UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS Histoplasmosis; descripción de la enfermedad, factores de riesgo, diagnóstico y tratamiento. Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del comité de la Especialidad en Medicina Interna para optar por el grado y título de Especialista en Medicina Interna Allan Antonio Mejía Flores Ciudad Universitaria Rodrigo Facio San José, Costa Rica 2024 II Agradecimientos A Dios padre creador. A mis padres y hermanos. A la Universidad de Costa Rica, CCSS, profesores, compañeros y pacientes que me han acompañado en mi formación como internista. III Dedicatoria Para Andrea, el amor de mi vida, por haberme motivado, acompañado y apoyado incondicionalmente todos estos años de formación, por ser fuerte, persistente e inquebrantable a mi lado, por regalarme mi más preciado tesoro: Matías, nuestro hijo. Simplemente sin ti no lo hubiera logrado. IV V Revisión filológica VI VII Índice general Contenido Agradecimientos ........................................................................................................... II Dedicatoria ................................................................................................................. III Revisión filológica .........................................................................................................V Índice general ............................................................................................................. VII Resumen en español ..................................................................................................... X Abstract ...................................................................................................................... XI Índice tablas ............................................................................................................... XII Índice de figuras: ....................................................................................................... XIII Lista de abreviaturas .................................................................................................. XIV Objetivos .................................................................................................................... XV Marco teórico ............................................................................................................... 1 Definición ..................................................................................................................... 1 Agente infeccioso ......................................................................................................... 2 Epidemiología ............................................................................................................... 3 Situación nacional ..................................................................................................... 4 Fisiopatología ............................................................................................................... 5 Inmunidad adaptativa ................................................................................................ 9 Factores de riesgo....................................................................................................... 10 Infección por VIH ..................................................................................................... 11 Inhibidores del TNF α ............................................................................................... 11 Receptores de órganos sólidos................................................................................. 12 Manifestaciones clínicas ............................................................................................. 13 Histoplasmosis pulmonar ........................................................................................ 13 Histoplasmosis pulmonar aguda y subaguda: ........................................................ 13 Histoplasmosis pulmonar nodular ........................................................................ 14 Histoplasmosis pulmonar crónica:........................................................................ 15 Histoplasmosis diseminada progresiva (HDP) ........................................................... 15 VIII Linfohistiocitosis hemagofagocítica secundaria a histoplasmosis: ............................. 17 Histoplasmosis mediastinal ..................................................................................... 18 Adenitis mediastínica ........................................................................................... 18 Granuloma mediastínico ...................................................................................... 18 Mediastinitis fibrosante ........................................................................................ 19 Glándula suprarrenal ............................................................................................... 20 Histoplasmosis en sistema nervioso central ............................................................. 20 Histoplasmosis ocular ............................................................................................. 21 Pericarditis por histoplasmas ................................................................................... 21 Endocarditis por histoplasma ................................................................................... 21 Histoplasmosis y lesiones mucocutáneas ................................................................ 22 Diagnóstico ................................................................................................................ 24 Cultivos e histología ................................................................................................ 25 Antígenos: ............................................................................................................... 26 Serologías ............................................................................................................... 28 Reacción en cadena de la polimerasa PCR ................................................................ 29 Diagnósticos de histoplasmosis en personas que viven con VIH .................................... 29 Diagnóstico en otros grupos de pacientes .................................................................... 30 Tratamiento ................................................................................................................ 31 Histoplasmosis pulmonar aguda y subaguda ............................................................ 32 Nódulos pulmonares ............................................................................................... 33 Histoplasmosis pulmonar cavitada crónica............................................................... 34 Histoplasmosis diseminada progresiva ..................................................................... 34 Enfermedad mediastínica ........................................................................................ 35 Pericarditis ............................................................................................................. 36 Histoplasmosis en sistema nervioso central ............................................................. 36 Embarazo ............................................................................................................... 36 Mortalidad .................................................................................................................. 37 Conclusiones .............................................................................................................. 38 IX Referencias bibliográficas ........................................................................................... 40 X Resumen en español La histoplasmosis es una infección causada por el Histoplasma capsulatum, hongo dimórfico, al ser inhalado y entrar en contacto con el sistema inmune innato y posteriormente con el adaptativo. Tiene un amplio espectro de manifestaciones que pueden clasificarse según temporalidad, localización o clínica: aguda, subaguda o crónica; pulmonar o diseminada; asintomática o sintomática, incluso llegando a ser letal, respectivamente. Clásicamente afecta pulmones y sistema reticuloendotelial. Los pacientes con SIDA, inmunosupresos, receptores de órganos o portadores de alguna neumopatía crónica se ven afectados con mayor frecuencia. La sensibilidad de los métodos diagnósticos va a depender de la forma en que se manifiesta la enfermedad y el grado de inmunosupresión del paciente. El gold standard para su diagnóstico es el cultivo, pero tiene el inconveniente de su tardía positividad, por lo cual los antígenos séricos y urinarios han tomado mayor importancia. El tratamiento de la infección se basa en azoles y polienos, itraconazol y anfotericina, respectivamente, los cuales se administran por un periodo prolongado que incluso puede ser de varios años. XI Abstract Histoplasmosis is an infection caused by Histoplasma capsulatum, a dimorphic fungus, when it is inhaled and comes into contact with the innate immune system and later with the adaptive immune system. It has a wide spectrum of manifestations that can be classified according to temporality, location or clinical features: acute, subacute or chronic; pulmonary or disseminated; asymptomatic or symptomatic even becoming lethal; respectively. It classically affects the lungs and reticuloendothelial system. Patients with AIDS, immunosuppressed patients, organ recipients or those with chronic lung disease are those most frequently affected. The sensitivity of the diagnostic methods will depend on the way the disease manifests and the patient's degree of immunosuppression. The gold standard for diagnosis is culture, but it has the drawback of its late positivity. Therefore, serum and urinary antigens have taken on greater importance. Treatment of the infection is based on azoles and polyenes, itraconazole and amphotericin; respectively, which are administered for a prolonged period that can even be years. XII Índice tablas Cuadro número 1. Características clínicas de las diferentes formas de presentación de la histoplasmosis pulmonar y diseminada. Cuadro número 2. Características clínicas de las diferentes formas de presentación de la histoplasmosis mediastínica. Cuadro número 3. Sensibilidad de los diferentes métodos diagnósticos según manifestaciones de la histoplasmosis. XIII Índice de figuras: Figura 1: Resumen de la fisiopatología de la infección por histoplasmosis. XIV Lista de abreviaturas AMP-C: adenosín monofosfato cíclico ARDS: síndrome de distress respiratorio del adulto GM-CF: factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos HDP: histoplasmosis pulmonar progresiva HLA: antígeno de histocompatibilidad mayor HLH: linfohistiocitosis hemagofagocítica INF: interferón LCR: líquido cefalorraquídeo PAMPS: patrones moleculares asociados a patógenos PCR: reacción de cadena polimerasa SNC: sistema nervioso central SOD: superóxido desmutasa TARV: terapia anti-retroviral TNF: factor de necrosis tumoral VIH: virus inmunodeficiencia adquirida XV Objetivos Objetivo general • Describir las características generales de la enfermedad causada por el Histoplasma capsulatum. Objetivos específicos • Describir la fisiopatología de la enfermedad causada por el Histoplasma capsulatum. • Revisar las diferentes formas de presentación de la enfermedad. • Describir los diferentes métodos microbiológicos diagnósticos de la histoplasmosis, incluyendo su sensibilidad, especificidad y limitaciones. • Describir los tratamientos farmacológicos actuales contra la infección por H. capsulatum, dosis recomendadas, duración y efectos secundarios. 1 Marco teórico Definición La histoplasmosis es una enfermedad fúngica granulomatosa sistémica causada por un hongo, el Histoplasma capsulatum, que puede afectar a humanos y gran variedad de animales (Araúz & Papineni, 2021; Matamoros, 2021). Es una de las principales micosis en América y posiblemente subdiagnosticada. El Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico termonutricional con tropismo por el sistema reticuloendotelial. Este agente clásicamente se ha clasificado en tres variedades: Histoplasma capsulatum var. capsulatum, Histoplasma capsulatum var. Duboisii e Histoplasma capsulatum var. Farciminosum. En este caso, la primera es el principal agente en el continente americano, pero la última reclasificación se divide en cuatro especies sobre la base de diferencias genéticas: Histoplasma capsulatum, Histoplasma mississippiense, Histoplasma ohiense y Histoplasma suramericanum, y el Histoplasma duboisii es probable que se clasifique como una especie aparte (Galgiani & Kauffman, 2024). La histoplasmosis puede tener una gran variedad de formas de presentación, desde asintomática, infección moderada hasta formas diseminadas graves. Se le conoce también como micosis del viajero, enfermedad de Darling, citomicosis, retículoendoteliosis, enfermedad de los murciélagos, enfermedad de las cuevas, fiebre de las cavernas y minas, enfermedad de los mineros y espeleólogos, fiebre de Tingo María, enfermedad del valle de Ohio, tuberculosis y sífilis fúngicas (Matamoros, 2021). 2 Las descripciones iniciales se pensaron que pertenecía al género Cryptococcus. En el año 1905 el Dr. Samuel Darling, médico norteamericano, describe por primera vez al revisar en Panamá a un paciente de Martinica que trabajaba en construcción en el canal, en quien inicialmente se sospechó que había fallecido de leishmaniasis sistémica; dicho paciente presentaba hepatoesplenomegalia y lesión pulmonar. En las biopsias se observaron cuerpos intracelulares en los histiocitos similares a amastigotos, rodeados por un halo transparente semejante a una cápsula, por lo cual fue nombrado como un protozoario y lo llamó Histoplasma capsulata. En 1913, el patólogo e infectólogo Henrique da Rocha Lima propuso que el microorganismo aislado era una levadura, al analizar las muestras de linfangitis epizoótica en caballos y las muestras tomadas por el Dr. Darling. En 1929 se logró aislar al patógeno en una niña con histoplasmosis diseminada al lograr cultivar el microorganismo, y en 1949 se aísla en el suelo cerca de gallineros, cavernas y minas. Se demuestra en 1934, el dimorfismo de Histoplasma capsulatum y su fase saprofítica en la naturaleza. En 1958 se relaciona por primera vez el hábitat de los murciélagos y la presencia del hongo. En 1983 en Estados Unidos se reportan los primeros casos de histoplasmosis diseminada asociada a infección por el VIH (Matamoros, 2021). Agente infeccioso El Histoplasma capsulatum pertenece al Reino Fungi, subreino Dikarya, phylum Ascomycota, Clase Eurotiomycetes, orden Onygenales y familia Onygenaceae. La temperatura media de 22 -29 °C, precipitaciones anuales de 890 – 1270 mm y una humedad de 67 -87% son las condiciones ideales para su crecimiento en el suelo. El hongo tiene dos morfotipos: la fase micelio o saprobia a temperatura ambiente y la fase levadura a temperatura mayor o igual a 3 37 °C. La transición de la fase de micelio a levadura es dependiente de temperatura, cuando esta es mayor a 37 °C produce alteraciones genéticas, bioquímica y físicas que produce una célula de levadura mononucleada que por gemación multipolar se reproduce (Deepe, 2021). Como ya se describió previamente, está constituido por tres subespecies, las cuales varían en patogenicidad, distribución y características fenotípicas. Al ser cultivado en Agar sangre produce levaduras de forma redondeada y pared gruesa, no crece en pH menor a 7.0, ni mayor a 10.0 ni temperatura > 4º grados Celsius. Es un hongo dimórfico, que expresa su fase saprofítica de micelio (produce macroconidios que varían en tamaño de 8 a 15 mm de diámetro, y microconidios de 2 a 5 mm en diámetro); los nichos abiertos son suelos de alto contenido de nitrógeno y fósforo, alimento para ganados y guano de pájaros, pollo y murciélagos, la poca luz favorece la esporulación y una forma levaduriforme o parasitaria (Arenas & Torres, 2019; Matamoros, 2021). Epidemiología A nivel mundial se calcula que cada año se diagnostican 15600 nuevos casos de histoplasmosis y hasta 4500 muertes entre personas que viven con el VIH (Pan American Health Organization., 2020), no se conocen datos en inmunocompetentes. Existe una amplia variabilidad regional con una seroprevalencia del 0,1% en Chile, el 20% en Perú, el 35-40% en Argentina y casi el 90% en determinadas zonas de Brasil (Barros et al., 2023). Es considerada una enfermedad de una alta endemicidad en ciertas áreas de las américas. Pero también se diagnostica en ciertos países de Asia y África, y no fue hasta el 2022 que se reportó por primera vez en excremento de pingüinos, lobos marinos y muestras de suelo superficial detección molecular del Histoplasma capsulatum en la Antártida, es fenómeno 4 principalmente asociado a la migración aviar y la termotolerancia ante el calentamiento global (Moreira et al., 2022). Por otro lado, también es destacable que en América Latina la histoplasmosis está sustituyendo a la tuberculosis en letalidad e incidencia en poblaciones específicas, como personas que viven con VIH (Rakislova et al., 2021). Situación nacional En Costa Rica no se considera una enfermedad de notificación obligatoria. La primera descripción de Histoplasmosis fue en 1958, en una femenina de 4 años en quien se documentó el hongo en un ganglio cervical, posteriormente se reportó un caso de la enfermedad diseminada en una niña de 6 meses de edad vecina de Buenos Aires de Puntarenas (Matamoros, 2021). En 1988 cuando un grupo universitario de estadounidenses que visitaron una cueva en el Parque Nacional de Santa Rosa el 4 de enero del mismo año enfermaron, 15 de los 17 estudiantes lo hicieron gravemente dentro de 9 a 24 días, clínicamente presentaron: fiebre (93%), dolor de cabeza (87%), tos (80%), disnea (80%), dolor torácico (73%); y mialgia (53%). 12 de los 15 pacientes tenían evidencia de histoplasmosis por fijación del complemento en una prueba de orina o prueba de inmunodifusión (“Cave Associated Histoplasmosis: Costa Rica,” 1988). Posteriormente se han publicado múltiples revisiones, todas descriptivas, tanto en población adulta como en niños, inmunocompetentes como inmunosupresos; uno de los más completos en población adulta determinó mediante un estudio retrospectivo las características de la población con en el Hospital San Juan de Dios entre el año 2008 y el 2012, un total de 15 casos con el diagnóstico de histoplasmosis hecho por mielocultivo (73%), citología de médula ósea (63.2%) y biopsia (20%). Un 60% eran hombres, en promedio con 35 años de edad y el 86,7% portadores del virus de la inmunodeficiencia 5 humana con una media de linfocitos CD4 de 60 células/mm3. Clínicamente se presentaron con bandemia, pérdida de peso, fiebre, anemia, leucopenia, hepato esplenomegalia. Los autores concluyeron que la combinación de anfotericina B deoxicolato, fluconazol y tratamiento antirretroviral tuvo buena respuesta clínica con un año libre de recaídas en un 86,5% (Villalobos & Rodríguez, 2014). Fisiopatología La infección en humanos inicia con la inhalación de microconidios o micelios por el huésped, y posteriormente con su llegada a los alveolos, donde se transforma en levadura. El histoplasma es fagocitado en los primeros 10 minutos de la exposición (Matamoros, 2021). Si bien, la inhalación es el principal medio de contagio, se ha documentado también por contacto con heridas expuestas, ingestión de los microconidios, trasplante de órganos y recientemente descrito la transmisión vertical (Matamoros, 2021; Whitt et al., 2004). Los pacientes portadores de histoplasmosis no son infectocontagiosos, el ciclo de vida del hongo no necesita necesariamente la infección de un mamífero para completarse. En zonas altamente endémicas, el 80 – 90 % de la población va a estar expuesta al histoplasma, de estos solo un 10 % tendrá la enfermedad manifiesta. Dependiendo de la carga del inóculo, la posibilidad de enfermar va a variar; un 5 % en casos en que se exponen a un bajo inóculo, hasta un 75 % en los que se exponen a un inóculo alto (Barros et al., 2023). El Histoplasma capsulatum tiene la capacidad de sobrevivir en el espacio intracelular de los fagocitos, evitando su eliminación por parte del sistema inmunológico, transportarse a los ganglios linfáticos y diseminarse a otros órganos por vía hematógena, produciendo la enfermedad invasiva. El Histoplasma capsulatum necesita del macrófago para diseminarse 6 a otros órganos, puesto que no está cubierto por una capa de polisacáridos, como otros hongos (Cryptococcus neoformans) y si el macrófago muere antes de llegar a otros órganos el hongo quedaría expuesto al sistema inmune. Uno de los puntos clave en esta patogénesis es la capacidad de sobrevivir a la temperatura del huésped. Los cambios de temperatura generan transformaciones en los niveles intracelulares de AMPc, a mayor AMPc mayor temperatura, con lo que se detiene el crecimiento del hongo y disminuye su actividad metabólica. Otro factor determinante es la transcripción de genes que codifican proteínas para unión del fagolisosoma y la diseminación hematógena, CBP1 y YPS3, respectivamente, y la familia RYP, Ryp 1,2,3 y 4, que en total regulan el 96 % de las transcripciones para la fase hacia la levadura (Valdez et al., 2022). A su llegada a los alveolos, los microconidios o fragmentos de hifas interaccionan con proteínas del factor surfactante, A y D; denominadas colectinas (producidas por células alveolares tipo II y células epiteliales bronquiales) que funcionan como receptores de patrones de conocimientos (PRR) de lectinas tipo C, se plantea que cumplen funciones fungicidas a través de aumentar la permeabilidad del calcio de la levadura, disminuir la síntesis proteica con pérdida de la capacidad de replicación. Los pacientes con infección por VIH tienen una carga más baja de proteínas del factor surfactante tipo A. Otras colectinas conocidas son la ficolina y pentraxina, con funciones principalmente de opsonización (Valdez et al., 2022). El proceso clave para sobrevivir, el Histoplasma capsulatum usa al macrófago para evadir el sistema inmunológico. La fagocitosis del hongo por parte del macrófago es independiente de la opsonización, las levaduras previenen la unión con el fagolisosoma lo cual permite multiplicarse hasta generar la apoptosis del macrófago y posterior diseminación del hongo. El principal receptor de internalización del hongo por el macrófago es el CR3 (CD11b/CD18), además la lecitina tipo C Dectina 1, que 7 reconoce al β 1,3 glucano de la pared del hongo. Estas uniones estimulan la producción de TNF e IL 6 por los macrófagos. Existe 2 quimiotipos de Histoplasma capsulatum, el tipo I con una única capa de β 1,3 glucano, que confiere un curso más lento de apoptosis del macrófago, pero alcanza altas cargas fúngicas y; el tipo II con una capa externa de α 1,3 glucano sobre una capa interna de β 1,3 glucano, con un curso más corto de infección y efectivo para matar al macrófago. La disminución de α 1,3 glucano sintasa por interferencia del ARN reduce la virulencia del hongo. Una proteína llamada ENG 1, una endoglucanasa secretada por el mismo hongo, elimina los β 1,3 glucanos de la pared celular del hongo con lo cual minimiza el reconocimiento por la Dectina 1. En conjunto la β 1,3 glucanasa y el α 1,3 glucano evita el reconocimiento por la Dectina 1. La unión de la glucana con la dectina 1 genera, activación de la caspasa 1, el inflamosoma NLRP3 con la producción final de IL 1, IL18, IL 16, TNF α, liberación de especies reactivas de oxígeno, y además de generar una respuesta inmune TH1 y TH17 (Valdez et al., 2022). Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS por sus siglas en inglés) del Histoplasma capsulatum del hongo son reconocidos por sus receptores que posteriormente produce la fagocitosis y generación de una reacción proinflamatoria por parte de los linfocitos CD 4 + TH 1, produciendo; leucotrienos, TNF α, óxido nítrico sintasa, MIP – 2 y peróxido de hidrógeno, estos eventos se producen cerca de la tercera semana de la infección. Una vez interiorizado el hongo previene la acidificación del fagosoma y fusión lisosomal, además tiene la capacidad de resistir altas concentraciones de especies reactivas de oxígeno (ROS). Esta respuesta antioxidativa es dada por una serie de proteínas, principalmente por la superóxido dismutasa 3, Sod 3. La infección del macrófago lleva a la producción de TNF α y activación de las caspasas, que organizan la apoptosis de la misma, además se produce IL 8 10, que previene la apoptosis de las células recién infectadas (Matamoros Suares, 2021; Valdez et al., 2022). Aparte de las glucanas de la pared celular, existen otros componentes como son las fibras de quitina que ejercen un efecto inmunomodulador en los macrófagos. Las células del hospedador también limitan la cantidad de hierro intracelular, al disminuir la expresión de receptores de transferrina, esto secundaria a la producción de INF γ, limitando la disponibilidad de hierro por el hongo, elemento nutricional indispensable para su crecimiento, mecanismo que es contrarrestado por la capacidad del hongo al alcalinizar el pH (Matamoros, 2021; Valdez et al., 2022). El zinc es otro nutriente indispensable para el crecimiento del hongo intracelular, en donde el GM-CSF interfiere en este metabolismo (Horwath et al., 2015). Las células dendríticas, presentadores de antígenos por excelencia, a diferencia de los macrófagos, son capaces de interiorizar, fusionar y destruir las levaduras del Histoplasma capsulatum en horas. Este reconocimiento se debe al receptor de fibronectina VLA-5. El patógeno una vez degradado por las células dendríticas son responsables de presentar los antígenos de las levaduras a los linfocitos de respuesta inmune adaptativa, tipo TH1. Los neutrófilos, sus principales receptores de superficie contra el Histoplasma capsulatum son los receptores del complemento 1 y 3 (CR 1 y 3), y FCRIII. Estas células tienen funciones principalmente fungistáticas, siendo la primera a través de mecanismo no oxidativos, con hidrolasas lisosomales y defensinas (HNP-1, HNP-2 y HNP-3). Los neutrófilos producen además IL12, TNF α y GM-CSF. La producción de IL 12 por los macrófagos, células dendríticas y el β glucano, activan a las células Natural Killer (NK), las cuales producen INF Y, que ayuda a controlar la infección y formación de granulomas (Valdez et al., 2022). 9 Inmunidad adaptativa Las células dendríticas presentan el antígeno a las células T CD4+ y CD8+ e impulsan su proliferación. Tanto los linfocitos T CD 4 + y CD 8 + se encargan de la resolución del cuadro clínico, pero si alguna falla es donde el microorganismo es encerrado en un granuloma que posteriormente se calcifica, claramente surgirá una reactivación del hongo ante el deterioro de esta inmunidad. Estas células se encargan de la producción de IFN γ y TNF α. Ante la infección por Histoplasma capsulatum, las células T CD 4+, polarizan su función en fenotipos auxiliares Th1, Th2, Th17 y Treg. La respuesta Th1 es dependiente de la IL 12, con la producción final de IFN γ, que ayuda en la destrucción intracelular del hongo, controlará la infección primaria y contribuye en la resolución de una eventual infección secundaria. El TNF α produce activación de células fagocíticas, induce la activación de la caspasa y la apoptosis. Además de la IFN γ y el TNF α, la GM-CSF induce la diferenciación y activación de macrófagos y neutrófilos. La respuesta Th17 es predominantemente secundaria y no esencial, se encarga de la producción de IL 16 y GM-CSF. La respuesta Th2 polariza el fenotipo 2 de los macrófagos, que si bien ayudan a reparar los tejidos no destruyen los patógenos intracelulares, produciendo un aclaramiento tardío, efecto generado por la citoquina IL 14. La respuesta Treg funciona como el regulador de la respuesta inmune excesiva, con la producción de IL 10 y TGF β, pero podría impedir la destrucción final del hongo (Horwath et al., 2015). Los anticuerpos producidos por la inmunidad adaptativa son poco relevantes para la destrucción de hongo intracelular, en general se produce IGM en las primeras 2 semanas y posteriormente se generan IgG e IgA (Matamoros 2021). Ver figura 1. 10 Figura 1: Resumen de la fisiopatología de la infección por histoplasmosis. El Histoplasma capsulatum se adquiere al ser inhalado, donde puede llegar al tracto respiratorio inferior, en los alveolos interacciona con el sistema inmune innato y adaptativo, quienes lo fagocitan, pudiendo evadir la destrucción del mismo y producir principalmente la enfermedad pulmonar y la enfermedad diseminada progresiva. Tomado de: (Barros et al., 2023) Factores de riesgo La histoplasmosis se considera una enfermedad prácticamente exclusiva de personas inmunodebilitadas; a continuación, se exponen los principales factores de riesgo. 11 Infección por VIH Se ha notificado el estado de coinfección en personas que viven con el VIH y con histoplasmosis en hasta el 50% de los casos, y en algunas series se ha reportado incluso una mayor mortalidad con respecto a la coinfección por tuberculosis (Cáceres et al., 2023). Se considera que el 90% de la forma de histoplasmosis diseminada progresiva se presenta en pacientes con enfermedad avanzada del VIH, por lo que se reconoce como una enfermedad definitoria del VIH (Cáceres et al., 2023). En los pacientes con infección por VIH, el principal factor de riesgo es un conteo de CD4+ inferior a 200 células/μl(Deepe, 2021). Una cohorte prospectiva en 2017, de 1953 pacientes portadores de VIH que fueron evaluadas, 16% fueron diagnosticados con infecciones oportunistas. De ellos, el 36% tenía tuberculosis, el 31% tenía histoplasmosis y el 19% tenía criptococosis (Samayoa et al., 2020). Inhibidores del TNF α Los inhibidores del TNF forman parte del tratamiento de múltiples enfermedades autoinmunes, como lo son; artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, espondilitis anquilosante, entre otras. Dicha inhibición se logra a través de anticuerpos monoclonales, como infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab y mediante proteínas de fusión del receptor, como el etanercept (Cipolat et al., 2023). La infección puede presentarse entre la semana 1 y 6 meses posterior al inicio del tratamiento biológico (Davis et al., 2020). La histoplasmosis fue la segunda enfermedad granulomatosa más frecuente en personas que recibieron un inhibidor de TNF-ɑ, solo superada por la tuberculosis. Una revisión sistemática reportó que la incidencia de histoplasmosis varía ampliamente entre estudios, desde 2.65 hasta 609,76 casos por 100000 pacientes, en promedio 33.52 casos por cada 100000 pacientes tratados con inhibidores del TNF-ɑ, este 12 amplio rango se debe a la heterogenecidad de la población analizada, que incluía la indicación de la inmunosupresión y los fármacos usados; esta es hasta 6 veces más frecuente en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que en aquellos con artritis reumatoides(Cipolat et al., 2023). En pacientes que se diagnostique la infección por histoplasma se deberá suspender el inhibidor del TNF-ɑ y solo se reiniciará hasta que la enfermedad este curada junto con Itraconazol (Barros et al., 2023). Aparte de los inhibidores del TNF-ɑ y los esteroides, se ha publicado que los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, inhibidores de la Janus quinasa y los inhibidores de la fosfatidilinositol 3 quinasa; se asocian a mayor riesgo de infecciones fúngicas diseminadas incluida la histoplasmosis (Barros et al., 2023). Receptores de órganos sólidos Se reporta una incidencia acumulada de 0.1% infecciones por año por histoplasmosis en receptores de órganos sólidos, la cual puede ocurrir como una infección adquirida posterior al trasplante, reactivación de una infección latente o en menor frecuencia por transmisión del donante. El trasplante renal es el órgano con mayor riesgo de asociar histoplasmosis postrasplante. Después del trasplante la histoplasmosis puede ocurrir en los primeros 2 años, pero podría llegar a manifestarse hasta 30 años posterior al injerto, si llegara a presentarse en el primer mes debe sospecharse que la infección proviene del donante. Clínicamente se manifiesta como la forma subaguda o diseminada progresiva, descritas más adelante. Los hallazgos clínicos y analíticos que deben orientar a este diagnóstico son: 13 pancitopenia, hipertransaminasemia, elevación de reactantes de fase aguda, hipercalcemia, HLH, fiebre, sudoración nocturna, tos, disnea, pérdida de peso, hepatoespenomegalia, infiltrados miliares, consolidados múltiples y lesiones cavitadas (Saullo & Miller, 2022). Manifestaciones clínicas La histoplasmosis puede variar desde un estadío asintomático y autolimitado hasta una enfermedad crónica y/o diseminada, con lo cual afecta de manera característica los pulmones y sistema reticuloendotelial. Menos del 1% de las personas expuestas a microconidios desarrollarán sintomatología. Su periodo de incubación es de 2 a 3 semanas post exposición. Como se explicó en el apartado de fisiopatología, el hongo puede quedar en un estado de latencia dentro de un granuloma, que en el caso de que un evento lleve a inmunosupresión, la enfermedad se tornará activa. A continuación, se exponen las principales formas de histoplasmosis. Histoplasmosis pulmonar Es el principal órgano afectado al ser el primero en entrar en contacto con el hongo, puede tener varios tipos de presentación; la forma aguda, subaguda, nodular, crónica y cavitada. Histoplasmosis pulmonar aguda y subaguda: Posterior a la exposición en el paciente inmunocompetente, aproximadamente entre un 5 – 10 % de los pacientes el día 7 al 21 presentan un cuadro pseudo gripal, de fiebre, cefalea, tos no productiva y malestar general que puede durar hasta los 30 días. Un 5% de los pacientes pueden asociar manifestaciones reumatológicas, como eritema nudoso o multiforme, artralgias o artritis. Las radiografías de estos pacientes muestran infiltrados intersticiales y menos frecuentemente consolidados, asociado a adenopatías mediastinales. Si la evolución 14 de la enfermedad sobrepasa los 30 días se considera una enfermedad subaguda. El diagnóstico suele basarse inicialmente ante la alta sospecha clínica en sitios endémicos, en trabajos relacionados con el movimiento de tierra y construcción, demolición, limpieza de corrales, contacto con guano de murciélago, o manejo de abonos orgánicos. Si bien la mayoría de los pacientes tiene una evolución satisfactoria, otros pueden presentar hipoxemia y evolucionar a síndrome de distress respiratorio del adulto ARDS. Entre los diagnósticos diferenciales están, influenza, neumonía adquirida en la comunidad, neumonitis, neumonía por Pneumocystis jirovecii o Mycobacterium tuberculosis (Araúz & Papineni, 2021; Azar et al., 2020; Barros et al., 2023; Linder & Kauffman, 2019; Matamoros, 2021; Tobón & Gómez, 2021). En la tomografía se puede observar una consolidación irregular de uno o varios lóbulos pulmonares, además puede estar cavitada y asociar adenopatías hiliares y mediastínicas (Mango et al., 2023). Histoplasmosis pulmonar nodular Los nódulos pulmonares son hallazgos frecuentes e incidentales en pacientes que resolvieron una infección pulmonar por Histoplasma capsulatum y se pueden encontrar hasta en el 57% de estos casos (Araúz & Papineni, 2021). Se debe tener una alta sospecha clínica principalmente en entornos endémicos para no confundir el abordaje diagnóstico a patologías neoplásicas o inmune, como la sarcoidosis, ya que en el interior de estos nódulos puede contener microorganismos vivos, que por exposición a tratamiento inmunosupresor pueda generar una reactivación de la enfermedad (Araúz & Papineni, 2021; Azar et al., 2020; Barros et al., 2023). Entre los hallazgos tomográficos se encuentran nódulos sólidos o múltiples, de varios tamaños, con contorno liso o irregular, puede o no tener halo de vidrio deslustrado, necrosis 15 central, calcificaciones o cavitaciones, es poco frecuente que se encuentre distribución miliar (Mango et al., 2023). Histoplasmosis pulmonar crónica: Manifestación poco común, aproximadamente se presenta en un 8 % de los pacientes con una histoplasmosis pulmonar aguda, se asocia principalmente a pacientes de edad avanzada, inmunosupresos, tabaquistas y con alguna neumopatía prexistente. Clínicamente se presenta como tos, pérdida de peso, fatiga, fiebre, escalofríos y hemoptisis, muy similar a la aspergilosis y tuberculosis pulmonar, esta última, puede estar presente simultáneamente en un 15 % de los casos. Por estudios de imágenes se clasifica como la enfermedad cavitada (33 – 66 % de los casos) y la no cavitada. La enfermedad cavitada tiende a afectar el lóbulo superior derecho, en un 84%, incluso llegando a destruir el pulmón; ¨marching cavity¨, con engrosamiento de la pleura apical en un 44 %, puede tener granulomas en un 77.8 - 93% y adenopatías en un 2.2 %. También puede producirse una fistula broncopleural (Azar et al., 2020; Baker et al., 2020; Barros et al., 2023; Tobón & Gómez, 2021). Histoplasmosis diseminada progresiva (HDP) Es la forma de presentación típica en paciente con enfermedad por VIH avanzada, principalmente cuando el conteo de células T CD 4+ cae por debajo de 150 células/ml, (Araúz & Papineni, 2021). Otro grupo de riesgo identificado son los receptores de órganos sólidos o hematológicos y los que reciben tratamientos con anti TNF α, portadores de inmunodeficiencia variable, hiperIgE, defectos en la IL 12(Azar et al., 2020). Se observa en los extremos de edad; menores de 1 año y mayores de 50 años. En general estos pacientes 16 tienen 10 veces más de riesgo de presentar HDP. La HDP se ha documentado en pacientes sin ningún estado inmunodebilitante, este tipo de enfermedad se ha asociado a la exposición a grandes inóculos del hongo (Azar et al., 2020). La HDP se manifiesta como un cuadro subagudo de 2 semanas de evolución, en donde los síntomas principales son pérdida de peso, fiebre, disnea y diarrea. Los signos más frecuentes son adenopatías generalizadas, hepatoesplenomegalia, en paciente con enfermedad por VIH pueden presentar una erupción maculopapular difusa y ulceraciones. En paciente inmunocomprometidos sin VIH las lesiones son pápulas, nódulos, úlceras, pústulas, púrpura o costras. A nivel de laboratorio se observa típicamente pancitopenia, hipertransaminasemia y elevación de lactato deshidrogenasa (Araúz & Papineni, 2021). La afectación pulmonar aparece en el 50 al 90 % de los casos observándose infiltrado retículo nodular difuso, intersticiales o miliar. (Azar et al., 2020). Una tomografía puede documentar micronódulos pulmonares difusos, similares a la tuberculosis miliar o metástasis hematógena (Mango et al., 2023). Los sitios extrapulmonares más frecuentes en afectarse son hígado, bazo, tracto gastrointestinal y médula ósea en un 33 al 66%. (Azar et al., 2020). A nivel orofaringea pueden presentar úlceras dolorosas (Linder & Kauffman, 2019). El compromiso de piel, corazón, glándulas suprarrenales y sistema nervioso central se presentan entre el 10 al 20% de los casos (Azar et al., 2020). A nivel gastrointestinal puede causar dolor abdominal, sangrado y mal absorción (Araúz & Papineni, 2021), en un 70 % de las autopsias se documenta; lesiones ulcerosas, polipoides y perforaciones (Linder & Kauffman, 2019). Se puede observar nefritis granulomatosa e infiltración de las glándulas suprarrenales. Además, puede asociar tener una evolución tórpida y manifestarse como linfohistiocitosis 17 con hemagofagocitósis secundaria, coagulación intravascular diseminada y choque séptico (Araúz & Papineni, 2021). Linfohistiocitosis hemagofagocítica secundaria a histoplasmosis: Posiblemente infradiagnosticada, debida a su similitud con la HDP, es principalmente asociada a paciente con infección por VIH, receptores de órganos e inmunosupresos. Además, la HLH puede ser secundaria al mismo VIH, inicio de TARV u otras enfermedades oportunistas. Se caracteriza por fiebre, citopenias, elevación de triglicéridos, ferritina y del receptor de IL2, además de hemagofagocitósis, esplenomegalia, y elevación de fibrinógeno (Jabr et al., 2019). Jabr et al. publicaron 5 casos de HLH secundaria a HDP, en donde todos los pacientes eran inmunosupresos, 40 % con infección por VIH con un promedio de células CD 4+ en 30 células/ul y un 60% con uso de medicamentos inmunosupresores. El 100% tenían hemocultivos y antígenos urinario o plasmáticos positivos por Histoplasma capsulatum. Un 75 % de los pacientes tenían histoplasma en la médula ósea (2019). Los mismos autores revisaron 60 casos de HLH secundaria a HDP, donde la edad promedio fue de 41 años, el 72 % eran hombres, 62 % tenía infección por VIH donde la media de CD4+ fue de 17celulas/ul. 6 pacientes habían recibido un trasplante de órgano sólido y en 7 casos no se describió ninguna inmunodeficiencia concomitante. La mayoría de pacientes presentaban histoplasmosis diseminada progresiva. La tasa de mortalidad global fue de un 31 % y en los pacientes con VIH fue de un 37 %. La mortalidad fue menor en paciente que recibieron esteroides y anfotericina B (Jabr et al., 2019). 18 Histoplasmosis mediastinal Clásicamente la forma mediastínica se ha clasificado en tres subgrupos, la adenitis mediastínica, el granuloma mediastínico y la mediastinitis fibrosante. Entre ellas no se consideran un continuo de la misma enfermedad sino entes diferentes (Araúz & Papineni, 2021). Adenitis mediastínica Este cuadro tiende a ser el de presentación más temprana, con respecto a las otras formas mediastínicas y se considera una complicación de la histoplasmosis pulmonar aguda, su evolución es más benigna que las otras formas de histoplasmosis mediastínica pudiendo resolverse en semanas o meses. Esta enfermedad es normalmente asintomática, en los casos que genera síntomas, asocia fiebre y agrandamiento de los ganglios del mediastino, incluso llegando a ocluir la vía aérea, esófago o vena cava superior, en especial en niños cuando las estructuras son blandas. El dolor tiene características pleuríticas o sugestivo de pericarditis (Araúz & Papineni, 2021; Azar et al., 2020; Barros et al., 2023; Tobón & Gómez, 2021). Granuloma mediastínico Definida como un conjunto de nódulos necróticos (casificante o no casificante), ubicados a nivel paratraqueal o subcarinal, estos nódulos pueden llegar a coalescer en una masa de conglomerados semilíquida. El granuloma puede presentarse de manera temprana posterior a una histoplasmosis pulmonar aguda o puede permanecer subclínica durante años. Clínicamente cursa asintomática y tienden a ser un hallazgo incidental, esto es que, a diferencia de la mediastinitis fibrosante, el granuloma no invade tejido vascular ni vía aérea. En los pacientes sintomáticos, el granuloma se debe principalmente a que puede fistulizar a estructuras contiguas; bronquios, parénquima pulmonar, pericardio, esófago, incluso a 19 través de una herida quirúrgica, y esto lleva su clínica muy variable. El contenido puede ser drenado en su totalidad o ser parcial, en cuyo caso tiende a cursar con episodios intermitentes de fístulas, con fiebre, malestar general y sudoración nocturna. El granuloma mediastínico con fístula puede presentar una infección bacteriana entérica retrógrada, causando infiltrados pulmonares y neumonía. Tiene una apariencia macroscópica de pasta de dientes rodeado de una cápsula delgada, es llamativo que, a pesar de su nombre, a nivel microscópico no se encuentran granulomas (Azar et al., 2020; Barros et al., 2023). Mediastinitis fibrosante Diversos estudios sugieren que es una enfermedad por una anormalidad de la respuesta inmune, ya que está fuertemente asociada a HLA A2 y HLA DQ B1*04:02. A diferencia de las otras formas de presentación de la histoplasmosis mediastínica, la forma fibrosante se presenta entre los 20 a 30 años de edad, estando presente en 1 de cada 100000 infectados. Es una masa sólida, densa e infiltrante, de lento crecimiento (1mm/año) que causa obstrucción y retracción de las estructuras contiguas, principalmente vasos sanguíneos, vía aérea y esófago. El síntoma más común es la hemoptisis, seguido de dolor torácico y disnea, mientras que la infiltración tiende a ser unilateral en el 80%de los casos. Generando síntomas que incluyen infarto pulmonar unilateral por oclusión de la arteria pulmonar, incluso llevando a la autoamputacíon de uno de los pulmones, siendo el más frecuente el pulmón derecho. Otra presentación es el síndrome de vena cava superior que puede ser de evolución y presentación gradual por la neoformación de circulación colateral (Azar et al., 2020; Barros et al., 2023). 20 Glándula suprarrenal La invasión de las glándulas suprarrenales no tiene predilección por la corteza o médula, la enfermedad de Adisson es infrecuente y solo se presenta en un 10 % de los casos (Deepe, 2021). En un estudio que incluyó un total de 84 pacientes con abscesos suprarrenales, documentó que los cultivos suprarrenales fueron positivos en 86,4%. El aislamiento más común de las biopsias suprarrenales fue Histoplasma capsulatum en un 37,3%, seguido de Mycobacterium tuberculosis en un 19,6%, Paracoccidioides spp. en 9,8% y Cryptococcus spp. en 7,8% de los pacientes. Además, que el 46,4% de los pacientes con infecciones suprarrenales desarrollaron insuficiencia suprarrenal a largo plazo (Gligorijevic et al., 2023). Histoplasmosis en sistema nervioso central Manifestación poco frecuente, entre un 10 -20 % de los casos de histoplasmosis diseminada progresiva, se considera una consecuencia de la enfermedad diseminada principalmente en paciente inmunodebilitados. La invasión al SNC puede ser por vía hematógena, traumática o postoperatoria. No se presenta con una clínica específica y depende del sitio de infección, se presenta principalmente de manera subaguda. Entre sus manifestaciones, se ha observado fiebre, cefalea, letargo, debilidad, hidrocefalia, meningitis linfocitaria subaguda o crónica, encefalitis, embolias o lesiones de médula ósea (Ramírez et al., 2023). En líquido cefalorraquídeo presenta hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia en el 80 % de los casos; además de pleucitosis linfocitaria (Deepe, 2021). También puede presentarse como abscesos o histoplasmomas (Ramírez et al., 2023). 21 Histoplasmosis ocular El síndrome de presunta histoplasmosis ocular se caracteriza por cicatrización coriorretiniana multifocal, atrofia peripapilar y neovascularización coroidea sin inflamación del segmento anterior o del vitreo. Causada por la diseminación hematógena del Histoplasma capsulatum a la circulación coroidea. Normalmente asintomática o subclínica, pero la neovascularización produce síntomas visuales agudos o perdida de la visión. Clínicamente se manifiesta hasta en 66 % de manera bilateral, con disminución de agudeza visual, visión borrosa, cicatrices corioretinianas en un 93.3 %, atrofia peripapilar en un 50 % y neovascularización coroidea en un 13 % de los pacientes (Diaz et al., 2015; Xu et al., 2022). Pericarditis por histoplasmas Causa por la respuesta inflamatoria granulomatosa de los ganglios linfáticos cercanos al pericardio. Se presenta en menos del 6 % de los casos de histoplasmosis y en promedio 6 semanas después de la sintomatología respiratoria. Clínicamente se manifiesta por dolor torácico precordial, fiebre, roce pericárdico y pulso paradójico, alteración en el electrocardiograma y en menos frecuencia presenta taponamiento cardiaco (Deepe, 2021). Endocarditis por histoplasma Es una manifestación inusual, secundaria a la forma diseminada de la infección, se ha documentado entre el 1 – 3% de los casos de endocarditis de válvula nativa y en el 5-7% de la infección de válvula protésica, y representa el 6% de los casos de endocarditis fúngica. No 22 existe hallazgos ecocardiográficos patognomónico, pero la presencia de una lesión quística puede orientar el diagnóstico (Choi et al., 2022). Histoplasmosis y lesiones mucocutáneas En América Latina la afectación de piel está presente entre el 38 – 85% de los casos de histoplasmosis en paciente con infección por VIH, porcentaje que varía considerablemente con respecto a nivel mundial, donde está presente en un 10-25% de los casos en la misma población. Las manifestaciones se clasifican como infección primaria, forma menos frecuente causada por inoculación directa de la piel, y la forma secundaria que es la más común, donde cursa con múltiples formas de presentación, que incluye pápulas, pústulas, nódulos, erosiones y ulceras granulomatosas, que pueden afectar lengua, paladar blando y duro, gingival, laringe y pene (Gómez-Santana et al., 2018). 23 Cuadro número 1. Características clínicas de las diferentes formas de presentación de la histoplasmosis pulmonar y diseminada: Variables Forma de presentación Pulmonar aguda Pulmonar subaguda Pulmonar crónica cavitada Pulmonar Nodular Diseminada progresiva Edad Cualquier edad Cualquier edad >50 años con anomalía pulmonar Cualquier edad Cualquier edad en inmunosupresor Manifestaciones Fiebre, cefalea, tos no productiva, mialgias, escalofríos y artritis Fiebre, cefalea, tos no productiva, mialgias, escalofríos y artritis Fiebre, tos productiva, disnea, pérdida de peso, hemoptisis, sudoración nocturna y dolor torácico Asintomática Tos no productiva, fiebre pérdida de peso, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, rash maculopapular, ulceras en orofaringe Tiempo de evolución 1 a 2 semanas Semanas a meses Meses a años - 2 semanas o mas Presencia de calcificaciones No No Sí Sí No Presencia de fistulas No No Raro No No Presencia de adenopatías Sí Sí Adenopatías calcificadas No Sí Hallazgos imagenológicos Infiltrados difusos bilaterales Opacidades focales o parcheadas Cavitación, fibrosis, perdida del volumen, afección lóbulo pulmonar superior derecho Nódulos pulmonares Infiltrado retículo nodular difuso, intersticial o miliar Hallazgos patológicos Granulomas con lesión pulmonar aguda Granulomas bien formados Cavidades con granulomas y destrucción del tejido Granulomas bien formados Granulomas con extensa lesión pulmonar aguda Diagnósticos diferenciales Neumonía adquirida comunidad Neumonía adquirida comunidad Tuberculosis o sarcoidosis Neoplasia pulmonar Tuberculosis, linfoma, sarcoidosis, vasculitis Tomado y editado de; (Araúz & Papineni, 2021; Barros et al., 2023; Tobón & Gómez, 2021) 24 Cuadro número 2. Características clínicas de las diferentes formas de presentación de la histoplasmosis mediastínica: Variables Adenitis Granuloma mediastinal Mediastinitis fibrosante Edad <20 años Todas las edades >20 años Tiempo evolución Complicación temprana Complicación temprana o tardía Complicación tardía Patología Granulomas Granulomas Fibrosis extensa, con o sin granulomas Hallazgos imagenológicos Masa homogénea Masa heterogénea Masa homogénea con obstrucción de vía aérea, esófago o vasos. Calcificaciones No Sí Extensa Fistulas No Bronquios, esófago o pulmón No Tomado de Azar et al., 2020 Diagnóstico Existen diferentes medios con los cuales se puede aproximar al diagnóstico de infección por Histoplasma capsulatum, que son frotis, cultivo por hongos, citopatología, histología, detección antigénica, serología y pruebas moleculares. Su sensibilidad dependerá de la forma de presentación de la histoplasmosis y del estado inmune del paciente. El examen directo con montaje de KOH no son útiles, ya que las levaduras son muy pequeñas e intracelulares (Matamoros, 2021). Otros montajes usados son Blanco de calcofluor, hematoxilina eosina, Giemsa o ácido peryódico de Schiff(Deepe, 2021). Mediante la 25 citopatología se pueden observar levaduras intracelulares o libre en líquidos corporales de de 2 a 4 μm de diámetro (Azar et al., 2020). Cultivos e histología El cultivo es considerado el gold standart para el diagnóstico de la histoplasmosis, pero tiene sus limitaciones y la sensibilidad es baja (Linder & Kauffman, 2021). La incidencia de cultivos positivos varía enormemente y depende de la carga de infección, la cantidad de muestra en estudio, el tejido en estudio y el estado inmune del paciente. El medio típico para aislar al hongo es infusión de cerebro-corazón, más antibiótico y cicloheximida, y el medio se inocula a los 30°C. Los cultivos tienen mayor sensibilidad en personas inmunocomprometidas (Barros et al., 2023). La histopatología reporta granulomas que pueden ser necrotizantes o no (Azar et al., 2020), de ahí su diagnóstico diferencial con enfermedades granulomatosas. Para la enfermedad pulmonar la sensibilidad de los cultivos va a variar según la temporalidad del cuadro, siendo un 42 % para la afección aguda, un 54 % para la presentación subaguda, un 67 % para las formas cavitadas y en el caso de la histoplasmosis diseminada progresiva se alcanza hasta un 74 % (Barros et al., 2023). Un metaanálisis en pacientes con infección avanzada por VIH encontró que las muestras respiratorias tienen una sensibilidad entre 0 a 60 % (Barros et al., 2023). De la misma manera la histología va a variar dependiendo de la temporalidad de la enfermedad pulmonar, tanto en el cuadro agudo, subagudo y crónico, donde se encuentran positivos en un 20, 42, 75 % de los casos, respectivamente, en la forma diseminada progresiva un 76 % de los casos los hallazgos patológicos son concluyentes para histoplasmosis (Barros et al., 2023). Como se describió previamente, el lento crecimiento de los cultivos retrasa el diagnóstico de la enfermedad pulmonar aguda, la citopatología del lavado bronco alveolar es una opción más rápida, y 26 aunque tenga una sensibilidad del 50 % y depende de la carga de la enfermedad (Azar et al., 2020). El abordaje de los nódulos pulmonares normalmente obliga a completar estudios de imágenes, puesto que lo habitual ante dicho hallazgo es descartar una neoplasia. La mejor caracterización de las lesiones se realiza mediante tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones (PET), esta última documenta la captación de radionúclidos, pero esta se encuentra aumentada tanto en patologías neoplásicas como de origen infeccioso, pero las neoplasias tienen una captación más tardía. En la enfermedad pulmonar con nódulos las pruebas de antígeno suelen ser negativas (Azar et al., 2020). Cuando se sospecha de enfermedad mediastínica, los cultivos y la histología son usualmente positivos en la adenitis y granulomas por histoplasmosis, pero en la enfermedad fibrosante son negativos (Barros et al., 2023). Antígenos: Como se describió previamente, los cultivos tienen muchos inconvenientes, por lo cual surge la necesidad de una herramienta diagnóstica más sensible y rápida. De aquí nacen las pruebas antigénicas, mediante ensayos inmunoenzimáticos o EIA que detectan la presencia de antígenos del Histoplasma capsulatum, la histoplasmina, que se considera positivo si es > 0.6 ng/dl, y correlaciona; sensibilidad con gravedad. Puede aplicarse tanto en sangre, orina, líquido cefalorraquídeo, líquido pericárdico, líquido peritoneal, líquido pleural y lavado broncoalveolar (Matamoros, 2021). La detección de antígenos circulantes de Histoplasma en la orina ha demostrado ser muy sensible llegando hasta un 95% (Vasconcellos et al., 2020). Otras técnicas de detección de antígeno de Histoplasma capsulatum son; detección de 27 galactomananos (desarrollada por MiraVista, LLC) que tiene una sensibilidad mayor al 90 % y especificidad del 99 %, en paciente con histoplasmosis diseminada con infección por VIH. Otro ensayo es EIA con detección de anticuerpos policlonales (IMMY ALPHA de InmunoMycologics) con una sensibilidad del 67.1% y especificidad del 97.5 % en paciente con histoplasmosis diseminada con infección por VIH (Linder & Kauffman, 2021; Matamoros, 2021). De la misma manera que los cultivos, la sensibilidad de las pruebas antigénicas va a variar según la temporalidad y localización de la enfermedad. Siendo un 92 % para la enfermedad diseminada, un 30 % para la enfermedad pulmonar subaguda, un 88 % para la enfermedad cavitada y un 83% para la enfermedad aguda (Barros et al., 2023). También se describe la medición de antígenos en lavado bronco alveolar con una sensibilidad del 93% y la combinación del antígeno y citopatología en BAL mejoró la sensibilidad hasta en un 97%. (Azar et al., 2020). En la presentación mediastínica, las pruebas antigénicas pierden sensibilidad, ya que son solo usualmente positivas en la adenitis y negativas en la forma de granuloma y fibrótica (Barros et al., 2023). Aparte de su valor diagnóstico también se utiliza como seguimiento, ya que los niveles pueden descender pasadas las 2 semanas de tratamiento. Los niveles se pueden obtener al inicio del tratamiento, en la segunda semana, en la cuarta semana, y luego trimestral en el primer año, seguido de cada 6 meses en el segundo año y después de finalizar el tratamiento (Azar et al., 2020). La elevación de los niveles transtratamiento correlaciona con recaída, por lo general asociada a incumplimiento. Puede presentar reacción cruzada con paracoccidioidomicosis en un 90 %, blastomicosis en un 90%, 94 % para talaromicosis, 67% 28 para coccidioidomicosis e histoplasmosis africana un 100% (Azar et al., 2020) y también pueden resultar negativos en casos de uso de antifúngicos y bajar carga de infección. Serologías Son anticuerpos fijadores de anti histoplasma sp y es otro medio utilizado para la aproximación diagnóstica de la histoplasmosis, especialmente cuando; se sospecha de formas subagudas o crónicas, cuando las pruebas de cultivo y examen directo resultan negativas y cuando los ensayos inmunoenzimáticos son presuntivamente positivos (Araúz & Papineni, 2021; Barros et al., 2023; Matamoros 2021). Un título mayor o igual a 1:32 o cuando los títulos aumentan 4 veces entre dos muestras y separados por dos semanas de diferencia, sugieren infección activa por histoplasmosis. Existen dos técnicas de pruebas serológicas, la inmunodifusión en gel por la técnica de Ouchterlony con una sensibilidad del 80 % y la reacción de fijación de complemento con una sensibilidad del 87%, la prevalencia de positividad de dichas pruebas en zonas endémicas ronda el 0.5- 40 %, respectivamente. La inmunodifusión en gel da resultados positivos entre la semana tres y cuatro del inicio de la enfermedad, mientras la fijación del complemento se positiviza entre la semana dos y cuatro, ambas se vuelven negativas cuando la enfermedad es curada. La fijación del complemento puede tener un falso positivo con sarcoidosis y tuberculosis (Matamoros, 2021). También existe la detección de IgM e IgG, mediante EIA que presentan mayor sensibilidad en la enfermedad pulmonar aguda (Barros et al., 2023). Un factor que hace variar la positividad estas pruebas es el estado inmunológico del paciente, la forma de presentación y la temporalidad de la histoplasmosis (Araúz & Papineni, 2021), una prueba es positiva en un 72 % los casos con enfermedad diseminada, un 64% para la enfermedad pulmonar aguda, un 95% para la enfermedad subaguda y un 83% para la enfermedad 29 cavitada. En la enfermedad mediastínica la serología usualmente es positiva (Barros et al., 2023). Reacción en cadena de la polimerasa PCR El rendimiento analítico de los ensayos moleculares en el diagnóstico de la histoplasmosis diseminada varía según el estadío de la enfermedad y la forma clínica de la histoplasmosis. Existe una amplia variedad de reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) realizadas en laboratorio, aunque ninguno está aprobado por la FDA para muestras clínicas (Barros et al., 2023). Utilizando la PCR, la sensibilidad es muy baja para la detección del histoplasma en muestras de orina (Vasconcellos et al., 2020). Los ensayos basados en PCR en sangre total, suero, cultivo y biopsia tienen sensibilidad reportada del 95% y especificidad del 99%, pero la falta de consenso metodológico y de disponibilidad de kits comerciales significa que estos ensayos aún no tienen un uso clínico generalizado (Tobón & Gómez, 2021). Diagnósticos de histoplasmosis en personas que viven con VIH Los métodos convencionales de diagnóstico como el cultivo y la histología, tienen una sensibilidad de 72 a 81 % en pacientes con VIH. En el caso de la serología la sensibilidad se reduce a 38 - 78 %. La detección de antígenos en orina o sangre se considera la mejor opción en pacientes con HDP e infección VIH. Una revisión sistemática y un metaanálisis, demostraron que los antígenos en orina y en sangre tienen una sensibilidad del 95 % y especificidad del 97 %, aparte de su mayor sensibilidad y especificidad, la detección de 30 antígenos tiene la ventaja de ser comercialmente más disponibles, amerita menor nivel de bioseguridad y que su presencia solo se documenta en infección activa (Cáceres et al., 2023). Diagnóstico en otros grupos de pacientes Con respecto a las formas menos frecuentes de histoplasmosis, el diagnóstico de infección de las glándulas suprarrenales se apoya con el cultivo de la biopsia, en contexto de insuficiencia suprarrenal en una enfermedad diseminada por histoplasma. En la afección del sistema nervioso central el diagnóstico se puede realizar del LCR mediante cultivo, idealmente una muestra de gran volumen, 20 ml, esto mejora los resultados alcanzando un 25 – 65 % de positividad (Deepe, 2021). En este mismo fluido se puede medir el antígeno del Histoplasma que tiene una sensibilidad del 93 y 81 % en pacientes inmunocomprometidos y aquellos con enfermedad grave, respectivamente, y en paciente con enfermedad leve moderada un 31 y 55 %, respectivamente (Azar et al., 2020). Para los pacientes con trasplante de órgano sólido con sospecha de histoplasmosis pulmonar y/o diseminada, los cultivos y pruebas de anticuerpos se positivizan varias semanas desde el inicio de los síntomas por lo cual no es aconsejable optar esta medida diagnóstica de manera inicial, ya que los pacientes receptores solo un 25 -30 % se documentan anticuerpos séricos. Actualmente se considera que las pruebas de antígenos son la principal herramienta diagnóstica de la histoplasmosis en estos casos (Saullo & Miller, 2022). 31 Cuadro número 3. Sensibilidad de los diferentes métodos diagnósticos según manifestaciones de la histoplasmosis Método Enfermedad pulmonar Mediastino HDP Aguda Subaguda Crónica Adenitis Granuloma Fibrosis Antígeno 83% 30% 88% Puede ser positivo Usualmente negativo negativo 92% Anticuerpo 64% 95% 83% Usualmente positivo Usualmente positivo Usualmente positivo 75% Patología 20% 42% 75% Puede ser positivo Puede ser positivo Poco común positivo 76% Cultivo 42% 54% 67% Puede ser positivo Poco común positivo Negativo 74% Tomado de (Barros et al., 2023) HDP: histoplasmosis pulmonar difusa. Tratamiento El tratamiento depende de la condición inmunológica del paciente y la forma de presentación de la enfermedad, preferiblemente se usan terapias fungicidas sobre las fungistáticas. Los triazolados inhiben la biosíntesis de ergosterol de la membrana del hongo, mientras que los polienos forman un complejo con el ergosterol que producen poros en la membrana que alteran el equilibrio electrolítico con la posterior muerte del hongo (Araúz & Papineni, 2021). No hay evidencia para recomendar las equinocandinas como tratamiento para la histoplasmosis (Wheat et al., 2007). 32 El itraconazol se administra vía oral sea mediante una capsula o solución, la primera deberá administrarse con comidas y evitar antiácidos, bloqueadores de H2 o inhibidores de bomba de protones. La presentación en solución tiene mayor absorción, y un 30 % más de concentración plasmática, pero genera mayor sintomatología gastrointestinal. Se pueden medir las concentraciones sanguíneas después de las dos semanas de inicio del tratamiento, donde se considera que concentraciones aleatorias de al menos 1,0 µg/ml son efectivas, puesto que prácticamente todas las cepas de histoplasma son susceptibles a CIM de < 0.01 µg/ml. Debido a la acción que ejercen los azoles con el citocromo P450, principalmente inhibitoria, se debe de realizar una lista de confrontación entre fármacos para evitar dicha interacción, además de su poder hepatotóxico se debe monitorizar las enzimas hepáticas al menos a la semana 1,2 y 4 y luego cada 3 meses(Wheat et al., 2007). La anfotericina es ampliamente usada, principalmente en las presentaciónes más graves o en la forma diseminada, se ha reportado que la presentación liposomal en paciente con histoplasmosis diseminada y SIDA, tiene una tasa más alta de respuesta; 88% vs 64% y menor mortalidad 2 vs 13%, con respecto a la presentación desoxicolato(Murray & Hine, 2020; Wheat et al., 2007). La gran limitante del uso de anfotericina es su riesgo de nefrotoxicidad. A continuación, se detalla el manejo de cada una de las formas de presentación. Histoplasmosis pulmonar aguda y subaguda Normalmente la enfermedad aguda tiene un comportamiento autolimitado menor a 4 semanas, dentro de las cuales se puede brindar únicamente tratamiento sintomático. Cuando 33 se extienden las 4 semanas de síntomas o se documenta hipoxemia se deberá tratar con itraconazol vía oral 200 mg tres veces al día por 3 días seguido de 200 mg día por 6 a 12 semanas, el fluconazol no es tan activo contra el histoplasma por lo cual deberá evitarse. Si la vía oral no está disponible o el paciente presenta un cuadro grave de insuficiencia respiratoria se deberá administrar tratamiento endovenoso; de los cuales se dispone la presentación de anfotericina liposomal y desoxicolato. La presentación liposomal se prefiere sobre la desoxicolato por menor riesgo de lesión renal aguda y trastornos hidroelectrolíticos. La administración intravenosa de la anfotericina liposomal es de 3-5mg/kg y la dosis de la presentación de desoxicolato es de 0.7-1mg/kg, cuando la evolución clínica mejore se iniciará itraconazol 200 mg tres veces al día por 3 días seguido de 200 mg día vía oral por 12 semanas. Se puede iniciar metilprednisona endovenosa a dosis de 0.5-1mg/kg por 14 días, para mitigar la inflamación pulmonar (Araúz & Papineni, 2021; Deepe, 2021; Galgiani & Kauffman, 2024; Wheat et al., 2007). La tasa de respuesta de los pacientes con histoplasmosis pulmonar que recibieron itraconazol, fue en el 80% de los casos (Wheat et al., 2007). Como se explicó previamente, estos pacientes se da seguimiento con el antigenuria y/o antigenemia(Wheat et al., 2007). Tanto el fluconazol, ketoconazol, voriconazol, y posaconazol son una alternativa de segunda línea en vista que la evidencia no es lo suficientemente adecuado para respaldar su uso (Wheat et al., 2007). Nódulos pulmonares En términos generales no se recomienda terapia antifúngica a no ser que presenten fiebre, malestar, tos o disnea, en cuyo caso se brindará terapia con itraconazol 200 mg dos veces al día por 6 a 12 semanas (Galgiani & Kauffman, 2024). 34 Histoplasmosis pulmonar cavitada crónica El régimen de tratamiento dependerá de la actividad de la enfermedad o complicaciones asociadas, para los casos con enfermedad asintomática no se recomienda tratamiento (Galgiani & Kauffman, 2024), mientras que para los casos sintomáticos; fiebre, fatiga, esputo productivo, disnea o hemoptisis se administra itraconazol 200 mg tres veces al día por 3 días y luego 200 mg dos veces al día por un periodo de 18 a 24 meses (Wheat et al., 2007) o posaconazol 300 mg día vo por seis a 12 semanas. Con estos regímenes se ha reducido la recaída entre un 9 a un 15 %. El seguimiento de esta forma de presentación será con imágenes seriadas ya que los antígenos suelen ser negativos y no tiene un papel claro para definir la cura o recaída (Wheat et al., 2007). Histoplasmosis diseminada progresiva Para los casos de enfermedad moderada o severa, se recomienda anfotericina B liposomal en dosis de 3 – 5 mg/kg/día por una o 2 semanas, seguido de itraconazol oral 200 mg tres veces al día por 3 días y luego 200 mg dos veces al día por 12 meses. Para la presentación de anfotericina con desoxicolato la dosis es de 0.7-0.1mg/kg día por una a dos semanas seguida del esquema de itraconazol ya descrito. En la enfermedad que se clasifique como leve se recomienda itraconazol 200 mg tres veces al día por 3 días y luego 200 mg dos veces al día por 12 meses. El seguimiento de estos pacientes es mediante antigenuria(Galgiani & Kauffman, 2024). En paciente con infección por HIV se recomienda usar itraconazol 200 mg diario después de completar los 12 meses de tratamiento (Tobón & Gómez, 2021). En caso de efectos adversos secundarios al itraconazol se puede usar posaconazole a una dosis de 300 mg día por 6 a 12 meses en enfermedad leve y en casos de enfermedad grave deberá ser por 12 meses y posteriormente continuar con una reducción paulatina (Galgiani & Kauffman, 35 2024). El isavuconazol también se ha usado en casos de histoplasmosis tanto en su presentación pulmonar, diseminada y en sistema nervioso central, pero actualmente se considera terapia de tercera línea (Lewis et al., 2022). Enfermedad mediastínica En la forma de presentación de adenitis mediastínica; no se recomienda el uso de azoles ni polienos, pero en paciente sintomáticos o casos graves de obstrucción de estructuras contiguas, se recomienda el manejo como la infección pulmonar aguda asociado a corticosteroides, habitualmente prednisona en dosis de0.5-1mg/kg día; máximo 80 mg día vía oral, con posterior descenso cada 1 o 2 semanas (Galgiani & Kauffman, 2024; Wheat et al., 2007). En los casos de granuloma mediastínico el manejo es muy similar al de la adenitis, excepto porque no se recomienda la administración de corticosteroides. En caso de compresión de estructuras contiguas deberá plantearse la necesidad de manejo quirúrgico. Es importante tener alta sospecha de sobreinfección bacteriana retrógrada (Galgiani & Kauffman, 2024; Wheat et al., 2007). En la enfermedad fibrosante no se recomienda el manejo con antifúngicos, y se podrá considerar cuando no se pueda diferenciar con el granuloma mediastínico, en cuyo caso se recomienda el mismo esquema de itraconazol descrito para la enfermedad pulmonar aguda. Se debe plantar la posibilidad de colocar stents intravasculares para los casos de obstrucción de los vasos pulmonares, en este caso la mayoría de autores no recomiendan tratamiento antiinflamatorio ni antifúngico (Galgiani & Kauffman, 2024; Wheat et al., 2007). 36 Pericarditis Para los pacientes con casos leves se recomienda el uso de antiinflamatorios no esteroideos, pero cuando existe compromiso hemodinámico o síntomas se recomienda un esquema de prednisona a dosis de 0.5-1mg/kg/día (máximo 80 mg/día) y disminuir la dosis cada 2 semanas más itraconazol 200 mg tres veces por semana por 3 días y luego 200 mg dos veces al día por 6 a 12 semanas; en caso de compromiso hemodinámico se deberá realizar pericardiocentesis (Wheat et al., 2007). Histoplasmosis en sistema nervioso central Se recomienda un enfoque más agresivo que incluye anfotericina B liposomal a dosis de 5 mg/kg al día para un total de 175 mg/kg administrados en 4 a 6 semanas o anfotericina B a dosis de 0.7-1mg/kg día kg administrados en 4 a 6 semanas, seguidos de itraconazol 200 mg dos veces al día por 12 meses o hasta normalización del LCR (Galgiani & Kauffman, 2024; Wheat et al., 2007). Embarazo La anfotericina B es el tratamiento de elección durante el embarazo, en el caso de la forma de presentación lipídica, se recomienda una dosis de 3-5mg/kg día por 4 a 6 semanas, y en caso de la presentación con desoxicolato la dosis es de 0.7-1mg/kg día, recordando que por riesgo teratogénico y embriotoxicos no se debe administrar los azoles durante el embarazo. Por ello, en caso de que una mujer en edad fértil presente cualquier forma de histoplasmosis y reciba tratamiento con azoles debe utilizar un método de planificación eficaz durante el tratamiento y 2 meses después de completar el esquema indicado por las razones expuestas (Wheat et al., 2007). 37 Mortalidad Como se ha descrito previamente, la gran mayoría de pacientes cursan de forma asintomática o con una evolución clínica favorable con resolución temprana, pero bajo ciertas condiciones como lo son exposición a un gran inóculo del hongo, enfermedades inmunodebilitantes, tratamiento inmunosupresor o neumopatías crónicas, pueden cursar con formas más agresivas de la enfermedad como la forma diseminada, que confiere mayor morbimortalidad. Esta forma es letal sino se trata, existen datos que indican que en América Latina la mortalidad en paciente con VIH es mayor que la causada por tuberculosis. (Rakislova et al., 2021). La mortalidad por histoplasmosis en los primeros 90 días de su diagnóstico es del 16 %, y en pacientes inmunosupresas alcanza el 24 % (Mazi et al., 2022). Un estudio retrospectivo que valoró la mortalidad en pacientes con histoplasmosis e infección por VIH documentó que en el periodo del 2002 al 2017 se diagnosticaron un total de 54 pacientes con ambas infecciones, de los cuales la mortalidad global fue de un 37 %, en donde el 14.8 % ocurrió de manera temprano en menos de 90 días y un 22.2% de manera tardía. La infección diseminada fue la forma de presentación más común en un 76 % de los pacientes que sobrevivieron, un 63 % de los que fallecieron en menos de 90 días y un 92 % en los que fallecieron de manera tardía. La infección pulmonar localizada se presentó en un 68.5% de los casos, y solo 3 pacientes tenían infección de sistema nervioso central (Cherabie et al., 2021). 38 Otro estudio valoró de manera retrospectiva la evolución 40 pacientes con histoplasmosis que ameritaron manejo en una unidad de cuidados intensivos, en donde el 15 % se realizó el diagnóstico preingreso y el 85 % restante se realizó durante la estancia en la unidad, 4 pacientes murieron antes de que el cultivo fuera positivo. El VIH fue la infección subyacente más frecuente en estos pacientes (58%), de los cuales el 30 % ya tenían TARV y todos tenían menos de 100/mm3 células CD4+, 28% de los pacientes se identificó otra inmunodeficiencia, 23% usaban esteroides de manera crónica, 13% eran receptores de órganos sólidos y en 15% de los casos no se documentó ninguna inmunodeficiencia. La mortalidad a los 50 días fue del 53%, de los cuales los principales factores asociados a dicho desenlace fueron, la necesidad de ventilación mecánica asistida, choque, HLH y necesidad de terapia de sustitución renal (Camous et al., 2023). Conclusiones La histoplasmosis es una enfermedad endémica, principalmente para el nuevo continente, al tener múltiples formas de presentación puede conducir a un diagnóstico y manejo tardío. Se debe tener en cuenta como parte del diagnóstico diferencial en pacientes con, síntomas constitucionales, pancitopenia, fiebre de origen desconocido, organomegalias, infiltrados pulmonares radiológicos, en especial paciente de alto riesgo como lo son: exploradores de cavernas, empleados de construcción y remodelación de edificios, personas que viven con infección por VIH, pacientes receptores de órganos principalmente sólidos y uso crónico de esteroides. Si bien los cultivos son considerados el Gold Standard para su diagnóstico, su resultado puede durar semanas, por lo cual se considera que los antígenos urinarios y o 39 séricos son métodos rápidos y sensibles para orientar el diagnóstico de histoplasmosis. El manejo se basa en antifúngicos triazolados y polienos, que ameritan una fase inducción y posteriormente una de mantenimiento en la mayoría de los casos. La enfermedad diseminada progresiva es letal si no se trata, se estima que la mortalidad ronda los 14 a 25% de los casos en este tipo de presentación. 40 Referencias bibliográficas Araúz, A. B., & Papineni, P. (2021). Histoplasmosis. In Infectious Disease Clinics of North America (Vol. 35, Issue 2, pp. 471–491). W.B. Saunders. https://doi.org/10.1016/j.idc.2021.03.011 Arenas Guzmán, R., & Torres Guerrero, E. (2019). Micología Médica Ilustrada. In Micología Médica Ilustrada: Vol. Seccion IV (Sexta Edic). Azar, M. M., Loyd, J. L., Relich, R. F., Wheat, L. J., & Hage, C. A. (2020). 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