182 MAY - JUN 1999, VOL. 24 Nº 3
PALABRAS CLAVES / Salud / Ciencia Endógena / Envenenamiento / Serpientes / Antivenenos /
José María Gutiérrez es Microbiólogo y tiene un Doctorado en Ciencias Fisiológicas. Ha sido
investigador del Instituto Clodomiro Picado desde 1977 y profesor de la Facultad de Microbiología de la Universidad de Costa
Rica. Fungió como Director del Instituto desde 1988 hasta 1996 y actualmente es investigador y coordinador de la División de
Investigación. Sus actividades de investigación han girado alrededor del estudio de la bioquímica y mecanismo de acción de
toxinas de venenos de serpientes costarricenses, en particular de aquellas que inducen mionecrosis y hemorragia. Además, ha
trabajado en el estudio de la capacidad neutralizante de los antivenenos y en el mejoramiento de estos productos.
Gustavo Rojas Céspedes es el Director del Instituto Clodomiro Picado. Microbiólogo con
estudios de posgrado en Inmunología y Toxinología, ha trabajado en el Instituto desde 1984, así como en la Facultad de
Microbiología de la Universidad de Costa Rica donde es docente de la cátedra de Inmunología. Durante varios años fue el
Coordinador de la Sección de Desarrollo Tecnológico del Instituto. Sus actividades de investigación se relacionan con los es-
tudios sobre la capacidad neutralizante de los antivenenos y con el desarrollo de nuevas metodologías para purificar indus-
trialmente las inmunoglobulinas de caballo.
INSTITUTO CLODOMIRO PICADO: CIENCIA Y
TECNOLOGÍA ENDÓGENAS EN LA SOLUCIÓN DE
UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA EN
CENTROAMÉRICA
JOSÉ MARÍA GUTIÉRREZ y GUSTAVO ROJAS
l accidente ofídico re-
presenta un importante
problema de salud públi-
ca en Centroamérica. En Costa Rica, por
ejemplo, ocurren alrededor de 600 mor-
deduras por serpientes en humanos anual-
mente (Gutiérrez, 1995), en tanto que en
el conjunto de la región centroamericana
esta cifra puede ascender a 3000 casos.
Estos envenenamientos afectan fundamen-
talmente a la población de trabajadores
rurales, sobretodo a campesinos jóvenes.
Los efectos fisiopatológicos de los enve-
nenamientos son complejos y varían de
acuerdo al grupo zoológico al que perte-
nezca el ofidio agresor. Mordeduras por
serpientes de la familia Viperidae se ca-
racterizan por un pronunciado cuadro de
efectos en el sitio de la mordedura, ca-
racterizados por necrosis de piel y mús-
culo, hemorragia e inflamación; además,
estos venenos inducen alteraciones sisté-
micas como sangrado, alteraciones en la
coagulación, choque cardiovascular e in-
suficiencia renal (Bolaños, 1982; Gutié-
rrez, 1995). Por otra parte, los envenena-
mientos por mordeduras de serpientes co-
ral, clasificadas en la familia Elapidae, se
caracterizan por sus efectos neurotóxicos,
con parálisis de diversos músculos que
pueden incluir los respiratorios (Bolaños,
1982; Gutiérrez, 1995). Los envenena-
mientos severos, de no ser adecuadamen-
te tratados, pueden causar la muerte del
paciente o, alternativamente, en el caso
de serpientes vipéridas, ocasionar impor-
tantes secuelas como pérdida de tejido,
disfunción de la extremidad mordida o
amputación.
Durante la primera mi-
tad de este siglo, el Dr Clodomiro Picado
Twight, trabajando en el Hospital San
Juan de Dios en Costa Rica, desarrolló
una importante labor pionera en el estu-
dio de las serpientes y sus venenos y en
la introducción del uso de los antivene-
nos, o sueros antiofídicos, en el trata-
miento de estos accidentes en Centroamé-
rica (Picado, 1931). En las décadas de
1920 y 1930, el Dr Picado estimuló la
importación de antivenenos de Brasil,
cuyo uso demostró la eficacia de este
producto inmunobiológico en el trata-
miento de esta patología. No obstante, se
ha demostrado claramente que existe una
importante variación geográfica, tanto
inter- como intraespecífica, en la compo-
sición y propiedades de los venenos
(Jiménez-Porras, 1964; Gutiérrez et al.,
1980), por lo que se hacía necesaria la
producción de antivenenos específicos
contra los venenos de serpientes centro-
americanas.
El Programa de Sueros Antiofídicos
y los orígenes del Instituto
Clodomiro Picado
En la década de los 60
se dio un importante esfuerzo interinstitu-
cional en Costa Rica, mediante la partici-
pación del Ministerio de Salubridad, la
Universidad de Costa Rica y la Embajada
de los Estados Unidos de Norteamérica.
Dicho esfuerzo, en el que se dio una inte-
gración productiva y de cooperación entre
estas entidades, se centró alrededor de lo
que se denominó “Programa de Sueros
Antiofídicos”, liderado por los Dres.
Róger Bolaños Herrera y Herschell
Flowers (Gutiérrez et al., 1990). El objeti-
vo principal de este Programa era la pro-
ducción de sueros antiofídicos en Costa
Rica, y en 1967 se logró producir los pri-
0378-1844/99/03/182-05 $ 3.00/0
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meros lotes de antivenenos polivalente y
anticoral, para el tratamiento de los enve-
nenamientos por serpientes de las familias
Viperidae y Elapidae, respectivamente. El
éxito del programa, y los excelentes resul-
tados clínicos obtenidos con el uso de es-
tos antivenenos en Costa Rica, plantearon
la necesidad de fundar un Instituto para
darle seguimiento a este esfuerzo nacional.
A principios de 1970 se creó el Instituto
Clodomiro Picado y en 1972 dicho Insti-
tuto pasó a la jurisdicción de la Universi-
dad de Costa Rica como unidad de inves-
tigación adscrita a la Facultad de Micro-
biología (Gutiérrez et al., 1990).
Los primeros años: gestación de un
modelo integral en el enfrentamiento
del problema del ofidismo
El Instituto Clodomiro
Picado, desde sus orígenes, se planteó
enfrentar el problema del ofidismo desde
una perspectiva integral, que incluyera no
sólo la producción de antivenenos, sino
también la investigación científico-tecno-
lógica, la extensión o acción social y la
docencia universitaria de grado y posgra-
do. Esta concepción filosófica integral
permitió soslayar, desde el inicio, el peli-
gro de centrar todo el trabajo en la mera
producción de antivenenos, sin un com-
ponente científico-tecnológico endógeno
paralelo. Asimismo, esta concepción dio
gran importancia no sólo a la generación
de nuevo conocimiento, sino a la difusión
de dicho conocimiento a la población ge-
neral del país, con el fin de asegurar una
adecuada prevención y manejo de las
mordeduras de serpiente. En suma, el
Instituto se abocó a enfrentar un proble-
ma de salud pública desde varios ángulos
y en colaboración con otras instituciones
públicas y privadas nacionales. Este mar-
co filosófico, que ha sido guía del trabajo
durante casi tres décadas, ha quedado
plasmado en la misión del Instituto: “So-
lucionar el problema del ofidismo en
Costa Rica, y contribuir al desarrollo
biotecnológico nacional, mediante un es-
fuerzo de grupo que involucra actividades
de producción, investigación, docencia y
acción social”.
Durante la década de los
70 el Instituto mantuvo una producción
de alrededor de 10.000 frascos de antive-
neno anuales, los cuales satisfacían ple-
namente las necesidades costarricenses.
En esa época, la actividad de venta de
bienes y prestación remunerada de servi-
cios no era una actividad que se estimu-
lara al interior de la Universidad, por lo
que la producción de antivenenos se con-
cebía básicamente desde una perspectiva
de aporte social y no como una forma de
generar recursos para financiar activida-
des de investigación, desarrollo y exten-
sión. Paralelamente, a principios de los
70 se inició un programa de investiga-
ción científico-tecnológica en el Instituto,
el cual estuvo orientado en sus inicios a
un conocimiento de la distribución de las
serpientes venenosas de Costa Rica y al
estudio de las características inmunológi-
cas de los venenos, con miras a mejorar
las mezclas de inmunización utilizadas en
la producción de los antivenenos. Asimis-
mo, se inició la actividad de extensión y
se integró un equipo inicial de docentes-
investigadores.
La investigación científico-tecnológica:
hacia la comprensión del
envenenamiento ofídico y hacia
mejores formas de tratamiento
Los esfuerzos del Insti-
tuto en investigación científico-tecnológi-
ca han transitado por diversas etapas.
Luego de una fase inicial con énfasis en
estudios taxonómicos de las serpientes y
de caracterización inmunológica de los
venenos, a partir de los años 80 se inició
un esfuerzo por investigar la fisiopatolo-
gía del envenenamiento ofídico y la bio-
química de los venenos. Se centró el in-
terés en el veneno de la serpiente Bo-
throps asper (llamada localmente “tercio-
pelo” o “barba amarilla”), por ser la de
mayor importancia médica en Centroamé-
rica. Inicialmente se caracterizó los efec-
tos patológicos inducidos por el veneno
total o crudo y, posteriormente, se purifi-
có la primera miotoxina (toxina que pro-
duce necrosis muscular) de este veneno
(Gutiérrez et al., 1984). Con ello se abrió
un campo fructífero de investigación rela-
cionado con el estudio bioquímico,
inmunológico y patológico de miotoxi-
nas, enfrentándose preguntas cada vez
más complejas y ambiciosas y publicán-
dose trabajos en revistas especializadas
de alto nivel internacional.
Esta tónica de avanzar
en profundidad en los temas de estudio
se ha mantenido como norte de los es-
Figura 1. Número total de publicaciones científicas de los investigadores del Instituto Clo-
domiro Picado desde 1970 hasta 1997.
Figura 2. Número de publicaciones científicas de los investigadores del Instituto, de acuer-
do a si fueron publicadas en revistas nacionales o internacionales, desde 1970 hasta 1997.
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fuerzos científicos del Instituto, lo cual
se traduce en un aumento cualitativo y
cuantitativo de su producción científica
(ver Figuras 1 y 2). Quizá el tema de tra-
bajo que mejor refleja esta filosofía es el
estudio de las miotoxinas de venenos,
responsables por la necrosis muscular lo-
cal que caracteriza estos envenenamien-
tos. En el Instituto se han aislado y ca-
racterizado más de 10 miotoxinas de ve-
nenos latinoamericanos, mediante trabajo
realizado en el mismo Instituto y con va-
liosas colaboraciones de varios laborato-
rios en otros países. Se ha propuesto una
hipótesis para explicar el mecanismo de
acción de las miotoxinas (Gutiérrez y Lo-
monte, 1997) y se ha identificado el sitio
de la molécula responsable por la toxici-
dad (Lomonte et al., 1994). La experien-
cia ganada en el trabajo con miotoxinas
se ha extendido a otros tipos de toxinas
y actualmente se trabaja fuertemente en
el estudio de las toxinas hemorrágicas de
los venenos, de las fosfolipasas A2 tóxi-
cas, de los inhibidores de toxinas presen-
tes en los sueros sanguíneos de las mis-
mas serpientes y de las neurotoxinas de
venenos de serpientes coral. Es importan-
te aclarar que la disminución observada
en publicaciones en revistas locales (Fi-
gura 2) no debe interpretarse como una
desvinculación de los investigadores con
relación al medio nacional. Por el contra-
rio, el Instituto desarrolla una intensa ac-
tividad de extensión (ver adelante), me-
diante la cual se trasladan los conoci-
mientos generados por los investigadores
a la población general del país. Lo que sí
se ha fomentado es un aumento en la ca-
lidad de las publicaciones científicas y su
presentación a revistas internacionales de
alta exigencia académica.
Concomitantemente se han
desarrollado otras líneas de investigación.
Quizá la más fuerte se relaciona con el
conocimiento de la capacidad neutralizante
de los antivenenos y con el mejoramiento
de la tecnología para producir este inmu-
nobiológico. Dada la enorme variación
bioquímica e inmunológica de los venenos
de serpientes, la especificidad de los anti-
venenos producidos en diferentes países
varía, por lo que un antiveneno producido
en un país determinado no es necesaria-
mente efectivo contra los venenos de es-
pecies distribuídas en otros países. Esta si-
tuación, que no se da con otros sueros
hiperinmunes, motivó el desarrollo de una
línea de investigación en el Instituto Clo-
domiro Picado. Inicialmente se adaptaron
y desarrollaron métodos de laboratorio
simples y económicos que permiten eva-
luar las principales actividades tóxicas de
los venenos y su neutralización por anti-
venenos. Estas metodologías han sido uti-
lizadas no sólo en el Instituto, sino que se
han difundido a otros países de la región,
mediante proyectos colaborativos, que han
permitido una evaluación de antivenenos
producidos en Costa Rica, México, Brasil,
Colombia, Perú y Francia (Gutiérrez et al.,
1996). Más aún, se ha propuesto formal-
mente a las autoridades de salud de Cen-
troamérica la adopción de estos métodos
como normas para evaluar los antivenenos
que se distribuyen en la región. El objeti-
vo final de este esfuerzo es garantizar que
los Ministerios de Salud de la región estén
en capacidad de garantizar la calidad de
los antivenenos que se están aplicando a
los pacientes mordidos por serpientes. Pa-
ralelamente, y mediante colaboraciones
con investigadores clínicos de Colombia y
Costa Rica, se han efectuado estudios clí-
nico-terapéuticos que han corroborado la
eficacia y seguridad de los antivenenos
producidos en Costa Rica.
El establecimiento de es-
fuerzos colaborativos y alianzas estratégi-
cas con otros centros y grupos de investi-
gación, tanto en Costa Rica como en el
extranjero, ha sido un recurso que el ICP
ha utilizado para superar las dificultades
inherentes al medio y la carencia de cier-
tos equipos especializados. Ello ha lleva-
do a desarrollar una serie de proyectos
conjuntos con científicos de las Universi-
dades de Costa Rica, Nacional de Costa
Rica, Oklahoma, Wyoming, Tel Aviv,
Roma, Valencia, Texas, Gotemburgo, Es-
tadual Paulista, Sao Paulo, Pernambuco,
Antioquia y Autónoma de México, entre
otras, así como con los Institutos Butan-
tan, Ezequiel Dias (FUNED), Pasteur y
Karolinska, de Brasil, Francia y Suecia.
Estas alianzas han permitido acometer el
estudio de la estructura y mecanismo de
acción de toxinas con recursos inexisten-
tes en Costa Rica. Paralelamente, muchas
de estas colaboraciones han permitido el
intercambio de investigadores, con el
consecuente impacto en la formación de
recursos humanos de alto nivel. La expe-
riencia en este campo ha demostrado que
es posible, para un grupo de investiga-
ción relativamente pequeño, potenciar sus
posibilidades mediante las alianzas estra-
tégicas, consolidando algunas áreas de
fortaleza propias y recurriendo a las cola-
boraciones en otras líneas de trabajo.
Cabe destacar que la labor científica de
los investigadores del Instituto ha sido
galardonada en dos ocasiones con el Pre-
mio Nacional de Ciencia y Tecnología y
con el premio TWAS-CONICIT y en una
ocasión con el galardón Sven Brohult
que otorga la International Foundation
for Science (IFS).
La docencia de grado y posgrado:
hacia la formación de recursos
humanos de alto nivel
Los investigadores del
Instituto han estado permanentemente
vinculados a la docencia de grado y pos-
grado en la Universidad de Costa Rica,
en los temas de Inmunología, Bioquímica
y Patología Celular, participando activa-
mente en el Sistema de Estudios de Pos-
grado de dicha Universidad y en el Pro-
grama de Posgrado en Ciencias Biomédi-
cas Centroamérica-Instituto Karolinska.
Muchos de los aportes científicos del Ins-
tituto han salido de tesis de posgrado.
Por otra parte, en el Instituto han efec-
tuado pasantías muchos investigadores y
estudiantes de Brasil, Argentina, España,
Figura 3. Evolución de la producción de antivenenos por el Instituto Clodomiro Picado
desde 1970 hasta 1998. Se incluyen todos los tipos de antivenenos producidos (polivalen-
te, anti-coral, anti-gargantilla), aunque la mayor parte de la producción corresponde al an-
tiveneno polivalente.
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Ecuador, Perú, Colombia, Guatemala y
Panamá. Esta intensa actividad docente
ha fomentado importantes vínculos cola-
borativos con muchos grupos en el país y
en el resto de Latinoamérica.
La producción de antivenenos y
el desarrollo tecnológico: aportes
a la biotecnología costarricense
La producción de anti-
venenos ha sido una constante en el tra-
bajo del ICP. En un inicio se producían
alrededor de 10.000 frascos al año, canti-
dad suficiente para satisfacer las necesi-
dades nacionales. Sin embargo, a partir
de los años 80 se planteó la necesidad de
aumentar la producción, con miras a
abastecer las necesidades de otros países
de la región. Este fenómeno ocurrió con-
comitantemente con un cambio de actitud
en la Universidad de Costa Rica en rela-
ción con las actividades de vinculación
remunerada con el sector externo (Gutié-
rrez et al., 1990). La producción de anti-
venenos dejó entonces de ser una activi-
dad universitaria atípica, y muchas veces
cuestionada, para convertirse más bien en
un ejemplo de vinculación efectiva con el
sector externo. La producción y venta de
sueros antiofídicos se ha consolidado,
tanto en sus aspectos tecnológicos como
en su organización, existiendo actualmen-
te en el ICP una División de Producción.
La producción ha llegado a niveles de
55.000 frascos anuales (ver Figura 3), lo
cual permite satisfacer las necesidades de
antiveneno de toda la región centroameri-
cana. En la actualidad el Instituto coordi-
na esfuerzos con los Ministerios de Salud
de los países centroamericanos para ga-
rantizar una adecuada distribución de an-
tivenenos a toda la región y para estable-
cer programas de capacitación en preven-
ción y manejo del accidente ofídico.
Paralelamente a un au-
mento cuantitativo en el volumen de pro-
ducción, la sección de Desarrollo Tecnoló-
gico del ICP finalizó con éxito, en 1994,
un proyecto tendiente a adaptar una nue-
va tecnología para la producción de anti-
venenos, basada en la purificación de las
inmunoglobulinas mediante precipitación
con ácido caprílico (Rojas et al., 1994).
Esta tecnología ha reducido considerable-
mente los costos de producción y el tiem-
po requerido para fraccionar un lote de
suero; además, con ella se obtiene un pro-
ducto de mucho mayor pureza y que indu-
ce menos reacciones adversas en los pa-
cientes. El éxito de este nuevo antiveneno
ha sido demostrado en varios estudios clí-
nico-terapéuticos efectuados en hospitales
de Costa Rica. Esta situación evidencia la
importancia de que los centros de produc-
ción de antivenenos cuenten con laborato-
rios de investigación y desarrollo que per-
mitan mejorar constantemente sus produc-
tos. El continuo intercambio entre las ne-
cesidades de la División de Producción
del ICP y los proyectos de la División de
Investigación constituyen un ingrediente
básico en el trabajo cotidiano de este Ins-
tituto.
Los ingresos por venta
de antivenenos aseguran la operación y
crecimiento del ICP. El modelo desarro-
llado ha demostrado que la denominada
“venta de bienes y prestación remunerada
de servicios” es una actividad que no tie-
ne por qué atentar contra las labores
esenciales de la Universidad, siendo más
bien un instrumento de apoyo para las
mismas; lo importante, como ha ocurrido
en el caso del ICP, es que este tipo de
actividad se inscriba y planifique en un
contexto académico y deba tener un im-
pacto favorable en la calidad de vida y
en desarrollo social y económico del
país. La valiosa experiencia acumulada
por el personal técnico y profesional del
Instituto en la producción de antivenenos
permitió, a inicios de la década de los
90, el planteamiento de una nueva etapa:
el desarrollo tecnológico con miras a la
producción de otras líneas de biológicos.
Actualmente se trabaja en tecnologías
para la producción de antitoxina tetánica,
toxoide tetánico, suero anti-parvovirus y
anticuerpos monoclonales de uso diag-
nóstico para Banco de Sangre.
Figura 4. Evolución de la tasa de mortalidad por accidente ofídico en Costa Rica desde
1952 hasta 1993. La tasa de mortalidad se expresa como personas fallecidas por envenena-
miento ofídico por 100.000 habitantes por año.
La acción social: contribución a la pre-
vención y tratamiento del accidente
ofídico
La investigación científi-
co-tecnológica y la produccción de anti-
venenos se han complementado con una
intensa actividad de extensión o acción
social, basada en la difusión del conoci-
miento sobre las serpientes, los envenena-
mientos, su prevención y tratamiento.
Esta actividad se ha desarrollado de mu-
chas formas y ha permitido abarcar un
auditorio social muy amplio; entre las
modalidades de extensión se incluyen las
exhibiciones de serpientes, las charlas y
seminarios a grupos laborales, estudianti-
les y comunales, la capacitación de per-
sonal técnico de instituciones públicas y
privadas y los seminarios médicos. A lo
largo de casi tres décadas se ha transmiti-
do un conjunto de conocimientos a más
de 500.000 personas, lo cual constituye
el cimiento fundamental de la prevención
y el adecuado tratamiento del accidente
ofídico. Mediante esta actividad, el ICP
se ha vinculado, intensa y eficazmente, a
la sociedad costarricense.
Uno de los frutos de
este esfuerzo sostenido en acción social
es el hecho de que en muchas comunida-
des de Costa Rica prácticamente se ha
abandonado el curanderismo como recur-
so para enfrentar los envenenamientos
186 MAY - JUN 1999, VOL. 24 Nº 3
ofídicos. Las personas mordidas por ser-
pientes conocen que estos accidentes son
emergencias médicas que deben ser aten-
didas en hospitales u otros centros de sa-
lud y no de manera empírica por curan-
deros. Como consecuencia, los mordidos
por serpientes llegan relativamente rápido
a los hospitales, facilitándose así el trata-
miento seroterápico.
Conclusión: el ICP como un modelo
integral en la solución de un problema
regional
Pese a ser una institu-
ción relativamente pequeña (en la actuali-
dad cuenta con 35 funcionarios, incluyen-
do 10 investigadores), el ICP ha logrado
metas de gran trascendencia en los pla-
nos científico, productivo y de extensión.
Todos los esfuerzos se han integrado al-
rededor de un objetivo: solucionar el pro-
blema del ofidismo en Costa Rica. Prue-
ba fehaciente del éxito obtenido lo cons-
tituyen los indicadores de productividad,
tanto en publicaciones científicas como
en frascos de antiveneno producidos y en
actividades de extensión. Pero la princi-
pal evidencia de la labor del ICP quizá la
constituye el drástico descenso en la tasa
de mortalidad por mordedura de serpiente
en el país (Figura 4). Por otra parte, la
venta de antivenenos le ha permitido al
ICP desarrollar un exitoso modelo de
autogestión en medio de la dificultades
presupuestarias propias de una universi-
dad pública. Este modelo, que ha demos-
trado ser sostenible al cabo de los años,
garantiza que gran parte del gasto opera-
tivo y de los planes de crecimiento del
ICP sean financiados mediante la venta
de antivenenos. En la actualidad se está
iniciando un proceso de ampliación de
las metas del Instituto a otros países de
la región centroamericana, no sólo me-
diante el abastecimiento de antivenenos,
sino también efectuando asesorías en ma-
teria de prevención y tratamiento y coad-
yuvando en la formación de recurso hu-
mano especializado en la región. Así, los
logros obtenidos en Costa Rica podrían
ser extendidos a toda la región centro-
americana en el mediano plazo.
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