser parte importante de mi vida. Y a mi hermana María José por ser también una fuente de inspiración en muchas de las decisiones de mi vida y constante enseñanza sobre lo que se trata el verdadero sentido de la vida También quiero agradecer a mis compañeros y amigos por hacer este camino más llevadero, lleno de comprensión y apoyo incondicional. Al Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología, profesores y tutores les agradezco por ser mi sede de aprendizaje y hogar durante estos años, a los cuales les agradezco por su dedicación y enseñanzas valiosas que han contribuido en mi formación como profesional. Y no puedo olvidar a mencionar mi compañera de revisión, con la cual inicié este proceso de formación y que más que una compañera, se volvió mi amiga, a quien le estaré eternamente agradecida por todo su apoyo y comprensión a lo largo de este proceso y de estar siempre para mí. Hoja de aprobación Carta Filológica Índice Introducción .......................................................................................................................................... 16 Objetivos ............................................................................................................................................... 17 Objetivo general ............................................................................................................................... 17 Objetivos específicos ......................................................................... ¡Error! Marcador no definido. Justificación .......................................................................................................................................... 18 Metodología .......................................................................................................................................... 19 Marco teórico ........................................................................................................................................ 20 1.Definición de la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso .............................................. 20 2.Identificación de factores de riesgo de ECV pequeño vaso en la población adulta mayor como causa de deterioro cognitivo. ................................................................................................. 21 2.1 Factores de riesgo de ECV pequeño vaso ............................................................................ 21 2.2 Factores de riesgo de demencia vascular ............................................................................ 25 3.Neurofisiopatología de enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso y su implicación en el deterioro cognitivo .......................................................................................................................... 28 3.1 Cambios estructurales ............................................................................................................ 30 3.2 Hipoperfusión y neuroinflamación ......................................................................................... 32 3.3 Rol colinérgico en la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso .......................... 33 3.4 Hipoferfusión , hipoxia crónica , estrés oxidativo y respuesta cerebral. ...................... 34 4.Manifestaciones de ECV de pequeño vaso y su diagnóstico mediante estudios de image……………………………………………………………………………………………………………………………………………………37 4.1 Infartos lacunares agudos / crónicos y subcorticales pequeños ..................................... 37 4.2 Hiperintensidades de sustancia blanca o leucoaraiosis .................................................... 39 4.3 Agrandamiento de espacios perivasculares ........................................................................ 41 4.4 Microhemorragias cerebrales / hemorragias intraparenquimatosas ................................ 43 4.5 Microinfartos corticales ........................................................................................................... 48 4.6 Atrofia cerebral .......................................................................................................................... 48 5. Deterioro cognitivo vascular como manifestación de ECV de pequeño vaso ....................... 48 5.1 Definición /clasificación ........................................................................................................... 50 5.2. Mecanismos de deterioro cognitivo vascular ...................................................................... 54 5.3 Evaluación cognitiva .............................................................................................................. 56 6. Manejo de la ECV de pequeño vaso y sus factores de riesgo, con énfasis en la prevención del deterioro cognitivo vascular. ....................................................................................................... 59 6.1 Antiagregantes plaquetarios .................................................................................................. 62 6.1.1 Antiagregantes en presencia de microsangrados cerebrales y/o hemorragia intracerebral previa ..................................................................................................................... 66 6.2. Anticoagulantes y su indicación en ECV de pequeño vaso ........................................... 67 6.3 Manejo de la dislipidemia con estatinas ................................................................................ 68 6.3.1 Estatinas , enfermedad cerebrovascular y prevención primaria ............................ 70 6.3.2 Estatinas , enfermedad cerebrovascular y prevención secundaria ....................... 72 6.3.3 Estatinas y deterioro cognitivo .................................................................................... 76 6.4 HTA -terapia antihipertensiva ................................................................................................. 77 6.4.1 Tratamiento antihipertensivo y fragilidad .................................................................. 82 6.5 Diabetes Mellitus 2 – antidiabéticos ...................................................................................... 83 6.5.1 Inhibidores del SGLT2 ..................................................................................................... 84 6.6 Manejo de la hiperhomocisteinemia como prevención de la ECV .................................... 89 7.Medicamentos emergentes en el manejo de la ECV de pequeño vaso .................................... 91 7.1 Cilostazol .................................................................................................................................... 91 7.2 Donador de óxido nítrico ......................................................................................................... 93 8.Nutraceúticos .................................................................................................................................... 98 8.1 Citicolina y su rol en el deterioro cognitivo vascular .......................................................... 98 8.2 Polifenoles ................................................................................................................................ 100 8.2.1 Resveratrol ....................................................................................................................... 100 8.2.2 cúrcuma ............................................................................................................................ 102 8.3 Ácidos grasos poliinsaturados omega 3 EPA ácido eicosapentaenoico y DHA ácido docosahexaenoico ........................................................................................................................ 104 8.4 Melatonina ................................................................................................................................ 107 9.Conclusiones ................................................................................................................................... 109 10.Recomendaciones ........................................................................................................................ 111 11.Bibliografía ..................................................................................................................................... 114 Índice de Tablas Tabla 1. Factores de riesgo para ECV ........................................................................... 28 Tabla 2 Criterios de Boston modificados para angiopatia amiloide cerebral ......... 47 Tabla 3 Otros criterios de clasificacion del DCV ......................................................... 53 Tabla 4 Pruebas de evaluación cognitiva según dominio ........................................... 58 Tabla 5 Pacientes definidos de alto riesgo cardiovascular según la Guía 2021 para la prevención de ictus en pacientes con ictus previos o ict previas ( AHA/ASA) ............................................................................................................................ 74 Tabla 6 Manejo de la hipertensión para prevención de ECV recurrente y episodios vasculares . ....................................................................................................... 82 Tabla 7 Objetivos de glicemia en pacientes DM2 adulto mayor según perfil funcional .............................................................................................................................. 84 Tabla 8 Comparación de los efectos pleiotrópicos de los ISGLT2 ........................... 88 Resumen La enfermedad cerebral de pequeños vasos es cada vez más prevalente y muy heterogénea en hallazgos de neuroimagen y presentación clínica. El aumento de la carga de enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso se asocia con el riesgo tanto de ictus y deterioro cognitivo que puede evolucionar a demencia. El abordaje de los factores de riesgo cardiovascular es actualmente el enfoque más eficaz para prevenir el deterioro cognitivo en los adultos mayores. Las técnicas de imagen avanzadas proporcionan herramientas para el diagnóstico precoz y pueden desempeñar un papel importante como marcadores sustitutos de los criterios de valoración cognitivos. Diseñar y probar intervenciones modificadoras de la enfermedad para el deterior cognitivo vascular sigue siendo una prioridad clave en la actualidad y aun en vías de desarrollo. Abstract Small vessel brain disease is increasingly prevalent and heterogeneous in neuroimaging findings and clinical presentation. The increasing burden of small vessel cerebrovascular disease is associated with the risk of both stroke and cognitive impairment that may progress to dementia. Addressing cardiovascular risk factors is currently the most effective approach to prevent cognitive decline in older adults. Advanced imaging techniques provide tools for early diagnosis and may play an important role as surrogate markers of cognitive outcome measures. Designing and testing disease-modifying interventions for vascular cognitive impairment remains a key priority today and is still under development. Abreviaturas 1,25 (OH): 1,25-dihidroxivitamina D AA: Ácido Araquidónico AAC: Angiopatía Amiloide Cerebral ABVD: Actividades Básicas de la Vida Diaria AEC: Aclaramiento Endógeno de Creatinina AIVD: Actividades Instrumentales de la Vida Diaria Ach: Acetilcolina AGE: Producto final de la glicación avanzada BHE: Barrera Hematoencefálica BDNF: Factor neurotrófico derivado del cerebro COX-1: Ciclooxigenasa tipo 1 COX-2: Ciclooxigenasa tipo 2 DTC: Deterioro Cognitivo DCV: Deterioro Cognitivo Vascular DCL: Deterioro Cognitivo Leve DM2: Diabetes Mellitus Tipo 2 DWI: Secuencia por difusión EA: Enfermedad de Alzheimer ECV: Enfermedad Cerebrovascular EPA: Ácido eicosapentaenoico FA: Fibrilación Atrial FLAIR: Recuperación de la inversión atenuada de fluido FSC: Flujo Sanguíneo Cerebral GABA: Ácido Gamma-Aminobutírico HbA1c: Hemoglobina glicosilada HPV: Hiperintensidad Periventricular HPSB: Hiperintensidad Profunda de la Sustancia Blanca HSB: Hiperintensidades de Sustancia Blanca HTA: Hipertensión arterial iSGLT2: Inhibidores de Cotransportador Sodio y Glucosa Tipo 2 LDL: Lipoproteína de baja densidad LCR: Líquido Cefalorraquídeo NADP: Nicotinamida Adenina Dinucleótido Fosfato ON: Óxido Nítrico PUFA: Ácidos grasos polinsaturados RMN: Resonancia magnética ROS: Especies reactivas de oxígeno SGLT: Inhibidores de cotransportador sodio y glucosa SGLT1: Inhibidores de cotransportador sodio y glucosa tipo 1 SRAA: Sistema Renina Angiotensina Aldosterona TAC: Tomografía Axial Computarizada Autorización de digitalización Autorización de digitalización Introducción La ECV de pequeño vaso representa el 25% de los accidentes cerebrovasculares, es un trastorno heterogéneo, que incluye los infartos lacunares, hiperintensidades de sustancia blanca, microhemorragias o atrofia cerebral. Afecta múltiples dominios clínicos, pero el de mayor interés para la presente revisión es el deterioro cognitivo vascular. El deterioro cognitivo vascular es una condición patológica progresiva de decline de las habilidades mentales superiores, el cual no obedece a un patrón característico neuropsicológico. Afecta, además, la capacidad para realizar actividades diarias y mantener las relaciones sociales. Es ocasionada por el amplio espectro de la enfermedad cerebrovascular, siendo la afectación de pequeño vaso la causa principal en el desarrollo fisiopatológico. Es importante destacar que la prevalencia del deterioro cognitivo vascular depende del estudio de imagen que se utilice como modalidad diagnóstica, por lo que es posible que ante los avances en técnicas y estudios de imagen los datos epidemiológicos se modifiquen a través del tiempo. Es una enfermedad con mayor incidencia en países en vías de desarrollo y estratos económicos bajos al no tener acceso o contar con poca disponibilidad de un control médico periódico y preventivo de los factores de riesgo. En el presente trabajo final de graduación se llevará a cabo una revisión de la literatura sobre el deterioro cognitivo vascular secundaria a ECV de pequeño vaso, con el objetivo de analizar los principales avances en la comprensión de esta enfermedad y los tratamientos disponibles. Se examinarán los diferentes factores de riesgo y las medidas preventivas que se han propuesto, así como las intervenciones terapéuticas actuales y emergentes. Objetivos Objetivo general Desarrollar una propuesta de manejo médico para la ECV de Pequeño Vaso con énfasis en la disminución de la progresión de la patología microvascular y la prevención del Deterioro Cognitivo Vascular. Objetivos específicos 1. Definir la Enfermedad Cerebrovascular de Pequeño Vaso. 2. Identificar los factores de riesgo de ECV Pequeño vaso en la población adulta mayor. 3. Describir la fisiopatología de la Enfermedad Cerebrovascular de Pequeño Vaso y su implicación en el Deterioro Cognitivo Vascular. 4. Explicar las manifestaciones de ECV de Pequeño Vaso y su diagnóstico mediante estudios de imagen. 5. Explicar el Deterioro Cognitivo Vascular como manifestación de ECV pequeño vaso. 6. Proponer el manejo médico de la ECV de pequeño vaso con énfasis en los factores de riesgo y prevención del Deterioro cognitivo vascular. 7. Describir la evidencia e impacto del uso de nutraceúticos en el manejo de la Enfermedad Cerebrovascular e impacto en la prevención del deterioro cognitivo vascular. Justificación El envejecimiento se ha relacionado con diversas patologías, entre ellas las demencias. Se estima que la demencia afectará 150 millones de personas para el año 2050; siendo la segunda causa más frecuente la etiología vascular. Por tanto, mantener la salud vascular y preservar la función cerebral puede mitigar el impacto de la demencia como problema de salud pública, de dependencia e institucionalización en el adulto mayor. El deterioro cognitivo vascular se refiere a las condiciones en las que la enfermedad cerebrovascular contribuye a la disminución de capacidades mentales. Existen diversos mecanismos y clasificaciones, pero la ECV de pequeño vaso es posiblemente la más prevalente y contribuye al deterioro cognitivo independientemente del accidente cerebrovascular. Los factores de riesgo tanto del deterioro cognitivo como la enfermedad cerebrovascular se superponen. Hay una fuerte asociación con la edad, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad y tabaquismo, por lo que el objetivo principal será impactar sobre estos factores e identificar la lesión cerebrovascular asintomática; centrándonos en el manejo preventivo. Así como enfatizar en estilo de vida saludable, el mantenimiento de la actividad cognitiva y la identificación de la evidencia de los nutraceúticos y su impacto terapéutico. Lo principal será identificar a la enfermedad de pequeño vaso como un síndrome cerebrovascular multifactorial y su relación con el deterioro cognitivo como síndrome geriátrico. Metodología Se realizó una revisión bibliográfica de la Enfermedad Cerebrovascular de Pequeño vaso y Deterioro Cognitivo Vascular a través de bases de datos: Pubmed, Dynamed, Medline, Google académico, Elsevier con las palabras clave “enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso ”, “adulto mayor”, “deterioro cognitivo vascular ”, “tratamiento de ECV pequeño vaso” ”prevención de ECV de pequeño vaso”, ”prevención de deterioro cognitivo vascular” , “nutraceúticos”, en idioma inglés y español, con fecha de publicación en su mayoría entre los años 2010 a 2023. La información priorizada en este documento cuenta con un enfoque en estudios relacionados con el manejo y prevención de los factores de riesgo de ECV de pequeño vaso y deterioro cognitivo, con el objetivo de evaluar la efectividad de las recomendaciones de manejo médico existentes en términos de progresión de ECV y prevención del DCV. Marco Teórico 1.Definición de la Enfermedad Cerebrovascular de Pequeño Vaso La enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso ha recibido múltiples terminologías entre ellas Enfermedad de Binswanger´s o encefalopatía aterosclerótica subcortical. También ha sido nombrada isquemia subcortical microvascular, desmielinización isquémica, estado lacunar y leucoaraiosis, esta última es la terminología utilizada para denominar la acumulación de hiperintensidades de sustancia blanca (Bir et al., 2021; Rost & Etherton, 2020). La ECV de pequeño vaso corresponde a una patología vascular heterogénea en la cual la afectación de la microvasculatura ocasiona una vía común para el desarrollo de una amplia gama de manifestaciones clínicas y de neuroimagen. Esta puede ser silente y acumularse de manera paulatina antes de generar compromiso sintomático agudo o crónico y representa aproximadamente el 25% de los accidentes vasculares isquémicos. La ECV de pequeño vaso de manera general se define como la afectación de los vasos sanguíneos de pequeño calibre del cerebro incluyendo los vasos perforantes, capilares y vénulas. Este sistema vascular es el responsable de la homeostasis cerebral, metabolismo e irrigación de estructuras profundas y superficiales incluyendo la vasa vasorum y vasa nervorum. Los vasos perforantes tienen pocas ramas colaterales por lo que la oclusión de un solo vaso puede ocasionar infartos lacunares. Además, los vasos penetrantes que irrigan la sustancia blanca subcortical profunda son más susceptibles a los cambios hemodinámicos al tener una baja presión de perfusión. La microcirculación funciona como un sistema de transición con la barrera hematoencefálica y es fundamental como mecanismo de adaptación cerebral (Bir et al., 2021; Clancy et al., 2021; Iadecola et al., 2019; Rost & Etherton, 2020). La patología de pequeño vaso afecta sustancia gris y blanca causando una amplia variedad fenotípica. Clínicamente, se manifiesta como infartos lacunares, hemorragias intraparenquimatosas y a nivel de neuroimagen como hiperintensidades de sustancia blanca, microhemorragias cerebrales, aumento de los espacios perivasculares, microinfartos corticales y atrofia cerebral (Clancy et al., 2021; Rost & Etherton, 2020). Es importante señalar que no todos los infartos lacunares se deben a la patología de pequeño vaso (Kleindorfer et al., 2021ª). En el caso del infarto atribuible a la enfermedad de pequeño vaso, este se define como lesiones subcorticales menores de 1.5 cm de diámetro que se observan en estudios de imagen en ausencia de un infarto cortical simultáneo (Kleindorfer et al., 2021ª). Las hiperintensidades de sustancia blanca se producen debido a cambios en las arteriolas y vasos perforantes como resultado de la hipertensión crónica, lo que causa hipoperfusión (Rost & Etherton, 2020). 2.Identificación de factores de riesgo de ECV Pequeño Vaso en la población adulta mayor como causa de deterioro cognitivo. Para comprender mejor los factores de riesgo, se pueden clasificar en dos grupos: los que aumentan la probabilidad de enfermedad cerebrovascular y los que contribuyen al deterioro cognitivo y demencia. Sin embargo, es importante tener en cuenta que ambos grupos tienen una asociación entre sí. De hecho, se ha demostrado que la enfermedad vascular cerebral en todas sus formas es tanto un factor de riesgo como un factor patogénico de la demencia vascular (Iadecola, 2017). 2.1 Factores de riesgo de ECV de Pequeño Vaso En la literatura, se han descrito la edad y la hipertensión arterial como los dos principales factores de riesgo de la ECV de pequeño vaso esporádica. Además, los factores de riesgo cardiovascular, como la diabetes mellitus tipo 2, la dislipidemia, el tabaquismo y la obesidad, también se consideran factores de riesgo compartidos. En la presente revisión se abarcarán factores propios del ictus isquémico entre ellos la fibrilación atrial, la enfermedad arterial intracraneal, y otras como la hiperhomocisteinemia. El envejecimiento es el factor de riesgo más importante en el desarrollo de la enfermedad de pequeño vaso al causar la pérdida de elasticidad arterial. Este hecho provoca una reducción de la distensibilidad de las arterias debido a la alteración mecánica de las paredes de los vasos pequeños. La rigidez arterial se manifiesta como la pérdida de la autorregulación de flujo cerebral y como consecuencia, el cerebro es susceptible a la hipotensión, ocasionando isquemia cuando la presión arterial sistémica cae por debajo del umbral de mantenimiento de perfusión cerebral (Moretti & Peinkhofer, 2019). Por tanto, los estudios han documentado el aumento considerable de las hiperintensidades de sustancia blanca después de los 64 años en comparación con población menor de 55 años, incrementando de un 11% a 21% (Clancy et al., 2021). La hipertensión arterial definida como la presión arterial superior 130/80 mmhg (variable según la literatura evaluada), afecta aproximadamente el 75% de los pacientes mayores de 65 años. Corresponde uno de los factores de riesgo fundamentales en el desarrollo de la patología vascular de pequeño vaso, al estar directamente implicada en la patogenia de la arteriolosclerosis y la lipohialinosis. A lo largo de los años se ha establecido como un factor de riesgo modificable gracias a las múltiples posibilidades terapéuticas (Clancy et al., 2021; Markus et al., 2022; Zanon Zotin et al., 2021). En la actualidad, se tiene conocimiento que tanto la hipertensión arterial de la mediana edad como la de la vejez están relacionadas con cambios estructurales cerebrales, como las hiperintensidades de la sustancia blanca, la atrofia cerebral y la progresión de las lesiones de sustancia blanca (Zanon Zotin et al., 2021). Con respecto a la DM2 se ha descrito su estrecha relación con el daño en la microvasculatura, además, corresponde a un modelo de envejecimiento acelerado. De los mecanismos propuestos es que la hiperglicemia causa una hiperactividad en la vía de los polioles y esto podría contribuir a la aterosclerosis diabética. Es decir, el estado de hiperglicemia causa daño celular al promover productos finales de glicación avanzada, y la activación de la proteína C quinasa a través de la vía de los polioles. Esta vía consume NADP (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato), lo cual reduce la actividad del óxido nítrico sintasa endotelial. Esto disminuye la síntesis de ON causando disfunción endotelial (Umemura et al., 2017). Se ha documentado que los infartos lacunares son más frecuentes en pacientes con DM2. Sin embargo, no existe una asociación tan clara con la isquemia silente y las hiperintensidades de sustancia blanca (Umemura et al., 2017). Es importante destacar que la vía de los polioles vinculada con la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso también está implicada en la retinopatía diabética, al tener ambas una estructura vascular similar. Por lo que estudios han identificado que la afectación de la microvasculatura de la retina está relacionada con los infartos lacunares, hiperintensidades de sustancia blanca y microhemorragias cerebrales. Por esta razón, la retinopatía diabética podría ser un marcador de enfermedad microvascular de SNC (Umemura et al., 2017). Otro de los factores de riesgo implicados es la estenosis intracraneal de etiología aterosclerótica, la cual está estrechamente relacionada con el envejecimiento y la dislipidemia. Los mecanismos fisiopatológicos de la estenosis intracraneal guardan similitud con las otras arterias y es ocasionada, principalmente por la acumulación de lipoproteínas que se oxidan, de este modo, producen la placa de ateroma. Cabe destacar que a nivel intracraneal los mecanismos adaptativos y de compensación arterial son menores a diferencia de la aterosclerosis del territorio coronario, donde existe compensación de remodelado y circulación colateral, en consecuencia, existe mayor riesgo de isquemia a nivel cerebral (Gutiérrez et al., 2022). La estenosis aterosclerótica intracraneal puede ser asintomática aumentando el riesgo de isquemia silente y con ello el deterioro cognitivo, se ha relacionado con la demencia independientemente del ictus isquémico. Los casos graves de enfermedad intracraneal aterosclerótica definidos como el compromiso de varios territorios vasculares o la estenosis mayor del 50%, tienen más riesgo de progresión a demencia. Los pacientes con estenosis intracraneal sintomática tienen altas tasas de recurrencia de eventos cerebrovasculares isquémicos comparativamente con los asintomáticos (Gutiérrez et al., 2022). Otro factor de riesgo descrito en la ECV de pequeño vaso es la Fibrilación atrial, la cual está implicada en 1 de cada 8 pacientes con eventos cerebrovasculares isquémicos. La FA (Fibrilación atrial) es el trastorno del ritmo más frecuente en la población adulta mayor y se ha descrito el envejecimiento como un factor de riesgo independiente para su aparición. Los eventos cardioembólicos son la causa principal del desarrollo de lesiones isquémicas predominante de gran vaso. Sin embargo, también se ha descrito la variabilidad de la frecuencia cardíaca como otro mecanismo de isquemia silente y su contribución a la enfermedad microvascular (Zathar et al, 2019, Schwamm et al., 2023). Un factor causal de enfermedad vascular es la hiperhomocisteinemia, definida como el valor sérico de homocisteína superior a 15 μmol/L. Se ha descrito como un factor de riesgo independiente para infarto lacunar e hiperintensidades de sustancia blanca e incluso se correlaciona con la severidad de estas lesiones medidas por la escala Fazekas. La hiperhomocisteinemia se encuentra presente en aproximadamente el 60% de la población que padece enfermedad vascular (Cao et al., 2021). Los niveles altos de homocisteína pueden ocasionar daño en la microvasculatura mediante mecanismos de disfunción endotelial, formación de placa aterosclerótica, estrés oxidativo, agotamiento de óxido nítrico y enzimas antioxidantes (Cao et al., 2021, Li et al., 2021).Otro de los mecanismos descritos por los cuales la hiperhomocisteinemia aumenta el riesgo de ECV de pequeño vaso es la inflamación, aun no se conoce el mecanismo exacto, pero se han evidenciado niveles altos de citoquinas y relación de los niveles elevados de Proteína C reactiva (PCR) en pacientes con hiperhomocisteinemia. Es conocido el papel de la PCR en la formación de las placas de ateroma, daño endotelial y estrés oxidativo, e induce la producción de IL-6 por las células de musculo liso vascular (Cao et al., 2021). La hiperhomocisteinemia tiene efecto neurotóxico, al ser un agonista de los receptores de N-metil-D-aspartato, lo cual promueve o la formación de especies reactivas de oxígeno e inducir fallas sinápticas en el tejido cerebral. Algunos estudios experimentales han documentado que la lesión isquémica posterior a un ictus tiende a extenderse en el contexto de niveles aumentados de homocisteína, se cree que es dado por el aumento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica (Poddar, 2020). La homocisteína puede elevarse por diversos factores, tales como el consumo de alcohol, tabaco y café, el sedentarismo y el envejecimiento, principalmente por problemas de malabsorción, el uso de ciertos fármacos como la metformina, y comorbilidades renales o hepáticas. En su mayoría, los déficits nutricionales asociados con la elevación de la homocisteína se relacionan con la depleción de vitaminas del complejo B (B2, B6, B9 y B12) (Cao et al., 2021; Li et al., 2021; Poddar, 2020). Además, los trastornos del sueño se han relacionado con la atrofia cerebral, y aunque su relación con la enfermedad cerebrovascular no está clara, algunos trastornos como la apnea obstructiva del sueño aumentan el riesgo cardiovascular y de ECV de pequeño vaso, isquemia silente y lesiones de sustancia blanca. Sin embargo, es importante señalar que los trastornos del sueño escapan del objetivo de esta revisión (Clancy et al., 2021). 2.2 Factores de riesgo de Demencia Vascular Al igual que en la ECV de pequeño vaso la edad es el principal factor de riesgo de demencia, ya que el envejecimiento aumenta el riesgo de neurodegeneración, fallos en los mecanismos protectores y de autofagia cerebral. Existe asociación con el depósito progresivo de amiloide -β en la capa media y adventicia de la microvasculatura cerebral, lo que se conoce como angiopatía amiloide esporádica(Markus et al., 2022). La angiopatía amiloide es un factor de riesgo para ECV hemorrágico más que patología de pequeño vaso. Sin embargo, tiene asociación con deterioro cognitivo en ausencia de hemorragia intraparenquimatosa (Graff-Radford, 2019). La hipertensión arterial como factor contribuyente por sí solo de demencia en la vejez no está claro, pero parece estar mediado por la enfermedad vascular y la neurodegeneración con el depósito de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares. Se cree que la HTA puede contribuir al Deterioro cognitivo vascular, ya que la variabilidad de presiones que se presenta con el envejecimiento conlleva a lesiones vasculares por hipoperfusión cerebral. Esto se explica debido a la tendencia al descenso de las cifras tensionales en la vejez, demostrando así su relación final con la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso (Zanon Zotin et al., 2021). Los estados de hiperglucemia deterioran la estructura microvascular del cerebro causando una remodelación neurovascular, que incluye pérdida de la integridad endotelial, engrosamiento de la membrana basal, pérdida de mielina y neuronas, alteración de astrocitos y pericitos. Tales cambios estructurales están asociados con el deterioro cognitivo. Por lo que la DM2 incrementa el riesgo de fallos de memoria con el envejecimiento mediado por la alta carga de enfermedad vascular, inflamación y estrés oxidativo (Pawlos et al., 2021). Asimismo, las hipoglicemias están estrechamente relacionadas con los fallos cognitivos. También se ha descrito la relación de la DM2 con el aumento de los síntomas depresivos. Es conocido que la depresión constituye un factor de relevancia en la demencia vascular al ser una enfermedad inflamatoria crónica. De los mecanismos relacionados con la depresión y el deterioro cognitivo vascular se describen la disfunción autonómica, la activación plaquetaria y la disfunción endotelial (Clancy et al., 2021; Iadecola et al., 2019; Zanon Zotin et al., 2021) (Gorelick et al,2011). En cuanto a la dislipidemia y el tabaquismo son factores de riesgo cardiovascular ampliamente conocidos. Fumar aumenta la carga de lesiones de sustancia blanca y daño neuronal mediados por el estrés oxidativo y la inflamación. Otro mecanismo posible es la estimulación de las vías colinérgicas cerebrales por efecto de la nicotina. (Gorelick et al,2011). Por otra parte, la dislipidemia se ha relacionado con el depósito de amiloide y proteína TAU en la vejez, lo que causa neurodegeneración. Aunque hay estudios que han descrito que la dislipidemia es un factor de riesgo mayor para enfermedad de Alzheimer que de demencia de tipo vascular, es un hecho que la dislipidemia corresponde a un factor estrechamente relacionado con la enfermedad cerebrovascular (Zanon Zotin et al., 2021). Incluso la peroxidación lipídica ocasionada por el depósito de LDL induce estrés oxidativo. Esto influye en la permeabilidad de la membrana neuronal y lleva a la disfunción celular. Este es otro mecanismo potencial que explicaría la relación de la dislipidemia en el desarrollo de DCV (Appleton et al., 2017; Beltrán Romero et al., 2021).Además, los estados de inflamación crónica de bajo grado como la obesidad en la adultez, también están asociados al deterioro cognitivo (Zotin et al., 2021). La fibrilación atrial mencionada como factor de riesgo de ECV, además de aumentar el riesgo de deterioro cognitivo mediado por los eventos cardioembólicos e isquemia silente, se ha relacionado con el deterioro cognitivo por vías distintas. Se ha propuesto que la variabilidad tanto de la frecuencia cardíaca como del ritmo ocasionan hipoperfusión cerebral intermitente, aumentando la probabilidad de fallos cognitivos (Zathar et al, 2019). Tabla 1. Factores de riesgo para ECV Factores de riesgo no modificables Edad, factores genéticos Estilos de vida Tabaquismo Obesidad Dieta Sedentarismo Homocisteína Factores de riesgo fisiológicos HTA DM2 Dislipidemia Inflamación Enfermedad vascular concomitante Enfermedad carotidea Enfermedad aterosclerótica intracraneal FA (Iadecola et al., 2019). 3.Neurofisiopatologia de la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso y su implicación en el deterior cognitivo Varios mecanismos biológicos podrían relacionar la enfermedad vascular con el deterioro cognitivo. Históricamente, el síndrome demencial de tipo vascular se asociaba a infartos de grandes vasos; sin embargo, las enfermedades de vasos pequeños también pueden provocar deterioro cognitivo y demencia. Las células cerebrales desempeñan un papel fundamental en el desarrollo, el mantenimiento y la función del cerebro. Nace entonces el concepto de unidad neurovascular que determina la relación entre las células cerebrales y su vasculatura, sus interacciones funcionales y su reacción a las lesiones las cuales se explicarán en este apartado (Philip B, Gorelick MD et al., 2011). Primero, es importante recordar que, el cerebro está irrigado por una red vascular, que se origina de las grandes arterias cerebrales, las cuales se extienden por toda la superficie cerebral. De esta manera, forma así una red que penetra hacia el parénquima cerebral , conocidas como arterias penetrantes (Shih et al., 2013). A nivel de la base del cerebro, los vasos penetrantes pueden surgir directamente del polígono Willis y de las ramas proximales las cuales ascienden para irrigar los ganglios basales. A diferencia de los vasos piales y capilares, los vasos penetrantes tienen pocas ramas colaterales, por lo que la oclusión de un solo vaso es suficiente para causar pequeñas lesiones isquémicas, lo cual forma así los llamados infartos lacunares (Philip B. Gorelick MD et al., 2011; Shih et al., 2013). Además, la sustancia blanca subcortical profunda está irrigada por arterias penetrantes largas. En esta zona la presión de perfusión suele ser baja, por lo que genera vulnerabilidad a los cambios hemodinámicos. Lo que termina de confirmar que el flujo sanguíneo cerebral tiene un componente vital y siempre debe de estar regulado para satisfacer las demandas de las células cerebrales, y, al mismo tiempo, generar los ajustes necesarios a los cambios de presión que se puedan presentar. Dentro de los componentes más importantes, también se encuentran las células endoteliales. Estas presentan un papel fundamental en la regulación del tono vasomotor mediante la liberación de moléculas vasoactivas, como el potente vasodilatador óxido nítrico (Iadecola et al., 2019; Philip B. Gorelick MD et al., 2011). Se describe también que tanto las arterias como las arteriolas tienen la capacidad de autorregulación, las cuales les permiten ya sea dilatarse como contraerse según como se comporte la presión intravascular; así, mantiene presiones sistémicas constantes (Neil Granger et al., 2010; Philip B. Gorelick MD et al., 2011). La hiperemia funcional sirve para adaptar el aporte del flujo sanguíneo a las necesidades energéticas del cerebro y para eliminar los residuos metabólicos, manteniendo la homeostasis metabólica cerebral. Dado que el cerebro carece de reservas energéticas, los aumentos de la demanda de energía inducidos por la actividad neuronal se satisfacen aumentando el aporte de oxígeno y glucosa a través del flujo sanguíneo (Philip B. Gorelick MD et al., 2011). Ahora bien, una vez que hemos comprendido el funcionamiento normal, se puede entender que la presencia de los diferentes factores de riesgo mencionados generarán cambios a nivel vascular, tanto metabólicos como estructurales, que modificarán la respuesta de compensación del organismo. 3.1 Cambios estructurales Los cambios estructurales en los pequeños vasos representan una de las bases fundamentales en la fisiopatología de la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso, incluyendo los vasos piales, las arterias pequeñas penetrantes, las arteriolas intraparenquimatosas, los espacios perivasculares, los astrocitos, y las venas y vénulas cerebrales. Estos cambios contribuyen a la formación de un estado crónico de isquemia e hipoxia, lo cual es una de las causas más importantes en la formación de la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso (Bir et al., 2021; Moretti & Caruso, 2020a). La hipertensión, DM2, dislipidemia, tabaquismo y envejecimiento ya mencionados en el capítulo dos, se han identificado como importantes factores de riesgo para la formación de arteriosclerosis, un proceso patológico caracterizado por cambios estructurales en la pared vascular que pueden tener un impacto significativo en la regulación del flujo sanguíneo cerebral. La arteriosclerosis generada se asocia con la pérdida de elasticidad y rigidez de las paredes vasculares. Dentro de los cambios histológicos ocasionados por la arteriosclerosis, se describen dos tipos, la arteriosclerosis hiperplásica y la arteriosclerosis hialina. La hiperplasia es la lesión más frecuente. Dada, principalmente, por el estado crónico de hipertensión. Hay hipertrofia del músculo liso en la media, crecimiento de nuevas células en la íntima y el depósito de colágeno que sustituye progresivamente a las células musculares y oblitera gravemente la luz. Por otra parte, en la esclerosis hialina, la pared del vaso se espesa con colágeno, mediante un depósito progresivo de material hialino a lo largo de toda la circunferencia del vaso extendiéndose por la capa media. El material hialino es consecuencia del escape de las proteínas plasmáticas a través del endotelio, y del incremento de los componentes de la membrana basal por parte de las células del músculo liso. De este modo, esto resulta en la pérdida de autorregulación del tono a nivel del vaso, lo cual reduce el FSC y ocasiona el daño microvascular; generando así el daño a las unidades funcionales compuestas por neuronas, células endoteliales, astrocitos y pericitos (unidades neurovasculares) (Moretti & Caruso, 2020a). Secundario a esto, se produce una cascada de eventos seguidos de inflamación, edema, engrosamiento, remodelación de la pared vascular, estrechamiento luminal y formación de trombosis en la microvasculatura cerebral, esto genera un estado de hipoperfusión e hipoxia secundaria. Además, se han identificado los espacios perivasculares (EPV) como potenciales contribuyentes en el desarrollo de un estado crónico de hipoperfusión. Aunque su papel fisiopatológico, función e interacción con la microcirculación cerebral aún no se ha establecido de forma concluyente, se reconoce que los EPV forman una red de espacios alrededor de los vasos cerebrales. Estos actúan como un canal para el transporte del líquido cefalorraquídeo (LCR) y líquido intersticial, así como para la eliminación de solutos y catabolitos del cerebro (Iadecola, 2017; Moretti & Caruso, 2020a). El compartimiento perivascular contiene varios tipos de células, como macrófagos perivasculares, células piales, mastocitos, fibras nerviosas y fibras de colágeno (Iadecola, 2017). En la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso uno de los puntos más distintivos es el agrandamiento de dichos espacios, debido a un proceso obstructivo dado por catabolitos, proteínas y restos celulares. Además, se observa la obstrucción de las venas peri-ventriculares profundas, así como la ruptura de la barrera hematoencefálica. La combinación de estos factores resulta en la fuga de líquido y células plasmáticas, lo cual puede potenciar la inflamación perivascular y las cascadas inflamatorias y obstructivas (Abbott et al., 2018; Moretti & Caruso, 2020b). Por lo tanto, la relación documentada entre los EPV y ECV pequeño vaso se basa en la reactividad cerebrovascular alterada. Esto produce un cambio en el flujo sanguíneo cerebral en respuesta a estímulos vasoactivos ,disfunción de la barrera hematoencefálica y la inflamación perivascular (Moretti & Caruso, 2020a). 3.2 Hipoperfusión y neuro inflamación Está bien documentado que la isquemia global transitoria es suficiente para el inicio del sufrimiento precoz de los espacios perineurales, sustancia blanca, cápsula interna y externa (Moretti & Caruso, 2020a). Además, se ha demostrado que la isquemia induce una activación de la microglia, que inicia en el hipocampo y ,posteriormente, se activa a nivel de sustancia blanca y tálamo (Furukawa et al., 2014). Se cree que esta activación microglial está implicada en la progresión patológica del tejido isquémico. Sin embargo, la función de la microglia activada en los eventos isquémicos sigue sin comprenderse del todo. Se describe una activación secuencial de la microglia en dos pasos: el primero, dependiente principalmente de la activación de receptores tipo M1, con la producción de especies oxidativas, citocinas proinflamatorias y cascadas lisosomales, poco después, se produce una activación M2, que parece ser reparadora y bloqueadora de la cascada de acontecimientos inflamatorios. Se ha supuesto que cuando el evento isquémico no es agudo, sino que hay isquemia crónica, como en la ECV de pequeño vaso, hay una preponderancia de la activación M1, con una mínima acción M2. La isquemia crónica determina una degeneración severa de los oligodendrocitos; poco después, provoca la activación microglial y se asocia además con un aumento de los procesos de apoptosis (Czeh et al., 2011; Furukawa et al., 2014; Moretti & Caruso, 2020a; Zhang, 2019). Los astrocitos reaccionan a la isquemia crónica según la duración y severidad. En el periodo isquémico temprano, los astrocitos responden con una proliferación notable, pero en caso de hipoperfusión persistente, inicia su proceso de degeneración y ,posteriormente, muerte. Se ha propuesto que tanto los oligodentrocitos, los astrocitos como las células vasculares y perivasculares actúan en respuesta a la modificación del cambio metabólico de las neuronas. Esto posiblemente a través de la señalización del glutamato, así como la producción de óxido nítrico, con la liberación de sustancias vasoactivas, como los prostanoides que contribuyen a la regulación del flujo sanguíneo. Por tanto, modifican la permeabilidad capilar y reorganización de las redes vasculares después de una lesión cerebral. Sin embargo, ante el estímulo persistente de hipoperfusión, se pierde el balance, por lo que se interfiere en el proceso de autorregulación del flujo sanguíneo , reparación, permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que conduce ,eventualmente, a muerte celular (Moretti & Caruso, 2020a; Philip B. Gorelick MD et al., 2011). 3.3 Rol colinérgico en la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso Se han planteado muchas hipótesis para una posible explicación del rol colinérgico, empezando por una respuesta colinérgica alterada a la inflamación, que es una constante que se observa en un estado isquémico crónico (Liu et al., 2017; Wallin et al., 2003). Se ha demostrado que existe un nivel reducido de acetilcolina (Ach), con una pérdida de hasta un 40% de neuronas colinérgicas en pacientes con demencia vascular tanto en las áreas corticales como en hipocampo, cuerpo estriado el líquido cefalorraquídeo (Moretti & Caruso, 2020a). El estado de disminución colinérgica, ocasiona una relajación menos eficaz del endotelio, debido a la alteración del óxido nítrico sintasa y a la pérdida de eficacia de las interneuronas. Esto, junto con un estado proinflamatorio generado por el mismo estado de isquemia ,contribuye a alteraciones en la vaso- regulación. Esta cascada patológica de acontecimientos descritos genera entonces en última instancia, una disminución del tono vascular, con afectación de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, pérdida del remodelado vascular interno y cambios vasculares (como lo son la disminución de las respuestas vasculares adaptativas ,disminución del acoplamiento neurovascular y del sistema de autorregulación) .Como resultado se da un estado de hipoperfusión crónica, lo que contribuye a la muerte neuronal (Q. Liu et al., 2017; Moretti & Caruso, 2020a; Wallin et al., 2003). 3.4 Hipoperfusión, hipoxia crónica, estrés oxidativo y respuesta cerebral La hipoperfusión cerebral crónica se ha identificado como una de las condiciones iniciales importantes en el desarrollo de la disfunción cognitiva. Se ha descubierto que el metabolismo energético alterado, la activación glial, la apoptosis, el estrés oxidativo, el daño neuronal y las lesiones de la sustancia blanca causadas por la hipoperfusión cerebral contribuyen a los mecanismos fisiopatológicos que conducen al deterioro cognitivo. La hipoxemia, además de la hipoperfusión, exacerba el daño cerebral isquémico y se asocia a lesiones más graves de la sustancia blanca (Moretti & Caruso, 2020a). Se describe que hasta el 20% del gasto cardíaco se dedica a satisfacer las demandas energéticas del cerebro (Attwell et al., 2010). La vasculatura cerebral posee mecanismos bien desarrollados que permiten que el flujo sanguíneo cerebral permanezca constante durante las fluctuaciones de la presión arterial. Además, satisface las mayores demandas de nutrientes cuando aumenta la actividad cerebral local, con el fin de suministrar estos nutrientes de forma eficaz y proteger el cerebro de la hipoperfusión y el daño isquémico. En la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso se deteriora de forma significativa la capacidad de la vasculatura cerebral para satisfacer estas demandas debido a cambios estructurales y funcionales. Esto da lugar a lesiones cerebrales, deterioro cognitivo y demencia. Las respuestas vasoconstrictoras y vasodilatadoras cerebrales son mecanismos fundamentales por los que se mantiene el flujo sanguíneo cerebral como ya se ha mencionado (Jackman & Iadecola, 2015; Moretti & Caruso, 2020a). En la ECV, esta hipoperfusión crónica provoca una disminución del flujo sanguíneo cerebral, hipoxia, estrés oxidativo y desencadena respuestas inflamatorias, lo que conduce a una condición de hipoperfusión. Las lesiones inducidas se expresan en su mayoría en la sustancia blanca, especialmente en la zona periventricular, los ganglios basales y el hipocampo. El estrés oxidativo inducido por la hipoxia conduce a disfunción mitocondrial, daño neuronal y apoptosis a través de la vía del óxido nítrico sintetasa. Así, este influye en el control vascular, alterando tanto las respuestas vasoconstrictoras como las vasodilatadoras en vasos cerebrales aislados. Se sabe que la hipoxia crónica influye en la modulación de la respuesta contráctil por el óxido nítrico (Moretti & Caruso, 2020a). Se ha descrito que la disminución de oxígeno induce el factor inducible por hipoxia- 1α (que se describe que interviene en la respuesta neuro inflamatoria). Lo que tiene como consecuencia directa la hiperproducción de radicales libres y proteasas, la alteración de la barrera hematoencefálica, el edema vasogénico y el daño de la mielina. Todos estos efectos pueden provocar daños en la sustancia blanca y deterioro cognitivo vascular (Moretti & Caruso, 2020a). El estrés oxidativo inducido por la hipoxia conduce entonces a disfunción mitocondrial, daño neuronal y apoptosis; promueve una liberación de especies reactivas de oxígeno y radicales libres. Se genera un desequilibrio de la proporción de antioxidantes y especies reactivas de oxígeno, lo que provoca un daño evidente en las células endoteliales, gliales y neuronales de los vasos. Esto favorece un desacoplamiento neurovascular y una reducción global del flujo sanguíneo cerebral. El exceso de especies reactivas del oxígeno altera aún más la función mitocondrial y, por tanto, induce a más estados de hipoxia y estrés oxidativo (Moretti & Caruso, 2020a). Todos los tipos de células vasculares pueden generar ROS, incluidas las células endoteliales, las células musculares lisas, los fibroblastos, los adipocitos perivasculares y la lesión isquémica mediada por ROS deriva de la actividad de las NADPH oxidasas, expresadas en varios tipos de células del cerebro. La hipoxia y las ROS en conjunto inducen una angiogénesis patológica que favorece los procesos aterogénicos al aumentar tanto la infiltración de macrófagos como el engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos. Esto se promueve por influencia directa de los metabolitos de la oxidación lipídica, que se generan y acumulan en el plasma y en la pared vascular (Ushio-Fukai & Alexander, 2004). Las especies reactivas del oxígeno que se producen durante la fosforilación oxidativa mitocondrial también se asocian a daños en el ADN, los lípidos y las proteínas. La acumulación de mutaciones en el ADN mitocondrial induce un deterioro de la función mitocondrial. Tanto las mutaciones en el ADN mitocondrial como el estrés oxidativo contribuyen al envejecimiento neuronal y a la neurodegeneración. Todos esos cambios contribuyen a la pérdida neuronal (Moretti & Caruso, 2020b). El ciclo de estrés oxidativo, disfunción endotelial y microvascular e inflamación agrava el daño cerebral. La interacción entre el estrés oxidativo y la inflamación desregula principalmente la unidad neurovascular, lo que provoca una mayor alteración de la barrera hematoencefálica , edema, desacoplamiento neurovascular y daño neuronal (Moretti & Caruso, 2020b; Philip B. Gorelick MD et al., 2011). Debido a estos hallazgos, se han planteado el uso de antioxidantes como posibles estrategias de tratamiento de la ECV, las cuales podrían figurar como herramientas dirigidas a los efectos antioxidantes del endotelio de los vasos cerebrales pequeños, los cuales se describirán más adelante. Si cabe destacar que tres de las clases de fármacos más eficaces y frecuentemente prescritos para el tratamiento de los factores de riesgo vascular han demostrado inhibir las NADPH oxidasas. De este modo, reduce el estrés oxidativo: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los antagonistas del receptor de angiotensina II y las estatinas, los cuales; estos se describirán posteriormente (Moretti & Caruso, 2020b). 4.Manifestaciones de ECV de pequeño vaso y su diagnóstico mediante estudios de imagen La detección de la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso se fundamenta principalmente en la realización de estudios de neuroimagen. Entre las técnicas que pueden emplearse, se encuentra la tomografía, la cual puede documentar la extensión de la enfermedad dependiendo del caso. No obstante, se considera que la resonancia magnética es el método de elección por su alta sensibilidad y especificidad. De este modo, es considerado el estándar de oro para el diagnóstico de esta patología (Bir et al., 2021; Graff-Radford, 2019; Van Der Flier et al., 2018). Numerosas técnicas de resonancia magnética permiten la visualización de la profundidad del tejido cerebral y el estado de los vasos, la misma juega un papel esencial en el diagnóstico y la caracterización del espectro de la enfermedad. Existe un consenso internacional donde se proponen términos estandarizados para los diferentes hallazgos y características de la enfermedad de pequeño vaso en resonancia magnética (RMN). Al utilizar las diferentes técnicas en RMN se pueden describir diferentes manifestaciones de la EVC de pequeño vaso, las cuales se irán desarrollando una a una. 4.1 Infartos lacunares agudos, crónicos y subcorticales pequeños La ECV de pequeño vaso se puede manifestar de varias maneras, ya sea de forma silente, deterioro cognitivo, alteraciones anímicas y conductuales, déficit motor, epilepsia y trastornos de movimiento en forma de parkinsonismo vascular. Dicha presentación va a depender de factores tales como, la localización de las lesiones, el numero de las lesiones, la presencia de neurodegeneración cerebral simultanea y reserva cognitiva de la persona afectada. Los infartos subcorticales se describen como lesiones pequeñas menores de 15 mm de diámetro y los infartos lacunares pueden llegar a medir hasta 20 mm. La localización más frecuente suele ser a nivel de sustancia gris profunda, ganglios basales o tálamo, motivo por el cual estos son llamados subcorticales, existen también otras lesiones documentadas a nivel de sustancia blanca, tallo cerebral y cerebelo. Se suele atribuir a una anomalía en una única arteria perforante profunda pequeña (o lenticuloestriada) (Chen et al., 2019). En la RMN, un infarto lacunar agudo se muestra hiperintenso en las imágenes ponderadas por difusión (DWI), hipointenso en un mapa de coeficiente de difusión, hiperintenso en las imágenes ponderadas en T2 y FLAIR, e hipointenso en T1(Graff- Radford, 2019; Rost & Etherton, 2020). Se debe tener en cuenta que incluso con imágenes sensibles como la DWI, alrededor del 30% de los pacientes con ECV clínicamente definida no muestran ningún cambio isquémico reciente en la RMN. Por lo tanto, una DWI/MRI negativa no puede excluir el diagnóstico de ECV y de ahí la importancia de dar seguimiento y control a los factores de riesgo (Chen et al., 2019). Clínicamente, los síntomas lacunares se pueden presentar como: hemiparesia motora pura, ictus sensorial puro, ictus sensitivo-motor, hemiparesia atáxica y disartria-mano torpe, u ocasionalmente detectarse como infarto silente en la RMN. Estos infartos silentes, conocidos como lacunares asintomáticos, presentan una señal DWI positiva que rara vez se describe en la literatura y no se les suele dar la misma importancia, ya que no es fácilmente reconocida por pacientes y médicos debido a la ausencia de déficits neurológicos (Rodríguez y Rodríguez, 2015). Adicional a los síndromes lacunares típicos mencionados, existen los síndromes lacunares atípicos, que se manifiestan con disartria y paresia facial. En comparación con los síndromes lacunares típicos, los atípicos parecen tener mejor pronóstico y aproximadamente una cuarta parte de los casos no presentan trastornos neurológicos (Rodríguez y Rodríguez, 2015) .También se describe como síntoma del evento isquémico lacunar, el trastorno neuropsicológico, manifestado como deterioro cognitivo, generalmente caracterizado por el deterioro a nivel de funciones ejecutivas (Chen et al., 2019). 4.2 Hiperintensidades de sustancia blanca o leucoaraiosis El término hiperintensidades de la sustancia blanca se refiere al aspecto radiográfico de la patología microvascular difusa, en gran parte simétrica, que se describe específicamente en la distribución supratentorial bihemisférica en la RMN en T2 y FLAIR. Se ha reportado que la hiperintensidad de la sustancia blanca es una de las características mejor representadas del espectro de neuroimagen de la enfermedad de vasos pequeños. Es un biomarcador validado, así como un factor de riesgo establecido para el desarrollo de ictus, hemorragia intraparenquimatosa, deterioro cognitivo vascular, mortalidad y discapacidad funcional (Rost & Etherton, 2020). Clínicamente, las hiperintensidades de origen vascular se suelen clasificar en hiperintensidad periventricular (HPV) e hiperintensidad profunda de la sustancia blanca (HPSB). Esto, según la escala de clasificación de Fazekas, que se aplica ampliamente para la evaluación visual de la gravedad de la hiperintensidad de la sustancia blanca. Además, la correlación histopatológica de las hiperintensidades de la sustancia blanca varía según la topografía. Se incluyen áreas de desmielinización con congestión venosa resultante de colagenosis venosa periventricular no inflamatoria, gliosis subependimaria de leve a moderada, y discontinuidad del revestimiento ependimario (no isquémica) en las hiperintensidades de sustancia blanca periventricular. También se puede describir la pérdida progresiva de mielina, evolución fibrohialinótica de las arteriolas, aparición de espacios perivasculares dilatados y, en última instancia, pérdida axonal y gliosis reactiva en las hiperintensidades de sustancia blanca profunda (Doubal et al., 2010a). Los mecanismos subyacentes de los procesos que conducen a la formación de las hiperintensidades se han investigado por mucho tiempo. La hipótesis más consolidada se centra en los orígenes isquémicos de las hiperintensidades de la sustancia blanca y está respaldada por los hallazgos de los estudios de correlación patológico-radiográfica, y resultan de una hipoperfusión cerebral sistémica o focal (Chen et al., 2019). También, se afirma que la hiperintensidad profunda de la sustancia blanca está asociada a los cambios patológicos en las arteriolas terminales territoriales (como las lenticuloestriadas o las talamo-perforantes). Estas son susceptibles a los efectos de la hipertensión crónica, la hipoperfusión y otros estados patológicos intrínsecos de los vasos pequeños que conducen a infartos lacunares, hemorragias intraparenquimatosas profundas y cambios isquémicos difusos. Lo que da como resultado una pérdida de integridad estructural de la sustancia blanca, tanto a nivel microscópico (a menudo observada con técnicas avanzadas de RM de difusión) como macroscópico (tardío, a menudo irreversible, visible en secuencias T2/FLAIR), produciendo hiperintensidades peri ventriculares en la sustancia blanca profunda (Chen et al., 2019). Una carga preexistente de hiperintensidades de la sustancia blanca se asocia con la pérdida de integridad estructural de la sustancia blanca. De este modo, conduce a un deterioro de la conectividad funcional y de la capacidad general del cerebro para resistir una agresión aguda. Esto aumentan las probabilidades de un resultado menos favorable tras un ictus, lo que se conoce como reserva efectiva del cerebro. Aunque la edad es el factor más determinante de la gravedad; la progresión de la hiperintensidad de la sustancia blanca, junto con la interacción entre factores genéticos y la exposición a lo largo de la vida a factores de riesgo vascular como la hipertensión, la diabetes mellitus, el tabaquismo, la hiperlipidemia y el abuso del alcohol, desempeñan también un papel importante. (Chen et al., 2019; di Donato et al., 2017; Palomeras i Vilches et al., 2010; Rost & Etherton, 2020; Van Der Flier et al., 2018) Las hiperintensidades de la sustancia blanca (HSB) están relacionadas con el envejecimiento, la demencia y la depresión, las cuales pueden servir como factor predictivo de la disfunción cognitiva. Existe una alta correlación entre la carga regional de HSB y la atrofia cerebral, especialmente en regiones específicas del cerebro relacionadas con el rendimiento cognitivo. En estudios recientes, se ha demostrado que las HSB de presunto origen vascular, están asociadas con la memoria, la atención, la función ejecutiva y la cognición social. Además, estas presentan una mayor correlación con el deterioro de dominios cognitivos específicos como la atención, las funciones ejecutivas y la velocidad de procesamiento, en comparación con otros marcadores de neuroimagen de la enfermedad cerebrovascular (ECV). Específicamente, las HSB periventriculares o frontales adyacentes a los ventrículos anteriores, se relacionan con la función ejecutiva, mientras que las HSB subcorticales se asocian con el deterioro de la memoria. Las HSB parietotemporales también pueden ser un indicador de la disfunción de la memoria (Chen et al., 2019; Graff-Radford, 2019; Rost & Etherton, 2020). 4.3 Agrandamiento de espacio perivasculares Una clasificación también reconocida recientemente de la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso, está relacionada con los espacios perivasculares agrandados. Estos espacios son variantes patológicas de los llamados espacios de Virchow-Robin que rodean las paredes de los vasos (arterias, arteriolas, venas y venus) (Doubal et al., 2010).Se definen como espacios redondos o tubulares llenos de líquido que tienen una intensidad de señal similar a la del líquido cefalorraquídeo (LCR) en todas las secuencias de RMN. Generalmente, el diámetro de los espacios perivasculares es inferior a 2 mm, mientras que los espacios perivasculares agrandados pueden tener un diámetro de 2 a 4 mm (Chen et al., 2019). Suelen ser bien delimitados, rodean las arteriolas perforantes y se observan predominantemente sobre ganglios basales, la sustancia blanca, el tálamo y el hipocampo (Rost & Etherton, 2020). En este sistema de espacios perivasculares, el canal de agua aquaporina-4 (AQP4) de las células astrogliales, desempeña un papel crítico en la absorción del líquido intersticial. Esta perivasculatura se denomina "sistema linfático glial" o "sistema glinfático”. Recientemente se ha demostrado que los pequeños vasos linfáticos meníngeos asociados a los senos se comunican directamente con los ganglios linfáticos cervicales. Los cuales proporcionan una nueva vía para la migración de células inmunitarias al SNC y la eliminación de metabolitos del líquido intersticial. En resumen, tanto la red linfática meníngea en la duramadre que drena en los ganglios linfáticos cervicales extracraneales, como el sistema linfático en la perivasculatura que drena en el espacio subaracnoideo y, en última instancia, en el sistema venoso, mantienen la homeostasis metabólica en el SNC y mantienen equilibrada la presión venosa cerebral (Chen et al., 2019). El mecanismo que explica el agrandamiento de dichos espacios no se conoce del todo y puede ser multifactorial. Pero como ya se describió, la peri-vasculatura del sistema linfático está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central, manteniendo el intercambio de líquido intersticial entre el parénquima cerebral y el LCR. Por lo tanto, la alteración de la circulación del LCR o la desregulación del canal de agua astroglial acuaporina-4, pueden contribuir al agrandamiento de los espacios, contribuyendo al drenaje inadecuado del sistema glinfático, al aumento de la presión venosa cerebral y la consiguiente neuroinflamación de la barrera hematoencefálica, conduciendo a la alteración de la sustancia blanca. Las topografías más comunes de los EVP son el centro semioval y los ganglios basales. Los factores de riesgo comúnmente relacionados a EPV son la edad y la hipertensión (Chen et al., 2019). Se ha evidenciado que con el envejecimiento se reduce la densidad de la acuaporina 4 a nivel de los astrocitos, lo que contribuye juntos con otros factores como los trastornos del sueño y el sedentarismo, una menor velocidad de flujo del líquido dentro del espacio perivascular. A nivel de estudios de neuroimagen, los espacios perivasculares agrandados tienen una apariencia similar al LCR, se observan como hipodensos en la TAC e hiperintenso en imágenes potenciadas en T2 e hipointenso en FLAIR de la resonancia magnética. (Rost & Etherton, 2020). La implicación clínica de la EPV es controversial ya que la EVP puede detectarse en la población anciana “sana”. Sin embargo, las evidencias epidemiológicas acumuladas han revelado que la carga global de espacios perivasculares agrandados está asociada tanto a la demencia de origen vascular como a la enfermedad de Alzheimer, y depresión post-ictus (Doubal et al., 2010; Graff- Radford, 2019). Cabe destacar, que la distribución topográfica de la EPV puede ser indicativa de la etiopatogenia de la demencia. Por ejemplo, los espacios perivasculares a nivel del centro oval, que comienzan a desarrollarse a mediana edad y aumentan con el envejecimiento, tienen mayor prevalencia en ancianos en general y se consideran el marcador de imagen de un aclaramiento inadecuado del líquido intersticial. En general, estos parecen ser más prevalentes en enfermedad de Alzheimer, mientras que los espacios agrandados perivasculares a nivel de ganglios basales parecen estar correlacionados a una carga mayor de hiperintensidades de sustancia blanca y por ende con el deterioro cognitivo vascular subcortical (Chen et al., 2019). 4.4 Microhemorragias cerebrales/ Hemorragias intraparenquimatosas La microhemorragia cerebral (MHC) se define como una hipointensidad pequeña, redonda u ovalada, que es visible en las imágenes de eco gradiente recuperado ponderadas con T2 y susceptibilidad (SWI), pero que generalmente no puede verse en las secuencias de tomografía computarizada FLAIR, ponderadas con T1, o ponderadas con T2 .Se describe que el tamaño límite de las microhemorragias cerebrales es de 2-5 mm de diámetro, mientras que el diámetro máximo puede ser de hasta 10 mm. Por lo general, cuando la hemorragia cerebral es más grande y tiene forma irregular, suele ser visible en la TAC, específicamente en las secuencias ponderadas en T1 y T2 de la RMN. Desde el punto de vista patológico, las MHC son depósitos perivasculares de hemosiderina. Estas de filtran desde vasos pequeños y suelen ser fagocitados por macrófagos, lo que indica alteración de la barrera hematoencefálica y la disfunción endotelial (Chen et al., 2019; Rost & Etherton, 2020). Las MHC se han asociado con factores de riesgo vascular comunes, que incluyen la edad, el sexo masculino, la hipertensión, el tabaquismo, la hiperlipidemia, la obesidad y un mayor grosor de la íntima-media carotídea. Asimismo, la aterosclerosis de grandes arterias, rigidez arterial carotídea y disminución de la tasa de filtración glomerular. En general, las microhemorragias cerebrales (MHC) se pueden clasificar en MHC lobulares y MHC profundas/infratentoriales según su distribución. Al igual que otros hallazgos de neuroimagen, la etiología subyacente de las MHC varía en función de los factores de riesgo presentes en cada paciente. Por ejemplo, la aterosclerosis/estenosis de la arteria carótida interna, la rigidez de la arteria carótida, la calcificación de la arteria carótida interna y un menor aclaramiento renal tienen una relación más estrecha con las MHC profundas/infratentoriales, mientras que un menor nivel de colesterol, APOEε4, el depósito de amiloide Aβ y la hipoperfusión crónica se correlacionan con las MHC estrictamente lobulares. La hipertensión es el factor de riesgo independiente tanto para las MHC profundas/infratentoriales como para los micro sangrados estrictamente lobares (Charidimou et al., 2017a; Chen et al., 2019). Los factores de riesgo tienen implicaciones clínicas, y la distribución topográfica de las MHC no es la excepción, ya que parece estar correlacionada con diferentes dominios cognitivos de deterioro. Es importante considerar que las MHC lobulares tienen mayor relevancia en el deterioro cognitivo global, en las funciones ejecutivas, el procesamiento de la información y el deterioro de la memoria. En cambio, las MHC profundos/infratentoriales se relacionan con la velocidad motora. Por otra parte, dentro de las patologías donde más frecuentemente se documentan las MHC estrictamente lobares y profundas/infratentoriales, son la angiopatía amiloide cerebral (AAC) y a la angiopatía hipertensiva, respectivamente (Rost & Etherton, 2020). En la angiopatía amiloide cerebral se han evidenciado varias manifestaciones hemorrágicas, como hemorragia intraparenquimatosa aguda, macro-hemorragias subclínicas, micro sangrados cerebrales, hemorragia subaracnoidea cortical y siderosis superficial cortical (Charidimou et al., 2017a). Estas manifestaciones son el resultado de la patología primaria de los depósitos de péptidos Aβ en la pared vascular, que en última instancia conducen a la pérdida de la integridad de la pared vascular y a un episodio hemorrágico (Rost & Etherton, 2020). Se cree que el fenotipo hemorrágico se relaciona con la distribución subyacente de los depósitos de amiloide vascular, el tamaño y el tipo de vaso afectado, que son predominantemente vasos corticales. Por otra parte, cuando se afectan los vasos leptomeningeos, la hemorragia relacionada con la angiopatía amiloide cerebral a menudo se extiende al espacio subaracnoideo. En caso de presentarse de forma subclínica, esta suele detectarse como siderosis superficial cortical (Rost & Etherton, 2020). En 2018 se modificaron los criterios de Boston para el diagnóstico de la angiopatía amiloide cerebral en función de los conocimientos radiográficos recientes sobre esta enfermedad de los vasos sanguíneos cerebrales, que sirven como guía para futuros desarrollos diagnósticos y terapéuticos (Greenberg & Charidimou, 2018). De esta manera, estas microhemorragias cerebrales son frecuentes en enfermedades neurodegenerativas y cerebrovasculares, lo que generan un aumento de la mortalidad por cualquier causa y de la incidencia de demencia y de aumento de síntomas neuropsiquiátricos. Si parece haber una mayor prevalencia de MHC lobares incidentales que de las MHC profundas e infratentoriales incidentales en la población general. Más concretamente, los lóbulos frontal, parietal y temporal son las localizaciones más frecuentes de las MHC incidentales, seguidos del lóbulo occipital, las regiones infratentoriales y el parénquima cerebral profundo (Chen et al., 2019). Tanto las microhemorragias lobares como las profundas/infratentoriales se asocian con un aumento en las posibilidades de generar una demencia tipo Alzheimer. Sin embargo, las lobares se atribuyen principalmente a la angiopatía amiloide cerebral, que es el sello patológico de la enfermedad de Alzheimer. En vista de la estrecha relación entre la AAC y la enfermedad de Alzheimer, la elevada carga de MHC lobulares puede considerarse uno de los precursores neuro imagenológicos de la enfermedad de Alzheimer, además de la atrofia del hipocampo, que sin bien no es el tema central de esta revisión, es importante tomarlo en cuenta como parte de los diagnósticos diferenciales (Chen et al., 2019,Charidimou et al., 2017b; Rost & Etherton, 2020). Tabla 2 Criterios de Boston modificados para angiopatía amiloide cerebral AAC definitiva AAC probable con confirmación anatomopatológica Ausencia de muestra anatomopatológica Examen post-morten Tejido patológico: - Angiopatía amiloide cerebral en muestra (biopsia o hematoma evacuado). 1) Probable angiopatía amiloide cerebral. § Edad ≥55 años § Neuroimagen: à Hemorragias intraparenquimatosas lobares múltiples o microsangrados cerebrales. à Hemorragia intraparenquimatosa lobar única y siderosis cortical superficial. - Hemorragia lobar intraparenquimatosa - AAC con datos de vasculopatía severa Neuroimagen: - Hemorragia lobar intraparenquimatosa, microsangrados cerebrales o siderosis cortical superficial. 2) Posible angiopatía amiloide cerebral § Edad ≥55 años § Neuroimagen: à Hemorragia intraparenquimatosa lobar única, microsangrados cerebrales o siderosis cortical superficial. (Greenberg & Charidimou, 2018; Rost & Etherton, 2020) 4.5 Microinfartos corticales Los microinfartos corticales se han catalogado como una nueva clasificación dentro de la enfermedad de pequeño vaso. Por imágenes convencionales son prácticamente indetectables, sin embargo, a nivel de resonancia magnética se han podido describir. Se suele utilizar la DWI, en ocasiones catalogados de forma errónea como infartos lacunares debido a artefactos en el estudio (Rost & Etherton, 2020). 4.6 Atrofia Cerebral Actualmente, se considera un marcador de enfermedad de pequeño vaso, el cual se caracteriza por una disminución simétrica del volumen cerebral, aumento de los espacios del LCR, así como borramiento de los surcos. Se han asociado con otros marcadores de neuroimagen de la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso, como la carga de hiperintensidad de la sustancia blanca y el accidente cerebrovascular lacunar, como marcadores que se correlacionan con deterioro cognitivo (Rost & Etherton, 2020). 5. Deterioro cognitivo vascular como manifestación de ECV de pequeño vaso El deterioro cognitivo vascular (DCV) corresponde al síndrome clínico ocasionado por la patología cerebrovascular, manifestado como la afectación en la cognición, la cual abarca un amplio espectro, desde el deterioro cognitivo subjetivo, deterioro cognitivo leve y demencia. Representa la segunda causa de demencia a nivel mundial con la característica que es prevenible y tratable. Los fallos cognitivos de origen vascular comparten como rango distintivo la afectación principalmente a nivel de función ejecutiva y disminución de la velocidad de procesamiento; pero también se describen alteraciones de la memoria de trabajo, pérdida de inhibición, reducción de la flexibilidad mental e invalidación de procedimientos multitarea. Se ha planteado que estas características son propiciadas por la pérdida de conectividad que producen las lesiones vasculares, producto de las interrupciones de las redes neuronales que conducen a la desaferentación cortical funcional (Moretti & Peinkhofer, 2019; Smith, 2016; Van Der Flier et al., 2018; Zanon Zotin et al., 2021). El deterioro cognitivo vascular subcortical de pequeño vaso se caracteriza por ser de instauración lenta y gradual. En algunos casos se describe progresión de los fallos cognitivos de manera escalonada, y puede asociar otras manifestaciones clínicas como alteración de la marcha y parkinsonismo. Sin embargo, los déficits focales característicos de las lesiones de gran vaso a menudo no se observan (Graff-Radford, 2019; Manzano et al, 2018). Se han descrito subtipos de deterioro cognitivo vascular, tales como: demencia posterior al ictus manifestada al menos 6 meses posteriores al evento, demencia multiinfarto cortical, demencia por infarto estratégico , demencia hemorrágica, demencia por hipoperfusión y demencia por pequeño vaso . Esta última de interés principal en la presente revisión y corresponde al subtipo con mayor asociación. Incluso se ha descrito que los microinfartos representan la base patológica del deterioro cognitivo vascular (Iadecola et al., 2019). Además existen los patrones subcorticales de afectación cognitiva. Entre ellos el DCV subcortical que también se ha conocido como estado lacunar; y los infartos estratégicos subcorticales localizados en caudado y tálamo. El infarto de caudado se caracteriza por afectación de memoria, atención, disfunción ejecutiva y cambios conductuales principalmente depresión. Si la localización del infarto es caudado izquierdo produce afasia y si la lesión es derecha ocasiona heminegligencia. La isquemia de tálamo anterior se relaciona con fallos cognitivos con afectación de memoria episódica, y afasia cuando la ubicación es izquierda (Iadecola et al., 2019). 5.1 Definición /Clasificación Se distingue el Deterioro cognitivo leve de la demencia de manera general basado DMS-5, con los siguientes criterios: -DCL O Trastorno Neurocognitivo menor se define como: • A) Evidencia de deterioro cognitivo modesto del nivel previo de rendimiento en al menos un dominio cognitivo (atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, perceptivo-motor o cognición social) basado en: • Preocupación del individuo, de un informante o del médico de que ha habido una disminución leve en la función cognitiva, y • Un deterioro modesto en el rendimiento cognitivo, preferiblemente documentado por pruebas neuropsicológicas estandarizadas o, en su defecto, otra evaluación clínica cuantificada. • B) Los déficits cognitivos no interfieren con la capacidad de independencia en las actividades cotidianas. • C) Los déficits cognitivos no se dan exclusivamente en el contexto de un delirio • D) Los déficits cognitivos no se explican mejor por otro trastorno mental (American Psychiatric Association, 2013) -Demencia o Trastorno Neurocognitivo Mayor se define como: • A) Evidencia de deterioro cognitivo significativo de un nivel previo de desempeño en al menos un dominio cognitivo (atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, perceptivo-motor o cognición social) basado en: • Preocupación del individuo, un informante o el médico de que ha habido una disminución significativa en la función cognitiva; • Y • Un deterioro sustancial en el rendimiento cognitivo, preferiblemente documentado por pruebas neuropsicológicas estandarizadas o, en su defecto, otra evaluación clínica cuantificada. • B) Los déficits cognitivos interfieren con la independencia en las actividades cotidianas. • C) Los déficits cognitivos no se dan exclusivamente en el contexto de un delirio. • D) Los déficits cognitivos no se explican mejor por otro trastorno mental. (American Psychiatric Association, 2013) Existen múltiples criterios diagnósticos de Deterioro Cognitivo Vascular. Los más utilizados son los criterios de NINDS-AIREN, AHA-ASA, Vas-Cog Y DMS-5. Estos últimos tres hacen distinción entre DCL y Demencia e incluyen formas de DCV que no son posteriores a un ictus y son causadas por enfermedad isquémica subcortical o de pequeño vaso. Esta mención es importante porque indica que la falta de historial clínico de accidente cerebrovascular no descarta la posibilidad de un deterioro cognitivo vascular, pudiéndose realizar el diagnóstico en ausencia de un infarto cerebral clínicamente significativo (Smith, 2016). La presente revisión se enfocará en los criterios diagnósticos publicados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (2013) .Según los criterios del DSM-5, el DCV, tanto leve como mayor, cumplen características clínicas consistentes con una etiología vascular. -Los Criterios de Deterioro Cognitivo Vascular Probable son: • El inicio de los déficits cognitivos se relaciona temporalmente con uno o más eventos cerebrovasculares. O • La evidencia de declive es prominente en la atención compleja (incluida la velocidad de procesamiento) y la función ejecutiva frontal. • Hay evidencia de la presencia de enfermedad cerebrovascular a partir de la historia clínica, el examen físico y/o las pruebas de neuroimagen que se consideran suficientes para explicar los déficits neurocognitivos. • Los síntomas no se explican mejor por otra enfermedad cerebral o trastorno sistémico. • Los criterios clínicos están respaldados por evidencia de neuroimagen de lesión parenquimatosa significativa atribuida a enfermedad cerebrovascular O • El síndrome neurocognitivo se relaciona temporalmente con uno o más eventos cerebrovasculares documentados. • Tanto clínica como genética hay evidencia de enfermedad cerebrovascular. -Los Criterios de Deterioro Cognitivo Vascular Posible son: • Se cumplen los criterios clínicos, pero no se dispone de neuroimagen y no se establece la relación temporal del síndrome neurocognitivo con uno o más eventos cerebrovasculares (American Psychiatric Association, 2013). A continuación, se mencionan otros criterios diagnósticos para conocimiento general. Tabla 3 Otros Criterios de Clasificación del DCV AHA/ASA Vas-Cog Criterios cognitivos Discrimina entre DCL vascular y Demencia. Discrimina entre Trastorno cognitivo menor y mayor. Criterio de DCV probable Hay evidencia de imagen de enfermedad cerebrovascular. y también: Existe una clara relación temporal entre un evento vascular (p. ej., accidente cerebrovascular clínico) y la aparición de déficits cognitivos. O Existe una clara relación entre la gravedad y el patrón del deterioro cognitivo y la presencia de patología cerebrovascular subcortical difusa. No debe haber antecedentes de déficits cognitivos gradualmente progresivos antes o después del accidente cerebrovascular que sugieran la presencia de un trastorno cognitivo no vascular (p. ej., enfermedad de Alzheimer). Cualquiera: El inicio de los déficits cognitivos sigue a uno o más accidentes cerebrovasculares o hay signos físicos compatibles con un accidente cerebrovascular. O Si no hay antecedentes ECV o ICT, entonces hay evidencia de deterioro cognitivo en la velocidad de procesamiento de la información, atención compleja o funciones ejecutivas frontales, acompañado de uno o más de: trastornos de la marcha, síntomas urinarios o cambios de personalidad y estado de ánimo. Debe haber evidencia de neuroimagen de infarto de vaso grande, infarto(s) único(s) estratégicamente ubicado(s) o hemorragia(s) intracerebral(es), infartos lacunares múltiples (más de dos) fuera del tronco encefálico, o lesiones de sustancia blanca extensas y confluentes. No debe haber pruebas de otros trastornos cognitivos, médicos, psiquiátricos o neurológicos no vasculares suficientes para explicar el deterioro cognitivo (incluida la enfermedad de Alzheimer). Criterio de DCV posible Cumple con los criterios excepto que no hay una relación clara entre la enfermedad vascular y el deterioro cognitivo, no hay información suficiente (por ejemplo, los estudios de neuroimagen no están disponibles), la afasia severa impide una evaluación cognitiva precisa, o hay evidencia de otras afecciones neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Alzheimer) además de la enfermedad cerebrovascular. Cumple con los criterios excepto que no se dispone de neuroimágenes. Clasificación cuando otras causas potenciales están presentes (es decir, enfermedad mixta) Deterioro cognitivo vascular leve o demencia cuando hay evidencia de otras condiciones neurodegenerativas. El trastorno cognitivo leve/mayor vascular con enfermedad de Alzheimer concomitante puede diagnosticarse cuando el paciente cumple además los criterios de EA probable o posible. (Smith, 2016) 5.2. Mecanismos de Deterioro Cognitivo Vascular Como se ha revisado de manera amplia en apartados anteriores, la enfermedad de pequeño vaso relacionada a arteriopatía hipertensiva se manifiesta como hiperintensidades de sustancia blanca y ECV lacunar en sus formas más frecuentes de presentación. Se cree que la ECV pequeño vaso conlleva al deterioro cognitivo por hipoperfusión, lesión neuronal isquémica y/o lesión tisular. Dicha lesión isquémica ocasiona atrofia neuronal, cambios en los oligodendrocitos y astrocitos de la sustancia blanca (Graff-Radford, 2019). Asimismo, la unidad neurovascular compuesta por varios tipos de células tales como neuronas, astroglia, células endoteliales y pericitos son fundamentales para la homeostasis cerebral. Por lo que al producirse isquemia se liberan mediadores inflamatorios que podrían interactuar con la unidad neurovascular, y, propagar más la lesión. Dicho de otra manera esta disfunción generada es la que se ha relacionado con el deterioro cognitivo y envejecimiento (Graff-Radford, 2019). En cuanto a las hiperintensidades de sustancia blanca tienen su base fisiopatológica en la arteriopatía hipertensiva y en la angiopatía amiloide. Su localización juega un papel importante con la etiología de la demencia, se ha descrito la relación de las hiperintensidades localizadas en región parietal con le Demencia tipo Alzheimer más que con una causa vascular. Por lo que la presencia de hiperintensidades de sustancia blanca no es exclusiva de la patología cerebrovascular (Graff-Radford, 2019).Este tipo de lesiones tisulares de sustancia blanca están relacionadas a isquemia y pérdida de mielina. Los mecanismos por los cuales ocasionan deterioro cognitivo se creen son secundarios a alteración de la barrera hematoencefálica, inflamación e hipoperfusión (Van Der Flier et al., 2018). Los infartos subcorticales lacunares como parte del espectro de pequeño vaso contribuyen al deterioro cognitivo en mayor o menor medida según la ubicación. El tálamo y putamen se relacionan con una peor cognición. De manera global los eventos lacunares ocasionan la disminución de la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva (Graff-Radford, 2019). Los micro infartos de localización cortical o subcortical tienen características de los infartos de gran vaso o macroscópicos, como cavitación e infiltración de macrófagos. No se ha identificado el mecanismo exacto por el cual los micro infartos ocasionan las fallas cognitivas, pero al parecer guardan relación con reacciones locales inflamatorias mediadas por respuestas inmunes innatas y adaptativas (Van Der Flier et al., 2018). La angiopatía amiloide de los pequeños vasos intracraneales, aunque está más relacionada con Enfermedad de Alzheimer no es exclusiva de la neurodegeneración; es causa de micro infartos, hemorragia intracraneal y deterioro cognitivo. Se ha descrito que el ¨50% de los pacientes mayores de 65 años con diagnóstico de EA, no tienen angiopatía amiloide, y el 20% de los pacientes con angiopatía amiloide moderada severa no tienen EA¨ (Van Der Flier et al., 2018). 5.3 Evaluación cognitiva No existe un único patrón de evaluación neuropsicológica, sin embargo, es más frecuente que el deterioro cognitivo vascular cause afectación de función ejecutiva en comparación con memoria (Graff-Radford, 2019). La función ejecutiva implica la capacidad de planificación, toma de decisiones, generación de hipótesis, flexibilidad cognitiva y juicio (Iadecola et al., 2019) . Así pues, muchos estudios plantean que este rasgo distintivo de disfunción ejecutiva del DCV, es el resultado de la interrupción de las conexiones estructurales y funcionales ocasionadas por la isquemia (Zanon Zotin et al., 2021). Es importante destacar que las alteraciones de la función ejecutiva frontal son más características del deterioro cognitivo leve vascular en comparación con el DCL relacionado a Enfermedad de Alzheimer, donde la memoria episódica es el patrón más característico (Zanon Zotin et al., 2021). Como se describe inicialmente la afectación de memoria no es tan frecuente como perfil cognitivo del DCV. Sin embargo, las demencias al ser multifactoriales y compartir características neuropatológicas, pueden tener superposición del patrón cognitivo con alteración de memoria episódica y semántica, lo que ocasiona un patrón de Demencia mixta (degenerativa y vascular) (Zanon Zotin et al., 2021). En la práctica médica la evaluación cognitiva debe contener los cinco dominios básicos: atención, memoria, lenguaje, función ejecutiva y visoespacial. Se debe recalcar que la evaluación debe realizarse en ausencia de depresión, delirium y evitarse posterior a un ECV agudo, en caso de ameritarse la evaluación cognitiva debe aplazarse 3-6 meses. Si el paciente presenta un estado premórbido cognitivo o demencia severa, existen otros instrumentos de evaluación como el AD8 realizado a un informante los cuales tienen validez (Iadecola et al., 2019). Como prueba de tamizaje cognitivo; la evaluación cognitiva de Montreal (MOCA) es superior al Minimental Examination Statement (MMES), ya que evalúa los dominios cognitivos mayormente afectados en el DCV como la atención, velocidad psicomotora y tareas ejecutivas. Existen otras pruebas de cribado como la prueba del reloj que es también efectiva y compensa las falencias del MMES (Iadecola et al., 2019). Adicional a las pruebas de evaluación cognitiva es de utilidad el uso de escalas de valoración funcional de manera complementaria, tales como Escala de Barthel y la Escala de Rankin modificada, ya que en algunas ocasiones se puede dificultar la aplicación de pruebas cognitivas por la presencia de afasia o depresión (Bir et al., 2021).Dentro de la evaluación cognitiva es importante definir la capacidad del paciente de toma de decisiones, manejo de finanzas, conducción de vehículos y guía a familiares para el manejo de síntomas neuropsiquiátricos. Sin embargo, no se profundizarán estos aspectos pues distan del objetivo de la revisión (Smith, 2016). Cabe recalcar que, como parte del abordaje complementario y diagnóstico diferencial de etiologías de demencia, debe realizarse a todos los pacientes con sospecha clínica de DCV secundario a ECV de pequeño vaso: niveles de vitamina B12, ácido fólico, ácido úrico, perfil de lípidos, glicemia y HBA1C, niveles de homocisteína y vitamina D. Asimismo, como parte de estudios de gabinete un electrocardiograma o bien un monitor Holter (Van Der Flier et al., 2018), con el fin de optimizar los factores de riesgo asociados. Tabla 4 Pruebas de evaluación cognitiva según dominio Atención Test de Dígitos; Cubos de Corsi, Test de cancelación de dígitos o letras; Trail making tes At; Test de símbolo Dígito. Función Ejecutiva Test de Colores y palabras de Stroop, Trail making Test B, Test de Clasifica- ción de Tarjetas de Wisconsin. Memoria Escala de Memoria de Wechsler-III; Test de Aprendizaje Auditivo-Ver- bal de Rey; Test de Aprendizaje Verbal California*; Figura Compleja de Rey- Osterrieth; Test de Retención visual de Benton. Lenguaje Test de Boston para la Afasia; Test de Denominación de Boston*; Test de Fichas (Token Test)*. Habilidad constructiva Figura Compleja de Rey-Osterrieth. Capacidad Visoespacial Figura Compleja de Rey-Osterrieth; Test de Negligencia visual; Test de Reconocimiento facial; Test de Figuras Superpuestas. Ejecución motora Secuencias Premotoras de Luria; Finger Tapping Test. (Manzano et al, 2019) 6. Manejo de la ECV de Pequeño Vaso y sus factores de riesgo, con énfasis en la prevención del Deterioro Cognitivo Vascular. El manejo debe ser integral y multimodal. Se debe evaluar el grado de severidad del deterioro cognitivo mediante escalas de evaluación funcional, tomar consideración de comorbilidades, educación a familiares y cuidadores con respecto a la evolución de la demencia y los síntomas neuroconductuales. Sin embargo, en la presente revisión se enfocará en el manejo de los factores de riesgo de ECV de pequeño vaso y de deterioro cognitivo de origen vascular. Prevención Muchos de los factores de riesgo de enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso y de deterioro cognitivo vascular son modificables tales como la HTA, DM2, dislipidemia, obesidad y tabaquismo. Se destaca la existencia de la patología cerebrovascular sin fallos cognitivos asociados, también conocida como ̈ cerebro en riesgo¨, este concepto es una prioridad, pues es en este punto donde la prevención tiene un papel fundamental, ya que se enfoca en pacientes de alto riesgo cardiovascular (van der Flier et al., 2018). Los cambios en estilo de vida, dieta mediterránea y ejercicio son un pilar en la prevención, sin embargo, se escapa de los objetivos de esta revisión, a excepción de la actividad física la cual se abordará de manera general a continuación (Van Der Flier et al., 2018). La actividad física es una intervención no farmacológica que mejora la función cerebral, puede prescribirse como tratamiento de múltiples enfermedades cardiovasculares o relacionadas con los malos hábitos tales como la obesidad y la DM2, ambos factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso. También se ha evidenciado el beneficio del ejercicio directamente en la demencia. Esto gracias a la función del músculo como órgano endocrino, autocrino y paracrino, y la relación que tiene con diferentes órganos / sistemas, como tejido adiposo, cerebro y lecho vascular (Severi