UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO EVALUACIÓN DE LA EFECTIVIDAD DEL PROGRAMA DE SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO, UTILIZANDO LA METODOLOGÍA DÁDER, EN PACIENTES DIABÉTICOS, TIPO 2, NO CONTROLADOS, ATENDIDOS EN EL EBAIS CENTRAL DEL ÁREA DE SALUD DE ZARCERO, DURANTE LOS MESES DE OCTUBRE 2015 A MARZO 2016 Trabajo final de investigación aplicada sometido a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Farmacia para optar al grado y título de Maestría Profesional en Atención Farmacéutica BLANCA AURORA BLANCO ALFARO Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2020 ii Dedicatoria A mi familia, especialmente a mis hijos Emanuel y Elena que son mi motor y mi mayor bendición, mi esposo Luis Diego por apoyarme e impulsarme a terminar este proyecto, mis padres Óscar y Aurora que me apoyaron de forma incondicional en mis estudios y mi hermana Marianela por permitirme quedarme en su casa para ir a la universidad los sábados. También le dedico este proyecto a mis amigas Mariela Soto† y María Goretty Alpízar, porque sin conocernos trabajamos juntas desde el primer día, logramos un excelente equipo de trabajo y una linda amistad; siempre nos apoyamos unas a las otras para salir adelante y poder concluir el plan de estudios. iii Agradecimientos Agradezco a Dios por guiar mis pasos y permitirme alcanzar mis metas. Comité local de bioética (CLOBI) del Hospital Carlos Luis Valverde Vega, por brindarme los permisos para realizar este estudio. Al personal del Área de Salud de Zarcero de la Caja Costarricense del Seguro Social, por la ayuda brindada en la realización de este proyecto en el consultorio farmacéutico. Dr. José Miguel Chaverri, por ser un excelente profesor de quien aprendí mucho y por guiarme en la realización de este trabajo final de graduación. Dra. Catalina Lizano, por ser una excelente profesora y por su colaboración en la realización de este proyecto. Dra. Ana Maneth Carranza, por ser una excelente jefatura de quien he aprendido mucho. A los pacientes diabéticos, porque sin sus consentimientos el trabajo de investigación no se hubiera llevado a cabo. A todo el cuerpo docente del posgrado profesional en Atención Farmacéutica de la Universidad de Costa Rica, por todas las enseñanzas que me brindaron durante la maestría. A todos mis compañeros de la primera generación de la Maestría en Atención Farmacéutica, porque fuimos un grupo muy bonito y unido. iv “Este trabajo final de investigación aplicada fue aceptada por la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Farmacia de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Maestría Profesional en Atención Farmacéutica”. v Tabla de contenido Dedicatoria ............................................................................................................. ii Agradecimientos .................................................................................................... iii Resumen ............................................................................................................. viii Justificación ............................................................................................................ 1 Antecedentes .......................................................................................................... 3 Marco teórico .......................................................................................................... 5 Diabetes mellitus ................................................................................................. 5 1. Fisiopatología ............................................................................................ 5 2. Clasificación............................................................................................... 5 i. Diabetes insulinodependiente (tipo 1) ..................................................... 6 ii. Diabetes no insulino dependiente (tipo 2) ............................................... 6 iii. Otros tipos específicos de diabetes ..................................................... 6 iv. Diabetes gestacional ........................................................................... 6 3. Diagnóstico ................................................................................................ 7 4. Criterios de control ..................................................................................... 8 5. Complicaciones de la diabetes .................................................................. 9 i. Complicaciones agudas .......................................................................... 9 ii. Complicaciones crónicas ...................................................................... 12 6. Tratamiento.............................................................................................. 16 Tratamiento no farmacológico ..................................................................... 17 i. Alimentación ...................................................................................... 17 ii. Ejercicio físico ................................................................................... 18 iii. Hábitos saludables ......................................................................... 19 Tratamiento farmacológico .......................................................................... 20 i. Insulinosensibilizadores ..................................................................... 21 ii. Secretagogos .................................................................................... 23 iii. Inhibidores de las α glucosidasa intestinal ..................................... 24 iv. Terapia basada en incretinas ......................................................... 25 vi v. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) ................................. 26 vi. Antagonista de la interleucina-1 ..................................................... 27 vii. Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) ......... 27 Terapia con insulina ................................................................................. 29 Algoritmos para el manejo de la Diabetes mellitus tipo 2 ......................... 32 7. Patologías asociadas a la Diabetes mellitus ......................................... 36 i. Hipertensión arterial .......................................................................... 36 ii. Dislipidemias ..................................................................................... 38 iii. Obesidad........................................................................................ 40 Atención farmacéutica ....................................................................................... 41 Seguimiento farmacoterapéutico (SFT) .......................................................... 41 Objetivo general .................................................................................................... 44 Objetivos específicos ............................................................................................ 44 Metodología .......................................................................................................... 45 Criterio de inclusión ........................................................................................... 45 Criterios de exclusión ........................................................................................ 46 Resultados ............................................................................................................ 52 Discusión .............................................................................................................. 83 Conclusiones ........................................................................................................ 96 Recomendaciones ................................................................................................ 98 Referencias bibliográficas ..................................................................................... 99 Anexos................................................................................................................ 111 Anexo 1. Instrumento factores predictivos de valoración de adherencia terapéutica, CCSS ........................................................................................... 111 Anexo 2. Test de Cumplimiento Morisky-Green-Levine ................................... 116 Anexo 3. Método Dáder ................................................................................... 117 Anexo 4. Consentimiento informado ................................................................ 125 vii Anexo 5. Tarjeta de autocontrol de parámetros clínico ................................... 127 Anexo 6. Carné de medicación ........................................................................ 128 Anexo 7. Horario de medicación ...................................................................... 128 Anexo 8. Organizador de medicamentos en cajas de cartón, usando código de colores ............................................................................................................. 129 Anexo 9. Pastillero semanal ............................................................................ 129 Anexo 10. Registro de glicemias en el hogar ................................................... 130 viii Resumen Introducción: Con el fin de validar la eficacia de la metodología Dáder como herramienta para optimizar la farmacoterapia establecida en pacientes diabéticos tipo 2 no controlados se selecciona a un grupo de pacientes atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, Alajuela, Costa Rica que cumplan los criterios de selección. Métodos: Se desarrolló un estudio descriptivo de tipo longitudinal durante un período de seis meses (octubre 2015 a marzo 2016); se trabajó con 16 pacientes con edades promedio de 61 años y 11 años de evolución de la enfermedad. Se les dio seguimiento farmacoterapéutico siguiendo la metodología Dáder, se trabajó su adherencia, educación y conocimiento de la enfermedad tras valorar las principales problemáticas en cada paciente. Se valoraron los cambios en los parámetros clínicos asociados a la enfermedad y a las principales comorbilidades concomitantes posteriores al trabajo con la herramienta. Resultados: Mediante el test de Morisky-Green-Levine de adherencia se logró mejorar la misma en casi la totalidad de pacientes. Con la metodología Dáder, se detectaron 60 RNM, para un promedio de 3.75 RNM por paciente; 38.33% de necesidad, 53.33% de efectividad y el 8.33% de seguridad; además, se identificaron 71 PRM y se propusieron 133 intervenciones farmacéuticas para un promedio de 2.2 posibles intervenciones por cada RNM, donde un 4.5% fue sobre la cantidad de medicamento, 8.2% sobre la estrategia farmacológica y 87.2% sobre educación al paciente. Adicionalmente se cuantificó si existieron cambios estadísticamente significativos para los parámetros clínicos asociados a la enfermedad u otras patologías concomitantes, en el caso de la glicemia en ayunas se dio una reducción promedio de 52,69 mg/dl (p=0.005); para la Hb1Ac 1,7% (p=0.002). Con respecto a la hipertensión arterial se dio una reducción estadísticamente significativa en la presión sistólica de 11mmHg (p=0.044) pero sin cambios significativos a la presión diastólica. Asociado a los valores de perfil de lípidos el LDL-C tuvo una reducción promedio de 16,5 mg/dl (p=0.03), el HDL-C un aumento promedio de 4,1 mg/dl (p=0.012), el Col-T una reducción promedio de 22,7mg/dl (p=0.009) y los TG una reducción promedio de 49,7mg/dl (p=0.019). Con respecto al peso de los pacientes no se dieron cambios estadísticamente significativos. Conclusiones: Se concluye que es posible optimizar la farmacoterapia en la mayoría de los pacientes diabéticos utilizando la metodología Dáder, los pacientes están ahora más informados con respecto a sus patologías y tratamientos, cuentan con mejores herramientas para la administración de sus medicamentos y lograron reducir de forma significativa la mayoría de sus parámetros clínicos cuantificables asociados a la enfermedad y patologías concomitantes. Palabras Claves: Atención Farmacéutica, Diabetes Mellitus, Cumplimiento terapéutico, Adherencia terapéutica. ix Abstract Introduction: In order to validate the effectiveness of the Dader methodology as a tool to optimize the pharmacotherapy established in uncontrolled type 2 diabetic patients, a group of patients treated at the Central EBAIS of the Área de Salud Zarcero, Alajuela, Costa Rica that meet the selection criteria was selected. Methods: A descriptive longitudinal type study was developed over a period of six months (From October 2015 to March 2016); it worked with 16 patients with an average age of 61 years old and with 11 years of disease progression. They were given a pharmacotherapeutic follow up by using the Dader methodology, their adherence, education and knowledge of the disease was considered after assessing the main problems of each patient. Changes in clinical parameters associated with the disease and the main concomitant comorbidities after working with the tool were assessed. Results: Morisky-Green-Levine's adherence test improved the adherence in almost all patients. With the Dader methodology, 60 RNM were detected, an average of 3.75 RNM per patient were found; 38.33% of necessity, 53.33% of effectiveness and 8.33% of safety; in addition, 71 PRM were identified and 133 pharmaceutical interventions were proposed for an average of 2.2 possible interventions per RNM, 4.5% was related to the amount of medication received, 8.2% on the pharmacological strategy and 87.2% on patient education. In addition, it was measured if there were statistically significant changes to the clinical parameters associated with the disease or other concomitant pathologies, in the case of fasting glycemia there was an average reduction of 52.69 mg/dl (p=0.005); Hb1Ac 1.7% (p=0.002). Regarding high blood pressure, there were a statistically significant reduction in systolic pressure of 11mmHg (p=0.044) but without significant changes to diastolic pressure. Associated with lipid profile values, the LDL-C had an average reduction of 16.5 mg/dl (p=0.03), the HDL-C an average increase of 4.1 mg/dl (p=0.012), the Col-T an average reduction of 22.7mg/dl (p=0.009) and the TG an average reduction of 49.7mg/dl (p=0.019). Regarding the weight of patients, there were no statistically significant changes. Conclusions: It is concluded that it is possible to optimize pharmacotherapy in most diabetic patients by using the Dader methodology, patients are now more informed regarding their pathologies and treatments; they have better tools for the administration of their medicines and managed to significantly reduce most of their quantifiable clinical parameters associated with the disease and concomitant pathologies. Keywords: Pharmaceutical Care, Diabetes Mellitus, Medication Compliance, Drug Therapy. x Índice de tablas Tabla N°1. Tasa de mortalidad de las principales enfermedades crónicas, según género (2000-2007) ................................................................................................ 2 Tabla N°2. Diabetes en Costa Rica al 2014: Casos, prevalencia fallecimientos, costos y pacientes no diagnosticados aún. ............................................................. 2 Tabla N°3. Relación aproximada entre los niveles de glucosa en sangre y el valor de HbA1c ................................................................................................................ 7 Tabla N°4. Criterios de control de la Diabetes mellitus ........................................... 9 Tabla N°5. Signos y síntomas de las hipoglicemias .............................................. 10 Tabla No 6. Precauciones y contraindicaciones del ejercicio físico........................ 20 Tabla No 7. Características de los medicamentos antidiabéticos orales ................ 28 Tabla No 8. Características farmacocinéticas de las insulinas ............................... 32 Tabla No 9. Esquemas de insulinoterapia más utilizados en la persona con DM2. 33 Tabla No10. Terapia con estatinas, según las directrices 2013 del Colegio Americano de Cardiología-American Heart Association (ACC-AHA)..................... 39 Tabla No11. Número de patologías y medicamentos usados por los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016. ........................... 53 Tabla No 12. Medicamentos hipoglicemiantes usados por los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016. ........................... 55 Tabla No13. Medicamentos antihipertensivos usados por los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................ 56 Tabla No14. Medicamentos hipolipemiantes usados por los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................ 56 Tabla No15. Otros medicamentos usados por los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................................ 57 xi Tabla No16. Parámetros clínicos cuantificables iniciales de los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................ 58 Tabla No17. Test de Morisky-Green-Levine aplicado a los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................... 59 Tabla No18. Factores relacionados con el paciente del instrumento de FPVAT aplicado a los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ..................................................................................................................... 60 Tabla No19. Factores relacionados con la enfermedad del instrumento de FPVAT aplicado a los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ..................................................................................................................... 61 Tabla No20. Factores relacionados con el tratamiento del instrumento de FPVAT aplicado a los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ..................................................................................................................... 63 Tabla No21. Medicamentos implicados en los RNM, detectados en los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................ 65 Tabla No22. Clasificación del RNM, PRM, propuestas y su relación con la diabetes descontrolada, en pacientes diabéticos tipo 2, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ..... 69 Tabla N o 23. Clasificación del RNM, PRM, propuestas y su relación con el perfil lipídico en pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ..................................................................................................................... 70 Tabla No24. Clasificación del RNM, causa del PRM, propuestas y su relación con la elevación de la presión arterial en pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, xii atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................................................. 72 Tabla No25. Clasificación del RNM, causa del PRM, propuestas y su relación con la obesidad en pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ..................................................................................................................... 73 Tabla No26. Actividades farmacéuticas realizadas en a los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................ 75 Tabla No27. Prueba t-Student para muestras pareadas. Parámetros cuantificables de los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 201676 Tabla No28. Valores de peso e IMC en los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................................ 81 Tabla No29. Distribución de los RNM en algunos estudios a nivel nacional e internacional ......................................................................................................... 89 xiii Índice de figuras Figura N°1. Efectos de los antidiabéticos en los tejidos diana .............................. 21 Figura N°2. Algoritmo 2010 de la Sociedad Españolada de Diabetes sobre el manejo de las hiperglicemias en la diabetes tipo 2 ............................................... 34 Figura N°3. Diabético obeso ................................................................................. 35 Figura N°4. Diabético no obeso ............................................................................ 35 Figura N°5. Algoritmo del manejo de la hipertensión arterial, año 2014 ................ 37 Figura N°6. Indicación de la terapia con estatinas según intensidad, del ACC/AHA 2013 ..................................................................................................................... 40 Figura N°7. Esquema del procedimiento utilizado desde la primera hasta la última cita, aplicando el método Dáder ............................................................................ 50 xiv Índice de gráficos Gráfico N°1. Problemas de salud de los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016. ........................................................... 54 Gráfico N°2. RNM detectados en los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................................................. 64 Gráfico N°3. RNM identificados en los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................................................. 66 Gráfico N°4. Identificación de las causas del PRM en los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................... 67 Gráfico N°5. Propuesta para resolver los problemas detectados en los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................ 68 Gráfico N°6. Valores promedio de glicemia en ayunas de los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................ 77 Gráfico N°7. Valores promedio de hemoglobina glicosilada de los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................ 78 Gráfico N°8. Valores promedio del perfil lipídico de los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................... 79 Gráfico N°9. Valores promedio presión arterial de los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ............................................... 80 Gráfico N°10. Valores promedio creatinina sérica y aclaramiento de creatinina de los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, atendidos en el EBAIS Central del Área de Salud de Zarcero, durante los meses de octubre 2015 a marzo 2016 ..... 82 xv Lista de abreviaturas AcCr: Aclaramiento de creatinina DM: Diabetes Mellitus CCSS: Caja Costarricense del Seguro Social SFT: Seguimiento Farmacoterapéutico RNM: Resultado Negativo asociado a la Medicación Hb1Ac: Hemoglobina glicosilada VHI/SIDA: Síndrome Inmunodeficiencia Adquirida PAF: Programa de Atención Farmacéutica HTA: Hipertensión Arterial GLUT-4: Transportador de Insulina 4 GLP-1: Péptido Similar a Glucagón 1 GIP: Polipéptido Insulinotrópico Glucodependiente LDL-C: Lipoproteína de baja densidad HDL-C: Lipoproteína de alta densidad TG: Triglicéridos IMC: Índice de Masa Corporal DPP-4: Dipeptidilpeptidasa tipo 4 FG: Filtración Glomerular SGLT2: Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa PRM: Problemas Relacionados con Medicamentos FPVAT: Factores predictivos de valoración de adherencia terapéutica 1 Justificación La Diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades crónicas, no trasmisibles, más comunes a nivel mundial; se caracteriza por glicemias elevadas, debido a que el cuerpo no puede producir suficiente insulina o no la puede utilizar de una manera eficaz (1). La DM ocasiona serias complicaciones e incrementa significativamente los costos asociados a su control en los sistemas de salud (2). Sin duda, la DM es uno de los problemas de salud más importantes del siglo XXI, ocupando la cuarta causa de muerte en la mayoría de los países desarrollados. Se estima que 370 millones de personas a nivel mundial tienen DM, número que va en aumento en todos los países y se espera que para el año 2030 esa proporción alcance los 550 millones de personas. Además, está patología se acompaña de complicaciones vasculares, oftalmológicas y neurológicas, responsables de la muerte prematura de este tipo de pacientes (1,2). En Costa Rica la DM es la tercera causa de muerte generada por patologías crónicas (3) y es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (primera causa de muerte en Costa Rica) (Tabla N°1) (2,3). Esta patología como tal se ha convertido en un serio problema de salud pública, al elevar los índices de morbi-mortalidad y los costos requeridos para su manejo en el Sistema de Salud (Tabla N°2) (1). El impacto de esta patología, en materia de costo económico y social, obliga a la Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS) a mejorar la calidad de la atención de estos pacientes (2). El profesional en farmacia puede contribuir con la evaluación de la efectividad y seguridad de los fármacos, al facilitar información importante para que el médico tratante pueda tomar mejores decisiones y así facilitar el obtener mejores resultados en la salud del paciente diabético. El farmacéutico, mediante el seguimiento farmacoterapéutico (SFT), puede detectar, prevenir y resolver resultados negativos asociados a la medicación (4), en busca de aumentar la eficacia del tratamiento prescrito y mejorar la calidad de vida del paciente diabético. 2 Tabla N°1. Tasa de mortalidad de las principales enfermedades crónicas, según género (2000-2007) Tomado de: Programa estado de la región en desarrollo humano sostenible. [Internet]. 2011. [citado 31 Oct 2013]. Disponible en: http://www.estadonacion.or.cr/estado-de-la-region/region-informe-actual Al saber de la importancia de la diabetes y su correcto manejo, es que el presente trabajo busca brindar soluciones a la problemática farmacoterapéutica existente y dar respuesta la siguiente interrogante: ¿Cuál es la efectividad del programa de seguimiento farmacoterapéutico, como herramienta, en la optimización de la farmacoterapia establecida en los pacientes diabéticos tipo 2, no controlados, del EBAIS Central, atendidos en la consulta farmacéutica del Área de Salud de Zarcero? Se espera que los resultados faciliten establecer nuevas y mejores estrategias en la ya complicada respuesta terapéutica del paciente diabético, a nivel nacional. Tabla N°2. Diabetes en Costa Rica al 2014: Casos, prevalencia fallecimientos, costos y pacientes no diagnosticados aún. Tomado de: International Diabetes Federation (IDF). [Internet]: Bélgica. Diabetes atlas update 2014. [citado 31 Oct 2013]. Disponible en: http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012 Isquemia cardíaca Cerebro vascular Diabetes mellitus Cirrosis y otras enfermedades del hígado Neoplasias malignas VHI/SIDA Hombres 67,5 24,0 14,4 16,0 8,3 5,1 Mujeres 51,7 27,7 19,3 8,3 4,1 1,3 Tasa por 100.000 habitantes Casos de diabetes (20-79 años) en miles Prevalencia nacional de diabetes (%) Fallecimientos por diabetes (20-79 años) Media de gastos ocasionados por la diabetes por persona afectada (USD) Número de personas con diabetes no diagnosticada (20-79 años) en miles 305.70 9.30 1,590 1,364.40 84.90 http://www.estadonacion.or.cr/estado-de-la-region/region-informe-actual http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012 3 Antecedentes Los beneficios generados por el SFT han sido demostrados en múltiples oportunidades. La experiencia en otros países ha empezado a desarrollarse en distintas áreas y la DM no es la excepción. En países como Ecuador, Cuba, Colombia, México, El Salvador y Argentina, se han desarrollado estudios en pacientes diabéticos, utilizando la metodología Dáder, se logra detectar, prevenir y resolver resultados negativos asociados a la medicación (RNM) (5–10). Entre los resultados más relevantes cabe mencionar que fue posible obtener reducciones importantes en la hemoglobina glicosilada (Hb1Ac) (9) y hasta 40 mg/dl de la glicemia en ayunas. Se tienen diferencias estadísticamente significativas, comparadas con los grupos control (reducciones de 179.73mg/dl a 139.5mg/dl (p<0.001)) (6). Adicionalmente hubo un incremento en la adherencia farmacológica al final de la intervención (más del 75% de la población era no adherente al inicio y se redujo este porcentaje a un 37% después del SFT) (6,8). No todos los estudios realizados han mostrados resultados positivos, como es el caso de una tesis realizada en Portugal, donde después de 12 meses de SFT, no se lograron obtener diferencias estadísticamente significativas en los valores de Hb1Ac, entre el grupo de intervención y el grupo control (11). En Costa Rica, los programas de atención farmacéutica (PAF) han venido desarrollándose durante los últimos años; no obstante, son pocas las publicaciones que existen sobre los beneficios de estos programas a nivel nacional. Actualmente las farmacias de la CCSS de Costa Rica, están empleando diversas metodologías para brindar atención farmacéutica ambulatoria y/o domiciliar; algunas utilizan la metodología Dáder de SFT y otras con metodologías propias para la valoración de adherencia (por ejemplo, la Metodología GAET) (12). 4 En las farmacias de los Hospitales Nacionales de Costa Rica, se brinda seguimiento a pacientes con patologías específicas como Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA), tuberculosis, enfermedad de Hansen y más recientemente DM e Hipertensión arterial (HTA) (12). Se ha documentado específicamente en los PAF de pacientes con VIH, disminuciones importantes de su carga viral, tras el ingreso de los pacientes a dicho programa (13). Otra experiencia documentada en la CCSS, fue la vivida en el Hospital William Allen de Turrialba, de la provincia de Cartago, en donde se realizó un análisis farmacoterapéutico en diferentes patologías crónicas al emplear la metodología Dáder; se detectaron 34 problemas relacionados con el medicamento y se realizaron 156 intervenciones farmacéuticas (12). Las farmacias de comunidad no son la excepción, ya que al utilizar la metodología Dáder se logró detectar 135 resultados clínicos negativos y se resolvieron 109 problemas de salud en pacientes hipertensos (14). Mientras que en un grupo de pacientes diabéticos se detectaron 59 problemas relacionados con la medicación. De ellos el 45.76% fueron de necesidad, 45.76% de efectividad y 8.48% de seguridad; se logró que el 27.5% de los pacientes mejoraran sus glicemias, al final del estudio (15). A pesar de la experiencia mencionada con anterioridad, no existe aún suficiente evidencia nacional ni local (Área de Salud de Zarcero) que justifique y valide los beneficios de establecer PAF para pacientes diabéticos. Se busca optimizar la respuesta medicamentosa y minimizar potencialmente las complicaciones asociadas a esta importante patología de alta morbimortalidad en Costa Rica. Esta investigación busca dar respuesta a dicha interrogante. 5 Marco teórico Diabetes mellitus La DM es una enfermedad crónica que se caracteriza por glicemias altas (hiperglicemia), debido a que el cuerpo no puede producir suficiente insulina o usarla eficazmente (1,6,10). Con el tiempo, la hiperglicemia no controlada, ocasiona daños en órganos y sistemas, especialmente en nervios y vasos sanguíneos (16); esto puede llevar a complicaciones severas como: ceguera, insuficiencia renal, amputaciones y muerte (2). 1. Fisiopatología Los factores genéticos (hereditarios) y ambientales (exceso de nutrientes, obesidad y sedentarismo) están directamente relacionados con el desarrollo de la resistencia periférica a la insulina y con defectos en su secreción (17,18). La resistencia periférica a la insulina se debe a la interacción de factores genéticos, a modificaciones en las vías de señalización de la insulina debido a una reducción en la actividad del sustrato receptor de insulina (IRS) junto a la reducción del trasportador de insulina 4 (GLUT-4) y a la inflamación relacionada con la liberación de sustancias proinflamatorias en los adipocitos (adiponectina y citoquinas); esto afecta el uso de la glucosa principalmente a nivel del músculo esquelético, el hígado y tejido adiposo (18). La secreción de insulina se ve afectada por alteraciones en su secreción basal, por el exceso en la ingesta de glucosa y ácidos grasos libres (lípidos), por el depósito amiloide (18), y por la disminución del efecto de las incretinas; éstos contribuyen con la disminución de la función de las células β del páncreas (17,18). El efecto de las incretinas como el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP), juega un papel muy importante en mantener el equilibrio en los niveles de glucosa (18–20). 2. Clasificación 6 i. Diabetes insulinodependiente (tipo 1) La DM de tipo 1, se conoce como diabetes insulinodependiente, juvenil o de inicio en la infancia (16). Se caracteriza por la pérdida o destrucción de las células β del páncreas (2,21), que conlleva una producción deficiente de insulina. Este tipo de diabetes no se puede prevenir, ya que se desconoce la causa (16); por lo general se presenta en niños y adultos jóvenes menores de 30 años, aunque se han encontrado formas idiopáticas en personas mayores de 60 años (2). ii. Diabetes no insulino dependiente (tipo 2) La DM tipo 2, se conoce como diabetes no insulino dependiente y se presenta usualmente en adultos (mayores de 40 años) (22). Este tipo de DM está relacionada con malos hábitos alimenticios, obesidad, sedentarismo y factores hereditarios que conducen a un incremento en la resistencia a la insulina y a un posterior defecto en su excreción por parte del páncreas (2,16,23). Este tipo de diabetes es la más frecuente a nivel mundial, con un 90% de los casos y se caracteriza por un inicio asintomático, que expone a los pacientes al desarrollo de las complicaciones, antes de realizar el diagnóstico (2,16). iii. Otros tipos específicos de diabetes Se debe a otras causas como pueden ser defectos genéticos en la función de las células β, defectos genéticos en la acción de la insulina, enfermedades exocrinas del páncreas (fibrosis quística) y las inducidas por productos químicos (tratamiento del VIH/SIDA o después de un trasplante de órganos) (21). iv. Diabetes gestacional La diabetes gestacional aparece o se detecta por vez primera durante el embarazo, al realizar las pruebas prenatales y se caracteriza por un estado hiperglicémico con síntomas similares a los de la diabetes de tipo 2 (16,24), se puede requerir tratamiento con insulina o solamente con modificación de la dieta; dicha condición puede o no persistir, después del embarazo (24). 7 3. Diagnóstico El diagnóstico de DM tipo 2, se realiza con la obtención de los siguientes resultados clínicos, los cuales deben estar alterados en dos encuentros clínicos diferentes (2,21,25):  Glicemia en ayunas ≥126 mg/dl, precedido de 8 horas de ayuno.  Glicemia a cualquier hora del día ≥ 200 mg/dl, acompañada de síntomas como poliuria, polidipsia, pérdida de peso inexplicable.  Glicemia ≥ 200 mg/dl a las 2 horas de una carga oral de 75 gramos de glucosa, aún en ausencia de síntomas clásicos de diabetes.  Adicionalmente, la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la Federación Internacional de Diabetes (IDF) y Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), incluyen la HbA1c como prueba diagnóstica para la diabetes cuyo valor sea 6,5% o superior (25,26) (ver Tabla N°3). Tabla N°3. Relación aproximada entre los niveles de glucosa en sangre y el valor de HbA1c Tomado de: American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2014. Diabetes Care. 2014; 37(1): S14-80. HbA1c (%) Glucosa en sangre mmol/L mg/dl 6 7.0 126 7 8.6 154 8 10.2 183 9 11.8 212 10 13.4 240 11 14.9 269 12 16.5 298 8 La HbA1c es un examen que no requiere estados de ayuno y permite medir la cantidad de hemoglobina que es glicosilada en la sangre. Se brinda un estimado del nivel de glucosa en sangre durante los últimos tres meses. Esta prueba presenta el inconveniente que se puede alterar por la presencia de enfermedades hematológicas, insuficiencia renal y por la edad avanzada (25–27). 4. Criterios de control El paciente diabético tipo 2 se caracteriza por ser obeso, manifestar resistencia a la insulina, ser hipertenso, dislipidémico y tener por lo tanto un altísimo riesgo cardiovascular (28). Un control adecuado de la DM, involucra adicionalmente controlar las patologías asociadas y mantener los siguientes parámetros clínicos en los valores recomendados:  Hb1Ac menor de 7.0% (2, 21, 27, 29,30). En personas jóvenes con menos morbilidades, menor enfermedad vascular y mayor expectativa de vida, se recomienda una HbA1c entre 6.0 y 6.5% (21,31). Metas de HbA1c, menos rigurosas <8%, puede ser apropiado para los pacientes con antecedentes de hipoglucemia grave, una esperanza de vida limitada, con complicaciones micro-macrovasculares avanzadas (21).  Presión arterial menor de 140/90mmHg (32).  Lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C), menor de 100mg/dl (2).  Triglicéridos (TG), menores de 150mg/dl (2).  Lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C), mayor de 40mg/dl, en hombres y mayor de 50mg/dl, en mujeres (33). En la Tabla N°4 se muestran los criterios meta sobre el control de la diabetes y sus patologías asociadas. Dichos criterios facilitan conocer la evolución del paciente diabético en el control de su enfermedad. 9 Tabla N°4. Criterios de control de la Diabetes mellitus Tomado de: Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS). Guía para la atención de las personas diabéticas tipo 2. [Internet]. 2007 [citado 8 Nov 2013]; Disponible en: http://ns.binasss.sa.cr/libros/diabeticas07.pdf * La nueva recomendación basada en el JNC 8, en pacientes mayores de 18 años con Diabetes, es mantener una presión arterial <140/90mmHg. 5. Complicaciones de la diabetes i. Complicaciones agudas La hipoglicemia es la complicación más frecuente asociada al tratamiento farmacológico de la diabetes, los episodios repetidos de hipoglucemia afectan los mecanismos de defensa contra la caída de glucosa en sangre (30), debido a que la administración de insulina o la estimulación de su secreción por parte de los antidiabéticos orales, inhiben la producción de glucosa a nivel hepático y, al existir un fallo en las células β del páncreas, no se logra producir glucagón suficiente como respuesta compensatoria (34). Por su parte la cetoacidosis diabética y el estado hiperosmolar hiperglicémico (complicaciones agudas producto de las hiperglicemias), son potencialmente mortales y en la mayoría de los casos de manejo crítico. Parámetro Control Bueno Regular Malo Glicemia en ayunas (mg/dl) 80 - <120 120 - ≤140 >140 Glicemia posprandial (mg/dl) 80 - <140 140 - ≤180 >180 HbA1c (%) <7 7 – 8 >8 LDL-col (mg/dl) <100 ---- ≥100 HDL-col (mg/dl) >40 ---- <40 Triglicéridos (mg/dl) <150 ---- ≥150 Índice de masa corporal (IMC) (Kg/m2) <25 25 – 27 >27 Presión arterial (mmHg) <130/80* ---- ---- http://ns.binasss.sa.cr/libros/diabeticas07.pdf 10  Hipoglicemias La hipoglicemia es una complicación aguda en pacientes con DM. El ADA y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la definen como cualquier concentración de glucosa en plasma anormalmente baja que expone al sujeto a un daño potencial, cuyo valor es <70 mg/dl (30). La hipoglicemia se presenta con mayor frecuencia en pacientes con terapia con insulina y es bastante infrecuente en pacientes con terapia antidiabética oral (2,30) o con terapias basadas en incretinas (el riesgo de hipoglicemia aumenta tres veces en pacientes cuyo objetivo de tratamiento es alcanzar valores de HbA1c <6,5%) (30). Los pacientes con hipoglicemia pueden presentar síntomas neurogénicos y/o neuroglucopénicos (2,30), que se muestran en la Tabla N°5. Tabla N°5. Signos y síntomas de las hipoglicemias Tomado de: Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS). Guía para la atención de las personas diabéticas tipo 2. [Internet]. 2007 [citado 8 Nov 2013]; Disponible en: http://ns.binasss.sa.cr/libros/ diabeticas07.pdf Neurogénicos (autonómicos) Neuroglucopénico Temblor Dificultad de concentración Palpitaciones Confusión Sudoración fría Debilidad Ansiedad Somnolencia Hambre Cambios visuales Náuseas Dificultad para hablar Hormigueo Cefalea Palidez Mareo Cansancio http://ns.binasss.sa.cr/libros/%20diabeticas07.pdf 11 Las complicaciones de la diabetes, relacionadas con la hipoglicemia, incluyen precipitación de la enfermedad cerebrovascular aguda, infarto del miocardio, disfunción neurocognitiva, muerte celular de la retina y pérdida de la visión (30). Para reducir el riesgo de hipoglicemias, se debe mejorar la educación del paciente con respecto a su tratamiento, el uso adecuado de la monitorización de la glicemia y la utilización de estrategias que reduzcan el riesgo de hipoglicemia (35). En caso de que la hipoglicemia se presente, se debe detectar y tratar de manera rápida por medio de la administración oral de 15 gramos de glucosa (una cucharada) en pacientes conscientes. Se obtiene una elevación de la glicemia en 38 mg/dl, en los próximos 20 minutos; en caso de que el paciente tenga pérdida de la conciencia, se debe aplicar 10-25 gramos de glucosa intravenosa (20-50cc de Dextrosa 50%) a pasar en 1-3 minutos (2).  Cetoacidosis diabética La cetoacidosis diabética se define por la tríada de cetonemia, hiperglicemia y acidosis metabólica (36,37); es una complicación potencialmente mortal que se puede presentar en pacientes con diabetes tipo 2, que cursen con una enfermedad grave, como sepsis, infarto de miocardio o que estén en tratamiento con corticoesteroides (38,39). La cetoacidosis diabética ocurre por una deficiencia de insulina y por un aumento del glucagón, cortisol y adrenalina. Se favorece la gluconeogénesis (producción de glucosa) y la glucogenólisis (degradación del glucógeno; se libera glucosa) junto con una mayor descomposición de ácidos grasos libres, que favorece la acumulación de cuerpos cetónicos y, por ende, la acidosis metabólica (36,38,40). La cetoacidosis diabética se caracteriza por un nivel de glucosa sérica mayor de 250mg/dl, pH menor de 7.3, bicarbonato en suero inferior a 18mEq/L, cetona sérica elevada y deshidratación (41); provoca náuseas, vómitos, hipotermia, hipotensión, arritmia cardiaca, taquicardia, respiración profunda y 12 rápida, y si no se trata, puede producir edema cerebral, coma y la muerte del paciente (42).  Estado hiperosmolar hiperglicémico El estado hiperosmolar hiperglicémico se caracteriza por hiperglicemia severa, hiperosmolaridad y deshidratación (sin aparente cetoacidosis), se observa generalmente en pacientes ancianos diabéticos tipo 2 y tiene la tasa de mortalidad más elevada (20%) en comparación con la cetoacidosis diabética (2%) (40). La administración de insulina debe retrasarse en el tratamiento del estado hiperosmolar hiperglicémico, debido a que la deshidratación profunda por lo general resuelve con la administración de líquidos y disminuye los niveles de glucosa en sangre; en caso contrario se podría administrar insulina (43). Los pacientes en estado hiperosmolar, son vulnerables a una serie de complicaciones graves, como desequilibrios electrolíticos, trombosis, edema cerebral, hipertermia maligna, rabdomiólisis, insuficiencia renal y pancreatitis (43). ii. Complicaciones crónicas Las complicaciones crónicas de la diabetes se han dividido en macrovasculares y microvasculares. Las complicaciones macrovasculares se manifiestan como enfermedades del corazón o derrame cerebral; se estima que dos tercios de las muertes en personas con diabetes se deben a complicaciones macrovasculares y las tasas de mortalidad son de dos a cuatro veces mayores en los pacientes diabéticos que en las personas sin diabetes. Las complicaciones microvasculares afectan al sistema nervioso, los riñones y los ojos; ocasionan neuropatía, nefropatía y retinopatía, respectivamente. Alrededor del 60-70% de los pacientes con diabetes desarrollan daño en los nervios, se facilita la formación de úlceras y la necesidad de amputaciones (44). El estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS), demostró que existe una relación exponencial entre el aumento de la glucosa en sangre y el 13 riesgo de desarrollo o empeoramiento de la retinopatía, nefropatía y neuropatía. El estudio ACCORD y ADVANCE determinaron que las hiperglicemias pueden conducir a un aumento en la enfermedad macrovascular en pacientes con DM de tipo 2. El estudio ADVANCE indica que la hiperglicemia se asocia a un aumento de 1,8 veces en el desarrollo de la nefropatía o retinopatía (45). Complicaciones microvasculares La hiperglicemia crónica causa edema, daño vascular y aumento de la permeabilidad vascular (44,46). Estos cambios fisiopatológicos se manifiestan como neuropatía, nefropatía y retinopatía diabética (44). También hay una creciente evidencia de que el perfil lipídico aterogénico, se caracteriza por niveles elevados de TG y niveles bajos de HDL, también juegan un papel clave en la patogénesis y progresión de las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes (46). Las complicaciones microvasculares aumentan conforme aumenta la HbA1c, usualmente por arriba del 6% (44).  Retinopatía Aproximadamente el 40% de los adultos mayores de 40 años de edad con diabetes, tienen retinopatía; esta condición amenaza la visión en el 20% de los pacientes con esta condición (44). La retinopatía diabética se manifiesta inicialmente como la aparición de microaneurismas capilares. Conforme el daño progresa aparecen cambios adversos en la retina, incluyendo hemorragias de puntos y manchas, manchas algodonosas y envainamiento venoso. La retinopatía proliferativa puede ocasionar neovascularización de la retina, a menudo con una hemorragia en el humor vítreo, provocar más daños y pérdida de la visión. El edema macular diabético, caracterizado por el engrosamiento de la retina y el aumento de la permeabilidad microvascular, con exudados duros de la retina, puede ocurrir en conjunto con la retinopatía no proliferativa o proliferativa y es también causa importante de problemas de visión en pacientes diabéticos (47). 14  Nefropatía Aproximadamente el 30% de los pacientes con diabetes desarrollan nefropatía (47), que es la causa más común de enfermedad renal terminal en los países desarrollados. La microalbuminuria es un marcador precoz de la nefropatía diabética y un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular. Un aumento en la tasa de excreción de albúmina y/o una disminución en la tasa de filtración glomerular, son manifestaciones tempranas de la disfunción renal y son predictivos de nefropatía manifiesta. La prevención de la nefropatía diabética debe estar dirigida a los factores que promueven el estrés oxidativo y la inflamación, como el perfil de dislipidemia aterogénica, asociada a las condiciones de resistencia a la insulina (46).  Neuropatía diabética La neuropatía diabética es un trastorno del sistema nervioso periférico que produce parálisis, pérdida de la sensibilidad y disfunción autonómica. El daño de las estructuras intracelulares de la neurona se produce debido a la sobrecarga de glucosa en las neuronas. Se activa la glucólisis, induce al estrés oxidativo, y ocasiona el mal funcionamiento; esto se asocia con mayor morbi-mortalidad y reducción de la calidad de vida (48). Los síntomas varían según el tamaño de las fibras nerviosas dañadas. En el caso de las fibras nerviosas finas, que se afectan primero, ocurren alteraciones sensoriales (sentido del tacto, el dolor, la temperatura, alodinia), parestesias y síntomas autonómicos. Mientras que el deterioro de la función nerviosa de espesor se acompaña de pérdida de la propiocepción, pérdida del sentido de vibración y la reducción de los reflejos tendinosos (48). La neuropatía diabética es responsable de más del 60% de las amputaciones no traumáticas de miembros inferiores en diabéticos tipo 2. El 60- 70% de las personas con DM, pueden desarrollar algún grado de neuropatía (47) y representa más de una cuarta parte de los costos del tratamiento de la DM (48). 15 Complicaciones macrovasculares La DM tipo 2 se asocia con un riesgo dos veces mayor de desarrollar las complicaciones macrovasculares, tales como: enfermedad cardíaca coronaria, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica. Más de la mitad de los pacientes con diabetes tipo 2 mueren debido a las enfermedades cardiovasculares, especialmente por cardiopatía coronaria y accidentes cerebrovasculares (49). Se estima que por cada aumento en la HbA1c del 1%, aumenta el riesgo de cualquier evento de enfermedad cardíaca coronaria en un 13%, enfermedad cardíaca coronaria fatal en un 16% o un accidente cerebrovascular en un 17% (50). Sin embargo, el estudio UKPDS, demostró que cada 1% de reducción de la HbA1c, se asoció con una reducción del 21%, en el riesgo de muerte relacionada con la diabetes, el 14% en el riesgo de infarto de miocardio, un 12% en el riesgo de accidente cerebrovascular y 43% en el riesgo de muerte o amputación por enfermedad arterial periférica (28).  Enfermedad cardiovascular La DM tipo 2, confiere un riesgo cardiovascular a largo plazo, considerado como equivalente a la de un infarto de miocardio previo, en una persona sin esta condición (28). Las enfermedades cardiovasculares representan el 80% de las causas de muerte de los pacientes con DM tipo 2 (51). La presencia de otros factores de riesgo cardiovasculares como: valores elevados de LDL-C, HTA, obesidad y el tabaquismo, aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 (49). El riesgo de muerte relacionada con la enfermedad cardiaca coronaria es tres veces mayor en diabéticos y la tasa de mortalidad es dos veces mayor a corto plazo, después de un infarto agudo de miocardio (IAM). Los niveles de glucosa >180 mg/dl, se relacionan con una mayor prevalencia de arritmias potencialmente mortales, que en los pacientes con glicemias <120mg/dl (tienen menor prevalencia de taquiarritmia ventriculares) (51). Reducir la incidencia a largo plazo de la 16 enfermedad cardiovascular es esencial para garantizar a los pacientes diabéticos una mejor calidad de vida; por ello, desde el momento del diagnóstico de la DM se debe tener un control estricto de la glicemia (52). La hiperglicemia puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares, principalmente en pacientes con una mayor duración de la diabetes. La hiperglicemia estimula la liberación de catecolaminas, aumenta la contractibilidad del miocardio, la carga de trabajo, el gasto cardíaco y ocasiona isquemia al miocardio en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria. También se asocia con prolongación del intervalo QT en sujetos con y sin diabetes, que predispone a un alto riesgo de taquicardia ventricular y muerte súbita (52).  Enfermedad cerebrovascular Cuando existe resistencia a la insulina el tejido adiposo, provoca un aumento de la lipólisis y el flujo de ácidos grasos libres en el hígado, en donde se estimula la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). La hiperglicemia afecta la señalización de la insulina, el metabolismo de la glucosa y la función endotelial; por ello, tanto la resistencia a la insulina como las hiperglicemias aumentan el riesgo de aterotrombosis, dislipidemias y por lo tanto de eventos cardiovasculares (49). La terapia con aspirina reduce el riesgo aterotrombótico en los pacientes con mayor riesgo; por ello, todo paciente diabético sin contraindicación a la aspirina debe tomar tratamiento profiláctico (49).  Enfermedad vascular periférica Los pacientes con DM tienen un riesgo de dos a cuatro veces mayor de sufrir enfermedad vascular periférica (mortalidad del 70-80%); dicha patología afecta la circulación distal de las extremidades inferiores y facilita la presencia de ulceración, gangrena y amputaciones (28). 6. Tratamiento 17 En la DM tipo 2, la capacidad del páncreas de producir insulina se agota conforme progresa la enfermedad. Para lograr un adecuado control, es necesario que el paciente realice modificaciones de su estilo de vida que incluye dieta y ejercicio físico, junto con el uso de antidiabéticos orales y, finalmente, puede ser necesario el tratamiento con insulina para lograr un buen control metabólico (53). Tratamiento no farmacológico El tratamiento no farmacológico de la DM se basa en modificar el estilo de vida de los pacientes en cuanto la alimentación, el ejercicio físico y adquirir hábitos saludables. Las medidas por implementar deben individualizarse según la edad, el IMC y la presencia de otras patologías asociadas (dislipidemia, HTA, etc.) (54). i. Alimentación La nutrición es clave en el control de la DM y constituye parte del tratamiento de las complicaciones crónicas. En pacientes con enfermedades asociadas como enfermedad renal o HTA, se debe disminuir el consumo de proteínas, de las grasas y de la sal respectivamente (55); además, deben cumplir los siguientes objetivos (54):  Mantener una dieta balanceada.  Colaborar con la normalización del control metabólico, que incluya mejorar los valores de glicemias, HbA1c, presión arterial y perfil lipídico.  Contribuir a evitar las complicaciones agudas.  Adecuarse con el tratamiento farmacológico. El plan de alimentación debe ser individualizado según la edad, género, estado metabólico, embarazo, actividad física, situación económica, entre otras; el paciente diabético debe hacer de cinco a seis comidas diarias que incluyan: desayuno, merienda, almuerzo, merienda, cena y merienda nocturna (especialmente en pacientes que usen insulina en la noche); este fraccionamiento reduce los picos glicémicos postprandiales. Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas, ya que estas pueden producir hipoglicemias en pacientes que utilicen 18 hipoglicemiantes orales o insulina. Hay que preferir las frutas en lugar de los jugos y, en caso de presentar sed, se debe tomar agua en lugar de jugos o bebidas energéticas; además, consumir 50 gramos de fibra soluble al día mejora el control glucémico, reduce la hiperinsulinemia y reduce los niveles de lípidos (56). La dieta hipocalórica es básica en los pacientes diabéticos obesos, porque permite pérdida de grasa y a la vez conserva la masa magra; una disminución de 500-1000 Kcal/día en la ingesta permite perder de 2 a 4 Kg por mes (54). La distribución de calorías entre los macronutrientes, para la población en general, debe contener grasas 20-35% del valor calórico total, proteínas 10-35% y carbohidratos 45-65%; hasta el momento no existe distribución óptima de macronutrientes para el paciente diabético, por lo que debe individualizarse (54). No obstante, se debe elegir alimentos integrales y reducir el consumo de azúcar; se debe comer al menos cinco porciones de frutas y verduras por día, al menos dos porciones de pescado por semana, incluyendo una porción de pescado azul y comer al menos cuatro a cinco porciones de legumbres por semana (57). Los micronutrientes (vitaminas y minerales) se obtienen de la alimentación en dietas balanceadas; sin embargo, el sodio debe restringirse a menos de 2,4 gramos/día (54). ii. Ejercicio físico Aumentar la actividad física en los pacientes diabéticos debe ser prioritario; se ha demostrado que el ejercicio físico logra disminuir los valores elevados de glicemia en sangre, mejora la sensibilidad a la insulina, es efectivo en la pérdida de grasa y juega un papel muy importante en la prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes, especialmente las cardiovasculares (54). Por cada 500 Kcal gastadas, durante el ejercicio físico, se logra reducir en un 6% el riesgo de DM tipo 2 (58). 19 Para conseguir un cambio positivo en el paciente diabético, el ejercicio físico debe cumplir las siguientes metas (56):  Cambiar el hábito sedentario a corto plazo, al realizar caminatas diarias al ritmo del paciente.  A mediano plazo, el paciente debe lograr caminar tres veces por semana por un mínimo de 30 minutos.  A largo plazo, el paciente deberá estar en la capacidad de aumentar la frecuencia e intensidad; dentro de los ejercicios más recomendados están: caminar, trotar, ciclismo o natación; deben individualizarse según las posibilidades de cada paciente. Para que el incremento de la actividad física sea efectivo, debe realizarse al menos durante 30 minutos diarios y programarse con la alimentación y el uso de la insulina; el paciente deberá consumir una carga de carbohidratos antes del ejercicio, especialmente si los valores de glicemia son <100 mg/dl y no realizar ejercicio si los valores son >300 mg/dl. En la Tabla No 6 se indica una serie de precauciones y contraindicaciones por considerar, cuando se realiza algún tipo de ejercicio físico (54). Las personas con alto riesgo o con enfermedad cerebrovascular, deben hacer cada semana por lo menos 150 minutos de actividad aeróbica de intensidad moderada o 75 minutos de actividad aeróbica de intensidad vigorosa o una mezcla de ambas. Además, deben hacer actividades de fortalecimiento muscular en dos o más días a la semana en la que trabajen todos los grupos musculares (piernas, caderas, espalda, abdomen, pecho, hombros y brazos) (57). iii. Hábitos saludables El fumado perjudica casi todos los órganos del cuerpo y ocasiona la tercera parte de las muertes relacionadas con cualquier tipo de cáncer. Es el principal causante de las enfermedades pulmonares y aumenta sustancialmente el riesgo de enfermedades cardiovasculares (59). Es indispensable que toda persona con 20 diabetes, evite o suprima el hábito de fumar, ya que el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares, aumenta significativamente y es aún superior al de la hiperglicemia (56). Tabla N o 6. Precauciones y contraindicaciones del ejercicio físico Tomado de: Vázquez C, Montagna C, Garriga M, Alcaraz F, Martín E, Botella JI, et al. Dieta y ejercicio. Endocrinol Nutr. 2008;55(2):3-12 Tratamiento farmacológico Actualmente, el tratamiento de la DM tipo 2, se basa en el uso de los antidiabéticos orales y de insulina, que se pueden utilizar en monoterapia o en asociación (60). Dentro de los antidiabéticos orales disponibles, existen varios grupos (61): i. Fármacos insulinosensibilizadores: mejoran la resistencia a la insulina; biguanida y tiazolidinedionas. Precauciones Evitar hacer ejercicio si el control metabólico es deficiente. Es preciso adaptar el tipo y la intensidad del ejercicio a la capacidad física. Se debe vigilar el calzado y el estado de los pies. Hay que inspeccionarlos antes y después del ejercicio. No conviene hacer ejercicio al aire libre, cuando las condiciones climatológicas son extremas. Si la presión arterial diastólica es igual o superior a 100 mmHg y/o la frecuencia cardíaca en reposo es mayor de 100 latidos/min, se debe consultar al médico. Contraindicaciones Enfermedad cardiovascular o tromboembólica reciente o no controlada. Si la presión arterial sistólica es superior a 180 mmHg y/o la diastólica es superior a 105 y/o la frecuencia cardíaca en reposo es mayor de 120 latidos/min. Si se tiene una enfermedad infecciosa aguda o una reagudización de una enfermedad crónica asociada (p. ej., hepatitis). Si se tiene un embarazo complicado Si se está en hipoglicemia o con una glicemia superior a 300 mg/dl y/o hay presencia de cetonuria. Si se presenta retinopatía proliferativa por riesgo de hemorragia ocular. 21 ii. Fármacos secretagogos o insulinosecretores: sulfonilureas y metiglinidas. iii. Fármacos inhibidores de las α glucosidasa intestinal: Acarbosa. iv. Terapia basada en incretinas: análogos GLP-1 y miméticos de la incretina (vía subcutánea). v. Inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa tipo 4 (DPP-4). vi. Antagonista de la interleucina-1. vii. Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2). La elección del tratamiento va a depender de la reducción de HbA1c requerida, del riesgo de inducir hipoglucemias y el efecto en la glicemia basal o postprandial del paciente (60). En la Figura N°1 se resumen los efectos de los antidiabéticos orales en los diferentes tejidos diana. Figura N°1. Efectos de los antidiabéticos en los tejidos diana Tomado de: Pedrianes PB, Pablos PL. Seguridad y tolerabilidad de los antidiabéticos orales en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Med Clínica. 2010; 135(2):20-6. i. Insulinosensibilizadores  Biguanidas (Metformina) 22 La metformina pertenece a las biguanidas y es el antidiabético oral de primera línea para el manejo de la DM tipo 2, en pacientes con o sin sobrepeso (62–64). La metformina no estimula la secreción de insulina, por lo que no causa hipoglucemia; aun así, requiere de la presencia de insulina para promover la captación de glucosa por los tejidos e inhibe la gluconeogénesis hepática. Actúa sobre el metabolismo de la glucosa del intestino delgado y afecta la absorción de vitamina B12 y sales biliares (62). Por ello, disminuye la síntesis de ácidos grasos y aumenta su oxidación; ocasiona menor contenido de lípidos en los hepatocitos, previene la esteatosis hepática y disminuye los TG plasmáticos (61). La metformina reduce la hiperglicemia basal en 1 a 3 mmol/L (18 a 54 mg/dl) y disminuye la HbA1c en 1 al 2%. Tiene efectos beneficiosos adicionales en los pacientes con DM tipo 2; incluye la reducción del peso, disminuye el hiperinsulinismo, mejora el perfil lipídico, aumenta la fibrinólisis y mejora la función endotelial (63). En un pequeño subgrupo de pacientes obesos, en el estudio UKPDS, se observó una reducción de la mortalidad cardiovascular; sin embargo, su beneficio cardiovascular aún debe ser confirmado (64). El efecto máximo se obtiene en dosis de 1.750–2.000 mg al día, en dos o tres dosis, con las comidas, para disminuir los efectos secundarios (61). Luego de su administración oral, la metformina alcanza el tiempo máximo (T máx.) en 2 horas y 30 minutos. Tiene una biodisponibilidad de 50-60%, sin unión a proteínas. Presenta un aclaramiento renal importante, por lo que, en pacientes con insuficiencia renal, la vida media de eliminación es más larga y aumenta las concentraciones plasmáticas de metformina con el descenso del aclaramiento de creatinina (62). El efecto secundario más grave y a veces fatal es la acidosis láctica, mientras que los efectos secundarios más comunes son los gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) (61,62,65). Estos últimos se observan en aproximadamente el 30% de los pacientes y han dado lugar a la interrupción del tratamiento en 5% de los casos (61,62). La metformina puede utilizarse sola, en 23 biterapia o triterapia, asociada a secretagogos, inhibidores de α glucosidasa, pioglitazona, inhibidores de la DPP-4, análogos de GLP-1 y/o insulina (61). Entre las contraindicaciones de la metformina se pueden mencionar la insuficiencia renal o disminución de la función renal. Estas situaciones cursan con acidosis metabólica, cualquier estado de hipoxia tisular, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, alteraciones de la función hepática, abuso del alcohol y uso concomitante con contrastes iodados (61).  Tiazolidinedionas El fármaco más representativo de este grupo es la pioglitazona. Estos medicamentos reducen la sensibilidad a la insulina en las células hepáticas, tejido adiposo y músculo esquelético; disminuyen la producción de glucosa en el hígado y aumentan su uso a nivel periférico en casos de resistencia a insulina (61). Son moderadamente eficaces, al reducir los niveles de HbA1c del 0,7% al 1,6% (66). Se administra una vez al día, en dosis de 15 a 30 mg, máximo 45mg. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, ni en insuficiencia renal (61), pero se han asociado con problemas cardiovasculares, donde pioglitazona tiene mejor perfil de seguridad cardiovascular que rosiglitazona (29,66); no obstante se debe valorar el riesgo infarto de miocardio y muertes cardiovasculares relacionadas. No debe utilizarse en pacientes con falla cardíaca clase III o IV (según la clasificación del New York Heart Association), ni en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular subyacente (29,64). Se han descrito fracturas distales en mujeres posmenopáusicas y la posibilidad de asociarse a cáncer de vejiga urinaria (64). ii. Secretagogos  Sulfonilureas Interaccionan con el receptor conocido como SUR-1 en la célula β pancreática, activando los mecanismos de insulino secreción. Además, se unen al receptor SUR2A de los cardiomiocitos y al SUR2B de la pared vascular y pueden 24 inhibir el precondicionamiento isquémico, mecanismo endógeno de protección cardiaca durante episodios isquémicos (64). Se recomienda tomar antes de las comidas y reducen la HbA1c en 1-1,5%. Dentro de este grupo se encuentra la clorpropamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida y gliclazida; la glibenclamida es la que más se relaciona con hipoglicemias graves (61). La glibenclamida se administra en dosis de 2,5–20 mg al día. Entre los efectos adversos más relevantes se puede mencionar aumento de peso de 3-4 Kilos en los primeros seis meses, hiponatremia, reacciones alérgicas cutáneas, anemia hemolítica, trombocitopenia autoinmune (61), e hipoglicemias (65). Están contraindicadas en insuficiencia renal grave (Filtración Glomerular (FG) < 30 ml/minuto), insuficiencia hepática grave, alergia a las sulfamidas, embarazo, lactancia, diabetes tipo 1, así cualquier situación que curse con cetosis (61).  Metiglinidas La repaglinide y la nateglinida son los dos fármacos pertenecientes a este grupo. El mecanismo de acción es similar a las sulfonilureas, el efecto hipoglicemiante inicia 30 minutos luego de su ingestión y presenta una vida media de 60 minutos, debe tomarse antes de las comidas y reducen la HbA1c en aproximadamente 1,5%. Presentan una menor incidencia de hipoglicemias en comparación con las sulfonilureas y pueden usarse en pacientes con insuficiencia renal moderada (hasta 30ml/min) (65). iii. Inhibidores de las α glucosidasa intestinal Estos medicamentos inhiben de forma competitiva las α glucosidasas intestinales, regulan la adsorción y digestión de los carbohidratos y por ende los picos de glicemia postprandiales (61,64,65,67). Disminuyen la progresión de la diabetes en pacientes con intolerancia a la glucosa y reduce en un 49% los eventos cardiovasculares (61). La acarbosa debe administrarse después de las comidas en dosis de 25- 100mg, tres veces al día y reduce la HbA1c en un 0,5-0,8%. Los efectos 25 secundarios incluyen plenitud y molestias abdominales, flatulencia y diarrea; pueden ocurrir elevaciones de transaminasas que se normalizan al interrumpir el tratamiento. Las principales contraindicaciones son síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia hepática grave y tasa de filtrado glomerular menor de 30 ml/minuto (61). iv. Terapia basada en incretinas Las incretinas se liberan a la circulación por las células intestinales cuando se ingiere alimento y tienen efecto insulinotrópico; estas están involucradas en la regulación de la motilidad intestinal, la secreción de ácido gástrico y enzimas pancreáticas, la contracción de la vesícula y la absorción de nutrientes. El GLP-1 y el GIP, son dos incretinas que se encargan de retrasar el vaciado gástrico, aumentar la saciedad y la secreción de insulina (29,64,68). El efecto incretina se debe al aumento de la respuesta de la insulina que se produce tras la ingestión oral de glucosa frente a la administración de una cantidad equivalente de glucosa por vía intravenosa; este efecto es responsable del 50–70% de la secreción total de insulina tras la ingesta en personas sanas (61,68).  Análogo del GLP-1 El GLP-1 es la principal incretina, la cual estimula la secreción de insulina, suprime la secreción de glucagón, disminuye la ingesta de alimentos (por efecto sobre el sistema nervioso central) e interviene en el control del peso (61,69). Tiene acciones protectoras en el sistema cardiovascular, acciones directas con aumento del efecto inotrópico y de la captación de glucosa por los cardiomiocitos; se mejora el precondicionamiento isquémico (64). Es degradado en pocos minutos por la enzima DPP-4, por tanto, tiene una vida media muy corta (29,61,65). Los agonistas del GLP-1 son liraglutide y albiglutida (en fase de desarrollo); presentan modificaciones en su estructura para evitar la hidrólisis de la DDP-4. La liraglutide tiene una vida media de 12 horas y se administra en dosis de 2mg, una vez al día vía subcutánea y logra disminuir la HbA1c en 1-1,5%, mejora la función 26 de las células β y disminuye la secreción de glucagón postprandial. En algunas ocasiones se puede presentar náuseas y vómitos (61,64), aunque también se ha relacionado con hipoglicemias (29). Estos fármacos han demostrado un efecto protector cardiovascular y han reducido el tamaño del infarto de miocardio; también han logrado disminuir la presión arterial sistólica (2-6mmHg) y diastólica (2-3mmHg) y se ha observado una mejoría en el perfil lipídico; se disminuyen los valores de colesterol unido a las LDL y TG, junto con un aumento del colesterol unido a las HDL (64).  Miméticos de incretina La exenatida presenta elevada homología con el GLP-1 y es resistente al efecto de la DPP-4. Se administra vía subcutánea una hora antes del desayuno y la cena en dosis de 5-10µg, dos veces al día; logra disminuir la HbA1c en 1-1,5%, actúa sobre los centros de la saciedad, disminuye de 4-12 kilos en un año, mejora la glicemia postprandial y parte de la basal (61). Los efectos secundarios principales son náuseas y vómitos; está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal (29,61,65). La exenatida se ha asociado con pancreatitis aguda en un 0.13%; si un paciente desarrolla signos o síntomas compatibles con pancreatitis, el medicamento debe suspenderse (29,64). v. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) Los inhibidores del DPP-4 bloquean la degradación de las dos incretinas más importantes el GLP-1 y el GIP, aumenta el efecto del GLP-1 y por ende la secreción de insulina. Hasta el momento se han comercializado cuatro inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina). Se pueden administrar con o sin alimentos, pueden usarse como monoterapia o en terapia de combinación doble o triple y disminuyen la HbA1c de 0,5-0,8%; se han asociado con efectos adversos gastrointestinales (nauseas, diarrea), reacciones de hipersensibilidad y están contraindicadas en pacientes con problemas renales (64,68,70) o con insuficiencia hepática avanzada (65). 27 La sitagliptina se ha asociado a casos de pancreatitis aguda, por lo que debe vigilarse en los pacientes signos y síntomas de pancreatitis que incluyen náusea, vomito, anorexia y dolor abdominal que puede o no puede irradiarse a la espalda (29,68). vi. Antagonista de la interleucina-1 La interleucina-1 β es una citoquina proinflamatoria, implicada en la destrucción de la célula β pancreática en la diabetes. Las concentraciones elevadas de glucosa inducen la producción de interleucina-1 en las células β del páncreas humano; esto causa un deterioro de la secreción de insulina, la disminución de la proliferación celular y apoptosis (71). El uso de un inhibidor de la interleucina-1 en diabéticos tipo 2, demostró disminuir la HbA1c, proteína C reactiva y resistencia a la insulina (61). vii. Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2) Los SGLT2, son un nuevo grupo de hipoglucemiantes que inhiben el SGLT2 en el túbulo proximal renal, independientemente de la acción de la insulina. El riñón participa en la gluconeogénesis y diariamente se filtran unos 180 g de glucosa, que se reabsorbe en el segmento S1 del túbulo proximal a través del SGLT2 (transportador de baja afinidad y alta capacidad) y el resto de glucosa filtrada (10%) se reabsorbe en los segmentos S2 y S3 del túbulo proximal por el receptor SGLT1 (baja capacidad y alta afinidad), responsable también de la absorción de glucosa en el intestino. Los inhibidores de SGLT2 eliminan una tercera parte de la glucosa filtrada (60-80 g) al día, por orina; por lo tanto los inhibidores SGLT2 aumentan la excreción renal de glucosa y disminuyen sus valores plasmáticos sin riesgo de hipoglicemia; se ha observado una reducción de la HbA1c de 0,5 – 0.9% y una pérdida de peso de 0.5 – 3 Kg (64,67,69,72,73). La canagliflozina (300mg/día) y la dapagliflozina (10mg/día), son los fármacos más representativos de este grupo (64). La dapagliflozina ha demostrado ser bien tolerada; sin embargo puede producir poliuria, polidipsia y un 28 aumento de las infecciones del tracto genitourinario. No debe usarse en pacientes con insuficiencia renal moderada (FG < 60 ml/min) y la dosis debe reducirse a 5mg/dl en insuficiencia hepática grave; mientras que canagliflozina puede ser usada con aclaramientos de 45-60 ml/min a dosis de 100 mg/día (64,69). En la Tabla No 7, se mencionan algunas de las características de los antidiabéticos orales, que incluyen el riesgo de hipoglicemias, ventajas, desventajas y contraindicaciones; se facilita el uso de estos medicamentos en el tratamiento de la DM tipo 2. Tabla No 7. Características de los medicamentos antidiabéticos orales Riesgo de hipoglicemia Ventajas Desventajas Contraindicaciones Metformina No  Sin aumento de peso  Mejora el perfil lipidio y otros marcadores de riesgo cardiovascular  Disminución de la mortalidad y de las complicaciones macrovasculares en pacientes obesos  Efectos adversos gastrointestinales (GI) (titular dosis)  Acidosis láctica (muy rara)  Interfiere en la absorción de vitamina B12  Filtración glomerular (FG): <60 ml/min  Insuficiencia cardiaca severa  Insuficiencia hepática  Insuficiencia respiratoria  Alcoholismo  Empleo de contrastes yodados Sulfonilureas  Glibenclamida (significativo)  Gliclazida  (moderado/ mínimo)  Glimepirida (moderado)  Disminución de las complicaciones macrovasculares  Aumento de peso  Duración de la eficacia hipoglicemiante inferior a la Metformina y glitazona  Insuficiencia renal grave (FG: <30ml/min)  Insuficiencia hepática grave  Alergia a sulfamidas Meglitinidas  Repaglinida (moderado)  Nateglinida (mínimo)  No están contraindicadas en insuficiencia renal leve-moderada  Reducen la glicemia postprandial  Aumento de peso  No asociar repaglinide con gemfibrozilo  Insuficiencia hepática grave Tiazolidinediona o glitazonas No  No están contraindicadas en insuficiencia renal moderada  Pioglitazona mejora el perfil lipidio y otros marcadores de riesgo cardiovascular  Control glicémico más duradero  Aumento de peso  Edemas  Incremento de la incidencia de insuficiencia cardiaca  Aumento de fracturas de extremidades en mujeres  Se necesita de 6-12 semanas para valorar el máximo efecto  Insuficiencia cardiaca  Insuficiencia hepática  Rosiglitazona:  Cardiopatía isquémica  Enfermedad vascular periférica  Combinada con insulina 29 Tomado de: Menéndez E, Lafita FJ, Artola S, Núñez JM, Alonso A, Puig M, et al. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglicemia en la diabetes tipo 2. Endocrinol Nutr. 2011; 58(3):112-120. Terapia con insulina La terapia con insulina ha sido ampliamente utilizada en el control de la DM, para lograr alcanzar un adecuado control de la glicemia y mejorar la calidad de vida de los pacientes es importante prevenir las hipoglicemias y adecuar los horarios de administración en horarios flexibles para el paciente (35). Las insulinas se clasifican en:  Insulinas humanas.  Análogos de insulina de acción basal.  Análogos de insulina de acción rápida. Riesgo de hipoglicemia Ventajas Desventajas Contraindicaciones Inhibidores de las alfa- glucosidasas No  Sin aumento de peso  Reducen la glicemia postprandial  Disminución de la mortalidad y de las complicaciones cardiovasculares  Efectos adversos GI  Baja eficacia si la diete es pobre en carbohidratos  La hipoglicemia debe tratarse con glucosa  Miglitol: FG < 60ml/min  Acarbosa: FG < 30ml/min  Insuficiencia hepática grave  Insuficiencia intestinal Inhibidores de la DPP-4 No  Sin aumento de peso  Reducen sobre todo la glicemia postprandial  Se han notificado casos de pancreatitis aguda  Beneficio y seguridad a largo plazo desconocidos  Vidagliptina: no indicada con insulina, mono o triple terapia  FG < 50 ml/min  Vidagliptina: Insuficiencia hepática o ALT – AST > 3 x LSN Agonistas del GLP-1 No  Disminución de peso  Disminución de la presión arterial  Reducen sobre todo la glicemia postprandial  Administración subcutánea  Efectos adversos digestivos (náuseas, vómitos, diarreas)  Se han notificado casos de pancreatitis aguda  Beneficios y seguridad a largo plazo desconocidos  No indicada con insulina, mono ni triple terapia  FG < 30 ml/min  Enfermedad gastrointestinal grave 30 Las insulinas humanas han sido por años el único tratamiento con insulina disponible para el paciente diabético; dentro de este grupo se encuentra la insulina regular y la insulina NPH, que se obtienen por tecnología de ADN recombinante (31,53). La farmacocinética de las insulinas humanas es diferente a la secreción pancreática fisiológica; por ello han sido desplazadas por los análogos de insulina (53). Los análogos de insulina de acción basal, mejoran considerablemente la farmacocinética de la insulina NPH y mantienen estables los niveles de insulina en sangre; dentro de este grupo se encuentra la insulina glargina y la insulina detemir, desarrollados mediante ingeniería genética (53). Además, se ha incorporado un nuevo análogo de insulina humana de acción ultralenta, la insulina degludec que presenta un efecto prolongado y sin picos (tiempo de vida media 25 horas y tiempo máximo de acción más de 42 horas), por lo que se prefiere en pacientes con DM tipo1; asimismo, ha demostrado un menor riesgo de hipoglicemias nocturnas (74,75). Los análogos de acción rápida tienen una acción más breve que la insulina regular y su acción es similar a la secreción de insulina en respuesta a la ingesta, con la ventaja de reducir los picos postprandiales y reducir las hipoglicemias nocturnas; se logra un mejor control de la glicemia postprandial. Dentro de este grupo se encuentra la insulina lispro, aspártica y más recientemente la insulina glusilina (53,76). La insulina se puede utilizar en tratamiento de la DM tipo 2, en las siguientes circunstancias clínicas (31):  Como primera línea de tratamiento en pacientes de recién diagnóstico.  Cuando al momento del diagnóstico si la HbA1c es mayor a 9%.  Cuando al momento del diagnóstico el paciente cursa con un estado catabólico con pérdida de peso.  Cuando no se alcancen la meta de tratamiento a pesar de usar tres agentes orales. 31  En estados de descompensación aguda. Existen diferentes esquemas de insulinización para los pacientes diabéticos tipo 2, entre los cuales se pueden mencionar (31): Insulina basal: busca normalizar las glicemias en ayunas para que los antidiabéticos orales controlen las glicemias postprandiales. La glicemia en ayunas es responsable del 80% en el aumento de la HbA1c; por ello, al controlar la glicemia en ayunas, se mejora la HbA1c. La dosis de insulina basal (NPH o análogo) se inicia con 10 unidades a las 10pm y se titula usando el esquema 3-0- 3, el esquema consiste en aumentar o disminuir la insulina en tres unidades cada tres días hasta conseguir una glicemia en ayunas entre 80-120mg/dl. Si se utilizan dos dosis de insulina, el cálculo se realiza de 0,5-1 Ul/Kg, dividido en 2/3 en la mañana y 1/3 en la noche. Basal plus: se utiliza en aquellos casos en los que la glicemia en ayunas están controladas pero la HbA1c sigue alta, por lo que el paciente está presentando hiperglicemia postprandiales. Es necesario agregar insulina regular o su análogo prandial, en dosis de 10 unidades con la comida más fuerte y se ajusta la dosis según el valor postprandial de la glicemia; si en 12 semanas no hay mejoría de la HbA1c, se hace lo mismo con la segunda y/o tercera comida fuerte. Premezclas: se aplican dos veces al día antes del desayuno y antes de la cena. Las premezclas vienen en combinaciones de 70/30 o 75/25 de insulina basal/regular, mientras que la Split mix se puede hacer con insulina NPH y simple según la dosis indicada por el médico y se calcula de 0,5-1 Ul/Kg dividido en 2/3 en la mañana y 1/3 en la noche, luego la dosis total de la mañana y la noche se distribuye en 2/3 de NPH y 1/3 de regular. Esquema intensificado: consiste en aplicar insulina simple con cada comida principal y una dosis de NPH a las 10pm. Se calcula de 0,5-1Ul/Kg dividido en cuatro dosis y se titula de acuerdo con los niveles de glicemia; se aumenta la dosis en las comidas más fuertes en carbohidratos. 32 En la Tabla No 8 se resumen los tiempos de acción de las diferentes insulinas disponibles en el tratamiento de la DM y en la Tabla No 9 se muestra el esquema de insulinoterapia más utilizado en la persona con DM tipo 2. Tabla N o 8. Características farmacocinéticas de las insulinas Tomado de: De Luis DA, Romero E. Análogos de insulina: modificaciones en la estructura, consecuencias moleculares y metabólicas. SEMERGEN - Med Fam. 2013 Jan 1; 39(1):34–40. Algoritmos para el manejo de la Diabetes mellitus tipo 2 Se han propuesto tres escalones para tratar la DM, según el valor de HbA1c, donde todos ellos tienen en común realizar cambios en el estilo de vida que incluye la alimentación y el ejercicio físico (70): Primer escalón: pacientes con HbA1c de 6,5 a 8,5%, se debe iniciar metformina. Pacientes con HbA1c de >8,5%, es necesario iniciar insulina sola o en asociación a metformina, si el paciente esta sintomático; en caso de que no presente síntomas de hiperglicemia, se puede tratar con fármacos orales. Segundo escalón: después de tres meses de tratamiento con un fármaco no hay mejoría, se debe añadir un segundo fármaco. Tercer escalón: se utiliza cuando no se alcanzan las metas de HbA1c, con los antidiabéticos orales; por ello, no se debe retrasar la incorporación de la insulina sola o en combinación con los antidiabéticos orales. Tipo Comienzo de acción Acción máxima Tiempo de acción Glargina Detemir NPH Glulisina Lispro Aspártica Regular 1-2 horas 1-2 horas 1-2 horas 5-15 minutos 5-15 minutos 10-20 minutos 30-60 minutos No pico No pico 5-7 horas 1-2 horas 1-2 horas 1-3 horas 2-4 horas 20-24 horas 16-24 horas 12-13 horas 4-6 horas 2-4 horas 3-5 horas 5-7 horas 33 Tabla No 9. Esquemas de insulinoterapia más utilizado en la persona con DM tipo 2. Las cifras entre paréntesis corresponden a los porcentajes de la dosis total más recomendados Tomado de: Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS). Guía para la atención de las personas diabéticas tipo 2. [Internet]. 2007 [citado 8 Nov 2013]; Disponible en: http://ns.binasss.sa.cr/libros/diabeticas07.pdf El objetivo del tratamiento es lograr alcanzar la meta de HbA1c <7.0%, para lo cual se deben modificar las dosis y/o los medicamentos hasta lograr controlar la Esquema Antes del desayuno Antes del almuerzo Antes de la cena Antes de acostarse Convencional NHP (50-100%) Nada Nada NPH (50- 100%) Convencional intensificado NPH con cristalina o análogo de acción rápida (50-70%) Nada Cristalina o análogo de acción rápida (10-20%) NPH (10-40%) Intensiva Cristalina o análogo de acción rápida (20-25%) Cristalina o análogo de acción rápida (20-25%) Cristalina o análogo de acción rápida (20-25%) NPH o análogo de acción prolongada (40-20%) Esquema de insulina NPH Esquema con una sola dosis de NPH Esquema con dos dosis de NPH  Iniciar con 0.3 UI/Kg de peso ideal. Si los requerimientos sobrepasan 0.6 UI/Kg de peso ideal, considerar 2 dosis de insulina  Estable o no cetosis. Se administra antes del desayuno o a las 9pm  Persona no controlada con una dosis  Iniciar 0.6UI/Kg de peso ideal, no sobrepasar de 1.2 UI/Kg  Dividir dosis 2/3 en la mañana y 1/3 a las 9pm http://ns.binasss.sa.cr/libros/diabeticas07.pdf 34 enfermedad (70). El tratamiento farmacológico varía según la edad, la presencia de enfermedades asociadas y el uso concomitante de otros fármacos, en la Figura N°2 se muestra el algoritmo propuesto por la Sociedad Española de Diabetes para el manejo de las hiperglicemias en los pacientes con DM tipo 2 (60). Figura N°2. Algoritmo 2010 de la Sociedad Españolada de Diabetes sobre el manejo de las hiperglicemias en la diabetes tipo 2 Tomado de: Menéndez E, Lafita FJ, Artola S, Núñez JM, Alonso A, Puig M, et al. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglicemia en la diabetes tipo 2. Endocrinol Nutr. 2011; 58(3):112-120. La Caja Costarricense del Seguro Social, dispone de Metformina y glibenclamida como antidiabéticos orales y terapia con insulina (NPH y Cristalina) para el manejo farmacológico de la diabetes mellitus. Por ello, los algoritmos utilizados han sido adaptados según los medicamentos disponibles, tal como se muestra en la Figura N°3 para diabético obeso y en la Figura N°4 para diabético no obeso (2): 35 Figura N°3. Diabético obeso Tomado de: Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS). Guía para la atención de las personas diabéticas tipo 2. [Internet]. 2007 [citado 8 Nov 2013]; Disponible en: http://ns.binasss.sa.cr/libros/diabeticas07.pdf Figura N°4. Diabético no obeso Tomado de: Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS). Guía para la atención de las personas diabéticas tipo 2. [Internet]. 2007 [citado 8 Nov 2013]; Disponible en: http://ns.binasss.sa.cr/libros/diabeticas07.pdf http://ns.binasss.sa.cr/libros/diabeticas07.pdf http://ns.binasss.sa.cr/libros/diabeticas07.pdf 36 7. Patologías asociadas a la Diabetes mellitus La DM es un factor de riesgo más a nivel cardiovascular y puede estar asociada con otros factores de riesgo como HTA, dislipidemia y obesidad; se condiciona la aparición de complicaciones y la supervivencia del paciente. Por lo que debe existir un control estricto de dichos factores de riesgo (61). i. Hipertensión arterial La HTA es una comorbilidad común de la diabetes y un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (33), que conduce a infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal y muerte, si no se detecta a tiempo y no se trata adecuadamente (32). La prevalencia de la hipertensión en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, aumenta en edades de los 18 a 44 años en 40% y a los 64 años en 72% (28). Existe una fuerte evidencia para apoyar el tratamiento de personas hipertensas de 60 años o más para una meta de presión arterial de menos de 150/90mmHg y para las personas hipertensas de 30 a 59 años se recomienda una presión arterial de menos de 140/90mmHg. Se recomiendan los mismos umbrales y metas para los adultos hipertensos con diabetes o enfermedad renal crónica no diabética, que para la población general hipertensa menor de 60 años y la terapia farmacología debe ser semejante a lo sugerido por el algoritmo del JNC8, que se muestra a continuación en la Figura N°5 (32). El estudio UKPDS demostró que una reducción de la presión arterial sistólica de 10mmHg se asoció con (28):  Reducción del 12% en la mortalidad por cualquier causa.  Reducción del 17% en el riesgo de muerte relacionada con la diabetes.  Reducción del 12% en el riesgo de infarto de miocardio mortal y no mortal.  Reducción del 19% en el riesgo de accidentes cerebrovasculares.  Reducción del 16% en el riesgo de muerte o amputación por enfermedad arterial periférica. 37 Figura N°5. Algoritmo del manejo de la hipertensión arterial, año 2014 Tomado de: James PA, Oparil S, Carter BL, Denninson C, Handler J, Lackland DT, et al. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: Report from the panel members appointed to the eighth joint national committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):510 38 Para lograr la reducción de la presión arterial, además de la terapia farmacológica se deben realizar cambios en el estilo de vida que incluyan restricción de sodio, pérdida de peso, actividad física de intensidad moderada, moderación del consumo de alcohol y dejar de fumar (33). ii. Dislipidemias Se cree que la razón principal de la dislipidemia en la diabetes tipo 2, se debe a un aumento en los ácidos grasos libres en plasma (la insulina reduce la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo), lo que aumenta la síntesis de TG por el hígado y contribuye a las altas tasas de VLDL y de TG (46). El control de la dislipidemia es esencial en la prevención de la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes, para ello los pacientes sin historia de enfermedad cardiovascular deben lograr un nivel de LDL <100 mg/dl. Todo paciente diabético >40 años, debe usar estatinas para reducir el LDL en 30-40%, independientemente de su valor basal. Si el paciente tiene enfermedad cardiovascular, previa la meta de LDL, debe ser <70 mg/dl y también deben ser tratados con estatinas (33). Existen 4 subgrupos de pacientes que requieren terapia con estatinas, que incluyen: a) pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica (pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina estable o inestable, revascularización arterial coronaria u otro, o accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, o enfermedad arterial periférica que se presume que es de origen aterosclerótico); b) pacientes con niveles de LDL ≥190 mg/dl; c) diabéticos tipo 1 o tipo 2, con un nivel LDL de más de 70 mg/ dl; d) pacientes con un riesgo a 10 años de sufrir una enfermedad cardiovascular aterosclerótica ≥7,5% y un nivel de colesterol LDL ≥70 mg/dl. En estos grupos de pacientes, se recomienda el tratamiento con estatinas de alta intensidad. El tratamiento con estatinas, de intensidad moderada, se recomienda para pacientes que no toleren el tratamiento de alta intensidad o pacientes con diabetes y un riesgo de 10 años de enfermedad cardiovascular aterosclerótica menor de 7,5 % (77,78); en la Tabla No10 y en la 39 Figura N°6 se clasifican las estatinas según la intensidad y las dosis recomendadas. Tabla No10. Terapia con estatinas, según las directrices 2013 del Colegio Americano de Cardiología-American Heart Association (ACC-AHA). Tomado de: Quesada O. Nuevas guías para el tratamiento de la hipercolesterolemia en los adultos para reducir el riesgo cardiovascular ateroesclerótico [Internet]. AMPMD. Marzo de 2014; 154:1-22. Una reducción de 1 mmol/l (38,67mg/dl) en LDL, se asocia con una reducción del 36% en el riesgo de enfermedad cardiovascular (28). Además, los TG deben ser <150 mg/dl, el HDL >50 mg/dl en hombres y >40 mg/dl en mujeres. Se debe incentivar a los pacientes a realizar cambios en el estilo de vida que incluya consumir mayor cantidad de fibra, reducir las grasas saturadas, trans y el colesterol, disminuir el peso corporal y realizar ejercicios (33). Intensidad de la terapia con estatinas Reducción promedio del colesterol LDL Fármacos y dosis diarias Alta intensidad ≥ 50% Atorvastatina 40 – 80 mg Rosuvastatina 20 – 40 mg Moderada intensidad 30% a <50% Atorvastatina 10 – 20 mg Rosuvastatina 5 – 10 mg Simvastatina 20 – 40 mg Pravastatina 40 a 80 mg Lovastatina 40 mg Fluvastatina XL 80 mg Fluvastatina 40 mg bid Pitavastatina 2 -4 mg Baja intensidad < 30% Simvastatina 10 mg Pravastatina 10 – 20 mg Lovastatina 20 mg Fluvastatina 20 – 40 mg Pitavastatina 1 mg 40 Figura N°6. Indicación de la terapia con estatinas según intensidad, del ACC/AHA 2013 Tomando de: Quesada O. Nuevas guías para el tratamiento de la hipercolesterolemia en los adultos para reducir el riesgo cardiovascular ateroesclerótico [Internet]. AMPMD. Marzo de 2014; 154:1-22. iii. Obesidad La obesidad debe considerarse como un factor de riesgo de otras enfermedades crónicas. El tratamiento debe enfocarse en la reducción del peso y en lograr mantenerlo. Se ha demostrado que pacientes con una reducción de peso aproximado de 10% mejoran el control glicémico, reducen la presión arterial, los niveles de colesterol y aumenta la longevidad (79). La adiposidad, especialmente en los depósitos viscerales, se asocia con resistencia a la insulina. Los adipocitos viscerales tienen un umbral más bajo para la lipólisis que las de tejido adiposo subcutáneo; se favorece el almacenamiento de ácidos grasos libres (28). Se estima que cada kilogramo de exceso de peso corporal aumenta el riesgo de diabetes en un 5% y que el número de casos de diabetes tipo 2 se podría reducir a la mitad si la ganancia de peso se pudiera prevenir (80). Enf CV Establecida ≤ 75 años: estatina de alta intensidad > 75 años o no candidatos: estatina de moderada intensidad LDL >190 mg/dl Estatina de alta intencidad (moderada no candidatos) DM entre 40 y 75 años, LDL entre 70 y 189 mg/dl Estatina moderada intensidad (alta si el riesgo es alto) Riesgo globa