UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS RECOMENDACIONES FARMACOLÓGICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN: ANÁLISIS COMPARATIVO DE RECOMENDACIONES FARMACOLÓGICAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN EN GUÍAS INTERNACIONALES VS. MEDICAMENTOS DE LA LISTA OFICIAL DE LA CAJA COSTARRICENSE DE SEGURO SOCIAL. Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del Comité de la Especialidad en Psiquiatría para optar por el grado y título de Especialista en Psiquiatría SUSTENTANTE: ADRIANA VALERIO ZAMORA TUTORA: DRA. AMANDA CASTRO MONTENEGRO Sede Rodrigo Facio 2025 ii Agradecimientos y Dedicatoria A mis padres Eliécer y Teresita por su amor, cariño y apoyo incondicional durante toda mi formación. Por enseñarme la importancia del esfuerzo, perseverancia y trabajo duro. Sin su guía y motivación culminar este sueño no habría sido posible. A mis hermanos Tania y Juan José quienes me han inspirado para continuar mi formación académica. Me han apoyado y me han brindado su amor y comprensión durante todo este proceso. A mis compañeros de generación con quienes he compartido este espacio y se han convertido en parte importante de mi vida. Los admiro profundamente, tanto por su calidad personal como profesional. A mis terapeutas Dr. Luis Carlos Sancho Torres, MPsc. Mónica Milgram, Lic. María Paula Carvajal, a quienes agradezco su infinita sabiduría, así como su apoyo y contención brindados durante este proceso. Quiero dedicar y expresar mi más sincero agradecimiento a la doctora Amanda Castro Montenegro por ser siempre una persona sincera, excelente profesional, por tomar de su tiempo para revisar este trabajo y brindarme recomendaciones para mejorar. Finalmente, quisiera brindar un agradecimiento especial al Dr. Elmer Valverde quien me ha brindado su apoyo. Sus atinados comentarios y observaciones durante este proceso me dieron mayor impulso para llevar a cabo este proceso. iii Programa de Posgrado en Especialidades Médicas Posgrado de Psiquiatría APROBACIÓN TRABAJO FINAL DE GRADUACIÓN La dirección del Comité de Posgrado en Psiquiatría y este tribunal hacen constar que el trabajo final de graduación “Recomendaciones Farmacológicas para el Tratamiento de la Depresión: Análisis Comparativo de Recomendaciones Farmacológicas en el Tratamiento de la Depresión en Guías Internacionales Actuales vs. Medicamentos de la lista oficial de la Caja Costarricense de Seguro Social.” Elaborado por Adriana Valerio Zamora fue sometido a revisión por el tribunal examinador y es aprobado cumpliendo de esta forma con lo estipulado por la universidad de Costa Rica y el Centro de Desarrollo Estratégico e Información en Salud y Seguridad Social para optar por el título de Especialista en Psiquiatría. Dr. Roberto Chavarría Bolaños Coordinador Nacional Comité Director Posgrado de Psiquiatría Médico Especialista en Psiquiatría de Interconsulta y Enlace Dr. Elmer Valverde Alfaro Lector de Tesis Médico Especialista en Psiquiatría Dra. Amanda Castro Montenegro Tutora de Tesis Médico Especialista en Psiquiatría Dra. Adriana Valerio Zamora Sustentante Ingeniería Sello iv Yo, Adriana Valerio Zamora, con cédula de identidad 1-1377-0681, en mi condición de autor del TFG titulado: Recomendaciones Farmacológicas para el Tratamiento de la Depresión: Análisis Comparativo de Recomendaciones Farmacológicas en el Tratamiento de la Depresión en Guías Internacionales vs. Medicamentos de la Lista Oϔicial de la Caja Costarricense de Seguro Social. Autorizo a la Universidad de Costa Rica para digitalizar y hacer divulgación pública de forma gratuita de dicho TFG a través del Repositorio Institucional u otro medio electrónico, para ser puesto a disposición del público según lo que establezca el Sistema de Estudios de Posgrado. SI  NO  *En caso de la negativa favor indicar el tiempo de restricción: ________________ año (s). Este Trabajo Final de Graduación será publicado en formato PDF, o en el formato que en el momento se establezca, de tal forma que el acceso al mismo sea libre, con el ϐin de permitir la consulta e impresión, pero no su modiϐicación. Maniϐiesto que mi Trabajo Final de Graduación fue debidamente subido al sistema digital Kerwá y su contenido corresponde al documento original que sirvió para la obtención de mi tı́tulo, y que su información no infringe ni violenta ningún derecho a terceros. El TFG además cuenta con el visto bueno de mi Director (a) de Tesis o Tutor (a) y cumplió con lo establecido en la revisión del Formato por parte del Sistema de Estudios de Posgrado. INFORMACIÓN DEL ESTUDIANTE: Nombre Completo: Adriana Valerio Zamora Número de Carné: A96390 Número de cédula:1-1377-0681 Correo Electrónico: adrianavaleriomd@gmail.com Fecha: 05/07/2025 Número de teléfono: 8320-9798 Nombre de la Directora de Tesis o Tutora: Dra. Amanda Castro Montenegro FIRMA ESTUDIANTE Nota: El presente documento constituye una declaración jurada, cuyos alcances aseguran a la Universidad, que su contenido sea tomado como cierto. Su importancia radica en que permite abreviar procedimientos administrativos, y al mismo tiempo genera una responsabilidad legal para que quien declare contrario a la verdad de lo que maniϐiesta, puede como consecuencia, enfrentar un proceso penal por delito de perjurio, tipiϐicado en el artı́culo 318 de nuestro Código Penal. Lo anterior implica que el estudiante se vea forzado a realizar su mayor esfuerzo para que no sólo incluya información veraz en la Licencia de Publicación, sino que también realice diligentemente la gestión de subir el documento correcto en la plataforma digital Kerwá. Autorización para digitalización y comunicación pública de Trabajos Finales de Graduación del Sistema de Estudios de Posgrado en el Repositorio Institucional de la Universidad de Costa Rica. iv v Información del Investigador Nombre Completo Adriana Valerio Zamora Número de cédula 113770681 Dirección de domicilio San José, Montes de Oca, Sabanilla Teléfono domiciliar No aplica Teléfono celular +50683209798 Correo electrónico adrianavaleriomd@gmail.com Título Profesional Residente de Psiquiatría Grado académico Licenciatura en medicina y cirugía Especialidad (si aplica) incluya detalles completos de las calificaciones, grados académicos, títulos o experiencia previa relevante para la adecuada conducción del proyecto Residente de Psiquiatría Código profesional 13880 Instituciones donde labora Caja Costarricense de Seguro Social Nombre(s) del (os) centro(s) asistencial(es) donde labora (si aplica) Hospital Nacional de Salud Mental Manuel Antonio Chapuí y Torres Código de autorización como investigador CONIS No aplica Número de investigaciones activas Ninguna vi Índice Resumen ........................................................................................................................................................ ix Abstract........................................................................................................................................................... x Índice de Tablas y Figuras ...................................................................................................................... xi Lista de abreviaturas .............................................................................................................................. xii Introducción ................................................................................................................................................. 1 Justificación ................................................................................................................................................... 4 Pregunta de investigación ....................................................................................................................... 6 Objetivos: ....................................................................................................................................................... 7 Objetivo General ..................................................................................................................................... 7 Objetivos Específicos: ........................................................................................................................... 7 Metodología: ................................................................................................................................................. 8 Diseño y Enfoque .................................................................................................................................... 8 Estrategias de Búsqueda y selección de fuentes ........................................................................ 9 Criterios de Inclusión ......................................................................................................................... 11 Fuentes de Información .................................................................................................................... 11 Análisis de Datos .................................................................................................................................. 12 Marco teórico referencial ..................................................................................................................... 13 Epidemiología Descriptiva ............................................................................................................... 13 Carga Global de la Enfermedad .................................................................................................. 14 Prevalencia de los Trastornos Depresivos ............................................................................ 14 Estadísticas en Costa Rica ............................................................................................................ 15 Impacto de los Trastornos Depresivos ....................................................................................... 16 Discapacidad ..................................................................................................................................... 16 Impacto Económico ........................................................................................................................ 16 Impacto del COVID-19 ................................................................................................................... 17 Contexto y bases fisiopatológicas de la depresión ................................................................. 17 Curso de la Enfermedad ............................................................................................................... 18 Neurobiología de la Depresión .................................................................................................. 18 Teorías sobre la Fisiopatología de la Depresión ................................................................. 19 Monoaminérgica.. ....................................................................................................................... 20 Disfunción Glutamatérgica. ..................................................................................................... 22 vii Disfunción del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal. ................................................ 23 Disfunción Inmunológica. ........................................................................................................ 24 Disfunción de Neuroplasticidad y Neurogénesis.. .......................................................... 27 Disregulación del Ciclo Circadiano. ..................................................................................... 28 Disregulación de Sistemas Opioide y Endocannabinoide.. ......................................... 28 Genética y Epigenética. ............................................................................................................. 29 Circuitos Neuronales Implicados en la Depresión. ............................................. 30 Definición de Trastorno Depresivo .......................................................................................... 30 Diagnóstico ........................................................................................................................................ 31 Factores de Riesgo .............................................................................................................................. 35 Cribado .................................................................................................................................................... 36 Tratamiento farmacológico de la depresión ............................................................................. 37 Pruebas farmacogenómicas para el tratamiento de la depresión ................................ 40 Revisión de fármacos para el tratamiento de la depresión ............................................ 41 Antidepresivos.. ........................................................................................................................... 41 Inhibidores selectivos de Recaptura de Serotonina .............................................. 41 Inhibidores de la Recaptura de Serotonina y Norepinefrina… ..................................... 42 Antidepresivos Atípicos. ............................................................................................................. 43 Moduladores de la Serotonina................................................................................................. 44 Antidepresivos Tricíclicos (ATC).. ........................................................................................... 46 Inhibidores de la Monoaminoxidasa (IMAO) ..................................................................... 47 Antagonistas N-metil-D-aspartato (NMDA).. ..................................................................... 48 Reguladores del Estado de Ánimo ........................................................................................ 49 Antipsicóticos. .............................................................................................................................. 49 Análisis y Discusión ................................................................................................................................ 51 Lista Oficial de Medicamentos de CCSS ....................................................................................... 51 Medicamentos Incluidos Aprobados para la Prescripción por Psiquiatría en la Lista Oficial de Medicamentos (LOM) y su uso a Nivel de la CCSS ............................................. 52 Antidepresivos ................................................................................................................................. 52 Antipsicóticos ................................................................................................................................... 53 Hipnóticos Sedantes ....................................................................................................................... 54 Anticonvulsivantes ......................................................................................................................... 55 viii Recomendaciones Farmacológicas de las Guías Propuestas .............................................. 56 Análisis comparativo: Guías farmacológicas vs. LOM ........................................................... 74 Recomendaciones .................................................................................................................................... 84 Conclusiones .............................................................................................................................................. 87 Referencias ................................................................................................................................................. 88 Anexos .......................................................................................................................................................... 95 ix Resumen La intervención farmacológica es una estrategia fundamental en el tratamiento de la depresión y las guías internacionales recomiendan ciertas intervenciones basadas en evidencia científica; por otro lado, la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) cuenta con una Lista oficial de medicamentos (LOM) cuyo propósito es asegurar la transparencia y objetividad en la selección de medicamentos para facilitar el acceso a tratamientos adecuados de forma organizada y regulada. Esta investigación compara las recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de la depresión existentes en renombradas guías clínicas internacionales con los medicamentos disponibles en la LOM. Se encontró principalmente una oferta limitada de medicamentos en la LOM, restricciones tanto para los profesionales en psiquiatría, así como aquellos en atención primaria. Esto no permite ajustarse a las recomendaciones farmacológicas de las guías internacionales, basadas en evidencia científica. Por ello, una de las principales recomendaciones y conclusiones es sugerir a la CCSS una revisión exhaustiva y periódica de la oferta de medicamentos incluidos en la LOM. Palabras Clave: Depresión, Trastorno del estado de ánimo, Tratamiento farmacológico, Guías Internacionales, Lista official de medicamentos (LOM), Caja Costarricense de Seguro Social, Epidemiología, Brechas en tratamiento, Atención en Salud Mental, Costa Rica. x Abstract Pharmacological intervention is a critical strategy in the treatment of depression, international guidelines provide evidence-based interventions. Conversely, the Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) maintains an official List of Medicines (LOM) aimed at ensuring transparency and objectivity in medication selection to facilitate organized and regulated access to appropriate treatments. This study compares the pharmacological recommendations outlined in renowned international clinical guidelines for depression with the medications available in the LOM. The findings reveal a limited availability of medications within the LOM, coupled with restrictions affecting both psychiatric specialists and primary care providers. These limitations hinder adherence to evidence-based pharmacological guidelines. Therefore, a key recommendation from this research is to advise the CCSS to undertake a comprehensive and periodic review of the medications included in the LOM to optimize treatment options for depression. Key words: Depression, Mood disorders, Pharmacological treatment, International Guidelines, Epidemiology, Mental Health, Costa Rica. xi Índice de Tablas y Figuras Tabla 1 ........................................................................................................................................................ 10 Tabla 2 ........................................................................................................................................................ 20 Tabla 3 ........................................................................................................................................................ 32 Tabla 4 ........................................................................................................................................................ 33 Tabla 5 ........................................................................................................................................................ 57 Tabla 6 ........................................................................................................................................................ 61 Tabla 7 ........................................................................................................................................................ 65 Tabla 8 ........................................................................................................................................................ 69 Tabla 9 ........................................................................................................................................................ 70 Tabla 10 ...................................................................................................................................................... 76 Tabla 11 ...................................................................................................................................................... 80 Figura 1…………………………………………………………………………………………………………… 26 xii Lista de abreviaturas 2-AG 2-araquidonilglicerol 5-HT Serotonina AMPA α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato ATC antidepresivos tricíclicos BAP British Association for Psychopharmacology Guidelines BDI Inventario de depresión de Beck BDNF Factor Neurotrófico derivado del Cerebro BHE Barrera Hematoencefálica CANMAT Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments CCP Centro Centroamericano de Poblaciones CCSS Caja Costarricense de Seguro Social CIE 11 Clasificación Internacional de Enfermedades 11ª edición COVID-19 Coronavirus Disease 2019 DA Dopamina DeCs Descriptores en Ciencias de la Salud DSM 5 TR Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales 5ª edición Texto Revisado EEUU Estados Unidos xiii Glu Glutamato HAMD Escala Hamilton para Depresión HHS Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal IL-1β Interleucina 1β IL-6 Interleucina 6 IMAO Inhibidores de la Monoaminooxidasa INEC Instituto Nacional de Estadística y Censo IRN inhibidor de Recaptura de Norepinefrina IRND Inhibidor de Recaptura de Norepinefrina y Dopamina IRS Inhibidor de Recaptura de Serotonina IRSN Inhibidor de Recaptura de Serotonina y Norepinefrina ISRS Inhibidor Selectivo de Recaptura de Serotonina JAMA Journal of the American Medical Association LOM Lista oficial de medicamentos MADRS Escala de depresión Montgomery Adsberg MAO Monoaminooxidasa MAO-A Monoaminooxidasa A MAOA Monoaminoxidasa A xiv MAO-B Monoaminooxidasa B MeSH Medical Subject Headings mGluR receptores metabotrópicos de Glutamato mTOR diana de la Rapamicina NA Noradrenalina NMDA ácido N-metil-D aspártico NTF Neurotrofinas OMS Organización mundial de la salud OR Odds Ratio PHQ2 Patient Health Questionnaire-2 PHQ9 Patient Health Questionnaire-9 RANZCP Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists SARS-CoV-2 SERT Transportador de Serotonina SNC Sistema nervioso central TNF-α Factor de necrosis tumoral alfa 1 Introducción La depresión es un trastorno del estado de ánimo que afecta a millones de personas en todo el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es una de las principales causas de discapacidad a nivel global OMS, (2017). Además, según la publicación de Liu et al. (2024), la incidencia global de este trastorno en el año 2019 fue estimada en 290 millones de casos. Este trastorno no solo impacta la salud psicológica de los individuos, sino que también tiene repercusiones significativas en su funcionamiento social y laboral. Según datos publicados por la OMS (2017), se estima que el trastorno de la depresión afecta alrededor de un 5% de la población de adultos a nivel mundial. A su vez, afecta en mayor medida a las mujeres tal y como explican Ferrari et al. (2010) en su estudio. Nuestro país no escapa a esta realidad mundial y cada día es más frecuente el diagnóstico de dicho trastorno. Miles de costarricenses consultan al año en los servicios de atención primaria, segundo nivel, tercer nivel, debido a estos padecimientos. Pese a lo anterior, según lo propuesto por Sequeira Cordero et al. (2021), en Costa Rica no hay disponibilidad de datos fiables estadísticos sobre la epidemiología de este trastorno, aun así, según datos recolectados por estos autores, obtenidos de instituciones como el Instituto Nacional de Estadística y Censo (INEC) y el Centro Centroamericano de Poblaciones (CCP) se documentó un incremento en los casos reportados por diagnóstico de Depresión entre los años 2014 y 2017. 2 Existen diversas guías internacionales sobre el tratamiento farmacológico para la depresión, las cuales, de acuerdo con la evidencia científica disponible y consenso de expertos, hacen recomendaciones que el clínico pueda utilizar para establecer la farmacoterapia adecuada para cada paciente. La intervención farmacológica se ha consolidado como una estrategia clave en el tratamiento de la depresión, y su correcta implementación puede impactar de forma importante en la mejoría de la calidad de vida de los pacientes con este diagnóstico. En Costa Rica se cuenta con atención en la especialidad de psiquiatría, tanto a nivel privado como en la Caja Costarricense de Seguro Social. Existen medicamentos disponibles en la CCSS y en el sector privado, los cuales se encuentran regulados por el Ministerio de Salud de Costa Rica. La CCSS cuenta con la Lista oficial de medicamentos (LOM) que se utiliza como base para el tratamiento de esta condición. Todas las intervenciones farmacológicas deben estar basadas en evidencia científica. Es de importancia resaltar, además, que toda terapia farmacológica debe dirigirse de forma individualizada, de acuerdo con la sintomatología del paciente y la evidencia disponible, tal y como se plantea en múltiples guías de recomendaciones clínicas. En esta investigación se busca identificar y comparar las recomendaciones de tratamiento farmacológico, según guías internacionales, en contraste con los medicamentos disponibles en la LOM. Lo anterior, con la finalidad de evaluar las recomendaciones actuales en las guías y hallar las posibles discrepancias entre las guías y los medicamentos disponibles en la Lista Oficial de Medicamentos, de tal manera que 3 se puedan establecer recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de la depresión en distintos pacientes. Por último, se considera de vital importancia que se realice una actualización constante de las guías de tratamiento y la lista de medicamentos disponibles en el sistema de salud público. La brecha entre la evidencia científica y la práctica clínica suele ser un reto que debe ser abordado por los proveedores de atención médica y las instituciones para garantizar la efectividad y seguridad de los tratamientos, en búsqueda del mejor abordaje para cada paciente. 4 Justificación La investigación bibliográfica de las recomendaciones farmacológicas en el tratamiento de la depresión se considera importante para evaluar, en primera instancia, si hay o no un desfase entre lo recomendado según la evidencia científica más actualizada y la LOM que se utiliza en la CCSS para el tratamiento farmacológico de los pacientes. En segunda instancia, de una investigación de este tipo pueden surgir orientaciones para la actualización y optimización de listados de medicamentos recomendados, según evidencia científica (como en el caso de la LOM), y cuyo efecto sea un mejoramiento en los tratamientos farmacológicos que, a su vez, impacten positivamente en la calidad de vida de los pacientes. En fin, se busca proporcionar conocimiento basado en evidencia científica que sirva de base para llevar a cabo los cambios necesarios para la prescripción de los tratamientos para el trastorno de la depresión. De tal manera que, como efecto de este aporte, si los cambios se llevan a cabo, se garantice a los pacientes una atención adecuada y personalizada basada en evidencia. Pues, como ya se ha indicado, el trastorno depresivo se ha convertido en una de las principales preocupaciones de salud pública a nivel mundial y estos trastornos afectan todos los aspectos de la vida del paciente, además de afectar su desempeño en la esfera social, laboral y familiar. Según la OMS (2021), "la depresión es una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo, afectando a más de 264 millones de personas" (p. 5). Esto explica la gran necesidad de realizar investigaciones que analicen y comparen las pautas de tratamiento, especialmente en países con sistemas de salud diferenciados. Este es el caso de Costa Rica que cuenta con el Ministerio de Salud que regula los medicamentos, 5 y con instituciones como la Caja Costarricense de Seguro Social que suministran atención en salud a la mayor parte de la población que habita en Costa Rica. Uno de los objetivos fundamentales de este estudio es identificar principalmente las disparidades entre las recomendaciones de las guías internacionales y los medicamentos incluidos en la lista oficial de la CCSS. Esto es crucial pues el acceso a un tratamiento adecuado, y dirigido a cada caso, puede hacer la diferencia entre la resolución o no del padecimiento. La identificación de estos contrastes permitirá a los investigadores y a los profesionales de la salud, responsables de las políticas, trabajar en estrategias para cerrar las brechas de atención y tratamiento. Esto no solo contribuirá a una mejora en la calidad del servicio, sino que también fomentará un enfoque más integral de la salud mental. El contexto costarricense es único debido a sus políticas de salud pública que, aunque ofrecen cobertura a una gran parte de la población, pueden limitar el acceso a tratamientos basados en la evidencia más reciente, a causa de la restringida lista de fármacos de los que se dispone. 6 Pregunta de investigación La depresión es un trastorno mental prevalente que tiene un profundo impacto en la calidad de vida de quienes lo sufren, y ya es considerado como un problema de salud pública. A pesar de la existencia de múltiples tratamientos farmacológicos que han demostrado su eficacia, la implementación de estos tratamientos según recomendaciones en diferentes contextos geográficos y económicos puede ser inconsistente. En Costa Rica, el sistema de salud pública está representado por la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS). Esta institución proporciona atenciones en salud especializada, a la mayoría de los habitantes del país. En cuanto a tratamientos farmacológicos dispone de la Lista oficial de medicamentos que se utiliza en el abordaje de diversas condiciones, incluida la depresión. Sin embargo, en muchos casos, esa lista no se alinea con las recomendaciones farmacológicas establecidas en las guías internacionales para el tratamiento de la depresión. A raíz de todo lo planteado surge la siguiente pregunta ¿En qué medida las recomendaciones farmacológicas actuales con mayor evidencia para el tratamiento de la depresión en adultos son compatibles con la Lista oficial de medicamentos del sistema de salud público costarricense (CCSS)? 7 Objetivos: Objetivo General o Examinar y comparar las recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de la depresión en guías internacionales actuales: “Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults”, “Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines (2015)” y “The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders” y contrastarlas con los medicamentos disponibles en la lista oficial de la CCSS en el año 2025. Objetivos Específicos: o Revisar y sistematizar recomendaciones de prescripción farmacológica de algunas guías internacionales actualizadas para el tratamiento de la depresión en adultos. o Identificar los medicamentos aprobados y disponibles en la LOM (Lista oficial de medicamentos de la CCSS) para el tratamiento de la depresión. o Comparar las recomendaciones de las guías internacionales seleccionadas con los medicamentos incluidos en la LOM, identificando coincidencias, discrepancias y posibles brechas terapéuticas. o Elaborar recomendaciones basadas en los hallazgos del análisis comparativo. 8 Metodología: Para realizar esta investigación se plantea un diseño con enfoque cualitativo el cual permite, como bien lo indica Galeano (2004, p.28), su carácter de proceso abierto en el que el conocimiento se va configurando y construyendo a lo largo del proceso investigativo, conforme se cumple cada una de las etapas del proceso. A continuación, se describe el diseño y enfoque de la investigación, las estrategias de búsqueda y selección de fuentes, los criterios de selección de las fuentes, las fuentes seleccionadas y el proceso de análisis de datos. Diseño y Enfoque En este trabajo se presentan los resultados de una investigación con enfoque cualitativo y carácter descriptivo, que se fundamenta en la metodología de revisión bibliográfica. Con este tipo de investigación se busca reunir, analizar y sintetizar información sobre el tema en estudio. La recopilación de información permitió al investigador una visión general del conocimiento que, sobre el tema en estudio, se encuentra en las fuentes bibliográficas; asimismo, le proporcionó datos significativos para el logro de los objetivos; esto es, examinar, comparar, identificar diversos aspectos de las recomendaciones sobre prescripciones farmacológicas para el tratamiento de la depresión, según las fuentes seleccionadas. La orientación descriptiva de la investigación, de acuerdo con lo planteado por Behar (2008), se fundamenta en la caracterización de la unidad de análisis que en este caso se trata de las guías de recomendaciones para tratamiento farmacológico de la depresión y la LOM de la CCSS. Esa perspectiva descriptiva se logra mediante la 9 identificación de las características sustantivas de las guías con respecto al tema en estudio y que proporcionan los fundamentos para la discusión de resultados y las recomendaciones. Conforme al procedimiento de la técnica de revisión bibliográfica se siguieron los siguientes pasos: definición del tema y objetivo, búsqueda exhaustiva de fuentes mediante herramientas digitales, evaluación y selección de las fuentes, análisis y síntesis de la información mediante técnicas propias de la investigación documental, redacción del trabajo de revisión bibliográfica. Estrategias de Búsqueda y selección de fuentes Conforme a las técnicas modernas para efectuar una revisión bibliográfica, se recurrió tanto a las herramientas digitales, como al empleo de técnicas de documentación tradicionales, con el apoyo de software, para organizar y redactar los resultados del proceso de revisión bibliográfica. Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en múltiples bases de datos internacionales reconocidas en el campo de la medicina. El objetivo de esta indagación era obtener información con evidencia científica pertinente para la elaboración de este trabajo final de graduación. Algunas de las bases de datos a las que se recurrió fueron: Pub Med/MEDLINE , EMBASE, Cochrane Library, Scopus, ClinicalKey, SCIELO, EBSCOhost, Dialnet, DYNAMED, ResearchGate. La búsqueda se realizó aplicando una lista de términos MeSH como “Depression”, “Depressive disorder”, “Mood Disorders”, “Antidepressive agents”, “Antipsychotic agents”, “Mood Stabilizers”, “Epidemiology”, “Burden of Disease”, “Prevalence”, “Global 10 Health”, “Guidelines as topic”, “Mental disorders”, “Treatment Outcome”, “Psychotropic Drugs” y DeCs como “Depresión”, “Trastorno Depresivo Mayor”, “Trastornos del Estado de Ánimo”, “Enfermedades Mentales”, “Epidemiología”, “Carga de la enfermedad”, “Prevalencia”, “Salud Global”, “Salud Pública”, “Costa Rica”, “Guías Clínicas”, “Tratamiento”, “Caja Costarricense de Seguro Social” en los cuales se utilizaron operadores booleanos (AND, OR, NOT) . Como resultado de la búsqueda en las bases de datos, se ubicaron 2036 artículos científicos cuya relevancia se evaluó revisando los abstract. Los artículos que cumplían criterios de pertinencia fueron sometidos a un análisis completo, resultando en la selección final de 63 artículos clasificados según el nivel de evidencia CEBM Oxford, como se muestra en la Tabla 1. Tabla 1 Niveles de evidencia según Oxford Clinical Evidence Based Medicine Recomendación Clasificación Nivel de evidencia Cantidad de artículos A Metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados I A 3 Ensayo clínico controlado aleatorizado IB 2 B Metaanálisis de estudios de cohorte. Revisión sistemática de estudios de cohortes, o bases de datos. II A 5 Estudios clínicos de cohortes o ensayos clínicos aleatorizados de baja calidad. II B 7 11 Estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, comparativos, observacionales, longitudinales, transversales, caso control, revisiones. III 15 C Series de casos. Estudio de cohortes, casos y controles de baja calidad. IV 9 D Opiniones de expertos. Experiencias clínicas de autoridades de prestigio reconocido. V 22 Total 63 Nota: Adaptado de The Oxford Levels of Evidence (March 2009) por OCEBM Levels of Evidence Working Group. 2009. Criterios de Inclusión Se incluyeron artículos y estudios publicados en inglés o español desde el 2008 hasta el 2025. Todos abordan recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de la depresión; asimismo se incluyeron las guías británicas, canadienses y australiana- neozelandesas. Se excluyeron estudios publicados fuera del periodo establecido, aquellos en los que no se informa sobre la realización de intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la depresión y aquellos con metodologías deficientes, con algunas excepciones, puesto que algunos incluían datos históricos o datos relevantes para la conformación del marco teórico referencial. Fuentes de Información Además de la búsqueda de las fuentes información que le dan contenido al marco teórico referencial (en total 101 fuentes bibliográficas), este estudio de revisión bibliográfica, utiliza como referente las siguientes guías: “Canadian Network for Mood 12 and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023, Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults”, “Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines (BAP)” y “The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists Clinical Practice Guidelines for Mood Disorders (RANZCP)”. Además, utiliza como fuente de información bibliográfica, para la comparación, el documento Lista oficial de medicamentos (LOM), Caja Costarricense de Seguro Social en lo relacionado con los medicamentos de prescripción para el tratamiento de la depresión. Se realiza una revisión exhaustiva de las recomendaciones de las guías en contraste con la información consignada en la LOM y otros artículos científicos o estudios que avalen lo dispuesto en estas guías. Análisis de Datos El proceso de análisis de los datos consistió en una evaluación crítica de las recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de la depresión estipuladas en las guías por evaluar contrastándolas con los medicamentos disponibles en la CCSS, según se consigna en la LOM. Para ello se implementaron los siguientes pasos: 1. Recopilación de las recomendaciones en las guías para el tratamiento farmacológico de la depresión. La recopilación y tabulación de las recomendaciones propuestas en las guías se centró en las estrategias farmacológicas recomendadas, en las especificaciones e indicación de uso. 13 2. Revisión de la oferta farmacéutica en la LOM. Para esto, se identificaron los medicamentos disponibles en la LOM para el tratamiento de la depresión y se confeccionó un listado de medicamentos que incluye agentes antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo y antipsicóticos relevantes. 3. Comparación de las recomendaciones con la oferta farmacológica disponible en la LOM. Se realizó una comparación exhaustiva entre las recomendaciones y los medicamentos disponibles. Se identificaron las consistencias existentes entre los medicamentos mediante una comparación que llevó a establecer las coincidencias de las recomendaciones según ambos enfoques y las discrepancias que surgieron. Además, se analizó la LOM para conocer si esta contaba con medicamentos de primera, segunda o tercera línea. 4. Evaluación cualitativa de las discrepancias. Se analizó la razón por la que existen estas discrepancias con base en la evidencia científica, las políticas de salud pública y la disponibilidad. 5. Presentación de resultados. Los hallazgos se organizaron en tablas comparativas y diagramas de flujo para distinguir las coincidencias y diferencias. Se elaboraron gráficos como medio de visualización de las proporciones y se redactaron las conclusiones. Marco teórico referencial Epidemiología Descriptiva Desde el enfoque con perspectiva cualitativa descriptiva del estudio de la depresión en el que se enmarca este trabajo de investigación, los aspectos en los que se centra la 14 epidemiología descriptiva aportan información no solo sobre quienes padecen la enfermedad sino también sobre la ubicación y períodos en los que ocurren los casos. Carga Global de la Enfermedad En el 2020, la revista The Lancet publicó un estudio sobre la carga global de 369 enfermedades y lesiones en 204 países (Vos et al., 2020). Ese estudio elaboró un análisis detallado de la carga global de enfermedades, lesiones y factores de riesgo a nivel mundial con datos que se obtuvieron desde 1990 hasta 2019; además, se calculó los años de vida ajustados para distintas causas y se analizó el impacto de variables como edad, sexo y regiones geográficas. En esta publicación se hace referencia a los trastornos depresivos y su impacto. Así, en relación con los jóvenes entre 10 a 24 años, se menciona que se encuentra entre las principales causas de discapacidad ajustada por años de vida. Además, indica que es una causa frecuente de carga desde la adolescencia hasta la vejez, es fuente de discapacidad en la carga global de la enfermedad y constituye una carga relevante en términos de años vividos con discapacidad. Lo anterior fundamenta la necesidad de realizar cambios a nivel de políticas públicas para tratar estas condiciones y enfrentar de mejor manera la carga de las enfermedades, de tal manera que se pueden anticipar algunos cambios demográficos y epidemiológicos e identificar oportunidades de mejora en los sistemas de salud. Prevalencia de los Trastornos Depresivos Según lo que plantean Mosquera et al. (2022), se estima que la depresión afecta a más de 280 millones de personas en el mundo. Además, es el origen de importante 15 discapacidad funcional, por lo que este trastorno se considera un problema de salud trascendental en la actualidad. Como lo describen Mosquera et al. (2022, p.4), se ha observado un incremento en la prevalencia de este trastorno en la población mundial. Para el 2015, se pronosticó que alcanzaría un 4,4% según datos de la OMS; sin embargo, en el 2017 la OMS estimó que sería aproximadamente un 5% de los adultos los que sufrirían de depresión. Liu et al. (2020, p. 1), con base en datos de 1990 a 2017, encontraron que la incidencia de casos de depresión había aumentado de 172 millones en 1990 a 258 millones en 2017. Por último, O’Neill et al. (2022, p. 52) estiman que en los EEUU al menos 17.3 millones de personas adultas han experimentado, como mínimo, un episodio depresivo mayor en sus vidas. La prevalencia durante la vida es mayor en las mujeres y se presenta en mayor medida en adultos jóvenes. Estadísticas en Costa Rica Según la revisión realizada, y como mencionan Sequeira Cordero et al. (2021), en Costa Rica no hay disponibilidad de datos fiables estadísticos sobre la epidemiología de la depresión, pues no se cuenta con estudios poblacionales. También señalan que se cuenta con la notificación obligatoria de enfermedades a través del Ministerio de Salud; sin embargo, no es posible conocer los datos de la prevalencia de esta afección. Pero, según datos recolectados por estos autores, obtenidos de instituciones como el Instituto Nacional de Estadística y Censo (INEC) y el Centro Centroamericano de Poblaciones (CCP), se documentó un incremento en los casos reportados por 16 diagnóstico de Depresión entre los años 2014 y 2017 y agregan que los casos reportados fluctuaron entre unos 51451 en el año 2014 y alrededor de 56563 en el 2017, lo que evidencia una tendencia al alza. Además, se menciona en dicha publicación que este diagnóstico se dio con mayor frecuencia en la población femenina que en la masculina, hasta tres veces más. Impacto de los Trastornos Depresivos Los trastornos depresivos afectan a las personas en distintas esferas de su vida, a nivel social, laboral, económico, por lo que fue importante hacer una revisión sobre el impacto de estos diagnósticos a distintos niveles. Discapacidad Según lo planteado por O’Neill et al. (2022), en los EEUU la depresión mayor representó el 3.7% de la discapacidad ajustada lo que implica una carga económica importante, así como costos sociales. Impacto Económico Según un metaanálisis realizado por König, H. et al. (2020), se estimaron los costos adicionales asociados a la depresión para distintos grupos etarios, y para pacientes que tenían diagnóstico de depresión y otra enfermedad concomitante. Analizaron 48 estudios en los que se incluía a un total de 55898 personas con depresión y 674414 sin depresión. Los hallazgos de este estudio demuestran que la depresión se encuentra asociada a costos tanto directos como indirectos mayores. Dentro de los costos directos se incluyen gastos por hospitalización, atención ambulatoria, medicamentos y emergencias; mientras que los costos indirectos se refieren principalmente a la pérdida 17 de productividad. Se indica que los costos son entre 1.39 y 2.79 veces mayores para los pacientes con este diagnóstico que para aquellos que no lo tenían. Tal y como plantean León-Correa et al. (2020), hay estudios que estiman que la depresión en la población estadounidense causará pérdidas que pueden alcanzar los 16.3 billones de dólares en un periodo entre el 2011 y 2030, mientras que en un país como China se pronostican pérdidas hasta por 4.5 billones de dólares. Impacto del COVID-19 En un estudio sobre la pandemia COVID-19 y el impacto en los trastornos ansiosos y depresivos, realizado por Santomauro et al. (2021), se identificó un aumento en los casos de pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor, así como de trastornos de ansiedad, con un incremento de aproximadamente 53.2 millones de casos adicionales de pacientes con depresión, a nivel mundial. En dicho estudio se identificó que los elementos perjudiciales que afectaron significativamente este aumento tuvieron que ver con la reducción de la movilidad humana y la tasa diaria de infecciones por el virus del SARS-CoV-2. También se menciona con respecto al sexo, que las mujeres fueron más afectadas en comparación con los hombres; en cuanto a los grupos etarios, las personas jóvenes fueron más afectadas que las personas mayores. Contexto y bases fisiopatológicas de la depresión Debido al incremento en el diagnóstico y tratamiento de estas entidades es importante hacer una revisión sobre el curso clínico y los aspectos neurobiológicos que subyacen a esta patología 18 Curso de la Enfermedad El curso clínico de los trastornos depresivos suele ser variable y pueden presentarse de manera recurrente. Así se postula en las revisiones realizadas por autores como Cui et al. (2024), Monroe, S. & Harkness, K. (2022) y Otte et al. (2016). Estos autores destacan que la depresión se desarrolla de forma gradual, puede prolongarse o revertirse mediante algunas intervenciones a nivel no farmacológico. Los episodios clínicos se manifiestan de forma variada, y estos episodios se pueden resolver de forma espontánea o posterior al inicio de abordajes farmacológicos o no farmacológicos. La gravedad y duración de los episodios, las redes de apoyo y comorbilidades pueden influir en el perfil del curso clínico. Neurobiología de la Depresión No es posible reducir la etiología de la depresión a simples factores biológicos. Este es un trastorno que se debe a la interacción de múltiples componentes como los genéticos, ambientales y epigenéticos. Se dan múltiples circunstancias y las interacciones entre estos y otros factores se conjugan para que se produzcan los cambios neurobiológicos y se origine lo que se conoce como depresión. Tal y como se menciona en el texto consultado (O’Neill et al., 2022), se asocian cambios en sistemas neurotransmisores, desregulación inmunológica, hiperactividad en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, disrupción de mecanismos de neuroplasticidad y neurogénesis sinápticas y alteración del ciclo circadiano. Existe predisposición genética y se han identificado múltiples genes vinculados con la depresión, como lo mencionan Power et al. (2017), en su artículo "Genome-wide Association for Major Depression Through Age at Onset Stratification". Encontraron un 19 locus genético significativo relacionado con la depresión mayor; se identificó el polimorfismo de nucleótido único en el rs7647854, el cual se encuentra ubicado en el cromosoma 3 y mostró asociación significativa con OR=1.16, p=52 x 10ˆ-11. Se ha encontrado que los genes asociados con la depresión pueden ser afectados por factores ambientales, esto se produce por cambios a nivel epigenético. Aquellos genes que participan en la regulación de neurotransmisores, neurotrofinas y mecanismos de estrés. Como mencionan O’Neill et al. (2022) se habla sobre la relevancia del transportador de la serotonina SCL6A4 ligado al polimorfismo 5-HTTLPR, Tirosina hidroxilasa TPH2, receptores diversos de serotonina, Monoaminooxidasa A (MAO A), con polimorfismos en la región de número variable de repeticiones en tándem, en el factor neurotrófico del cerebro, gen FKBP5 que tiene que ver con el eje del estrés, y otros implicados en el Ritmo Circadiano. Teorías sobre la Fisiopatología de la Depresión La depresión es una patología compleja. Existen múltiples interacciones de factores para que puedan producirse cambios neurobioquímicos en el cerebro. Se han propuesto diversas teorías que apoyan estos cambios, tales como: monoaminérgica, disfunción glutamatérgica, disfunción del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal, Disfunción Inmunológica, Disfunción de neroplasticidad y neurogénesis, Disregulación del Ciclo Circadiano, Disregulación de Sistemas Opioide y Endocannabinoide, Genética y epigénetica. De todas ellas se hará una referencia breve en los siguientes párrafos. 20 Monoaminérgica. Es una de las teorías que se propusieron más tempranamente. Se le conoce también como la Hipótesis de las Monoaminas. Brinda una explicación sobre la génesis de la depresión. Según lo propuesto en el texto de Karabin et al. (2023), se explica cómo la sintomatología de la depresión nace a raíz de alteraciones en la concentración o problemas en la transmisión de monoaminas, principalmente de la Serotonina (5-HT), la Noradrenalina (NA) y la Dopamina (DA). Estas alteraciones, según mencionan Karabin et al. (2023), pueden deberse a un incremento en la actividad de la monoaminooxidasa (MAO), la disminución de afinidad o al número de receptores o disfunción proteica. Tabla 2 Efectos terapéuticos esperados de la modulación de la función de varios subtipos de receptores 5-HT Subtipo Modulación de la función Efectos 5-HT1A Agonismo de receptores postsinápticos o antagonismo de receptores presinápticos Los autorreceptores 5- HT1A desempeñan un papel vital en la autorregulación del sistema serotoninérgico. Su activación inhibe descargas neuronales y reduce la liberación de serotonina (5-HT). Los heterorreceptores 5- HT1A están involucrados en la regulación de diversos neurotransmisores incluyendo la Acetilcolina (ACh), Dopamina (DA) y el Glutamato (Glu) 5-HT1B Agonismo de receptores postsinápticos o Los autorreceptores 5- HT1B controlan localmente la síntesis y 21 antagonismo de receptores presinápticos liberación de 5-HT. Los receptores postsinápticos 5-HT1B, presentes principalmente en centros de control motor como ganglios basales, regulan la transmisión sináptica de otros neurotransmisores. Estudios han demostrado que estos receptores están asociados con la depresión, ansiedad, migrañas, actividad locomotriz, comportamiento agresivo, y potenciación de la acción de otros fármacos. 5-HT1D La significancia clínica de estos receptores no se encuentra clara. Se ha encontrado una alta concentración de receptores 5-HT1D en víctimas de suicidio con historia confirmada de depresión sin tratamiento. Cambios en 5-HT1E pueden afectar las funciones cognitivas y la memoria 5-HT1E 5-HT1F 5-HT2A Antagonismo La inhibición de los receptores 5-HT2A mejora la neurotransmisión mediada por el receptor 5-HT1A en la corteza y el límbico, lo cual se asocia con la eficacia de los antidepresivos. Los receptores 5-HT2A está implicada en la regulación del estado de ánimo, comportamiento motor y apetito. 5-HT2B Agonismo El receptor 5-HT2B se expresa principalmente en tejidos periféricos, principalmente en el hígado, riñones y corazón, su distribución a nivel cerebral es baja. 22 Receptores 5-HT2B se encuentran directamente relacionados con la regulación positiva de neuronas serotoninérgicas. 5-HT2C Se ha observado que los agonistas y antagonistas del receptor 5-HT2C se han visto implicados en modelos de depresión en animales La activación de los receptores 5-HT2C se encuentran involucrados en la regulación del estado de ánimo, comportamiento motor y apetito. 5-HT3 Antagonismo El bloqueo de los receptores 5-HT3 incrementa los niveles de 5-HT, DA, NA, ACh e Histamina 5-HT4 Agonismo Los receptores 5-HT4 están relacionados con la modulación de la plasticidad sináptica 5-HT6 Antagonismo El receptor 5-HT6 se ha visto implicado en el aprendizaje, la memoria, la regulación central del hambre y la saciedad. 5-HT17 Antagonismo El papel fisiológico del receptor 5-HT7 es regular el ritmo circadiano, el sueño y el estado de ánimo. Nota. Adaptado de The Monoamine Theory of Depression as a Target to Effective Pharmacotherapy por T. Karabin, G. Biala & M. Kruk-Slomka. Disfunción Glutamatérgica. En cuanto a las distintas alteraciones que se presentan en la depresión se puede citar la disfunción glutamatérgica, tal y como proponen McIntyre & Jain (2024), en su artículo “Glutamatergic Modulators for Major Depression from Theory to Clinical Use”. Esta disfunción se presenta por alteraciones en la señalización del neurotransmisor glutamato. El cual se encuentra implicado en la comunicación neuronal, la plasticidad sináptica y la sinaptogénesis. En concreto, se 23 describe la disminución de metabolitos glutamatérgicos en algunas regiones cerebrales como la corteza prefrontal, así como alteración en la expresión y función de los receptores ácido N-metil-D aspártico (NMDA) y receptores metabotrópicos de Glutamato (mGluR), una reducción en la señalización del Factor Neurotrófico derivado del Cerebro (BDNF) inducido por activación de receptores α-amino-3-hidroxi-5-metil- 4-isoxazolpropionato (AMPA), y pérdida y disfunción de las sinapsis, disminuyendo la plasticidad neuronal. Disfunción del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal. El eje Hipotálamo- Hipófisis- Suprarrenal (HHS) es el sistema neuroendocrino encargado de la respuesta al estrés. A través de este se regula la liberación del cortisol que se encarga de la adaptación fisiológica al estrés. Según lo que se propone en la bibliografía revisada (tal como en Lei et al., 2025), en pacientes con depresión se mantiene el eje HHS activado, de forma tal que se produce excesivamente el cortisol, y este exceso llega a sobrepasar la retroalimentación negativa que normalmente inhibe las hormonas liberadoras de corticotropina y la hormonas adrenocorticotrópas por lo que se produce un círculo vicioso de sobreestimulación. Según lo revisado en el artículo de Lei et al. (2025), en sujetos deprimidos se puede encontrar resistencia o disminución en la sensibilidad de los receptores a los glucocorticoides a nivel del hipotálamo y otras áreas del cerebro, lo que incide en la capacidad limitada de disminuir la producción de cortisol a través de la retroalimentación negativa. 24 Los autores Lei et al. (2025) explican que el exceso de cortisol llega a afectar el tejido cerebral de distintas formas: por disminución de la neurogénesis en el giro dentado, incidiendo en la plasticidad cerebral y el aprendizaje; por aumento en la excitotoxicidad por glutamato, ante el incremento de este neurotransmisor, el cortisol aumenta la liberación de glutamato y reduce la captación de glutamato por los astrocitos. Además de reducir los niveles de BDNF, provoca activación crónica del eje, que desencadena procesos de estrés oxidativo, los cuales dañan más las estructuras cerebrales implicadas. Lo anterior contribuye con el déficit en la función cognitiva y la regulación emocional de las personas con depresión. Disfunción Inmunológica. La disfunción inmunológica, tal y como se observa en la Figura 1, influye en factores inflamatorios que repercuten en el sistema nervioso central. Tanto la inflamación en el Sistema Nervioso Central (SNC) como la inflamación periférica influyen sobre este diagnóstico. Como describen Jiao et al. (2025) en su publicación, la interacción entre las repuestas inmunes sistémicas, como neuroinflamatorias, crea un ciclo vicioso que agrava la patología. La inflamación sistémica se produce por factores como estrés crónico, infecciones y otros que inducen a la respuesta inflamatoria, aumentando la liberación de citocinas como el Factor de Necrosis Tumoral α (TNF-α), la interleucina 1β (IL-1β) e interleucina 6 (IL-6), que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) o envían señales a través de nervios como el Vago. Esto permite que se active el metabolismo periférico de triptófano por lo que se reduce la disponibilidad de serotonina a nivel central. 25 Por otra parte, Jiao et al. (2025) también explican que la inflamación central se encuentra muy relacionada con el desarrollo de la depresión. Ya que producto del influjo aumentado de mediadores inflamatorios sistémicos en el SNC por alteración de la BHE se activan las células inmunitarias como la microglía, astrocitos, que producen neuroinflamación. Esto a su vez afecta la neuroplasticidad, especialmente en regiones asociadas con la depresión como lo es el hipocampo, amígdala y corteza prefrontal. 26 Figura 1 Inmunidad Periférica y las Interacciones entre los mecanismos inmunes, periféricos y centrales. Nota. Adaptado de “The Immunological Perspective of Major Depressive Disorder: Unveiling the Interactions Between Central and Peripheral Immune Mechanisms”, por W. Jiao et al., 2025. 27 Disfunción de Neuroplasticidad y Neurogénesis. La alteración en la neuroplasticidad es la capacidad para modificar la estructura del cerebro y la neurogénesis particularmente en el hipocampo. Juega un papel clave en la fisiopatología de los trastornos depresivos, los cuales resultan alterados, como lo mencionan O’Neill et al. (2022). Las Neurotrofinas (NTF) y el BNDF promueven el crecimiento de las sinapsis y la supervivencia de las neuronas, por lo que se ha propuesto que la deficiencia de estos factores conduce a atrofia neuronal, lo cual explicaría su función en el desarrollo de la enfermedad. Asimismo, la disminución del BDNF reduce la activación de la vía de la diana de la Rapamicina (mTOR), la cual, a su vez, es fundamental para que se desarrolle la plasticidad sináptica. Sumado a los altos niveles de glucocorticoides que se producen por el estrés, se presenta atrofia de neuronas maduras en el hipocampo y reducción de la neurogénesis en el giro dentado, y, como es lógico, la disminución del volumen de estas estructuras, que a su vez impide que exista un adecuado retrocontrol negativo en el eje HHS, se entra así en el círculo vicioso que concluye en daño neuronal. 28 Disregulación del Ciclo Circadiano. En pacientes con trastornos depresivos se da una alteración del ciclo circadiano. Se ha revisado literatura para intentar comprender como influye esto en la depresión, y se encontró, por ejemplo, que según Murphy & Peterson (2015), esta alteración se debe a una afección de múltiples mecanismos: disfunción en la actividad monoaminérgica y aumento de la actividad colinérgica. Esto produce alteración del sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y el ritmo circadiano, por lo que se asocia a un aumento del cortisol y esto a su vez resulta en estados de vigilia y fragmentación durante el sueño. Disregulación de Sistemas Opioide y Endocannabinoide. Los sistemas endocannabinoide y opioide poseen un rol fundamental en la regulación emocional y la respuesta al estrés. O’Neill et al. (2022) fundamentan que el sistema opioide endógeno, que incluye neurotransmisores como endorfinas, encefalinas, dinorfinas y los receptores opioides mu (μ), delta (δ) y kappa (κ), puede presentar una disfunción caracterizada por un desequilibrio en la señalización opioide, que se relaciona con la anhedonia, apatía y alteración en el estado de ánimo. En cuanto al sistema endocannabinoide, de acuerdo con O’Neill et al. (2022), está compuesto por cannabinoides endógenos como la anandamida y el 2- araquidonilglicerol (2-AG) que actúan sobre los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Cuando los cannabinoides endógenos y los receptores se ven afectados en la depresión, se altera la plasticidad sináptica y la homeostasis neuronal; esto puede provocar alteración de la capacidad para regular las emociones y afrontamiento al estrés. 29 Genética y Epigenética. Aquellos pacientes que tienen familiares en primer grado con diagnóstico de depresión tienen un riesgo, hasta tres veces mayor, de presentar episodio depresivo mayor, tal y como describen Cui et al. (2024). Además, indican estos investigadores que la heredabilidad estimada es aproximadamente de un 35%. Otte et al. (2016) mencionan que existen múltiples genes implicados en la patogénesis de la depresión, por ejemplo, genes relacionados con neurotransmisores y receptores como es el caso del receptor 5-HT2c, CACNA1E, alteración genética que produce reducción en la expresión de la somatostatina en la corteza anterior subgenual, alteración en las transcripciones específicas vinculadas a GABA; genes implicados en mecanismos inflamatorios y del estrés; entre otras anomalías. Por tanto, la depresión tiene una base genética multifactorial. Se ha estudiado cómo el estrés crónico, la exposición a eventos adversos, los factores ambientales, entre otros, pueden afectar los genes y desencadenar cambios estructurales a lo largo de la vida. En la bibliografía consultada, por ejemplo, Bi, H. et al. (2025), se plantea que todas estas producen modificaciones químicas en el ADN, las histonas y las moléculas de ARN, pero no logran alterar la secuencia, sin embargo, sí afectan la expresión de los genes. Esto se da por múltiples mecanismos como la metilación del ADN; modificación de las histonas; por medio de mecanismos como la acetilación o la serotonilación de la histona H3 (H3K4meQ5ser); la modificación de las moléculas de ARN, por metilaciones y alteración en la actividad de microARNs y ARN no codificantes; la interacción con factores ambientales, que permiten integrar cambios 30 duraderos en la expresión génica, y con mecanismos moleculares, con los cuales se modifica la transcripción de genes implicados con la depresión. Estos cambios epigenéticos podrían convertirse en el futuro en marcadores para facilitar el diagnóstico y tener mayor facilidad para predecir la respuesta al tratamiento de pacientes afectados con depresión tal y como lo plantean Chen,H. et al. (2024) Circuitos Neuronales Implicados en la Depresión. Se trata de aquellas alteraciones funcionales en distintos circuitos que se encuentran implicados en la regulación emocional, cognitiva y motivacional y que se pueden ver afectados en los trastornos depresivos. Según lo propuesto por Otte et al. (2016), cuando el circuito afectivo de saliencia se encuentra afectado puede influir en la capacidad para reconocer y responder a estímulos emocionales relevantes. Por tanto, puede contribuir con sintomatología como anhedonia y alteraciones en la motivación. En cuanto a la red neuronal modo por defecto, se encuentra asociada tanto con procesos rumiativos en pacientes con depresión, especialmente en aquellos con procesamiento negativo del Yo, como con alteraciones en el circuito de control cognitivo frontoparietal que afectan la capacidad de atención, aprendizaje y regulación emocional del individuo. Por lo que estas alteraciones se pueden relacionar con disfunción cognitiva y dificultad en la regulación de las emociones negativas en la depresión. Definición de Trastorno Depresivo El significado del concepto depresión ha evolucionado a lo largo de la historia. Previo a la noción actual se hacía referencia al término melancolía y, comúnmente, era utilizado para describir la sintomatología que concuerda con el concepto actual del término depresión (Davison, 2006; Kendler, 2020). 31 Diversos autores redefinieron la melancolía como un trastorno del estado de ánimo, lo que significaba que existían formas de melancolía que no implicaban alteraciones del intelecto. Este cambio marcó un movimiento hacia la comprensión de la depresión como un fenómeno más emocional que cognitivo. El concepto depresión se consolidó a finales del siglo XIX. (Kendler, 2020) Los trastornos depresivos son una serie de afecciones que involucran varios síntomas comunes. Incluye sintomatología como la presencia de sentimientos de tristeza, vacío, irritabilidad, pérdida del placer, que afectan la capacidad de los individuos para desenvolverse adecuadamente en los distintos ámbitos de su vida: social, laboral, familiar, entre otros (Clinical Descriptions and Diagnostic Requirements for ICD-11 Mental, Behavioural and Neurodevelopmental Disorders, 2024; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders : Fifth Edition Text Revision DSM-5-TRTM, 2022). Los distintos diagnósticos relacionados con ánimo depresivo se distinguen el uno del otro por las características particulares: tiempo de evolución, duración o causa. Diagnóstico Para realizar el diagnóstico de algún trastorno del espectro depresivo es importante realizar la anamnesis y evaluación de cada caso; sin embargo, es necesario cumplir con los criterios que se plantean en las clasificaciones respectivas. Para la revisión de este tema, se describirán los diagnósticos según el DSM 5 TR y el CIE 11. En el DSM 5 TR se contemplan las siguientes entidades diagnósticas como parte del conglomerado de trastornos depresivos tal y como se explica en la Tabla 3. 32 Tabla 3 Entidades Diagnósticas según DSM 5 TR Diagnóstico según DSM 5 TR Características Trastorno Disruptivo de la Regulación del Estado de Ánimo Se caracteriza por temperamento irritable persistente y episodios recurrentes de explosiones de ira desproporcionadas a la situación. Estos síntomas deben estar presentes en múltiples contextos como el hogar, la escuela y deben ser observados por otros. Trastorno Depresivo Mayor Requiere la presencia de cinco o más síntomas durante un período de 2 semanas, con al menos uno de los síntomas de estado de ánimo deprimido o pérdida de interés o placer, pérdida o aumento de peso significativo, insomnio o hipersomnia, agitación o retraso psicomotor, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o culpa excesiva, dificultad para concentrarse o tomar decisiones y o pensamientos recurrentes de muerte o suicidio. Trastorno Depresivo Persistente Conocido también como Distimia, se caracteriza por presentar un estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, la mayor cantidad de días, durante al menos 2 años. Durante este período, se presentan dos o más de los siguientes síntomas: pérdida o aumento de peso, insomnio o hipersomnia, fatiga o falta de energía, baja autoestima, dificultad para concentrarse y o sentimientos de desesperanza. Trastorno Disfórico Premenstrual Se caracteriza por síntomas afectivos y físicos que ocurren en la fase lútea del ciclo menstrual y que se alivian poco después del inicio de la menstruación, estos síntomas pueden incluir cambios de humor, irritabilidad, depresión, ansiedad, y síntomas físicos como dolor y distensión abdominal. Trastorno Depresivo Inducido por Sustancias o Medicamentos En este trastorno la sintomatología depresiva se desarrolla durante el uso de una sustancia, o poco tiempo después, y se relaciona directamente con el uso de la sustancia. Trastorno Depresivo Debido a Otra Condición Médica Es la afección en la que la depresión es resultado directo de los efectos fisiológicos de una condición médica específica. Otro Trastorno Depresivo Especificado Se utiliza cuando los síntomas de depresión causan malestar significativo o deterioro en el 33 funcionamiento, pero no cumplen con los criterios para ningún trastorno depresivo en específico. Trastorno Depresivo No Especificado Se diagnostica en situaciones en las que los síntomas de depresión son significativos, pero no se especifica la razón por la cual no se cumplen los criterios para un trastorno depresivo específico. Nota. Elaborada a partir de información encontrada en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: Fifth Edition Text Revision DSM-5-TRTM por American Psychiatric Asociation. 2022. A continuación, en la Tabla 4 se describen los diagnósticos para trastornos depresivos planteados en CIE 11. Tabla 4 Entidades Diagnósticas según CIE-11 Diagnóstico según CIE 11 Características Episodio depresivo único Se presenta un estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días, durante al menos dos semanas; se manifiesta pérdida de interés o placer la mayor parte del día, con una notable disminución en el interés o el placer en casi todas las actividades. Asimismo, durante el mismo período de dos semanas, se presentan al menos cinco de los siguientes síntomas: pérdida de peso significativa o aumento de peso, disminución o aumento del apetito, insomnio o hipersomnia, agitación o retraso psicomotor, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o culpa excesiva, dificultad para concentrarse o tomar decisiones y o pensamientos recurrentes de muerte o suicidio. Además, que acompañe a los pacientes con un impacto funcional clínicamente significativo o deterioro en áreas importantes del funcionamiento social, laboral u otras áreas. Trastorno Depresivo Recurrente Se presenta en pacientes que han experimentado al menos dos episodios depresivos mayores, separados por un período de al menos dos meses sin síntomas depresivos significativos. Episodio depresivo mayor El paciente manifiesta estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, pérdida de interés o placer en casi todas las actividades y presencia de al menos cinco 34 síntomas adicionales, como cambios en el apetito, patrón de sueño, fatiga, sentimientos de inutilidad, dificultad para concentrarse y o pensamientos recurrentes de muerte o suicidio que causan un malestar clínicamente significativo o deterioro en áreas importantes del funcionamiento social, laboral u otras áreas. Trastornos Mentales y del Comportamiento Asociados con el Embarazo, Parto o Puerperio Sintomatología depresiva relacionada con estas condiciones Depresión Perinatal Se refiere a la depresión que puede ocurrir durante el embarazo o en el período posparto. Los síntomas pueden incluir tristeza, fatiga, cambios en el apetito y dificultad para concentrarse Trastorno depresivo mayor Este trastorno puede presentarse en mujeres durante el embarazo o después del parto, afectando su capacidad para cuidar de sí mismas y de su bebé. Trastorno distímico Se le conoce también como trastorno depresivo persistente. Se presenta un estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, la mayor parte de los días, durante al menos dos años. Manifiesta, además, al menos dos de los siguientes síntomas: pérdida o aumento de peso significativo o cambios en el apetito, insomnio o hipersomnia, fatiga o pérdida de energía, baja autoestima o sentimientos de inutilidad, dificultad para concentrarse o tomar decisiones y o sentimientos de desesperanza. Estos síntomas deben estar presentes durante al menos dos años y no deben haber estado ausentes por más de dos meses durante ese tiempo. Otros trastornos depresivos especificados Se utiliza para describir trastornos depresivos que no cumplen con los criterios completos para ningún trastorno depresivo específico, pero que causan malestar clínicamente significativo o deterioro en el funcionamiento social, laboral u otras áreas importantes. Dentro de los trastornos depresivos especificados, se puede incluir el trastorno depresivo breve, con una duración de menos de dos semanas; el Trastorno depresivo recurrente que presenta episodios repetidamente, pero que no cumplen con los criterios para un episodio depresivo mayor, y el Trastorno 35 depresivo relacionado con el ciclo menstrual con síntomas depresivos que ocurren en relación con el ciclo menstrual, pero que no cumplen con los criterios para el trastorno disfórico premenstrual. Trastorno depresivo no especificado Es aquel que se utiliza cuando el clínico no especifica el tipo de trastorno, debido a que este diagnóstico se aplica en situaciones en las que los síntomas depresivos son evidentes, pero no se ajustan a los criterios de ningún trastorno depresivo específico, o cuando no se dispone de suficiente información para hacer un diagnóstico más preciso. El Trastorno Disfórico Premenstrual Este es un trastorno del estado de ánimo que se presenta en la fase lútea del ciclo menstrual y se caracteriza por síntomas emocionales y físicos que causan un deterioro significativo en el funcionamiento diario. Nota. Elaborada con información extraída de Clinical Descriptions and Diagnostic Requirements for ICD-11 Mental, Behavioural and Neurodevelopmental Disorders por World Health Organization. 2024. Factores de Riesgo Recientemente, en el Journal of Affective Disorders (Iovoli et al., 2024), se publicó un estudio observacional transversal para determinar cuáles factores de riesgo y protectores se encuentran relacionados con los síntomas depresivos. Se analizaron datos de dos grupos, uno de 986 pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor y 1049 controles sanos. Se trató de un estudio multicéntrico desarrollado en Alemania durante el período de los años 2014 a 2018. En este estudio los participantes realizaron reportes sobre síntomas, factores de riesgo y factores protectores. Entre los resultados obtenidos se identificaron factores de riesgo para el desarrollo de la depresión. Entre ellos se destacan trauma infantil, abuso sexual, abuso físico, abuso emocional, negligencia emocional, negligencia física, eventos negativos en la vida. Esos 36 factores de riesgo se presentaron más en los pacientes deprimidos que en controles sanos, lo que muestra una fuerte correlación con el desarrollo de la patología. Según lo propuesto por Mosquera et al. (2022), los factores de riesgo para el desarrollo de esta patología pueden ser personales, genéticos, sociales y familiares. En cuanto a los factores de riesgo personales se describen los antecedentes de episodios depresivos previos, rasgos de personalidad limítrofes y ansiosos, ansiedad, fobia social, consumo de sustancias psicoactivas. Por otra parte, los genéticos comprenden el tener familiares de primer o segundo grado de consanguinidad con antecedentes de trastornos depresivos y antecedentes familiares de consumo de sustancias. Los factores de riesgo sociales y familiares implican el estar inmerso en relaciones familiares y sociales disfuncionales. Cribado Las escalas e inventarios permiten identificar sintomatología temprana y ayudan en el diagnóstico inicial de la depresión, facilitan el tamizaje, pueden ayudar a monitorear el curso del trastorno o la respuesta a tratamiento y sirven de apoyo para la toma de decisiones clínicas. Narayana & Wong (2015) revisan las escalas de tamizaje que se utilizan frecuentemente para condiciones psiquiátricas. Estos autores mencionan, entre otras, el Patient Health Questionnaire-9 (PHQ9), ampliamente recomendado porque posee una buena especificidad y sensibilidad, es fácil de aplicar y tiene disponibilidad gratuita. El Patient Health Questionnaire-2 (PHQ2) es una versión breve del PHQ-9 y utiliza dos preguntas de detección rápida, ha sido validado en población adulta mayor y puede ser útil como prueba inicial. Asimismo, el Beck Depression Inventory (BDI) tiene una alta sensibilidad 37 y especificidad y puede ser utilizado en atención primaria. Es importante destacar, que existen muchos otros instrumentos que pueden ayudar al clínico para la práctica clínica. Tratamiento farmacológico de la depresión El abordaje de este tema merece la atención en dos aspectos, primero es importante aclarar algunos conceptos clínicos del tratamiento de la depresión para luego referirse al abordaje farmacológico de los trastornos depresivos. El clínico debe tener como objetivo buscar y mantener la remisión completa de los síntomas para evitar que el paciente vuelva a presentar un episodio depresivo. Según la bibliografía consultada (Stahl, 2021 y Otte et al., 2016) se considera una respuesta cuando hay mejora de al menos un 50% de los síntomas (usualmente se utilizan escalas de puntuación para depresión como la Hamilton D (HAMD) o Escala de depresión Montgomery Adsberg (MADRS). Hay remisión cuando se ha logrado la desaparición completa o casi completa de la gran mayoría de los síntomas esto durante los primeros meses y existe la recuperación si la remisión se mantiene; la recaída se produce cuando regresan los síntomas antes de que haya remisión completa o dentro de los primeros meses posteriores a la remisión. Por último, se produce la recurrencia cuando se presenta un nuevo episodio depresivo de forma posterior a la recuperación de un paciente. Además, es importante esclarecer el concepto de depresión resistente al tratamiento. Según una revisión realizada por Gaynes et al. (2020), no existe una definición consensuada para este término; sin embargo, para el trastorno depresivo mayor usualmente se considera un número de dos o más tratamientos fallidos. 38 El abordaje farmacológico de los trastornos depresivos es una de las estrategias importantes a la hora de brindar tratamiento a las personas con este diagnóstico. Sin embargo, siempre se debe considerar que todos los medicamentos poseen posibles efectos secundarios y que siempre se debe evaluar cada caso para la prescripción del medicamento; esto es básico para elegir opciones con las que los beneficios de tratar al paciente superen los riesgos. Para la prescripción de psicofármacos se deberían considerar aspectos como la gravedad de la depresión, las preferencias de la persona, la sintomatología que presenta y las situaciones que median en el contexto de vida del paciente tal y como mencionan Simon, G. et al (2024) y Tomba, E. & Fava, G. (2012). En la literatura consultada, fue necesario revisar el tema de prácticas recomendadas para la prescripción segura de fármacos. En general, existen principios que se aplican que deben siempre contemplarse a la hora de decidir recetar un medicamento a un paciente. Como lo mencionan Torijano Casalengua et al. (2021) y Schiff et al. (2011), es necesario iniciar con un único fármaco cuando sea posible, emplear la menor cantidad de medicamentos posibles, estar alerta ante posibles reacciones adversas, contemplar nuevos problemas de salud que puedan surgir a raíz del uso de los medicamentos, abordar los nuevos medicamentos con prudencia, fomentar la adherencia al tratamiento de los pacientes, suspender aquellos fármacos que no son necesarios o fueron inefectivos, respetar las dudas del paciente, valorar efectos a largo plazo, entre otros. 39 La intención de inicio del tratamiento farmacológico se justifica en pacientes cuyos síntomas se presentan de forma moderada o severa. También se puede decidir emplear esta intervención cuando existe riesgo de suicidio. En este caso, se trata de buscar una respuesta rápida tal y como exponen Cui et al. (2024), y Otte et al. (2016) . Este tipo de abordaje busca alivio sintomático y mejora de la eficacia de otro tipo de abordajes cuando se realizan de forma concomitante. Para el abordaje farmacológico de la depresión se emplean distintos tipos de medicamentos: antidepresivos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina, inhibidores de recaptura de serotonina y norepinefrina, inhibidores de recaptura de serotonina, norepinefrina y dopamina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, tricíclicos, inhibidores de la monoaminoxidasa, entre otras familias de medicamentos como los antipsicóticos, estabilizadores del estado de ánimo y otros. Según Stahl (2021), se debería optar por un enfoque basado en síntomas para encontrar un medicamento, o seleccionar una combinación de fármacos que permita abordar los síntomas del trastorno del estado de ánimo, hasta lograr una remisión sostenida. De esta forma, se podría brindar especial importancia a las necesidades individuales, en lugar de tratar a todos los pacientes con el mismo fármaco. En el caso de considerar el cambio de algún fármaco se han considerado una práctica adecuada el utilizar el tratamiento al menos 2 semanas en dosis adecuadas, para ver respuesta. Tal y como mencionan Boyce,P. et al. (2020). 40 La prescripción de fármacos es compleja, cada medicamento puede presentar efectos secundarios indeseables, pero el evitar estos efectos secundarios también expone a los pacientes a otros riesgos como proponen en su artículo Pillinger, T. et al. (2023) Para el tratamiento farmacológico de depresión resistente al tratamiento se pueden utilizar estrategias de combinación de fármacos tal y como discuten Scott, F et al. (2023), pero es indispensable considerar aspectos como la tolerabilidad y aceptabilidad. Pruebas farmacogenómicas para el tratamiento de la depresión En la revista Journal of the American Medical Association (JAMA), se publicaron los resultados de un estudio sobre pruebas farmacogenómicas realizado por Oslin et al. (2022). El objetivo propuesto fue evaluar si las pruebas farmacogenómicas para interacciones farmacogenéticas podría influir en la selección de tratamientos antidepresivos y mejorar los resultados del tratamiento de estos pacientes. Los hallazgos principales fueron una reducción en la prescripción de medicamentos que tuvieran interacciones farmacogenéticas; sin embargo, hubo efectos modestos en la remisión de los síntomas depresivos y la gran mayoría de los pacientes no tenían interacciones sustanciales, por lo que el beneficio fue limitado. Es necesario indicar que en ese estudio hubo limitaciones importantes por sesgos, y la imposibilidad para replicar los resultados en otras poblaciones. También resulta necesario realizar más estudios para poder validar la aplicación y estandarización de dichos estudios en distintas poblaciones, tal y como plantean Brown, L. et al. (2025) 41 Revisión de fármacos para el tratamiento de la depresión En este apartado se hizo una revisión de los mecanismos de acción de los principales medicamentos representativos de cada clase. Antidepresivos. Los antidepresivos son medicamentos que se utilizan de forma rutinaria para tratar la depresión en esta sección se hace una revisión sobre los principales fármacos y su clasificación. Inhibidores selectivos de Recaptura de Serotonina. Son medicamentos que tienen una alta especificidad por el transportador de serotonina (SERT), tal y como se explica en la bibliografía consultada (Edinoff et al., 2021; Stahl, 2021). Tienen aprobación del Departamento de Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los EEUU para el tratamiento de primera línea de trastornos depresivos. Estos medicamentos cuentan con el mecanismo de acción similar, aunque cada uno de ellos tiene diferencias en la farmacocinética, farmacodinámica y perfil de efectos secundarios (Edinoff et al., 2021; Stahl, 2021). Según Stahl (2021), toda esta familia posee las siguientes cualidades en común: inhibición potente y selectiva del transportador de recaptura de serotonina, tanto a nivel de los axones terminales presinápticos, así como cerca de las terminaciones somatodendríticas de las neuronas serotoninérgicas. Es aquí donde se activan los autorreceptores 5HT1A, actividad que causa una desensibilización de estos autoreceptores, lo que, a su vez, inhabilita la inhibición que poseen sobre la liberación de la serotonina. Esto genera que exista un aumento en la disponibilidad de la serotonina a nivel sináptico. 42 Esta familia de medicamentos incluye moléculas como la fluoxetina, sertralina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram y escitalopram, las cuales son utilizadas muy frecuentemente. En el estudio realizado por Cipriani et al. (2018) se menciona que el escitalopram y la sertralina se destacaron por tener una respuesta clínica relativamente alta y una menor tasa de abandono en comparación con otros antidepresivos, lo que apoya un buen perfil tanto en eficacia como en tolerabilidad. Se demostró que todos los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina incluidos en este estudio fueron más eficaces que el placebo. Inhibidores de la Recaptura de Serotonina y Norepinefrina. Stahl (2021) explica que estos fármacos actúan en la inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina; actúan principalmente bloqueando transportadores presinápticos de recaptura de norepinefrina y serotonina, por lo que aumentan la disponibilidad de ambos neurotransmisores en la sinapsis y, consecuentemente, ayudan a modular y mejorar la comunicación en los circuitos implicados en el estado de ánimo, motivación, percepción del dolor y otros. También actúan sobre la corteza prefrontal, sobre el transportador de la dopamina, lo que contribuye con una mejora de las funciones cognitivas, de atención y capacidad de concentración. Esta familia incluye moléculas como la venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnacipram y levomilnacipram. En el estudio publicado por Cipriani et al. (2018), se evidencia que la venlafaxina se encontraba entre los antidepresivos con mayor eficacia en conjunto con la agomelatina, 43 amitriptilina, escitalopram, mirtazapina, paroxetina y vortioxetina, mostrando odds ratio (OR) de eficacia favorables entre 1.19 y 1.96. Por otra parte, en términos de aceptabilidad, tuvo una importante tasa de abandono, similar a la de amitriptilina, clomipramina, duloxetina, reboxetina y trazodona, con ORs entre 1.30 y 2.32 por lo que sugiere menor tolerabilidad en comparación con otros fármacos. Antidepresivos Atípicos. En esta familia de antidepresivos se encuentran el Bupropión y la Mirtazapina. Según Stahl (2021) el mecanismo de acción del Bupropión no está claro. Tiene propiedades inhibidoras sobre la recaptación de la dopamina ya que actúa sobre el transportador de esta; así como sobre la norepinefrina pues también actúa sobre el transportador de esta. Interviene como modulador del sistema adrenérgico y dopaminérgico; sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto por el cual influye en estos neurotransmisores. Como resultado de esto, su efecto produce una elevación de la disponibilidad de la dopamina y norepinefrina en el cerebro; además, trabaja sobre la motivación y el placer sin efectos secundarios típicos de antidepresivos que trabajan sobre receptores serotoninérgicos. En cuanto a la evidencia para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, de acuerdo con Patel et al. (2016), el Bupropión tiene evidencia baja, por lo que se limita a la confianza sobre eficacia y aceptabilidad. Además, indica Patel et al. (2016) que la mayoría de las veces el Bupropión se prescribe en conjunto con otro antidepresivo. Generalmente es bien tolerado por tener baja incidencia en disfunción sexual y tendencia a provocar pérdida de peso. 44 En relación con la Mirtazapina, Stahl (2021) la describe como un fármaco que trabaja sobre mecanismos que modulan diversos aspectos neuroquímicos. Tiene acciones como antagonismo de los receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3 y bloqueo de receptores α-2 adrenérgicos y de H1 histaminérgicos. El bloqueo 5-HT2A y 5-HT3 aumenta la liberación de la serotonina, dopamina y norepinefrina en corteza prefrontal, por lo que ayuda en mejorar síntomas como tristeza, apatía y problemas cognitivos; su antagonismo sobre receptores 5-HT2 favorece la liberación de dopamina. La inhibición de receptores 5-HT3 ayuda a disminuir náuseas y efectos gastrointestinales de otros tratamientos, además de aumentar la liberación de glutamato, acetilcolina y norepinefrina. El antagonismo α-2 adrenérgico desinhibe la liberación de norepinefrina y serotonina y posee efectos sedantes al bloquear receptores H1. Por otro lado, Cipriani et al. (2018) describen que la Mirtazapina tiene una alta eficacia frente a placebo y en comparación con otros fármacos; además, tiene menores tasas de abandono que otros medicamentos, así como solidez científica relativa de eficacia y tolerabilidad. Moduladores de la Serotonina. En esta familia de medicamentos se pueden encontrar la trazodona y la vortioxetina. En relación con la trazodona, para Siwek et al. (2025) el mecanismo de acción de este medicamento es multimodal. Describen que su principal mecanismo de acción se debe a que es un inhibidor débil de la recaptación de la serotonina, y funciona como antagonista de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, además de ser antagonista de 45 receptores adrenérgicos α-1 e histaminérgicos H1, lo que le confiere los efectos antidepresivos, ansiolíticos y sedantes. Cipriani et al. (2018), en su metaanálisis, señalan que la trazodona mostró eficacia inferior comparada con otros antidepresivos, con un OR de eficacia en rango de 0.58 a 0.51. Además, fue asociada a altas tasas de abandono y una peor aceptabilidad, frente a la mayoría de otros fármacos. Por otro lado, la vortioxetina es un medicamento que también trabaja sobre múltiples receptores. Su mecanismo de acción no queda completamente claro. Según la revisión de la literatura y de acuerdo con una revisión sistemática de Koesters et al. (2017), se indica que probablemente los efectos de este medicamento se deban a su acción como antagonista de receptores 5-HT3, 5-HT1d, 5-HT7, además que actúa como un agonista parcial del receptor 5-HT1B y como agonista sobre el receptor 5-HT1A, lo que produciría un aumento en la liberación de la serotonina y modularía la liberación de norepinefrina, dopamina, histamina, acetilcolina y glutamato, además de disminuir la señalización de GABA. En ese estudio, Koesters et al. (2017) evaluaron la eficacia y aceptabilidad de la vortioxetina en comparación con placebo y otros antidepresivos. Se encontró que fue más efectivo que placebo, y que hubo reducción de síntomas depresivos con una diferencia media de -2.94 en la escala MADRS. En el estudio de Cipriani et al. (2018) se encontró que este fármaco estaba dentro de los antidepresivos más efectivos con una mayor eficacia Ors entre 1.19 a 1.96, lo cual 46 indica mejor respuesta en comparación con otros antidepresivos. Asimismo, mostró un buen perfil, con una menor tasa de abandono comparado con otros fármacos. Antidepresivos Tricíclicos (ATC). El nombre de estos antidepresivos nace debido a que a nivel estructural poseen tres anillos. En esta familia se encuentran las siguientes moléculas: amitriptilina, nortriptilina, imipramina, clomipramina, desimipramina. En la revisión realizada por Álvarez-Mon et al. (2017) se explican los mecanismos de acción que presentan estas moléculas: actúan principalmente sobre la recaptación de monoaminas inhibiendo la recaptación de serotonina y norepinefrina; tienen acción sobre otros receptores histaminérgicos, colinérgicos y α adrenérgicos. Debido a eso presentan múltiples efectos secundarios. Dentro de estos efectos secundarios no es posible obviar los riesgos cardiovasculares asociados a estos medicamentos, su perfil de seguridad es limitado debido a los riesgos de afectación a nivel autonómico y posibilidad de producir arritmias como lo mencionan en su metaanálisis Fiani et al. (2022) En el estudio de Cipriani et al. (2018), la amitriptilina mostró ser uno de los antidepresivos más eficaces en comparación con el placebo con una OR de 2.13. Sin embargo, la calidad de la evidencia para amitriptilina y clomipramina fue baja o muy baja en comparación con otros fármacos, lo que significa que la evidencia es limitada. En cuanto a la aceptabilidad, la clomipramina se asoció con una peor aceptabilidad por mayores tasas de abandono y la molécula de amitriptilina también se asoció con altas 47 tasas de abandono, esto explica una peor tolerabilidad con respecto a otras moléculas más modernas. Inhibidores de la Monoaminoxidasa (IMAO). Así como explica Stahl (2021), los inhibidores de la monoaminoxidasa fueron de los primeros fármacos que demostraron ser efectivos para el tratamiento de la depresión. De hecho, se descubrieron como accidente cuando un medicamento (iprionazid), que inicialmente había sido desarrollado para el tratamiento de la tuberculosis, resultó mejorar la sintomatología depresiva, debido a la capacidad de inhibición de la monoaminooxidasa. En el cuerpo existen dos tipos de enzimas principales, la MAO-A y la MAO-B. La inhibición de la MAO-A aumenta significativamente los niveles de serotonina y norepinefrina; por lo contrario, la inhibición selectiva de la MAO-B no aumenta los niveles de serotonina o norepinefrina, aunque sirve para potenciar los niveles de la levodopa. Estos medicamentos poseen muchos riesgos de efectos secundarios, debido a la interacción con otros neurotransmisores compuestos y alimentos, por lo que su uso es limitado. La familia de los inhibidores de Monoaminoxidas incluye los siguientes fármacos: isocarboxazid, fenelzina y la selegilina. El estudio realizado por Cipriani et al. (2018) no evaluó este grupo de medicamentos, pero en una publicación realizada por T. T. Kim et al. (2025) se investigó la efectividad y perfil de efectos secundarios de la selegilina transdérmica. Se comparó con inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa oral y antidepresivos tricíclicos en pacientes con depresión resistente al tratamiento. Se documentó que los IMAO 48 demostraron mayor efectividad antidepresiva en depresión resistente al tratamiento, en comparación con la selegilina transdérmica. La selegilina transdérmica resultó más efectiva que los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. A pesar de esto, los IMAO presentan un perfil de efectos adversos importantes, por lo que se prefiere la presentación transdérmica a pesar de que, según el estudio de T.T. Kim et al. (2025), es menos eficaz que los IMAO orales. Por consiguiente, estos medicamentos quedan relegados para el tratamiento de depresión resistente al tratamiento. Antagonistas N-metil-D-aspartato (NMDA). Estos medicamentos se utilizan en el tratamiento por su rápida capacidad para producir efectos antidepresivos. Tal y como postulan J.-W. Kim et al. (2024) y Krystal et al. (2024), implica el bloqueo de los receptores ionotrópicos de glutamato e inhiben la transmisión glutamatérgica rápida, por lo que la reducción en la señalización de estos receptores, que se encuentran en mayor medida en interneuronas inhibitorias, se logra desinhibir neuronas glutamatérgicas excitatorias. Esto resulta en un aumento de glutamato (Glu) y cuando esto ocurre se activan receptores postsinápticos AMPA por lo que se activan las vías como la de mTOR y la síntesis rápida del BDNF, consecuentemente se activa una cascada intracelular que deriva en plasticidad sináptica y potenciación de sinapsis dentrítica. Como refieren Krystal et al. (2024), ensayos clínicos han demostrado que una sola infusión de Ketamina intravenosa a dosis subanestésicas (0.5 mg/kg) induce a reducción rápida de sintomatología depresiva. 49 En este grupo de medicamentos se pueden encontrar a la ketamina, Esketamina y la combinación Dextrometorfan/Bupropion. Reguladores del Estado de Ánimo. Esta familia de medicamentos que incluye al litio, valproato, carbamazepina, entre otros, se utiliza en el tratamiento de la depresión como coadyuvantes en estrategias de potenciación de otros fármacos antidepresivos. Según el documento Mood-stabilizing drugs: mechanisms of action (Schloesser et al., 2012), se indica que en relación con estos fármacos, se revisaron los mecanismos de acción que les confieren la propiedad de estabilizadores del estado de ánimo. Estos fármacos modulan la neurotransmisión y la pl