UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DEMOGRÁFICAS DE LOS PACIENTES CON EL DIAGNÓSTICO DE DISTONÍA, ATENDIDOS EN LA CLÍNICA DE TOXINA BOTULÍNICA DEL HOSPITAL SAN JUAN DE DIOS DURANTE EL PERIODO COMPRENDIDO ENTRE DICIEMBRE DEL 2019 A MARZO DEL 2021 Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Medicina para optar al grado y título de Especialista en Neurología CANDIDATO: DR. RÓGER RODRÍGUEZ MONGE Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2021 ii Dedicatoria Dedico este trabajo final de graduación: A mi madre y a mi padre por su amor incondicional y apoyo infinito durante toda mi vida; por haberme inculcado el valor del esfuerzo y el siempre perseguir mis sueños. A mi hermana Geannina, mi hermano Juan Carlos y mi primo Manuel, por su amor, ayuda sin límites y consejos. A mi sobrina Maite por su cariño y alegría durante los días difíciles. A mis amigos, especialmente Sophia, Ricardo y Gabriela, por su amistad incondicional, acompañarme con todas mis ideas, aconsejarme y tenerme paciencia durante el largo viaje de la residencia. Y a mis maestros por enseñarme de la medicina y de la vida, por corregirme y siempre motivarme a ser mi mejor versión. iii Agradecimientos Mi profundo agradecimiento a mi familia y amigos por el apoyo durante el desarrollo de este proyecto final de graduación. Agradezco al Dr. Kenneth Carazo Céspedes, Dr. Miguel Barboza Elizondo, Dr. José Chang Segura, Dra. Adriana Ulate Campos, Dr. Ricardo Rincón Montero y Dr. Roberto Vargas Howell por sus consejos, recomendaciones y colaboración en las diferentes etapas de la elaboración de este trabajo. También, agradezco al servicio de neurología del Hospital San Juan de Dios y específicamente al Dr. Kenneth Carazo Céspedes y la Dra. Nelva Vallarino Bernal, encargados de la Clínica de Distonías y Toxina Botulínica, por brindarme la oportunidad de realizar este estudio con sus pacientes. iv v Tabla de Contenidos Dedicatoria.............................................................................................................................. ii Agradecimientos .................................................................................................................... iii Resumen ............................................................................................................................... vii Abstract ................................................................................................................................ viii Índice de Tablas ..................................................................................................................... ix Índice de Figuras .................................................................................................................... x Lista de abreviaciones ........................................................................................................... xi Introducción .......................................................................................................................... 14 Capítulo 1: Marco Teórico ................................................................................................... 16 Eje 1: Características clínicas ....................................................................................... 21 Eje 2: Etiología ............................................................................................................. 24 a) Fallas del modelo clásico ................................................................................... 30 b) Aferencias al estriado ......................................................................................... 33 c) Organización y composición celular del estriado .............................................. 35 d) Interneuronas colinérgicas.................................................................................. 37 f) Estriosoma y matriz ............................................................................................... 41 g) Otros núcleos ...................................................................................................... 44 h) Rumbo a un modelo más complejo .................................................................... 45 1) Perdida de la inhibición ...................................................................................... 49 2) Alteración en la integración sensitivo-motora ................................................... 50 3) Alteración en la plasticidad cerebral. ................................................................. 53 Blefaroespasmo y síndrome de Meige.......................................................................... 57 Distonía oromandibular ................................................................................................ 58 Distonía cervical ........................................................................................................... 59 Distonía laríngea ........................................................................................................... 61 Distonía tarea dependiente............................................................................................ 62 Tratamiento farmacológico........................................................................................... 64 Toxina botulínica .......................................................................................................... 68 Estimulación cerebral profunda .................................................................................... 71 vi Tratamientos ablativos .................................................................................................. 73 Capítulo 2: Marco Metodológico ......................................................................................... 74 Objetivo general ........................................................................................................... 74 Objetivos específicos .................................................................................................... 74 Cronograma .................................................................................................................. 77 Variables de la investigación ........................................................................................ 78 Recolección y almacenaje de los datos ........................................................................ 80 Capítulo 3: Resultados .......................................................................................................... 82 Capítulo 4: Discusión ........................................................................................................... 90 Capítulo 5: Conclusiones ...................................................................................................... 99 Capítulo 6: Recomendaciones ............................................................................................ 101 Referencias Bibliográficas .................................................................................................. 102 Anexos ................................................................................................................................ 113 vii Resumen ANÁLISIS DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DEMOGRÁFICAS DE LOS PACIENTES CON EL DIAGNÓSTICO DE DISTONÍA, ATENDIDOS EN LA CLÍNICA DE TOXINA BOTULÍNICA DEL HOSPITAL SAN JUAN DE DIOS DURANTE EL PERIODO COMPRENDIDO ENTRE DE DICIEMBRE DEL 2019 A MARZO DEL 2021 Introducción: Las distonías representan el cuarto trastorno del movimiento más frecuente y alrededor del 20-25% de los pacientes atendidos en clínicas especializadas en trastornos del movimiento. Gracias a estudios principalmente europeos, asiáticos y norteamericanos se ha establecido una prevalencia global entre 14 a 732 casos por 100 000 habitantes, siendo un intervalo bastante amplio debido a las diferencias metodológicas. Sin embargo, a nivel de Latinoamérica son escasos los estudios que hayan establecido el comportamiento demográfico y clínico de la enfermedad. Objetivo: Caracterizar los pacientes, con el diagnóstico de distonía, atendidos en la clínica de toxina botulínica del Hospital San Juan de Dios durante el periodo comprendido entre diciembre del 2019 a marzo del 2021. Metodología: Se realizó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo en donde por medio de la revisión de los registros médicos se obtuvo la información de los pacientes con distonía. El muestreo se realizó por conveniencia, incluyendo a todos los pacientes atendidos en la Clínica de Distonía y Toxina Botulínica del Hospital San Juan de Dios que fueron atendidos en el periodo de diciembre del 2019 a marzo del 2021 y que cumplieran los criterios de inclusión y exclusión establecidos. El análisis de los datos se realizó por medio de estadística descriptiva con el uso de frecuencias y tendencia; además, se utilizó pruebas estadísticas avanzada para valorar la asociación entre algunas variables. Resultados: Se obtuvo una muestra total de 135 casos de los cuales 90 correspondían al género femenino y 45 al masculino para una relación de 2:1. No se documentaron diferencias estadísticamente significativas entre el género, la edad de inicio y la edad actual de los pacientes. La prevalencia cruda local para las distonías fue de 20,1 por 100 000 habitantes, siendo las distonías focales las más comunes con un 80% del total y dentro de este grupo el blefaroespasmo fue el más prevalente con 5,6 por 100 000 habitantes. En cuanto a etiología, 80% de los casos correspondieron a una etiología idiopática, 12,6% a causas adquiridas y 7,4% a causas hereditarias. Conclusión: La prevalencia cruda local obtenida para las distonías fue congruente con los valores obtenidos en otros estudios de registros médicos según la literatura mundial. Las características clínicas y demográficas de la población en estudio se comportaron muy similar a otras poblaciones en otros países; principalmente para la distribución por edad, género y etiología. A diferencia de la tendencia mundial, el blefaroespamo fue la distonía focal más prevalente lo cual podría tener un efecto ambiental de fondo. viii Abstract ANALYSIS OF THE CLINICAL AND DEMOGRAPHIC CHARACTERISTICS OF THE PATIENTS WITH THE DIAGNOSTIC OF DYSTONIA, TREATED AT THE BOTULINUM TOXIN CLINIC OF THE SAN JUAN DE DIOS HOSPITAL DURING THE PERIOD FROM DECEMBER 2019 TO MARCH 2021 Introduction Dystonia is the fourth more frequent movement disorder and represents about 20-25% of the patients being attended at the neurological clinics specialized in movement disorders. Epidemiological studies from Europe, Asia and North America, had established a prevalence for dystonia between 14 to 732 cases per 100 000 inhabitants, this wide interval is due mostly to methodological differences. However, when focusing on Latin America there is very few studies that had established the clinic and demographic behavior of dystonia in this region. Objective: to characterize the patients with the diagnostic of dystonia, treated at the botulinum toxin clinic of the San Juan de Dios hospital during the period from December 2019 to March 2021. Methodology: An observational, descriptive and retrospective study was carried out, where information of patients with dystonia was obtained indirectly through the review of medical records. The sample was determined by convenience including all the patients treated at the Dystonia and Botulinum Toxin Clinic of the San Juan de Dios during the period from December 2019 to March 2021, who satisfied the inclusion and exclusion criteria. The analysis of the data was carried out by means of descriptive statistics with the use of frequencies and trends; in addition, advanced statistical tests were used to assess the association between some variables. Results: A total sample of 135 cases was obtained, of which 90 correspond to the female gender and 45 to the male for a 2:1 ratio. No statistically significant differences were documented between gender, age of onset and current age of the patients. The local crude prevalence for dystonia was 20,1 per 100 000 inhabitants, with focal dystonias being the most common with 80% of the total, and within this group blepharospasm was the most prevalent with 5,6 per 100 000 inhabitants. Regarding etiology, 80% of the cases corresponded to idiopathic etiology, 12,6% to acquired causes and 7,4% to hereditary causes. Conclusion: The local crude prevalence obtained for dystonia was consistent with the values obtained in other studies of medical records according to the world literatures. The demographic and clinical characteristics of the population in the study behaved very similar to other populations in other countries, mainly for the distribution by age, gender and etiology. Unlike the global trend, blepharospasm was the most frequent focal dystonia, which could have a background environment effect. ix Índice de Tablas Tabla 1. Causas de distonías adquiridas3 .............................................................................. 25 Tabla 2. Clasificación de las distonías hereditarias monogénicas*. ..................................... 27 Tabla 3. Síndromes hereditarios que manifiestan distonía*. ................................................ 28 Tabla 4. Comparación de las características de los compartimientos estriatales ................. 42 Tabla 5. Tratamiento indicado según el tipo de distonía o síndrome distónico. .................. 66 Tabla 6. Cronograma de la investigación. ............................................................................ 77 Tabla 7. Operacionalización de variables ............................................................................. 78 Tabla 8. Características demográficas y clínicas generales de la población. ....................... 83 Tabla 9 Prevalencias totales y por grupo de edad de los diferentes tipos de distonía .......... 86 Tabla 10. Frecuencias absolutas de los tipos de distonía según género. .............................. 88 Tabla 11. Frecuencia de los subtipos de distonía cervical* .................................................. 89 Tabla 12. Comparación de las prevalencias de los principales estudios a partir del año 2000 .............................................................................................................................................. 91 x Índice de Figuras Figura 1. Clasificación actual de las distonías. ..................................................................... 21 Figura 2. Circuitos de funcionales de los ganglios basales. ................................................. 30 Figura 3. Modelo clásico del microcircuito de los ganglios basales. ................................... 32 Figura 4. Tipos neuronas corticales con proyección estriatal. .............................................. 34 Figura 5. Organización somatotópica de los ganglios basales. ............................................ 36 Figura 6. Interneurona colinérgica estriatal. ......................................................................... 38 Figura 7. Mecanismo de plasticidad sináptica de las neuronas estriatales medianas. .......... 40 Figura 8. Estriosoma y matriz del estriado. .......................................................................... 43 Figura 9. Patologías asociadas con la relación estriosoma-matriz. ...................................... 44 Figura 10. Circuito actualizado de los ganglios basales. ...................................................... 46 Figura 11. Mecanismos fisiopatológicos en las distonías. ................................................... 49 Figura 12. Cambios fisiopatológicos en las neuronas colinérgicas ...................................... 55 Figura 13. Modelo de red neuronal para las distonías. ......................................................... 56 Figura 14. Clasificación de las distonías cervicales. ............................................................ 60 Figura 15. Abordaje de clínico de las distonías .................................................................... 65 Figura 16. Mecanismo de Acción de la toxina botulínica. ................................................... 71 Figura 17. Flujograma de selección de la muestra. .............................................................. 82 Figura 18. Distribución de frecuencias de las distonías adquiridas de acuerdo con la causa .............................................................................................................................................. 84 Figura 19. Distribución geográfica de los casos con distonía. ............................................. 85 Figura 20. Distribución de las prevalencias según grupo etario y tipo/subtipo de distonía. 87 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910411 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910412 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910413 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910414 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910415 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910416 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910417 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910418 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910420 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910421 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910423 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910424 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910425 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910426 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910427 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910428 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910428 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910429 file:///C:/Users/Roger/Documents/tesis%20Roger%20final.docx%23_Toc81910430 xi Lista de abreviaciones AD Autosómico Dominante ADEM Encefalomielitis aguda diseminada AG Amígdala AR Autosómico Recesivo BE Blefaroespasmo CCA Corteza cingular anterior CFDL Corteza frontal dorsolateral CMP Corteza motora primara CPrF Corteza prefrontal CPA Corteza parietal de asociación COrF Corteza orbitofrontal CoS Colículo superior CSS Corteza somatosensorial, CT Corteza temporal DC Distonía Cervical DL Distonía Laríngea DOM Distonía Oromandibular DTD Distonía Tarea Dependiente DYT Acrónimo para las mutaciones monogénicas en las distonías Est-v Estriado ventral FCO Área frontal de control oculomotor GABA Ácido gama aminobutírico GPe Globo pálido interno GPi Globo pálido externo Hipo Hipocampo VIH Virus de Inmunodeficiencia Humana HSJD Hospital San Juan de Dios LTD Depresión a largo plazo LTP Potenciación a largo plazo MD Núcleo medio dorsal MDS Sociedad de Trastornos del Movimiento NEM Neurona espinosa mediana dNEM Neurona espinosa de vía directa iNEM Neurona espinosa de vía indirecta NMDA N-metil-D-aspartato NuA Núcleo Accumbens NuC Núcleo Caudado xii PET Tomografía por emisión de Positrones PrM Corteza premotora Put Putamen PV Parvoalbúmina RMf Resonancia Magnética Funcional SMG Síndrome de Meige SNC Sistema Nervioso Central SNc Sustancia Nigra pars compacta SNr Sustancia Nigra pars reticular STN Núcleo Subtalámico VA Núcleo ventral anterior del tálamo VL Núcleo ventral lateral del tálamo VMAT2 Transportador de vesicular de monoaminas tipo 2 14 Introducción Dentro de la Neurología probablemente una de las áreas con mayor dificultad en cuanto al manejo y diagnóstico de los pacientes corresponde a los trastornos del movimiento; debido a que corresponden a un grupo de enfermedades de las cuales se desconoce mucho de la neuro fisiopatología involucrada en su presentación; y por ende la terapéutica también se encuentra muy limitada al tratamiento sintomático y no al retraso de la progresión. En el grupo de los trastornos del movimiento, las distonías representan alrededor del 20% al 25% de los casos que son evaluados en las clínicas neurológicas especializadas; siendo únicamente superadas por el parkinsonismo y el tremor (Balint et al., 2018). A pesar de corresponder a un porcentaje alto de los trastornos del movimiento, la verdadera prevalencia de esta enfermedad y su comportamiento en la población sigue siendo un tema de debate a nivel internacional. Los principales estudios epidemiológicos en regiones como Europa, Asia y Norte América han arrojado un amplio intervalo en cuanto a la prevalencia de las distonías en la población; aun cuando mucho de estas discrepancias se puedan justificar por las diferencias metodológicas, hay ciertas características que complican el reconocimiento de esta enfermedad y que impactan en su epidemiología; como es el hecho de presentar una penetrancia fenotípica muy baja lo que ocasiona presentaciones clínicas con síntomas leves que nunca llegan a consultar, o el hecho que son difíciles de reconocer por médicos de atención no especializada, confundiéndolas muchas veces con otras alteraciones en el tono muscular como la rigidez, espasticidad o incluso ser encasilladas dentro de trastornos psicógenos (Balint et al., 2018; Marras et al., 2016). Esta carencia de datos epidemiológicos se vuelve aún más grave al considerar la población latinoamericana en donde la mayoría de los estudios relacionados con las distonías corresponden a descripciones de casos o presentación de prevalencias de subtipos muy específicos. Únicamente contando con dos estudios epidemiológicos, uno realizado en Colombia y otro en Brasil, que tenían como objetivo el establecer la prevalencia de las distonías como grupo en general (Atehortúa et al., 2016; Bezerra et al., 2018). 15 A nivel de Costa Rica, la ausencia de estudios relacionados con esta patología se refleja fácilmente en los pocos recursos con los que se cuenta para el diagnóstico y el tratamiento de las distonías a nivel de las instituciones de salud pública. A raíz de esta situación, es que surge la importancia de la realización de un estudio descriptivo que pueda brindar información básica suficiente para poder impactar posteriormente en el manejo y tratamiento de la enfermedad. El simple hecho de contar con información de las características demográficas y clínicas de esta población permite crear medidas administrativas para garantizar el reconocimiento y diagnóstico temprano en las áreas de atención primaria; así como, el acceso oportuno y en plazos de tiempo adecuados a la atención y tratamiento especializado correspondiente. Además, este tipo de información puede sirve de base para el planteamiento de estudios más complejos a nivel nacional relacionados con temas genéticos, de respuesta a tratamiento o de causalidad; los cuales pueden abrir las puertas para cooperaciones internacionales y beneficiar indirectamente con mejoras en los recursos que se cuentan para la atención de la enfermedad. 16 Capítulo 1: Marco Teórico Sección I: Definición La palabra distonía, a similitud de otros términos médicos, puede llevar a confusión a la hora de utilizarse en la práctica clínica; debido a que puede usarse para describir tanto un hallazgo clínico como una entidad sindrómica. Por una parte, la distonía como síndrome engloba una serie de etiologías de origen hereditario, adquirido o en la mayoría de los casos idiopática; los cuales tienden a presentar menor confusión porque se tiende a utilizar en conjunto con la etiología o etiologías que se sospecha que las ocasiona. Por otra parte, cuando nos referimos a la descripción de distonía como signo clínico, es donde se puede presentar mayor dificultad para su definición; principalmente, en aquellos médicos con poca experiencia en su diagnóstico o que no se desenvuelven normalmente en el área de la neurología. Esta situación puede ocasionar problemas de comunicación entre profesionales médicos e incluso un retraso en el diagnóstico y manejo de los pacientes; por esta misma razón es que surgió a nivel internacional comités de expertos en el área de los trastornos del movimiento con el fin de poder establecer una definición clara y uniforme que facilite la comunicación en el ámbito médico. No obstante, como se desarrollará a continuación, inclusive con un panel de expertos la definición ha sido muy variable a través del tiempo, refinándose cada vez más a la luz de los nuevos hallazgos científicos. El término “distonía” proviene de las raíces griegas “dis” que significa alteración o distinto, y “tonos” que significa estiramiento, tensión o incremento en el volumen de la voz (Camargo & Teive, 2014). Se cree que el primer caso de la historia de distonía se puede rastrear hasta el emperador romano Tiberus Claudius, en los años 10 A.C.; este emperador padecía de movimientos involuntarios, posiciones anormales y trastorno de la marcha (Camargo & Teive, 2014). No obstante, la palabra distonía fue acuñado por primera vez en 1911 por Oppenheim, quien específicamente utilizó el término “distonía muscularum deformans” para referirse al fenómeno de cambio repentino e involuntario del tono muscular con movimientos 17 voluntarios, que presentaban cuatro pacientes que evaluó (Albanese et al., 2013; Camargo & Teive, 2014; Grütz & Klein, 2021). El término en su momento no fue acuñado con mucho entusiasmo por parte de la comunidad científica-médica porque muchos preferían el uso de la palabra torsión para referirse a este fenómeno (Albanese et al., 2013; Grütz & Klein, 2021). Fue hasta 1984 cuando se buscó por primera vez establecer un consenso internacional para definir la condición, con el propósito de poder unificar el conocimiento y el dialogo médico. En ese momento fue una comisión de la Fundación en Investigación Médica en Distonía, que estableció la primera definición formal de distonía como: “una contracción muscular sostenida, causando frecuentemente torsiones y movimientos repetitivos o posiciones anormales” (Albanese et al., 2013); siendo, esta definición, rápidamente aceptada por la comunidad internacional. Con el pasar de los años y los nuevos avances en cuanto al conocimiento clínico y fisiopatológico de las distonías, se empezó a hacer evidente que esta primera definición presentaba ciertos problemas que no podían ser obviados. En primer lugar, existen tipos de distonías que no son mantenidas en el tiempo, sino que se manifiestan de forma paroxística asociadas a movimientos específicos o de forma intermitente e irregular; por lo que la definición dejaba de contemplar este grupo. El segundo problema es que no menciona características clínicas importantes de las distonías como su patrón estereotipado, diseminación a músculos continuos (conocido como “overflow” en inglés) y el papel del movimiento voluntario en la génesis del movimiento distónico. Estás características son propias de las distonías y facilitan su distinción de patologías que pueden imitarlas conocidas como pseudo distonías. Como consecuencia de estas falencias en la definición, se creó un nuevo Comité Internacional de expertos apoyados por la MDS, en donde se estableció la actual definición de distonía (Albanese et al., 2013): “La distonía es un trastorno de movimiento caracterizado por una contracción muscular mantenida o intermitente, ocasionando movimientos y/o posturas anormales y usualmente repetitivas. Los movimientos distónicos tienen un patrón estereotipado, presentando torsión y pueden presentar tremor. El movimiento distónico usualmente es iniciado o empeora con movimientos 18 voluntarios y se asocia con activación diseminada a músculos en el entorno del músculo afectado” (pág 6). 19 Sección II: Epidemiología Las distonías corresponden al cuarto grupo más prevalente de trastornos del movimiento solo por detrás del síndrome de piernas inquietas, el parkinsonismo y el tremor; y representan alrededor del 20-25% de las consultas en clínicas neurológicas especializadas a nivel mundial (Balint et al., 2018; Fahn et al., 2011). Aún con la presencia de un número no despreciable de estudios epidemiológicos con respecto a las distonías en regiones como Europa, Asia y Estados Unidos, la verdadera incidencia y prevalencia de las distonías se sigue desconociendo con certeza. La variabilidad de los datos publicados en los estudios disponibles hace difícil una estimación exacta y pone en evidencia la marcada distinción en metodología entre estudios realizados a nivel clínico contra estudios realizados a toda la población. Por ejemplo, la gran mayoría de estudios que basaron la recolección de sus datos por medio de encuestas a la población total obtuvieron prevalencias para las distonías aisladas (tanto idiopáticas como genéticas) por arriba de 100 casos por 100 000, incluso llegando a 732 casos por 100 000 en un estudio italiano (Ortiz et al., 2018). Mientras que los que se basaban en registros médicos o estudios a nivel clínico presentaban prevalencias mucho menores en promedio de 16 por 100 000 como mostraba el único meta análisis que se ha realizado con respecto al tema (Steeves et al., 2012). Uno de los principales problemas a los que se puede adjudicar esta diferencia, es el hecho de que muchos de los pacientes con distonías focales y de manifestación fenotípica leve nunca consultan en su vida o consultan solo a servicios de salud privados afectando la información recopilada en los estudios que utilizan registros médicos públicos. A pesar de las dificultades para establecer valores exactos, si se ha logrado documentar ciertas tendencias a nivel mundial en cuanto al comportamiento de las distonías. Por ejemplo, en cuanto a los tipos de distonía, las distonías focales tienden a ser el grupo más prevalente presentándose principalmente en la etapa adulta luego de los 30 años; a diferencia de las distonías generalizadas que se presentan en la infancia y pueden ser más discapacitantes (Steeves et al., 2012) . Además, se ha descrito una franca predilección por el género femenino sobre el masculino con una relación en prevalencia de 3-2:1, a excepción 20 de las distonías tareas específicas donde impresiona haber una leve predilección por el género masculino (Ortiz et al., 2018). En el grupo de las distonías focales, las distonías cervicales son las más prevalentes seguidas por el blefaroespasmo, con prevalencias de 5,0 y 4,2 por 100 000 respectivamente (Steeves et al., 2012). No obstante, esta relación se ha visto invertida en reportes de estudios en poblaciones orientales, como la china y japonesa; así como en poblaciones localizadas al sur del continente europeo. Con respecto a la región latinoamericana, son aún más escasos las publicaciones teniendo básicamente dos estudios. El primero se realizó en la localidad de Antioquia en Colombia y dio como resultado un prevalencia global de 71,2 por 100 000 habitantes (Atehortúa et al., 2016). El otro estudio, publicado en el 2019 en Brasil, obtuvo una prevalencia de distonía “primaria” de 19,8 por 100 0000 (Bezerra et al., 2018). El resto de estudios latinoamericanos son enfocados en subtipos muy específicos de distonías, reportes de caso o estudios de prevalencia de mutaciones genéticas (Troiano et al., 2006). En cuanto a la región centroamericana y a Costa Rica, se carece de estudios epidemiológicos que nos puedan dotar de información para comparar con otras latitudes. Esta carencia de información repercute directamente en el beneficio clínico de los pacientes, ya que conlleva a una ausencia de medidas públicas eficientes al desconocer la población en la que se trabaja. 21 Sección III: Clasificación Al mismo tiempo que se actualizó la definición de distonía, se realizó una actualización de la clasificación, recomendada por parte del mismo Comité Internacional. Esta clasificación tiene como propósito que a la hora de abordar un paciente con distonía se busque y se documente información básica que contribuya en la investigación y tratamiento de estas. La clasificación actual se basa en un eje con información clínica y un segundo eje con datos etiológicos, como se muestra en la figura 1. Eje 1: Características clínicas El eje 1 se basa en las características clínicas de la fenomenología de las distonías. Está compuesto por 5 aspectos clínicos importantes de destacar a la hora de abordar a todas las distonías y que nos permite clasificarlas para su tratamiento (Albanese et al., 2013). Figura 1. Clasificación actual de las distonías. En la figura se muestran el eje 1 y eje 2, junto con sus subdivisiones y categorías. Elaborado con BioRender 22 La primera característica por evaluar es la edad en la que se inician los síntomas. Esta tiene importancia en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. Previamente, solo se dividía en dos grupos y se utilizaba como punto de corte los 26 años; no obstante, esta división únicamente se basa en estudios epidemiológicos estadounidenses y el hecho de utilizar una sola edad como punto de corte es sumamente vago y encasilla en un solo grupo patologías que podían ser de diferentes etiologías (Albanese et al., 2013). Por ejemplo, se sabe que las distonías que inician previo al año de vida suelen estar asociadas a trastornos metabólicos hereditarios y tienen usualmente muy mal pronóstico; las secundarias a lesiones hipóxica perinatales se manifiestan entre los 2-6 años con el antecedente de falla en habilidades motoras. También, las focales tienden a presentarse en edad adulta superados los 40 a 50 años, mientras que las que inician en la niñez tienden progresar hacia presentaciones más generalizadas y más refractarias en el manejo (Jinnah, 2019) . El consenso internacional planteó los siguientes grupos para la clasificación con respecto a la edad (Albanese et al., 2013): ➢ Infancia: 0 a 2 años ➢ Niñez: 3 a 12 años ➢ Adolescencia: 13-20 años ➢ Adulto Temprano: 21 a 40 años ➢ Adulto Tardío: más de 40 años. La segunda característica por considerar es la distribución corporal de las distonías; está característica se define a partir de las siguientes regiones corporales: craneal superior, craneal inferior, cervical, laríngea, tronco (dorso y tórax), extremidades superiores y extremidades inferiores. La distribución corporal tiene la particularidad de que no es estática por lo que es común el pasar de un grupo a otro a través del tiempo de evolución. Esta se considera una de las características más importantes porque como veremos más adelante el tratamiento ideal, en cuestión de respuesta, para una distonía focal o segmentaria es muy distinto del que se recomienda para una distonía generalizada (Jinnah, 2019). La distribución corporal se clasifica en los siguientes grupos dependiendo de las regiones o segmentos corporales afectados: 23 ➢ Focal: afecta un único segmento corporal. ➢ Segmentaria: afecta dos o más segmentos corporales continuos. En este grupo se incluye el síndrome de Meige, distonías cérvico-braquiales y distonías bibraquiales. ➢ Multifocal: afecta dos o más segmentos no continuos. Por ejemplo, la presencia de blefaroespasmo y distonía cervical o la presencia de distonía cervical y distonía en miembros inferiores. ➢ Generalizada: son aquellas distonías que afectan al tronco y al menos dos segmentos corporales más. La afección del tronco es la característica necesaria para ser considerada generalizada. ➢ Hemidistonía: en este caso la distonía se encuentra restringida únicamente o en su gran mayoría a un hemicuerpo. Usualmente se produce secundario a lesiones adquiridas del hemisferio contralateral. El patrón temporal es la tercera cualidad que se debe describir relacionada con la fenomenología de las distonías. Cuando se analiza el patrón temporal se debe establecer dos aspectos. El primero es la progresión en el tiempo en donde dependiendo de la etiología se puede comportar de forma estática o progresiva. Este aspecto solo se puede evaluar al evolucionar al paciente luego del diagnóstico o también se puede consultar la progresión si el paciente acude a consulta mucho tiempo después del inicio de síntomas. El otro aspecto del patrón temporal es la variabilidad diaria de los síntomas. De acuerdo con la variabilidad se puede dividir las distonías en persistentes, fluctuantes en el día o con patrón circadiano, de acción o tarea específica y paroxísticas. Las distonías de acción o tarea específica son un tipo de distonía intermitente, la cual siempre se va a manifestar cuando el paciente hace una acción específica y se van a mantener mientras se siga haciendo esa acción; por ejemplo, la distonía del músico o del escribiente. En el caso de las distonías paroxísticas, el mismo estímulo puede o no desencadenar la distonía y el trastorno del movimiento suele durar más que la duración del desencadenante; algunas de estas se pueden desencadenar con el ejercicio o bajo estrés (Albanese et al., 2013). El siguiente dato por establecer es la presencia de síntomas asociados. Aquí es necesario aclarar que se debe valorar de forma separada la presencia de otros trastornos del movimiento de la presencia de otras manifestaciones neurológicas. El término aislado se 24 utiliza cuando el paciente presenta solamente como manifestación la distonía; mientras que si el paciente presenta además de la distonía otro trastorno del movimiento (por ejemplo, mioclonus o parkinsonismo) se debe utilizar el término combinado sin importar cuál es el fenómeno que predomina (Jinnah, 2019). Esto viene a sustituir el término “distonía plus” que se utilizaba previamente. Finalmente, la última categoría de este eje corresponde a la descripción de la presencia o no de otras manifestaciones neurológicas como convulsiones, deterioro cognitivo o hemiparesia; y a la descripción de la presencia de síntomas sistémicos no neurológicos. Eje 2: Etiología Este eje de clasificación busca organizar las distonías de acuerdo con el conocimiento o no de la causa del trastorno; así como, la presencia o no de lesiones anatómicas macro o microscópicas. En el caso de la presencia de lesiones se utiliza como herramientas estudios de neuroimágenes estructurales o hallazgos histopatológicos. Un punto importante en esta categoría es que gracias a los avances en estudios de imágenes funcionales y neurofisiología se sabe que puede haber cambios fisiológicos a nivel celular o de tejidos pero que no son visibles con los estudios estructurales avanzados. Con base en la presencia o no de lesiones se puede catalogar como: proceso degenerativo, estático o sin lesiones evidentes. El segundo punto del eje etiológico se basa en clasificar de acuerdo con el patrón de herencia en 3 grupos: adquiridas, hereditarias e idiopáticas. El grupo de las distonías adquiridas corresponde a todas aquellas etiologías que se presentan en un momento dado en el tiempo y que pueden desencadenar una distonía de forma secundaria a una lesión. Las manifestaciones típicamente van a ser estáticas, teniendo su pico de severidad relacionado con el grado de lesión que ocasionan en las estructuras anatómicas de la red neuronal de los ganglios basales; pero algunas veces pueden presentarse únicamente mientras la noxa esté presente como en el caso de las medicamentosas (C. Hendrix & Vitek, 2015). Dentro de este grupo las causas más comunes van a ser lesiones traumáticas cerebrales, lesiones de origen vascular o distonías secundarias a medicamentos. En menor grado hay reportes de casos de distonías adquiridas secundarias a procesos inflamatorios como encefalitis autoinmunes o enfermedades reumatológicas (Gövert et al., 2020; Shipner et al., 2020). En la tabla 1, se 25 muestran los principales grupos etiológicos asociados que pueden desencadenar una distonía adquirida. Tabla 1. Causas de distonías adquiridas3 Causas de distonías adquiridas Lesiones Perinatales • Encefalopatía crónica no progresiva tipo distónica • Distonía de inicio tardío (luego de 2 años) Cerebrovascular • Evento cerebrovascular isquémico • Evento cerebrovascular hemorrágico • Malformaciones vasculares: malformación arterio-venosa o aneurismas Trauma Cerebral • Trauma físico (cerrado o abierto) • Trauma eléctrico • Secundario a cirugía Medicamentosa • Levodopa • Agonistas dopaminérgicos • Neurolépticos • Anticonvulsivantes • Bloqueadores de canales de calcio Infecciosa • Encefalitis Letárgica • Infección por VIH • Encefalitis Virales • Panencefalitis subaguda esclerosante • Sífilis • Tuberculosis • Toxoplasmosis • Meningitis Bacterianas y fúngicas (raro) Inflamatoria • Enfermedades del tejido conectivo: Lupus Eritematoso Sistémico, Síndrome Antifosfolípido, Síndrome de Sjogren1. (raro) • Vasculitis primarias o secundarias del SNC (raro) • ADEM • Encefalitis Autoinmunes: NMDA (más en niños), Anti Ri, anti IgLON52. Neoplásica • Tumor cerebral (lesión por espacio) • Metástasis • Encefalitis paraneoplásica Metabólica • Degeneración hepato cerebral aguda • Desmielinización Osmótica • Trastornos del Calcio Tóxicos • Ácido 3-nitropropionico • Disulfuro de Carbono • Cobalto • Cianuro • Disulfiram • Metales pesados: Manganeso, cobre y mercurio • Metanol • Radiación: se ha descrito incluso secundario a irradiación a tejidos periféricos. Otros • Psicógena *Información adaptada de: 1Shipner, D. S., Dixon, C., Ortega, M. R., & Moore, H. (2020). Movemente Disorders in Antiphospholipid Syndrome & Systemic Lupus Erythematosis. Practical Neurology, 19(7), 56–69. https://practicalneurology.com/articles/2020-sept/movement-disorders-in-antiphospholipid-syndrome-systemic-lupus-erythematosus/pdf https://practicalneurology.com/articles/2020-sept/movement-disorders-in-antiphospholipid-syndrome-systemic-lupus-erythematosus/pdf 26 2Gövert, F., Leypoldt, F., Junker, R., Wandinger, K.-P., Deuschl, G., Bhatia, K. P., & Balint, B. (2020). Antibody-related movement disorders – a comprehensive review of phenotype- autoantibody correlations and a guide to testing. Neurological Research and Practice, 2(1), 1–14. https://doi.org/10.1186/s42466-020-0053-x 3Kanovsky, P., Bhatia, K. P., & Rosales, R. L. (2015). Dystonia and dystonic syndromes. In Dystonia and Dystonic Syndromes (pp. 1–253). https://doi.org/10.1007/978-3-7091-1516-9 Las distonías hereditarias corresponden a las que tiene su origen en una mutación genética establecida, ya sea que se generó de novo o que fue heredada de los progenitores. El nombre de este grupo se cambió de heredo degenerativas a solo hereditarias; esto debido a que no todas las distonías hereditarias tienen un comportamiento neurodegenerativo. Además, no todas las enfermedades neurodegenerativas que se manifiestan con distonía tienen un origen genético claro, como por ejemplo, la enfermedad de Parkinson o el síndrome de Tourette, los cuales se clasifican en el grupo de idiopáticas (Albanese et al., 2013). El grupo de las etiologías hereditarias está formado por las distonías monogénicas y los síndromes hereditarios que presentan distonía dentro de sus síntomas (como síntoma principal o secundario). Con respecto a las distonías monogénicas, previo al 2016 se clasificaban por medio del sistema de DYT en donde se identificaban alrededor de 28 potenciales mutaciones o sitios de cromosomas involucrados. No obstante, en el 2016 la MDS propuso un nuevo sistema de nomenclatura basado en el reconocimiento de un gen mutado junto con su manifestaciones de trastorno del movimiento; este cambio redujo a 9 las mutaciones de las distonías monogénicas pero agregó otros grupos sindrómicos importantes (Marras et al., 2016). En las tablas 2 y 3 se exponen las principales patologías hereditarias asociadas a distonía. Por último, el término de idiopática se utiliza para encasillar todas aquellas distonías de las cuales se desconoce su etiología o que están en relación con enfermedades de las que aún no se tiene claro su origen. La gran mayoría de las distonías focales del adulto se clasifican inicialmente en este grupo. https://doi.org/10.1186/s42466-020-0053-x https://doi.org/10.1007/978-3-7091-1516-9 27 Tabla 2. Clasificación de las distonías hereditarias monogénicas*. Distonías hereditarias monogénicas Nomenclatura Actual Previa Nominación Patrón de Herencia Presentación Clínica Aisladas DYT-TOR1A DYT1 AD Distonía Generalizada de inicio temprano DYT-THAP1 DYT6 AD distonía de inicio en adolescencia (puede ser focal o generalizada) DYT-GNAL DYT25 AD Distonía cráneo-cervical de inicio en adulto Distonías combinadas DYT/PRKRA DYT16 AR Distonía generalizada con parkinsonismo DYT/PARK-GCH1 DYT5A AD Deficiencia de la GTP ciclohidroxilasa I Leve: Distonía con parkinsonismo de inicio en edad Adulta con fluctuaciones diurnas y signos piramidales. Responde a Levodopa Severa: Distonía con Parkinsonismo, falla para progresar, hipotonía axial, espasticidad, convulsiones, crisis oculogiras con o sin fenilalanemia. DYT/PARK-TH DYT5B AR Deficiencia de Tirosin Hidrxilasa Leve: Distonía de inicio infantil respondedora de Levo dopa Severa: Distonía y parkinsonismo infantil, hipotonía axial y falla para progresar global Muy Severa: Distonía y parkinsonismo con crisis oculogiras, falla para progresar global, disautonomías, hipotonía axial y espasticidad apendicular. DYT/PARK-ATP1A3 DYT12 AD Distonía y Parkinsonismo de inicio rápido. Asociado a estrés físico o psicológico. DYT/PARK-TAF1 DYT3 Ligado al X Distonía y Parkinsonismo DYT-SGCE DYT11 AD Mioclonus y distonía DYT-TUBB4 DYT4 Distonía laríngea espasmódica del adulto Distonías paroxísticas PxMD-PRRT2 DYT10/DYT9 AD Discinesias Paroxísticas Kinesogénicas Distonía del escribiente 28 Discinesias Paroxísticas no Kinesogénicas PxMD-PNKD DYT8 AD Discinesias Paroxísticas no Kinesogénicas PxMD-SLC2A1 DYT18/19 AD Discinesias Paroxísticas inducida por ejercicio, *Nota: Basado en la clasificación propuesta por: Marras, C., Lang, A., van de Warrenburg, B. P., Sue, C. M., Tabrizi, S. J., Bertram, L., Mercimek-Mahmutoglu, S., Ebrahimi-Fakhari, D., Warner, T. T., Durr, A., Assmann, B., Lohmann, K., Kostic, V., & Klein, C. (2016). Nomenclature of genetic movement disorders: Recommendations of the international Parkinson and movement disorder society task force. Movement Disorders, 31(4), 436–457. https://doi.org/10.1002/mds.26527 Tabla 3. Síndromes hereditarios que manifiestan distonía*. Enfermedades hereditarias que asocian distonía Grupo Enfermedad Errores del Metabolismo • Aciduria glutárgica tipo 1 • Aciduria metilmalónica • Aciduria Propiónica • Deficiencia de la AcetilCoA-Tiolasa • Síndrome de Lesch-Nyhan • Gangliosidosis tipo III Mitocondriopatías • Síndrome de Leigh • Neuropatía óptica hereditaria de Leber Trastornos en el metabolismo de Dopamina • Deficiencia del Transportador de dopamina • Deficiencia de la descarboxilasa aromática de aminoácidos • Deficiencia de la hidropteridina reductasa • Deficiencia de la 6-piruvoil-tetrahidropterina sintetasa • Deficiencia de la sepiapterina reductasa Depósito de Metales Pesados • Enfermedad de Wilson • Neurotoxicidad familiar inducida por Manganeso tipo 1 (Síndrome de distonía, policitemia, cirrosis e hipermanganesemia) • Grupo de Neurodegeneración por depósitos de Hiero - Deficiencia de Pantotenato Kinasa - Aceruloplasminenia - Neuroferritinemia - Neurodegeneración asociada a la hidroxilasa de ácidos grasos - Neurodegeneración asociada a la proteína de membrana mitocondrial Otros • Neuro acantocitosis • Enfermedad de Huntington • Enfermedades familiares con calcificaciones cerebrales • Ataxias Espinocerebelosas tipo 3, 15 y 16. • Síndrome de Mohr-Tranebjaerg *Nota: Basado en la clasificación propuesta por: Marras, C., Lang, A., van de Warrenburg, B. P., Sue, C. M., Tabrizi, S. J., Bertram, L., Mercimek-Mahmutoglu, S., Ebrahimi-Fakhari, D., Warner, T. T., Durr, A., Assmann, B., Lohmann, K., Kostic, V., & Klein, C. (2016). Nomenclature of genetic movement disorders: Recommendations of the international Parkinson and movement disorder society task force. Movement Disorders, 31(4), 436–457. https://doi.org/10.1002/mds.26527 29 Sección IV: Anatomía y fisiología de los ganglios basales Los ganglios basales corresponden a un sistema neuronal subcortical compuesto por núcleos encargados de recibir información de la corteza, el tálamo, hipotálamo, tallo cerebral y cerebelo; y procesar la misma con el fin de integrar una adecuada respuesta, la cual saldrá en modo de sinapsis neuronal hacia el tálamo, que posteriormente redirigirá la respuesta a las zonas corticales encargadas del comportamiento e interacción con el entorno (Gerfen & Bolam, 2016). Este grupo de núcleos profundos está conformado por el núcleo accumbens, el núcleo caudado, el putamen, los globos pálidos, el núcleo subtalámico y la sustancia nigra del mesencéfalo. Clásicamente, se asocia el funcionamiento de los ganglios basales con la regulación y modulación de la actividad motora; siendo considerados como una red neuronal paralela a la vía piramidal que se encarga de optimizar las respuestas motoras dadas (Blumenfeld, 2010). Debido a esta línea de pensamiento, es que se le ha adjudicado el nombre de manifestaciones motoras extrapiramidales a las patologías que involucran lesiones de los ganglios basales; donde típicamente se encuentra el grupo de los trastornos del movimiento. Sin embargo, gracias a estudios neuroanatómicos y neurofisiológicos en modelos animales, se sabe que el estriado, nombre que se le da al sitio de entrada de las aferencias a los ganglios basales y que está conformado por el núcleo accumbens, el núcleo caudado y el putamen, se distribuye topográficamente para recibir información de diversas zonas corticales, produciendo diferentes circuitos paralelos cuyas funciones de regulación van a depender del sitio de la corteza de dónde recibe la aferencia (figura 2) (Blumenfeld, 2010; Gerfen & Bolam, 2016). De forma global, el estriado recibe en todas sus áreas aferencias del sistema límbico, neocorteza y tálamo; pero en diferente magnitud dependiendo del área. Por ejemplo, el estriado ventral (accumbens y putamen ventral) recibe primordialmente aferencias del sistema límbico, mientras que el estriado dorsal (putamen y núcleo caudado) recibe aferencias de la neocorteza (Haber, 2016). 30 Además, se conoce actualmente que los ganglios basales están involucrados no solo en modulación de funciones motoras, sino que se les ha adjudicado un papel importante en los movimientos oculares, funciones cognitivas, principalmente ejecutivas y visoespaciales, y en el sistema límbico. También, se ha logrado identificar su papel en el aprendizaje y memorización de secuencias motoras por medio de un condicionamiento instrumental; es decir, por medio de un sistema de recompensa o castigo a nivel sináptico. Con esta técnica de condicionamiento, el individuo es capaz de refinar sus habilidades y repertorio motor, habilidades cognitivas y relacionarlas con su estado emocional. a) Fallas del modelo clásico Uno de los avances más importantes con respecto a los trastornos del movimiento y los ganglios basales fue sin duda alguno el conjunto de publicaciones a finales de los años 80 e inicio de los años 90, donde se llegó a documentar la presencia de dos circuitos internos paralelos a nivel de los núcleos de los ganglios basales; sumado a esto, el descubrimiento del CMP/ CSS/PrM Putamen GPi/SNr Tálamo (VL/VA) CFDL/COrF/ CPA NuC (Cabeza) GPi/SNr Tálamo (VA/MD) CPrF/CPA NuC (Cuerpo) GPi/SNr Tálamo (VA, MD) CT/AG/Hipo NuA/Est-v Pálido Ventral Tálamo (MD/VA) CMP/SM/ PrM FCO/CoS CFDL/COrF CCA/COrF Figura 2. Circuitos de funcionales de los ganglios basales. En la figura se muestran los 4 circuitos descritos en los que participan los ganglios basales. En color azul el circuito motor, en color verde el circuito motor ocular, en color amarillo el circuito de prefrontal y en naranja el circuito límbico. 31 papel de la dopamina sobre estos dos circuitos ayudó a establecer lo que se conoce como “El modelo clásico” del funcionamiento de los ganglios basales (Wilson, 2016). En este modelo, se estableció que a nivel del estriado existen dos subpoblaciones de neuronas de proyección o también conocidas neuronas espinosas medianas (NEM). En estas neuronas espinosas predomina el neurotransmisor GABA por lo que generan claramente sinapsis inhibitorias; no obstante, se diferencian los dos subgrupos a partir de los neurotransmisores secundarios que contiene y el tipo de receptor para dopamina que presentan a nivel de sus espinas dendríticas. Por un lado, se tiene el grupo que se denominó vía directa conformado por las NEM que presentan GABA junto con sustancia P y dinorfinas como neurotransmisores (Gerfen & Bolam, 2016). Este primer grupo presenta mayoritariamente el receptor de dopamina tipo D1; este receptor está acoplado a proteínas Gs, y tiene como función reforzar aún más la excitación dada por el glutamato liberado por las neuronas corticales y talámicas. A las neuronas que presentan estas características se les colocó en la vía que se denominó como directa (dNEM) porque proyectan su axón hacia el globo pálido interno y la sustancia negra. La segunda subpoblación se le denominó vía indirecta (iNEM) por ser neuronas espinosas que proyectaban sus axones principales hacia el globo pálido externo. Estas NEM contienen encefalina como neurotransmisor secundario y presentan en sus espinas dendríticas predominantemente el receptor D2 de dopamina; dicho receptor está acoplado a una proteína Gi que por medio de señalización intracelular secundaria, se postula que disminuye el estímulo dado por el glutamato cortical y talámico, a nivel de estas neuronas de la vía indirecta (Grillner, 2018). La teoría del modelo clásico establece que tanto la vía directa como la vía indirecta son vías paralelas y contrarias en función. El mismo modelo afirma que sí se estimula mayoritariamente las dNEM por parte de la corteza, estas neuronas van a inhibir la actividad del GPi, con lo cual la inhibición tónica que el GPi mantenía sobre el tálamo se pierde; de esta forma permitiendo al tálamo estimular otras zonas corticales y favoreciendo el movimiento. Del mismo modo, si se estimula mayoritariamente las iNEM estas van a inhibir por medio de GABA a las neuronas del GPe. Al inhibirse el GPe se pierde la inhibición tónica sobre el STN. Al desinhibirse el STN, las neuronas de este núcleo van a estimular con 32 glutamato a las neuronas del GPi fortaleciendo la inhibición tónica que se tenía sobre el tálamo y por ende dificultando aún más el movimiento deseado (Calabresi et al., 2014). En condiciones fisiológicas, la dopamina liberada en el estriado por medio de las aferencias de las neuronas de la sustancia nigra va a estimular tanto los receptores D1 como los receptores D2 al mismo tiempo; promoviendo mayor excitación de las dNEM y favoreciendo un movimiento armonioso, como se muestra en la figura 3. Desde este punto de vista el modelo clásico explicaba de forma lógica el funcionamiento de los ganglios basales; y cobró aún más fuerza entre la comunidad científica al plantearse la hipótesis de que los trastornos del movimiento se originaban de la disfunción de estos dos circuitos. En condiciones patológicas, el modelo clásico plantea que la pérdida de dopamina en los trastornos hipocinéticos, como en la enfermedad de Parkinson, ocasiona que se pierda el fortalecimiento de la vía directa y se vire a una mayor actividad de la vía indirecta (C. M. Hendrix & Vitek, 2012). Al estimularse más la vía indirecta se inhibe más el tálamo y esto se traduce en una dificultad de movimiento que clínicamente se observa con la hipocinesia y rigidez. Esta teoría incrementa en credibilidad al explicar como la reposición de dopamina o Figura 3. Modelo clásico del microcircuito de los ganglios basales. Representación del modelo clásico de los ganglios basales, las líneas en rojo representan sinapsis inhibitorias, las líneas en azul son sinapsis glutamatérgicas y las líneas discontinuas en amarillo son sinapsis dopaminérgicas. Se agrega a la imagen la vía hiper directa aunque esta no pertenece a la descripción inicial del modelo. Creada por medio de Biorender.com 33 el uso de agonistas dopaminérgicos podían revertir los síntomas de la enfermedad de Parkinson temporalmente. Gracias a la lógica detrás de su funcionamiento en condiciones patológicas y fisiológicas es que el modelo clásico fue tomado con buenos ojos a nivel mundial, manteniéndose como el modelo principal del funcionamiento y de estudio de los trastornos del movimiento en la neurología. Sin embargo, el problema con este modelo surge en el momento que se busca explicar el origen de los trastornos del movimiento hipercinéticos. Por ejemplo, en el caso de las distonías se sugirió que su génesis surge de una hiperfunción de la vía directa lo que ocasionaba un aumento del movimiento; y por esta razón, los músculos involucrados se contraían y aumentaban el tono más de lo deseado. Esta premisa del modelo clásico simplificaba de sobremanera lo que ocurre en las distonías y rápidamente encontró muchas circunstancias que no podía explicar. Una de ellas es que algunos tipos de distonías responden al uso de dopamina o agonistas dopaminérgicos lo cual no debería de ocurrir si es la vía directa la que se encuentra hiperactiva (C. Hendrix & Vitek, 2015). Además, con procedimientos como la palidotomía, muchos de los pacientes con distonías refractarias presentaban una franca mejoría de sus síntomas; situación que no se esperaría si se basa principalmente en el modelo clásico, debido a que la palidotomía ocasionaría aún mayor liberación del tálamo y debería de empeorar los síntomas. Inevitablemente, estas evidencias científicas ocasionaron que el modelo clásico perdiera validez para explicar los modelos hipercinéticos y se empezara a buscar nuevos elementos que pudieran contribuir al entendimiento de estas patologías tan complejas. Ahora bien, para comprender muchos de los mecanismos fisiopatológicos que actualmente se proponen como causante de las distonías es necesario realizar una breve revisión de los conceptos anatómicos más recientes con respecto a las características macroscópicas como microscópicos de los ganglios basales. b) Aferencias al estriado El estriado es la principal estructura por donde ingresan las aferencias de la corteza, el tálamo y otras estructuras subcorticales al sistema de los ganglios basales; ya no es considerado el único sitio de entrada de información a los ganglios basales, debido al 34 descubrimiento de una vía que conecta la neocorteza con el STN, llamada vía hiperdirecta; pero sí continúa siendo el sitio de mayor volumen de aferencias (Gerfen & Bolam, 2016). Las aferencias provienen de toda la neocorteza, la alocorteza (correspondiente al sistema límbico), el tálamo (principalmente núcleo ventral anterior, núcleo ventral lateral y núcleos intralaminares y núcleos mediales), colículo superior y núcleo pedúnculo pontino del tallo cerebral. En el caso de la neocorteza se originan con mayor magnitud en el área motora primaria, región prefrontal, área premotora, área somatosensorial primaria y somatosensorial de asociación. Estas proyecciones neocorticales, se originan de la quinta capa cortical donde se pueden identificar dos tipos de neuronas de proyección (ver figura 4). Primero están las llamadas neuronas intratelencefálicas corticoestriatales, las cuales tienen su axón principal dirigido al estriado y los colaterales se comunican con otras neuronas corticales. El segundo grupo son las neuronas piramidales que dan origen al tracto piramidal. Las investigaciones en modelos animales han demostrado que a diferencia a como se creía previamente, el tracto piramidal en su trayecto si proyecta axones colaterales para comunicarse con el estriado como se muestra en la figura 3 (Gerfen & Bolam, 2016). Cada neurona cortical puede hacer sinapsis con múltiples NEM; no obstante, el estímulo cortical Figura 4. Tipos neuronas corticales con proyección estriatal. En la figura (A’) se muestra una neurona piramidal de la quinta capa de la neocorteza, durante su trayecto proyecta axones colaterales hacia el estriado. (B’) Neurona intratelencefálica proyectándose directamente hacia el estriado, presenta axones colaterales de comunicación intracortical. Tomado de: Gerfen, C. R., & Bolam, J. P. (2016). The Neuroanatomical Organization of the Basal Ganglia. Handbook of Behavioral Neuroscience, 24, 3–32. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802206-1.00001-5 35 para cada NEM es único y dependerá de la convergencias de múltiples axones corticales en las dendritas de éstas (Gerfen & Bolam, 2016). Tanto las neuronas corticales como las talámicas son glutamatérgicas, por lo que llegarán a excitar a las neuronas estriatales. Las aferencias talámicas no fueron contempladas en el desarrollo inicial del modelo clásico. Funcionan como una vía de retroalimentación que cierra el circuito de los ganglios basales llevando información retrógrada a las NEM pero al mismo tiempo estimulando las diferentes interneuronas del estriado de las cuales se hablará más adelante (Gerfen & Bolam, 2016). También, se ha observado aferencias de núcleos talámicos que reciben información de circuitos cerebelosos, como lo son el ventral anterior y ventral lateral, estableciéndose una posible comunicación indirecta entre ambas estructuras como se discutirá en la sección de fisiopatología. Además, de estas aferencias excitatorias, se ha demostrado que el estriado recibe aferencias neuromoduladoras de la sustancia nigra por medio de dopamina; y en menor medida aferencias serotoninérgicas y noradrenérgicas, de parte del núcleo del raphé y el locus coeruleus respectivamente (Plenz & Wickens, 2016). Como se discutirá más adelante, las aferencias al estriado toman un papel importante en el control y regulación de los circuitos internos y en los modelos neuronales actuales. c) Organización y composición celular del estriado El estriado recibe su nombre por la apariencia macroscópica de estrías que se origina como consecuencia de las fibras de la cápsula interna que atraviesan a los núcleos que lo componen (Blumenfeld, 2010). Como se mencionó previamente, está formado por el núcleo caudado, el putamen y el núcleo accumbens; sin embargo, en el caso de las vías motoras únicamente se ve involucrado el estriado dorsal que abarca principalmente el putamen y parte del núcleo caudado. El estriado dorsal, a diferencia a de la corteza cerebral, carece de una organización celular en capas pero si mantiene una organización somatotópica, la cual es congruente con la organización somatotópica de la corteza sensitivo motora y se mantiene conservada en el resto de núcleos de los ganglios basales (ver figura 5)(Rodriguez-Oroz et al., 2009). Esta 36 organización conservada podría ayudar a explicar el por qué lesiones muy focales se manifiestan con afección únicamente de algunas regiones corporales. A nivel celular, el estriado se encuentra conformado por dos tipos de neuronas. Alrededor del 95% de las neuronas corresponden a las NEM, las cuales se distribuyen homogéneamente y son las únicas neuronas de proyección del mismo; por lo tanto, son las encargadas de la comunicación con los núcleos de salida de los ganglios basales. Las NEM se caracterizan por tener un gran árbol dendrítico rico en espinas dendríticas, lo que les permite ampliar su área postsináptica y recibir aferencias de más de una neurona cortical o talámica. Presentan un único axón principal el cual se proyecta a los núcleos de salida; pero que además da origen a un axón colateral el cual se mantiene en el estriado y hace sinapsis inhibitoria con otras NEM adyacentes. Dicha comunicación no se contemplaba dentro del modelo clásico y tampoco su influencia en disminuir las respuestas competitivas (Plenz & Wickens, 2016). Previamente se conocía dos subpoblaciones de NEM, las dNEM que forman la vía directa proyectándose al GPi y SNr, junto con un axón colateral que se dirige al GPe; Figura 5. Organización somatotópica de los ganglios basales. Se muestra la correlación de la organización somatotópica entre la corteza sensitivo-motora, los núcleos de los ganglios basales y el tálamo. Tomado de: Rodriguez-Oroz, M. C., Jahanshahi, M., Krack, P., Litvan, I., Macias, R., Bezard, E., & Obeso, J. A. (2009). Initial clinical manifestations of Parkinson’s disease: features and pathophysiological mechanisms. The Lancet Neurology, 8(12), 1128–1139. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70293-5 . 37 y las iNEM que corresponden a la vía indirecta y únicamente se proyecta al GPe. No obstante, gracias a estudios en roedores y primates, se ha documenta una tercera subpoblación de NEM las cuales se proyectan únicamente al SNc y se cree que están involucradas en el sistema de aprendizaje por condicionamiento, así como retrocontrol del movimiento realizado (Jill R. Crittenden & Graybiel, 2011). El otro 5% está conformado por interneuronas, que se subdividen en al menos dos tipos diferentes. Aproximadamente un 2%, son interneuronas grandes que carecen de espinas dendríticas y que son ricas en acetilcolina como neurotransmisor. El otro grupo corresponde a neuronas medianas sin espinas dendríticas que presentan alto niveles del neurotransmisor GABA, por lo que son interneuronas inhibitorias (Eskow Jaunarajs et al., 2015). Con respecto a las interneuronas GABA, hay tres subpoblaciones dependiendo de las otras proteínas o neurotransmisores que presentan en sus terminales. De estos tres grupos, la de mayor importancia son las que presentan como marcador la parvalbúmina, ya que son neuronas de descarga rápida que reciben aferencias corticales y liberan el GABA en las sinapsis que hacen con múltiples NEM principalmente de la vía directa. Se cree que se encargan de esta forma de regular la selección de la acción a realizar, permitiendo la activación de solo un grupo pequeño de NEM. Además, son inhibidas por medio de aferencias de GABA provenientes del GPE (Eskow Jaunarajs et al., 2015; Gerfen & Bolam, 2016; Tepper & Koós, 2016). d) Interneuronas colinérgicas Las interneuronas colinérgicas han recibido en los últimos años una mayor atención dado que se cree que desempeñan una labor fundamental en la capacidad de aprendizaje y selección de movimientos de los ganglios basales; así como en el desarrollo de los trastornos del movimiento. Esta premisa surge desde las observaciones clínicas donde el uso de anticolinérgicos ha sido efectivo en el manejo de algunos de los trastornos del movimiento como el tremor, coreas o distonías (Quartarone & Hallett, 2013). Estas interneuronas presentan aferencias excitatorias procedentes de la corteza y de los núcleos centromedianos y parafasicular del tálamo. También, presenta aferencias provenientes de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra, los axones colaterales de 38 las NEM, de las interneuronas GABA del estriado y de otros núcleos del tallo cerebral, como se muestra en la figura 6. Las interneuronas colinérgicas presentan características electrofisiológicas únicas, las cuales le dan la capacidad de descargar aún en ausencia de un estímulo sináptico, fungiendo un papel de marcapaso o actividad tónica basal en el estriado (Eskow Jaunarajs et al., 2015). También, tienen la capacidad de realizar picos de descarga ante el estímulo talámico y pausas en su actividad ante el estímulo dopaminérgico. Estas pausas de actividad ante la liberación de dopamina se cree que es el fenómeno celular detrás del mecanismo de recompensa y aprendizaje de habilidades. Se les ha adjudicado tres funciones importantes: • Regulación de la excitabilidad estriatal: las interneuronas colinérgicas pueden aumentar la excitabilidad de las NEM por medio de la estimulación de receptores muscarínicos tipo M1, acoplados a proteínas Gq, que se encuentran en las dendritas de las neuronas espinosas (Eskow Jaunarajs et al., 2015). También, pueden reducir la actividad de las Figura 6. Interneurona colinérgica estriatal. Se nuestra una interneurona colinérgica, que carece de espinas dendríticas. Además, se muestra todas las aferencias que recibe: corteza, locus coeruleus, núcleo del raphé dorsal, interneuronas GABA estriatales, NEM de ambas vías, SNc y los núcleos CM y Pf del tálamo. Tomado de: Gerfen, C. R., & Bolam, J. P. (2016). The Neuroanatomical Organization of the Basal Ganglia. Handbook of Behavioral Neuroscience, 24, 3–32. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802206-1.00001-5 39 NEM por medio de activación de receptores nicotínicos en las interneuronas GABA o por medio de estimulación de receptores M2 en las terminales presinápticas de las aferencias corticoestriatales. Interesantemente, al estimular las interneuronas GABA puede inhibir al mismo tiempo la actividad de otras neuronas colinérgicas o su propia actividad (Goldberg & Wilson, 2016). • Transmisión sináptica: otra de las funciones de las interneuronas colinérgicas es la regulación de la liberación de dopamina. La acetilcolina tiene un importante papel en la liberación de dopamina de las terminales dopaminérgicas en el estriado; esto por medio de estimulación de receptores nicotínicos. El efecto sobre las fibras dopaminérgicas va a depender de la actividad basal de la neurona de la sustancia nigra. Si la neurona dopaminérgica está con una actividad lenta y tónica el estímulo colinérgico disminuirá la liberación de la dopamina; mientras que si la actividad es en picos de excitación se potenciará la liberación de la misma (Eskow Jaunarajs et al., 2015; Goldberg & Wilson, 2016). El aumento de los niveles de dopamina en el estriado se ha asociado con la realización y prolongación de la pausa en la actividad tónica de las neuronas colinérgicas; nuevamente, se cree que este fenómeno está estrechamente relacionado con la capacidad de aprendizaje y selección de acción del estriado (Goldberg & Wilson, 2016). • Regulación de la plasticidad estriatal: una de las cualidades más importantes que se han descubierto de las sinapsis corticoestriatales (entre neuronas corticales y NEM) es la capacidad de generar plasticidad a largo plazo. Estas sinapsis tienen la habilidad en condiciones fisiológicas de fortalecerse por medio de potenciación a largo plazo o de debilitarse por medio de depresión a largo plazo. Una de las cualidades especiales de las NEM es que dependiendo de la liberación basal de glutamato, su membrana postsináptica puede encontrarse en un estado aumentado donde el potencial de membrana es cercano al potencial de apertura de los canales NMDA y por tanto más excitable; o en un estado a la baja donde su potencial de membrana se hiperpolariza más de lo normal dificultando su excitabilidad. El estado en que se encuentre la membrana postsináptica definirá cuál es el mecanismo de plasticidad que se presentará. La interacción entre las proyecciones dopaminérgicas y las interneuronas colinérgicas tiene la capacidad de inducir también 40 potenciación o depresión a largo plazo, como se describe en la figura 7. Estos mecanismos de plasticidad están implicados en la capacidad de aprendizaje de habilidades motoras como en la selección de la acción que presentaría el mejor rendimiento con respecto a un objetivo. Una cualidad más de estas sinapsis es el poder depotenciarse; esta característica significa que las NEM pueden debilitar sinapsis previamente potenciadas, resultando en la capacidad de olvidar habilidades no deseadas. A nivel de estudios en animales, se ha observado que la depotenciación se puede bloquear con el uso de anticolinérgicos, por lo que las neuronas colinérgicas deben estar implicadas en el proceso. La plasticidad de las sinapsis corticoestriatales tiene importancia en la fisiopatología de los trastornos del movimiento como se discutirá más adelante en el caso específico de las distonías. Figura 7. Mecanismo de plasticidad sináptica de las neuronas estriatales medianas. En la figura A se muestra los diferentes mecanismos implicados en la depresión a largo plazo.1) disminución de la expresión de receptores NMDA en una NEM que se encontraba en estado a la baja con potencial de membrana hiperpolarizado debido a estímulo de receptores mgluR1, 2) la liberación de Acetilcolina estimula receptores M2 a nivel presináptico ocasionando disminución de liberación de glutamato, 3 la liberación de Dopamina (DA) junto con una estimulación excitatoria a alta frecuencia estimula receptores D2 disminuyendo la excitabilidad de la NEM, 4) la estimulación de receptores D2 estimula la liberación de endocanabinoides (eCB) los cuales estimulan receptores presinápticos disminuyendo la liberación de glutamato, 5) la libreración de DA también estimula receptores D2 a nivel de las interneuronas colinérgicas disminuyendo la liberación de acetilcolina y la estimulación en los receptores M1 postsináptico. En la figura B se muestra los mecanismos implicados en la potenciación a largo plazo. 1) las NEM en estado aumentado tienen potenciales de membrana más cercanos al potencial de apertura de los canales NMDA por lo que se excitan más fácilmente y aumenta la expresión de receptores NMDA. 2) la liberación de acetilcolina estimula receptores M1 postsinápticos aumentado la expresión de receptores NMDA, 3) la liberación de Dopamina junto con un estímulo a baja frecuencia estimula principalmente receptores D1 aumentando el AMPc intracelular y aumentando la expresión de receptores NMDA. Creado por medio de BioRender.com y basado en la información de: Goldberg, J. A., & Wilson, C. J. (2016). The Cholinergic Interneuron of the Striatum. In Handbook of Behavioral Neuroscience (Vol. 24, pp. 137–155). Elsevier B.V. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802206-1.00007-6 41 f) Estriosoma y matriz Una de los hallazgos que afectó las bases del modelo clásico, es el descubrimiento que las dNEM y iNEM se encuentran entre mezcladas en el estriado y que realmente las NEM se dividen en dos compartimientos de acuerdo a la expresión de ciertos biomarcadores y aferencias axonales (J. R. Crittenden & Graybiel, 2016). El primero denominado estriosoma o parche corresponde a pequeños parches o islas de NEM que se encuentran dentro de un compartimiento más grande conocido como matriz. La primera diferenciación y descripción de estos compartimientos se basó en las diferencias de marcadores inmunohistoquímicos; aunque en años posteriores se logra identificar que tanto el estriosoma como la matriz tienen aferencias específicas corticales y mantienen esta segregación de la información incluso al proyectarse a otros núcleos de los ganglios basales; no obstante, la mayor diferencia es la eferencia principal del estriosoma (ver figura 8 y tabla 4)(Jill R. Crittenden & Graybiel, 2011; Gerfen & Bolam, 2016). El estriosoma, conocido también como parche dado que forma pequeñas islas de NEM, es el compartimiento de menor tamaño, representando únicamente un 15% del volumen del estriado. Sus principales aferencias son por parte del sistema límbico; las NEM proyectan sus axones de forma directa a la sustancia nigra pars compacta (SNc) y en una muy menor medida contiene también algunas NEM que forman parte de la vía directa e indirecta (Jill R. Crittenden & Graybiel, 2011). Gracias a esta proyección axonal, se forma un circuito estriato-nigro-estriatal; este circuito, ausente en el modelo clásico, llevó a la teoría de que el estriosoma es el encargo de modular la liberación de dopamina en el estriado favoreciendo la selección de las acciones y control de las vías directas e indirectas. La matriz es el compartimiento de mayor volumen, representando el otro 85%; y corresponde al mayor número de NEM que forman parte tanto de la vía directa como indirecta del modelo clásico. Recibe aferencias principalmente de las áreas sensitivo motoras y de asociación; y proyecta sus axones hacia el GPe, GPi y SNr (J. R. Crittenden & Graybiel, 2016; Jill R. Crittenden & Graybiel, 2011). 42 Tabla 4. Comparación de las características de los compartimientos estriatales Características Estriosoma Matriz Volumen 15% del estriado 85% del estriado Marcadores Receptores Mu (opiodes) Acetilcolinoesterasa, somatostatina y calbindina Aferencias Corteza Orbitofrontal Cíngulo anterior Ínsula Núcleos Talámicos de la línea media (paraventricular y rombiodeo) Sustancia Nigra pars compacta Corteza Sensitiva Primaria Corteza Motora Primaria y Secundaria Neocorteza de asociación Núcleos talámicos intralaminares. Sustancia Nigra pars compacta Eferencias Sustancia Nigra pars Compacta (ventral) Globo pálido interno Globo pálido externo Sustancia Nigra pars Reticulada Función Modulación de la liberación de dopamina al estriado (control de impulsos, toma de decisiones, flexibilidad del comportamiento) Conforma la vía directa e indirecta de los Ganglios Basales *Basado en: Crittenden, J. R., & Graybiel, A. M. (2016). Disease-Associated Changes in the Striosome and Matrix Compartments of the Dorsal Striatum. In Handbook of Behavioral Neuroscience (Vol. 24). Elsevier B.V. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802206-1.00039-8 https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802206-1.00039-8 43 La importancia del descubrimiento de la organización estriosoma-matriz radica primero en establecer la existencia del circuito estriato-nigro-estriatal; y segundo a las observaciones que el balance de la relación estriosoma-matriz se ve alterado en trastornos del comportamiento y en la gran mayoría de los trastornos del movimiento. Se ha documentado en estudios anatomopatológicos de modelos animales y de humanos diferencias en la actividad o densidad de la relación estriosoma-matriz en conjunto con ciertas patologías (ver figura 9) (Jill R. Crittenden & Graybiel, 2011). Se ha asociado una hiperactividad de las neuronas del estriosoma con la conducta de los pacientes que sufren abuso de drogas, pacientes con comportamientos suicidas y en pacientes con enfermedad de Parkinson, que presentan discinesias inducidas por levodopa. Mientras que la hipo actividad o atrofia del estriosoma se ha descrito en casos de enfermedad de Huntington y algunas distonías genéticas como la enfermedad de Segawa. A pesar de que el conocimiento del complejo estriosoma-matriz sigue creciendo, sin duda alguna apunta a ser un concepto morfológico y funcional a tomar en cuenta como futuro responsable de muchos trastornos del movimiento (J. R. Crittenden & Graybiel, 2016; Jill R. Crittenden & Graybiel, 2011). Figura 8. Estriosoma y matriz del estriado. En la figura se muestra los parches o estriosomas de color azul y en color naranja la matriz. Las aferencias a cada compartimiento comparten los mismos colores así como las proyecciones axonales hacia el Globo pálido externo, globo pálido interno y ambas partes de la sustancia nigra. Tomado de: Crittenden, J. R., & Graybiel, A. M. (2016). Disease-Associated Changes in the Striosome and Matrix Compartments of the Dorsal Striatum. In Handbook of Behavioral Neuroscience (Vol. 24). Elsevier B.V. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802206-1.00039-8 44 Figura 9. Patologías asociadas con la relación estriosoma-matriz. En la imagen el número de puntos significa un aumento o disminución en la actividad o densidad celular. A) corresponde a las patologías asociadas con hiperfunción o hipertrofia del estriosoma. B) corresponde a las patologías asociadas con hipofunción y/o atrofia del estriosoma. DRD distonía respondedora de dopamina, DYT3: distonía monogénica tipo 3 HD: enfermedad de Huntington, LID: discinesias inducidas por levodopa, MSA-P: atrofia multisistémica variante con parkinsonismo, Tomado de: Crittenden, Jill R., & Graybiel, A. M. (2011). Basal ganglia disorders associated with imbalances in the striatal striosome and matrix compartments. Frontiers in Neuroanatomy, 5(SEP), 1–25. https://doi.org/10.3389/fnana.2011.00059 g) Otros núcleos En lo que respecta al resto de componentes de los ganglios basales, se realizará una mención dirigida a sus principales características y a la nueva información recolectada en los modelos animales de cada uno de ellos. En primer lugar, está el globo pálido externo el cual forma parte de la vía indirecta del modelo clásico. Este núcleo conformado por neuronas espinosas ricas en GABA y un número pequeña de neuronas colinérgicas que se proyecta a la corteza pero se desconoce su función. Estas neuronas reciben aferencias inhibitorias principalmente por parte de las NEM de la vía indirecta y aferencias excitatorias por parte del STN en forma de retrocontrol (Blumenfeld, 2010; Gerfen & Bolam, 2016). Proyectan sus axones principales hacia el STN donde liberan GABA en su forma basal para inhibir el estímulo positivo del STN sobre el GPi y SNr. También, recientemente se han documentado proyecciones por medio de colaterales hacia las interneuronas GABA/PV del estriado y a las NEM; además, de fungir como un circuito de retrocontrol hacia la vía indirecta del estriado, se cree que tiene un rol importante en la génesis de las discinesias por tratamiento en el Parkinson. Presenta otros axones colaterales que se proyectan en menor medida a la corteza con estímulos inhibitorios. 45 El núcleo subtalámico (STN) es el siguiente en la vía indirecta. Corresponde a un núcleo conformado principalmente por neuronas espinosas ricas en glutamato. Este núcleo recibe aferencias inhibitorias del GPe y aferencias excitatorias de la corteza por medio de la vía piramidal, en lo que se conoce como la vía hiperdirecta. Sus principales eferencias son al GPi y SNr y en forma de retrocontrol al GPe (Gerfen & Bolam, 2016). Por último, se encuentran los tractos de salida de los ganglios basales, este grupo está formado por el globo pálido interno (GPi) y la sustancia nigra en su pars reticulada (SNr). Ambos núcleos están formados por neuronas de proyección inhibitorias, al tener predominantemente GABA en sus terminales axonales. El GPi proyecta su axón hacia el tálamo principalmente el núcleo ventral lateral (VL), ventral anterior y los núcleos intralaminares; se ha relacionado principalmente con el control de movimiento axial del cuerpo y las extremidades (Gerfen & Bolam, 2016). Por su parte, el SNr proyecta sus axones al núcleo ventral medio, el núcleo intralaminar parafasicular, el colículo superior y el núcleo pedúnculopontino (PPN); éste se relaciona con el control de movimiento de los ojos, cabeza y cuello (Gerfen & Bolam, 2016). h) Rumbo a un modelo más complejo Si bien es cierto que el modelo clásico, como fue descrito originalmente, sigue siendo el modelo más utilizado a nivel científico y clínico para explicar el funcionamiento y el posible origen de los trastornos del movimiento, principalmente los hipocinéticos; este se vuelve muy simplificado dejando muchas incongruencias sin responder a la hora de ser aplicado a los trastornos hipercinéticos. Mucha de la nueva información comentada en párrafos anteriores demuestra que el circuito de los ganglios basales es más que solo dos circuitos paralelos antagónicos; y más bien corresponde a un circuito de selección y modulación motora que tiene varias entradas de información y con varias regiones de salida para influenciar pero que a la vez presenta un circuito o varios circuitos cerrados de retroalimentación (C. M. Hendrix & Vitek, 2012). En la figura 10, se muestra un modelo que trata de contemplar todos los hallazgos previamente descritos y que demuestra la complejidad de los trastornos del movimiento y los muchos puntos que se deben ahondar en la investigación. 46 No obstante, probablemente el principal punto de crítica del modelo clásico es el hecho de que expone a la vía directa y la vía indirecta como vías paralelas y antagónicas. Es decir, en este modelo la activación de la vía directa promueve la acción motora y la activación de la vía indirecta inhibe la acción motora; por lo que únicamente se debe activar una o la otra en un momento dado (Grillner, 2018; C. M. Hendrix & Vitek, 2012). Esta visión surge a partir de estudios celulares animales, debido a lo sumamente dificultoso que se torna monitorizar ambas vías en seres vivos en movimiento, por lo que no se sabía realmente el comportamiento en vivo hasta fechas recientes (Grillner, 2018). Actualmente, gracias a estudios electrofisiológicos avanzados y modelos computacionales, se maneja un concepto diferente en cuanto al funcionamiento de las vías directa e indirecta; y se suma la labor de la vía hiperdirecta al circuito (Grillner, 2018; C. Figura 10. Circuito actualizado de los ganglios basales. En la figura se muestra un circuito propuesto con los nuevos hallazgos de conexiones a nivel de los ganglios basales. Se muestra la división de la matriz y estriosoma; así como la presencia de los diferentes tipos de NEM (vía directa, indirecta y estriosoma y las interneuronas GABA/parvoalbúmina (PV) y colinérgicas (figura morada espiculada). También, se representa el nuevo concepto de un sistema neuronal abierto pero con circuitos cerrados de retroalimentación. Las líneas rojas representan sinapsis inhibitorias, las líneas azules representan sinapsis excitatorias, las líneas moradas corresponde a sinapsis colinérgicas y las líneas amarillas a sinapsis dopaminérgicas. Creado con BioRender.com. 47 Hendrix & Vitek, 2015). En estos estudios, se vio que tanto la vía directa como la vía indirecta se activaban simultáneamente al realizar una acción lo cual trae abajo la función antagónica del modelo clásico. Como consecuencia de esta información, la teoría que se maneja con mayor aceptación es el hecho que ambas vías funcionan en conjunto con el fin de garantizar una adecuada selección del movimiento y evitar movimientos antagónicos no deseados; así como facilitar el aprendizaje por medio del reforzamiento instrumental (Schroll & Hamker, 2013). Se piensa que la vía directa es la encargada de seleccionar, de una gama de opciones (guardadas en la memoria de trabajo), la secuencia motora que mejor ejecutará la acción deseada tomando en cuenta la experiencia y el estado de ánimo del individuo, así como la meta deseada (Grillner, 2018; C. M. Hendrix & Vitek, 2012; Schroll & Hamker, 2013). Al mismo tiempo, la vía indirecta se encarga de inhibir las otras secuencias motoras no deseadas y propicia lo que se conoce como inhibición del entorno. La inhibición del entorno se define como la capacidad de inhibir los músculos cercanos al músculo que realizará la acción deseada para evitar movimientos no deseados o antagonistas (Schroll & Hamker, 2013). También, se le ha adjudicado a la vía indirecta la labor del cese de la acción deseada una vez alcanzada la meta. En el caso de la vía hiperdirecta, esta es la vía de comunicación más rápida de las tres y se postula que su existencia le permite a la corteza poder inhibir respuestas prematuras (antes de que la respuesta deseada sea seleccionada por la vía directa), inhibir la respuesta seleccionada en caso de un cambio precipitado de meta y contribuye a la inhibición del entorno motor (Schroll & Hamker, 2013). 48 Sección V: Fisiopatología de las distonías Los avances científicos en los últimos 20 años han permitido recolectar una gran cantidad de evidencia con respecto a los mecanismos involucrados en las distonías. A pesar de ser un grupo de patologías muy heterogéneas, sumado a su fenotipo variable aún con la misma genética debido a la baja penetrancia; se postula que existen mecanismos en común entre ellas. Previamente, se enfocaba la patogénesis de este trastorno del movimiento en una probable disfunción estriatal, explicada por un hiperfuncionamiento de la vía directa y disminución de la vía indirecta según el modelo clásico. Los hallazgos anatómicos de paciente con distonías secundarias que mostraban lesiones en el putamen y núcleo caudado reforzaban este planteamiento. Aunque no del todo incorrecta, esta teoría perdía validez al no poder explicar por medio del modelo clásico los paciente que manifestaban distonías con lesiones secundarias en áreas como corteza parietal, cerebelo, tallo cerebral o columna espinal; o los pacientes que presentaban distonías secundarias a medicamentos antagonistas del receptor D2 de dopamina (Cui et al., 2013). Aunado a estas incongruencias, la mejoría de paciente con distonía luego de las palidotomías trajo abajo la teoría de la hiperfunción de la vía directa. Se esperaba que al lesionar el GPi, se liberara aún más la actividad excitatoria talámica ocasionando un empeoramiento de los síntomas, pero esto no ocurría. El descubrimiento de las mutaciones monogénicas vino a dar un poco de luz a los posibles mecanismos fisiopatológicos de las distonías. Principalmente, porque a partir de la identificación de los genes afectados, se pudo crear modelos animales. Los modelos experimentales animales se dividen en dos grupos: los modelos genotípicos que ayudan a dilucidar las implicaciones celulares de la mutación y los modelos fenotípicos que se basan en reproducir lesiones en el circuito de ganglios basales para intentar imitar la clínica de los pacientes con distonía. Además, los estudios de neuroimagen funcional también permitieron documentar algunos cambios a nivel cerebral en paciente sintomáticos y portadores de mutaciones monogénicas. 49 Actualmente, se maneja la teoría que si bien es cierto los ganglios basales son fundamentales en la fisiopatología de las distonías, no son la única estructura involucrada en la aparición de estas; y se piensa más en un sistema de redes neuronales en donde una lesión puntual o múltiples lesiones puntuales pueden ocasionar los síntomas, pero también la alteración en la comunicación entre los componentes de esta red puede ocasionarlos. Un ejemplo claro de esta teoría es el hecho que lesiones talámicas o lesiones en la comunicación cerebelo-ganglios basales han demostrado poder originar distonías. Al mismo tiempo, esta teoría plantea tres fenómenos principales, documentados en la mayoría de modelos experimentales y en humanos, que en diferente medida están presentes e interaccionan entre sí para generar los diferentes tipos de patología (ver figura 11). 1) Perdida de la inhibición El primero de los fenómenos propuestos es una pérdida de los mecanismos de inhibición a nivel del sistema nervioso central. En modelos murinos, se ha documentado un aumento de la excitabilidad a nivel cortical principalmente en áreas parietales, motoras y prefrontales secundario a la pérdida de la capacidad de disminuir esta respuesta. En estos mismos modelos, se ha visto también el mismo fenómeno de pérdida de la inhibición Figura 11. Mecanismos fisiopatológicos en las distonías. En la figura se muestran los 3 principales mecanismos que se han propuesto como generadores de las diferentes distonías. Como se muestra en la figura es necesaria la interacción entre ellos. Creado con Biorender.com 50 neuronal pero en otras áreas cerebrales como los ganglios basales, cerebelo, tallo cerebral y médula espinal; lo que plantea una disfunción global de las vías inhibitorias. Este fenómeno se ha documentado a nivel del estriado, secundario a una pérdida del número de interneuronas GABA/PV (Madeo & Pisani, 2016). Por otro lado, estudios de la actividad cortical en humanos con distonías, por medio de estimulación magnética transcortical, han establecido una aumentada actividad excitatoria con respecto a controles (Quartarone & Hallett, 2013). Se plantea el probable origen de la pérdida de la inhibición sea a nivel de los ganglios basales; en donde al disminuir la actividad GABA de forma global, se pierde el control inhibitorio de la vía directa sobre el tálamo ocasionando una hiperactividad de este. Al mismo tiempo, la pérdida de la actividad GABA en la vía indirecta produciría que se pierda el mecanismo de inhibición del entorno; lo que ocasionaría activación errática de músculos antagonistas al realizar una acción y podría explicar el fenómeno de diseminación a otros músculos cercanos (“overflow”) (Madeo & Pisani, 2016). Los que respaldan esta teoría utilizan dentro de sus argumentos el empeoramiento que presentan los pacientes con distonía al utilizar antagonistas de los receptores GABA y el beneficio que se ha documentado con el uso de agonistas GABA como el baclofeno. El problema de la validez de este fenómeno surge al documentarse inhibición cortical e hiper excitabilidad en sujetos portadores de la mutación y en pacientes con pseudodistonías; por sí solo la disminución de la inhibición no parece ser suficiente para desencadenar la enfermedad; y más bien parece ser un factor predisponente, pero que ocupa de interacción con otros factores para desarrollar la patología. 2) Alteración en la integración sensitivo-motora Muchos de los pacientes con distonías, principalmente focales, se quejan de síntomas sensitivos en las regiones donde posteriormente desarrollarán los síntomas distónicos. A partir de estas observaciones surge la interrogante del papel de la integración sensitivo- motora en los pacientes con distonía. Sumado a los síntomas sensitivos, la presencia del fenómeno del gesto antagonista o truco sensitivo, que en algunas distonías focales puede 51 contrarrestar los efectos de la contracción muscular involuntaria, trae a resaltar un posible papel de la integración sensitiva sobre la fisiopatología de las distonías (Quartarone & Hallett, 2013). Estudios neurofisiológicos en pacientes con distonías han encontrado evidencia de alteraciones en el procesamiento de estímulos sensitivos a nivel central en comparación con grupos control. Sin embargo, aún se desconoce el papel que estos cambios puedan tener a nivel de la génesis de las distonías. Los sujetos con distonías focales como blefaroespasmo, distonía cervical, distonía del escribiente y distonías generalizadas (principalmente secundarias al gen DYT-TOR1A) presentan una alteración en la capacidad de distinguir dos estímulos en diferentes tiempos o discriminación somatosensorial temporal (Conte et al., 2019). La discriminación somatosensorial temporal se integra a nivel de la corteza parietal y va perdiendo la sensibilidad de su umbral con el envejecimiento; no obstante, en los pacientes con estas distonías aún en pacientes jóvenes se documentan los cambios. Estos mismos individuos presentan cambios volumétricos y funcionales en RMf, que documentan un aumento del volumen putaminal pero con disminución de la actividad del mismo, cuando se realiza la tarea de discriminación temporal (Quartarone & Hallett, 2013). También, se documentó que familiares de primer grado de los pacientes, y que a la vez eran portadores de alguna mutación, presentaban las mismas alteraciones a nivel de la discriminación somatosensorial temporal; lo cual sugiere que este trastorno representa un probable factor predisponente para el desarrollo de la enfermedad. Un dato que refuerza esta línea de pensamiento es que a diferencia de los otros factores que veremos a continuación, la pérdida de discriminación somatosensorial temporal no mejora con el uso de toxina botulínica o DBS (Conte et al., 2019). Otro cambio documentado, pero solo en los pacientes con distonías focales es una alteración en la discriminación espacial o capacidad de distinguir dos estímulos simultáneos separados a una distancia determinada. Nuevamente, se documentó que en pacientes con distonía focal aumentaban marcadamente el umbral para poder distinguir dos estímulos simultáneos. Estas alteraciones sensitivas se observaron tanto en las regiones afectadas con la distonía como las áreas no afectadas (Quartarone & Hallett, 2013). Interesantemente, estas 52 alteraciones se podían revertir hasta cierto grado por medio de la terapia con toxina botulínica; por lo que se considera que las alteraciones en el umbral de discriminación espacial son un fenómeno secundario a los procesos fisiopatológicos de las distonías (Conte et al., 2019). Los estudios en humanos sanos han identificado que la capacidad de discriminación espacial está determinada a nivel de la corteza somatosensorial primaria por medio de una representación somatotópica muy detallada y del funcionamiento adecuado de la inhibición cortical