UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS Diagnóstico y manejo anestésico de la coagulopatía durante la cirugía de trasplante cardiaco Trabajo final de graduación sometido a la consideración del Comité de la Especialidad en Anestesiología y Recuperación para optar por el grado y título de Especialista en Anestesiología y Recuperación Autor: Daniel Hernán López Castro Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2023 DEDICATORIA A mis princesas, mi esposa Catalina y mis hijas Lucía y Elena. A mi mejor amigo en el cielo, tito Hernán, ¡lo logramos! AGRADECIMIENTO A mi país, por permitirme desarrollarme en una nación que no es perfecta, pero cuenta con dos pilares para garantizar justicia socioeconómica, la Caja Costarricense del Seguro Social y la Universidad de Costa Rica. Gracias por acogerme en un proceso formativo por más de una década. Crecer en la ciencia médica en un país como Costa Rica, es un honor y un privilegio poder tratar a un paciente sin importar su seguro, liquidez y cualquier otro aspecto que trate de separar lo indivisible y entregarse de lleno al paciente sin llevarlo a la bancarrota, guiado solamente por el arte de ejercer la medicina. Gracias por permitirle a los costarricenses alcanzar sueños y facilitar a toda una nación formarse sin miedo a perder la salud o de un ser amado e inmediatamente después exponerse al reto de perder su seguridad financiera, siempre he considerado que este aspecto tiene un gran impacto en la evolución socioeconómica de una nación. HOJA APROBACIÓN TABLA DE CONTENIDO DEDICATORIA ......................................................................................................... ii AGRADECIMIENTO ................................................................................................ iii HOJA APROBACIÓN ............................................................................................. vii TABLA DE CONTENIDO....................................................................................... viii LISTA DE CUADROS ........................................................................................... xiii LISTA DE FIGURAS ............................................................................................. xiv LISTA DE ABREVIATURAS ................................................................................... xv RESUMEN .......................................................................................................... xviii ABSTRACT ........................................................................................................... xix Justificación ............................................................................................................ xx PREGUNTA E HIPÓTESIS DE INVESTIGACIÓN ............................................... xxii Pregunta de Investigación ...................................................................... xxii Hipótesis de la Investigación .................................................................. xxii OBJETIVOS ........................................................................................................ xxiii Objetivo General ................................................................................... xxiii Objetivos Específicos ............................................................................ xxiii METODOLOGÍA .................................................................................................. xxiv Estrategia de Búsqueda ........................................................................ xxiv Estructura y Formato ............................................................................. xxiv CAPÍTULO I. Fisiología de la hemostasia y fisiopatología de la coagulopatía ....... 1 Fisiología de la Hemostasia ...................................................................... 1 Plaquetas ............................................................................................... 1 Sistema Vascular ................................................................................... 3 Vía de la Coagulación ............................................................................ 5 Modelo de la Hemostasia Basado en la Célula ..................................... 5 Inhibidores de la Coagulación ............................................................... 7 Fibrinolisis .............................................................................................. 7 Fisiopatología de la Coagulopatía ............................................................. 9 Coagulopatía Congénita ........................................................................ 9 Coagulopatía por Factores Adquiridos ................................................ 11 Acidosis Metabólica................................................................................. 17 CAPÍTULO II. Factores de riesgo para el desarrollo de coagulopatía en el paciente sometido a trasplante cardiaco .............................................................................. 18 Introducción ............................................................................................. 18 Entrevista Prequirúrgica Enfocada en la Identificación de Factores de Riesgo................................................................................................................ 19 Escala MELD-XI .................................................................................. 20 Signos Pivote Durante el Examen Clínico ........................................... 21 Impacto de los Dispositivos de Asistencia Mecánica Circulatoria ........ 22 Coagulopatía Perioperatoria ................................................................... 23 Incidencia ............................................................................................ 23 Impacto del Tiempo de la Circulación Extracorpórea .......................... 23 Impacto de la Técnica Quirúrgica ........................................................ 24 Coagulopatía Posquirúrgica .................................................................... 25 Incidencia y Factores de Riesgo .......................................................... 25 Impacto de la Presión Arterial .............................................................. 26 CAPÍTULO III. Herramientas diagnósticas en coagulopatía .................................. 28 Introducción ............................................................................................. 28 Exámenes de Gabinete ........................................................................... 28 Hemograma y Pruebas de Coagulación .............................................. 29 Tiempo de Coagulación Activada ........................................................ 29 Pruebas Viscoelásticas ........................................................................ 30 Interpretación de las Pruebas Viscoelásticas ...................................... 34 Utilidad del ROTEM en Sangrado Agudo Grave ................................. 36 Sistemas para el Manejo de la Heparina ............................................. 38 Función Plaquetaria ............................................................................. 39 CAPÍTULO IV. Manejo anestésico de la coagulopatía .......................................... 41 Optimización Prequirúrgica del Paciente ................................................. 41 Algoritmo al Lado del Paciente Basado en ROTEM ................................ 41 Uso de Hemocomponentes ..................................................................... 44 Uso de Antifibrinolíticos ........................................................................... 47 Ácido Tranexámico .............................................................................. 48 Ácido Épsilon Aminocaproico .............................................................. 49 Protamina ................................................................................................ 50 Uso de Concentrado de Factores de Coagulación .................................. 51 Uso de Complejo Protrombínico .......................................................... 52 Uso de Concentrado de Fibrinógeno ................................................... 53 Uso de Factor VIIa Recombinante ....................................................... 55 Otras Terapias Farmacológicas .............................................................. 55 Desmopresina ..................................................................................... 55 CAPÍTULO V. Impacto socioeconómico de la coagulopatía ................................. 57 Generalidades ......................................................................................... 57 Carga Económica Hospitalaria del Manejo de la Coagulopatía .............. 57 Impacto Económico de un Manejo Apropiado de la Coagulopatía .......... 58 Impacto en la Morbimortalidad al Desarrollarse la Coagulopatía ............ 59 Discusión ............................................................................................................... 62 Conclusiones ......................................................................................................... 64 Anexos .................................................................................................................. 65 Flujograma propuesto para el manejo anestésico de la coagulopatía en la cirugía de trasplante cardiaco ................................................................................................ 65 valoración prequirúrgica: riesgo de desarrollar coagulopatía en paciente candidato a cirugía de trasplante cardiaco. ........................................................................... 69 Referencias ........................................................................................................... 70 LISTA DE CUADROS Cuadro 1 Proteínas de membrana plaquetarias clave y su función………………… 4 Cuadro 2. Factores de la coagulación…………………………………………………. 6 Cuadro 3. Criterios empleados para considerar reapertura quirúrgica por sangrado…………………………………………………………………………………. 26 Cuadro 4. Principales alteraciones viscoelásticas posterior a la circulación extracorpórea……………………………………………………………………………. 32 Cuadro 5. Cálculo de la dosis de fibrinógeno, según FIBTEM A5………………… 54 LISTA DE FIGURAS Figura 1. Interacción plaquetaria-endotelial…………………………………………… 4 Figural 2. Modelo de la hemostasia basado en la célula ……………………………. 7 Figural 3. Esquema general de pruebas viscoelásticas……………………………... 37 Figura 4. TEMogramas que representan de manera general la morfología descrita del ROTEM ante distintas alteraciones de la coagulación…………………………. 38 Figura 5. Algoritmo ROTEM A5 para manejo de coagulopatía en cirugía cardiaca…………………………………………………………………………………. 54 LISTA DE ABREVIATURAS a: activado A5: amplitud de la firmeza del coágulo en mm a los 5 min después del tiempo de coagulación ACT: Tiempo de coagulación activada, por sus siglas en inglés ADAM: Una desintegrina y metaloproteinasa ADAMTS13: Una desintegrina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo1, 13 ADP: Adenosín trifosfato AP-t: Activador del plasminógeno de tipo tisular AP-u: Activador del plasminógeno de tipo uroquinasa APACHE: Evaluación de la fisiología aguda y de la salud crónica, por sus siglas en inglés AT: Antitrombina ATACAS: Estudio de Aspirina y Ácido tranexámico para Cirugía de Arterias Coronarias, por sus siglas en inglés ATP: Adenosín difosfato CCP: Concentrado de complejo protrombínico CIT: Coagulopatía inducida por trauma Ca: Calcio CEC: Circulación extracorpórea CFT: Tiempo de formación de coágulo, en ROTEM CPB: Baipás cardiopulmonar CT: Tiempo de coagulación, en ROTEM DD: Dímero D EvW: Enfermedad de von Willebrand EXTEM: análisis de vía extrínseca por ROTEM FI: Fibrinógeno FIa: Fibrina FII: Factor II o protrombina FIIa: Factor II activado o trombina FIV: Factor IV o calcio FV: Factor V FVI: Factor VI FVII: Factor VII FVIII: Factor VIII FIX: Factor IX FX: Factor X FXI: Factor XI FXII: Factor XII FXIII: Factor XIII FC: Falla cardiaca FIBTEM: Análisis del fibrinógeno en el EXTEM del ROTEM FNT – α: Factor de necrosis tumoral alfa FT: Factor Tisular FvW: Factor de von Willebrand GABA: Ácido γ-aminobutírico o ácido gamma-aminobutírico GP: Glicoproteínas GRE: Glóbulos rojos empacados Hb: Hemoglobina IL: Interleucinas INR: Índice internacional normalizado, por sus siglas en inglés INTEM: Análisis de vía intrínseca por ROTEM IVFT: inhibidor de la vía del factor tisular k: Cinética de formación de coágulo, TEG LICRA: Limitar el cloruro intravenoso para reducir la lesión renal aguda, por sus siglas en inglés MA: Amplitud máxima del coágulo, en TEG MELD – XI: Modelo para enfermedad hepática terminal XI MFC: Máxima firmeza del coágulo, en ROTEM P2Y12: Receptor proteico (purinérgico) de la membrana plaquetaria 2Y12 PAI-1: Inhibidor-1 del activador del plasminógeno, por sus siglas en inglés PAM: Presión arterial media PAR4: Receptor plaquetario 4 activado por proteasas PAS: Presión arterial sistólica PFC: Plasma fresco congelado PTA: Antecedente tromboplastínico del plasma R: Tiempo de reacción, en TEG rFVIIa: Factor VIIa recombinante ROTEM: Tromboelastometría rotacional, por sus siglas en inglés SAPS 2: Escala fisiológica simplificada aguda 2, por sus siglas en inglés TEG: Tromboelastografía, por sus siglas en inglés TP: Tiempo de protrombina TPPa: Tiempo parcial de tromboplastina activado TXA2: Tromboxano A2 VE: Vesículas extracelulares RESUMEN Justificación: La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte a nivel mundial, el trasplante cardiaco ortotópico continúa siendo el tratamiento de elección en pacientes con enfermedad cardiaca en estadio terminal, que no presentan contraindicaciones para su realización. El Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia es el único centro médico nacional donde se realiza este procedimiento en el paciente adulto. La aparición de coagulopatía afecta la evolución posterior al trasplante en cuanto a morbimortalidad, tanto a corto como a largo plazo. Se ha estudiado la enorme importancia socioeconómico y anestésico- quirúrgica del manejo apropiado del sangrado y la coagulopatía en este escenario. Es imprescindible reconocer los factores de riesgo para su desarrollo, utilizar oportunamente las herramientas diagnósticas más sensibles e instaurar de forma expedita las medidas terapéuticas para su corrección, evitando una terapia indiscriminada que lleve a un estado de hipercoagulabilidad. Metodología: Revisión bibliográfica descriptiva utilizando artículos de revistas médicas revisadas por pares, guías de manejo internacionales y consensos de expertos publicados en los últimos 10 años (desde el 1 de enero del 2013 hasta el 15 de julio del 2023) en idioma inglés y español. Para recopilar la información se utilizaron bases de datos de información biomédica: PubMed, Embase y Cochrane Reviews. Conclusiones: (1) La coagulopatía carece de criterios claros para definir su aparición, se beneficiaría de circunscribirse en un marco diagnóstico claro para evitar la heterogeneidad en su reporte, (2) esto ha ocasionado una limitación para generar datos epidemiológicos. (3) La valoración prequirúrgica del paciente debe realizarse en un marco de temporalidad que permita la corrección de los factores modificables. (4) El sangrado y la coagulopatía pueden ser parte de un mismo flujo de eventos, por este motivo (5) el análisis al lado del paciente es una herramienta crucial, la evidencia actual indica que el manejo de la hemostasia puede orientarse con base en el algoritmo A5 de ROTEM. (6) Su aparición aumenta la morbimortalidad a corto y largo plazo e incrementa el costo sanitario. Palabras clave: trasplante cardiaco; manejo anestésico; coagulopatía; pruebas viscoelásticas; fisiología de la coagulación; hemocomponentes; hemoderivados. ABSTRACT Rationale: Cardiovascular disease remains the main cause of death worldwide, orthotopic heart transplantation continues to be the treatment of choice in patients with end-stage heart disease, who do not have contraindications for its performance. The Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia Hospital is the only national medical center where this procedure is performed on adult patients. The appearance of coagulopathy affects post-transplant evolution in terms of morbidity and mortality, both in the short and long term. The enormous socioeconomic and anesthetic- surgical importance of appropriate management of bleeding and coagulopathy in this setting has been identified. It is essential to recognize the risk factors for its development, use the most sensitive diagnostic tools in a timely manner and promptly establish therapeutic measures for its correction, avoiding indiscriminate therapy that leads to a state of hypercoagulability. Methodology: Descriptive bibliographic review using articles from peer- reviewed medical journals, international management guidelines and expert consensus published in the last 10 years (from January 1, 2013, to July 15, 2023) in English and Spanish. To collect the information, databases of biomedical information were used: PubMed, Embase and Cochrane Reviews. Conclusion: (1) Coagulopathy lacks clear criteria to define its appearance, benefits arise from circumscribing in a diagnostic framework to avoid heterogeneity in its report, (2) this has caused a limitation to generate appropriate epidemiological data. (3) The pre-surgical assessment of the patient must be carried out within a time frame that allows the correction of modifiable factors. (4) Bleeding and coagulopathy can be part of the same flow of events, for this reason (5) analysis at the point of care (POC) is a crucial tool, current evidence indicates that hemostasis management can be guided based on ROTEM's A5 algorithm. (6) Its appearance increases the cost of care and morbimortality in the short and long term. Keywords: Heart transplantation; anesthetic management; coagulopathy; viscoelastic tests; coagulation physiology; blood components; blood products; point-of-care; POC. JUSTIFICACIÓN La enfermedad cardiovascular es la causa de principal de muerte a nivel mundial. En el 2019 la cardiopatía isquémica causó el 16% de todas las muertes, lo que equivale a 8,9 millones de fallecimientos, cifra que se ha cuadruplicado desde el año 2000 (OMS, 2020). Cuando un paciente con enfermedad cardiaca adquirida o congénita, manifiesta su primer cuadro de falla cardiaca inicia la cuenta regresiva para determinar y optimizar su manejo, ya que la mortalidad alcanza el 50% en los primeros 5 años. El trasplante cardiaco ortotópico continúa siendo el tratamiento de elección en pacientes con enfermedad cardiaca en estadio terminal, que no presentan contraindicaciones para su realización (Edwards et al., 2021). Se estima que en Estados Unidos entre el 10% al 15% del consumo de productos hemáticos alogénicos se utiliza en pacientes sometidos a cirugía cardiaca (Bollinger & Tanaka, 2017). El Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia es el único centro médico nacional donde se realiza la cirugía de trasplante cardiaco en paciente adulto, por este motivo durante nuestra formación se afronta el inconmensurable reto de participar y apoyar en la extensión de nuestra capacidad técnica y científica, basada en el aprendizaje adquirido a través de nuestra formación, sumado al obtenido a través de nuestra autoconciencia enfocada en llenar los vacíos en el conocimiento. Con el fin de convertirnos en especialistas capaces de resolver situaciones de extrema complejidad. La cirugía de trasplante cardiaco forma parte de los procedimientos de mayor complejidad en la actualidad por las condiciones inherentes a su contexto, debe compartir lechos vasculares con otros equipos, causando retos en la anastomosis a nivel de los grandes vasos y atrios, principales sitos asociados con sangrado perioperatorio y posquirúrgico, que incluso pueden ocasionar la reintervención quirúrgica (Biancari et al., 2018; Raphael et al., 2019). Al ser candidato para este procedimiento, el paciente receptor del órgano se encuentra en una situación de salud delicada. Sus médicos tratantes han definido que no existe otra opción terapéutica que pueda cambiar el desenlace en cuanto a calidad de vida y mortalidad se refiere (Mujib et al., 2015). En este contexto, el receptor ha pasado por múltiples terapéuticas, tanto médicas y, en ocasiones, hasta quirúrgicas como colocación de marcapasos o resincronizador cardiaco, desfibrilador automático implantable y diversos dispositivos de asistencia circulatoria mecánica que aumentan el riesgo de coagulopatía (Yamaguchi et al., 2018; Wang et al., 2021). Los diversos trastornos fisiopatológicos asociados al síndrome de insuficiencia cardiaca crónica, aguda o crónica reagudizada tiene un amplio espectro de alteraciones en la homeostasis del paciente, posicionándolo en un concepto más cercano al de homeoestenosis, donde el paciente es incapaz de compensar cambios significativos dentro de sus parámetros fisiológicos, la función del sistema de coagulación no es la excepción (Lopes et al., 2015; Velleca et al., 2023). La coagulopatía es un estado fisiopatológico que genera un gran estrés tanto para el clínico anestesiólogo como para el paciente, deteriorando su evolución posterior al trasplante en cuanto a morbimortalidad, tanto a corto como a largo plazo (Bateman et al., 2016). Este trastorno genera una amplia carga para el sistema de salud por el alto costo de las herramientas diagnósticas y terapéuticas (De La Porte et al., 2022). Se ha estudiado la enorme importancia socioeconómico y anestésico- quirúrgica del manejo apropiado del sangrado y la coagulopatía en este escenario (Newcomb et al., 2020). Este trabajo tiene como objetivo la revisión de la evidencia científica actual, presentada de manera clara y sencilla, exponer las herramientas diagnósticas y terapéuticas disponibles para su prevención, diagnóstico y manejo oportuno. PREGUNTA E HIPÓTESIS DE INVESTIGACIÓN Pregunta de Investigación ¿Cuál es el manejo anestésico óptimo propuesto por la literatura actual para corregir la coagulopatía en el paciente sometido a cirugía de trasplante cardiaco? Hipótesis de la Investigación La cirugía de trasplante cardiaco asocia una alta morbimortalidad, al definir las mejores herramientas diagnósticas y una terapéutica clara, basadas en la literatura más reciente, facilitará la detección, prevención y manejo de la coagulopatía en el paciente sometido a este procedimiento por parte del anestesiólogo, además incidirá en una disminución de costos por parte del centro médico. OBJETIVOS Objetivo General Determinar, según la evidencia científica actual, las mejores herramientas diagnósticas y terapéuticas para el manejo de la coagulopatía en el paciente sometido a cirugía de trasplante cardiaco. Objetivos Específicos 1. Describir la fisiopatología de la coagulopatía en el paciente sometido a trasplante cardiaco. 2. Exponer, según la evidencia científica actual, los principales factores de riesgo para el desarrollo de coagulopatía en el paciente sometido a trasplante cardiaco, durante el periodo perioperatorio. 3. Establecer un abordaje diagnóstico claro para la coagulopatía en el paciente receptor de trasplante cardiaco. 4. Presentar, según la evidencia científica actual, la terapéutica anestésica más apropiada para el manejo al lado del paciente. 5. Mostrar, según la evidencia estadística actual, el impacto socioeconómico de esta complicación. METODOLOGÍA El presente trabajo de investigación tiene una metodología de revisión bibliográfica (narrativa) no sistemática o descriptiva. Se seleccionaron revisiones sistemáticas y no sistemáticas, reportes de casos, estudios de cohorte, consensos de expertos, estudios aleatorizados controlados, guías de manejo internacionales y metaanálisis que se publicaron en los últimos 10 años a la presentación de este trabajo final de graduación (1 de enero del 2013 hasta el 15 de julio del 2023) en idioma español e inglés. Algunos artículos de referencia de mayor antigüedad se incluyen dentro de esta revisión por la alta relevancia científica que aportan para el desarrollo del tema. El objetivo principal de este trabajo es proporcionar un abordaje diagnóstico y terapéutico sobre la coagulopatía en el paciente sometido a trasplante cardiaco durante el acto anestésico. Mediante una revisión científica que facilite la comprensión de la fisiopatología, exponga su epidemiología, exhiba los factores de riesgo para esta complicación y brinde un manejo claro aplicable al Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia. Estrategia de Búsqueda Para recopilar la información se utilizaron las siguientes bases de datos de información biomédica: PubMed, Embase y Cochrane Reviews. Las búsquedas fueron realizadas utilizando palabras clave y sinónimos (términos contenidos en el título o el resumen del documento) y posteriormente se adaptaron las estrategias de búsqueda al lenguaje controlado de términos biomédicos (tesauro) específico de cada base de datos (MeSH para PubMed y Cochrane; EMTREE para Embase). Estructura y Formato La estructura y el formato utilizado para la elaboración del presente trabajo final de graduación se basa en los lineamientos de la sétima edición de la American Psychological Association (APA), los cuales pueden ser consultados en: https://apastyle.apa.org/ 1 CAPÍTULO I. FISIOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA COAGULOPATÍA Fisiología de la Hemostasia La homeostasis del sistema circulatorio y la integridad del tejido hemático dependen del proceso fisiológico conocido como hemostasia. Debe existir un adecuado balance entre las respuestas que permiten mantener la sangre circulando dentro de los vasos sanguíneos y controlar su salida en caso de injuria mediante una rápida respuesta localizada. Este equilibrio es garantizado mediante respuestas protrombóticas y anticoagulantes (Bashaw, & Triplett, 2017). La hemostasia depende de la interacción sincronizada de estos componentes: plaquetas, leucocitos, sistema vascular, fibrinólisis, factores de la coagulación e inhibidores de esta (Zaidi & Green, 2022). Plaquetas Corresponden a corpúsculos sanguíneos liberados por los megacariocitos alojados en la médula ósea, cuando las plaquetas son estimuladas sufren un cambio conformacional. Mediante la invaginación de su membrana aumenta su área de superficie y forma un sistema canalicular que facilita su unión de proteínas a distintos receptores durante el proceso de coagulación (Cabey, W. 2017). Estructura Plaquetaria La membrana celular consiste en una bicapa de fosfolípidos esenciales para la activación del factor X (FX) y el factor II (FII) o protrombina, además contiene glicoproteínas (GP) que participan en la interacción con otras plaquetas y moléculas como el fibrinógeno y el factor de von Willenbrand (FvW) (Zaidi & Green, 2022). Dentro de las proteínas de membrana la GPIa se une al colágeno subendotelial desencadenando vías intracelulares que producen generación de tromboxano A2 (TXA2), de la misma forma la activación del receptor proteico de la 2 membrana plaquetaria (P2Y12) resulta en la producción de TXA2 (Bhat & Cabey, 2017). En el interior de este corpúsculo se encuentran dos tipos de gránulos de almacenamiento: 1) gránulos densos donde se encuentra: adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP), calcio (Ca), serotonina, histamina y epinefrina; 2) gránulos alfa donde se encuentras quimioquinas de señalización como factor de necrosis tumoral alfa (FNT – 𝛼), factor de crecimiento derivado de plaquetas, P- selectina y moléculas imprescindibles en la regulación de la coagulación como factor V (FV), factor VIII (FVIII), FvW, factor plaquetario VI y fibronectina (Kaufman, et al., 2022). Activación y Secreción Plaquetaria La lesión vascular inicia la hemostasia primaria al exponer al FT subendotelial y el colágeno, mediante la unión al FvW, interactúa con las proteínas de membrana GPIa y GPVI, produciendo una importante cascada de señales intracorpusculares que estimulan la enzima ciclooxigenasa (COX) para la producción de TXA2, otra molécula importante en la activación plaquetaria es el ADP mediante su unión al receptor P2Y12 (Bhat R., & Cabey, W. 2017). Las plaquetas activas también reclutan leucocitos a la zona afectada, a la vez mediante la liberación recíproca de tropógenos, las plaquetas promueven la estabilidad endotelial y la angiogénesis. De la misma forma se da la liberación de citoquinas para fomentar la megacariopoyesis (Moore et al., 2021) Adhesión Plaquetaria El FvW es una molécula esencial en la adhesión y agregación plaquetaria en zonas donde estas se encuentran sometidas a altas presiones de cizallamiento como el sistema vascular arterial, donde hay vasos con alta velocidad de flujo o diámetros muy reducidos, además, actúa como una molécula de transporte para el FVIII. Es almacenado en los gránulos alfa plaquetarios y en las células endoteliales donde es secretado de manera continua y almacenado dentro de los cuerpos de Weibel-Palade (Rodés-Cabau & Mongrain, 2006; Kaufman, et al., 2022). 3 Cuadro 1. Proteínas de membrana plaquetaria clave y su función Agregación Plaquetaria Las moléculas de ADP, TXA2 y trombina estimulan proteínas en la membrana plaquetaria, principalmente a la más ubicua la GPIIb/IIIa, causando un cambio conformacional que permite crear uniones con la fibrina favoreciendo la agregación plaquetaria. Sistema Vascular Se encuentra compuesto por células endoteliales, su membrana basal, tejido conectivo y músculo liso. En su estado basal secreta sustancias antiplaquetarias, anticoagulantes y fibrinolíticas con el fin de mantener el flujo sanguíneo (Bhat & Cabey, 2017). En la superficie luminal del endotelio se proyecta por encima de la membrana una estructura de polisacáridos unidos a la membrana celular y a proteoglucanos transmembrana, fortalecido por glicoproteínas solubles que participan en funciones inmunológicas y hemostáticas (Moore et al., 2021). Cuando se da una lesión vascular se produce una respuesta simpática inmediata de vasoconstricción, esto permite la disminución de la pérdida sanguínea y disminuye el flujo por el vaso lesionado al aumentar su resistencia (Zaidi & Green, Proteína de membrana Función GPIa Une colágeno Inicia respuestas intracelulares para la producción de TXA GPIb Une al FvW GPVI Une colágeno GPIIb/IIIa Une colágeno y FvW Fosfolípidos Activa factores de coagulación P2Y12 Activado por ADP, estimula agregación y generación de TXA2 Fuente: Adaptado de "Physiology of haemostasis" (p. 112), por Zaidi, A., & Green, L. (2019). Anaesthesia & Intensive Care Medicine, 20(3). 4 2022). De manera concomitante se libera FvW y sintetiza más factor tisular (FT). Su injuria produce la exposición de dos moléculas esenciales en la hemostasia: el colágeno, imprescindible en la adhesión y activación plaquetaria y el FT que inicia la respuesta procoagulante mediante la generación de trombina (Innerhofer & Kienast, 2010). Con la activación de factores de coagulación puede unir los FIXa y Xa, favoreciendo la amplificación de la respuesta procoagulante local (Bashaw & Triplett, 2017). Figura 1. Interacción plaquetaria-endotelial. Notas: A. Estructura esquemática de las plaquetas y células endoteliales, donde se muestran los receptores de membrana plaquetarios y la conformación del glicocálix. B. Cambios estructurales asociados a la activación plaquetaria producto de una lesión vascular. VE: vesículas extracelulares; MMP: metaloproteinasas de matriz, por sus siglas en inglés NO: óxido nítrico; PAF: factor activador plaquetario; PAR: receptor activador de proteasa; PGI2, prostaglandina I2; TXA2: Tromboxano A2. Fuente: Adaptada de “Trauma- induced coagulopathy” (p. 6) por Moore et al., 2021, Nature Reviews, 7(30). 5 Vía de la Coagulación Proceso en donde precursores enzimáticos son activados de manera secuencial ocasionando una importante producción de proteínas procoagulantes. Actualmente se utiliza el modelo de hemostasia celular, con el propósito de recalcar la importancia de las superficies celulares en la propagación y amplificación de las respuestas procoagulantes. Modelo de la Hemostasia Basado en la Célula Corresponde al modelo más aceptado para la descripción de la coagulación en el ser humano. Deja de lado un proceso estudiado como un flujo (cascada) y enfatiza el concepto de que las etapas de iniciación, amplificación y propagación ocurren de manera simultánea. Con la exposición del FT se desencadena la fase de iniciación. El FT se une al FVII circulante, formando el complejo de FT-FVII responsable de la activación de los Factores IX y X. El FT que permanece en la superficie celular también cataliza el paso de protrombina a trombina (FIIa). La trombina activa más plaquetas y a los factores FV, FVIII y FXI. Como parte del retrocontrol negativo todo el FXa que escapa de la superficie es inactivado por el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT) y la antitrombina (AT) (Zaidi & Green, 2022; Erdoes et al., 2023). Gracias a la activación plaquetaria y la señalización producto de la unión de ligandos a las proteínas de membrana, la membrana sufre invaginaciones que aumentan su área de superficie y fungen como zona de trabajo para las fases de amplificación y de propagación de la coagulación. Se da un cambio de células portadoras de FT durante la fase de amplificación a la superficie de plaquetas activadas, que a su vez favorece un gran aumento en la producción de trombina (FIIa) (Bashaw & Triplett, 2017). La injuria sobre los vasos sanguíneos expone al colágeno subendotelial capaz de unirse a la GP-Ib-V-IX favoreciendo la adhesión plaquetaria y la unión al FVIII, esto estimula la generación de trombina; también este colágeno al unirse con el FvW es capaz de activar a la GPVI que lleva a la estimulación de la enzima COX, favoreciendo la producción de TXA2. 6 La trombina generada promueve la adhesión y agregación plaquetaria y activa los factores de la coagulación V, VIII y XI. También estimula la activación plaquetaria mediante su interacción con el receptor plaquetario 4 activado por proteasas (PAR4), que favorece la liberación de gránulos densos plaquetarios y TXA2 y estos mensajeros activan a otras plaquetas adyacentes causando la liberación del contenido de los gránulos alfa, donde se encuentra el FV que es completamente activado por los FIIa y FXa (Zaidi, A., & Green, L. 2022). La generación de complejos de FT-VIIa, activan al FIX y a la protrombina, la trombina activa al FV y al FVIII, el FVIIIa y el FIXa se unen en la superficie de la plaqueta activada y se forma una interacción conocida como tenasa intrínseca que es 10 veces más activa que el factor IXa independiente para activar a la trombina. Con el aumento de la generación de FXa este se une al FVa y con la ayuda del calcio iónico como cofactor se construye el complejo protrombinasa, este factor es treinta mil veces más activo en la generación de trombina que la tenasa intrínseca (Zaidi, A., & Green, L. 2022). Cuadro 2. Factores de la coagulación Factor Nombre Concentración plasmática (mg/l) Vida media (h) I Fibrinógeno 2000-4000 72 II Protrombina 48-123 48-123 III Factor hístico (tromboplastina hística) - - IV Calcio - - V Proacelerina 4-14 4-36 VI Actualmente no se emplea VII Proconvertina 0.5 3-4 VIII Factor antihemofílico A 0.15 8-12 IX Factor antihemofílico B (Christmas) 4 18-30 X Factor Stuart 10 38 XI Antecedente tromboplastínico del plasma (PTA) 2-7 60-80 XII Factor Hageman o de contacto 15-47 40-50 XIII Factor estabilizante de la fibrina - - Fuente: Adaptado de “Principles of perioperative coagulopathy” (p 7), por Innerhofer & Kienast, 2010, Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology, 24(1). 7 Inhibidores de la Coagulación Recordando el delicado balance de la hemostasia, es imprescindible que durante las respuestas procoagulantes en el sitio afectado se den respuestas anticoagulantes en las zonas circundantes para evitar la formación de coágulos y posterior trombosis a nivel vascular. Dentro de esta respuesta de inhibición se mencionará al inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT o TFPI por sus siglas en inglés), al cofactor II de la heparina, la AT y las proteínas C y S. El IVFT es fundamental para regular la fase inicial de generación de trombina, ya que inhibe los FXa, FVIIa y al propio FT. Es producido a nivel endotelial, también es almacenado principalmente en las plaquetas y una pequeña cantidad se encuentra libre en plasma, esta concentración aumenta con el uso de heparina. La AT atenúa la actividad de la trombina y limita su generación al inhibir al FIXa, FXIa y al propio FXa. La heparina se une a la AT y potencia su acción anticoagulante hasta 4000 veces. Las proteínas C y S son enzimas proteasas de serina que inactivan al FVa y al FVIIa, la proteína S también es un cofactor de la proteína C activada (PCA) (Zaidi & Green, 2022). Fibrinolisis Es un proceso necesario para recuperar la patencia y el flujo sanguíneo a nivel de la estructura lesionada mediante enzimas proteolíticas. Se desencadena al igual que las respuestas procoagulantes cuando el endotelio es lesionado y requiere la activación del plasminógeno, mediante los activadores del plasminógeno (Zaidi & Green, 2022). Existen dos moléculas importantes en este proceso: el activador del plasminógeno de tipo tisular (AP-t) y el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (AP-u). El AP-t se encuentra almacenado a nivel endotelial y su liberación se da por los siguientes estímulos: lesión endotelial, trombina y sustancias vasoactivas (adrenalina, por ejemplo). La fibrina actúa como cofactor del AP-t para estimular la activación del plasminógeno (Zaidi & Green, 2022). 8 La α2-antiplasmina y el inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1, por sus siglas en inglés) inactivan a la plasmina y a los activadores del plasminógeno tanto al AP-t como al AP-u, respectivamente. Figura 2. Modelo de la hemostasia basado en la célula Notas: Se muestra la fase inicial con la exposición del FT producto de la lesión vascular, seguida de la amplificación facilitada por la integración entre los factores de la coagulación, el calcio y las plaquetas, finalizando con la propagación mediada por la formación de los complejos enzimáticos conocidos como tenasa intrínseca y complejo protrombinasa. En las dos últimas participan activamente la plaqueta y la trombina. El complejo formado por el factor tisular y el factor VII participa en la activación del factor IX, ejemplificado la interacción de las vías de la coagulación, intrínseca y extrínseca, desde el inicio del proceso. a: activado (los números romanos representan los factores de la coagulación); Ca2+: calcio. FLa: fosfolípidos ácidos; FT: factor tisular. Fuente: Adaptada de “La nueva cascada de la coagulación y su posible influencia en el difícil equilibrio entre trombosis y hemorragia” (p1218), por Pérez-Gómez & Bover, 2007, Revista española de cardiología, 60(12). 9 Fisiopatología de la Coagulopatía La hemostasia fisiológica finaliza con la formación de un coágulo de plaquetas unidas a fibrina que detiene la hemorragia en el sitio de lesión, esto permite crear una barrera para evitar la difusión de los factores que fueron activados y conforma la piedra angular para el inicio de la cicatrización (Moore et al., 2021). La ausencia, atenuación o la actividad disfuncional de cualquiera de los factores descritos en la sección anterior pueden llevar a la coagulopatía, aumentando la morbilidad e incluso culminando en un desenlace fatal (Bhat & Cabey, 2017). Esta alteración hemorrágica es una importante causa de morbimortalidad. Existen factores congénitos y adquiridos que predisponen a la coagulopatía. Entre los factores adquiridos se encuentra la acidosis, la hipotermia, el consumo o dilución de factores, la activación de factores por circuitos externos, hemorragia, estado de shock, la hemodilución y el trauma tisular (Mack & Crary, 2022). Con el uso de pruebas comunes de laboratorio como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo parcial de tromboplastina activado (TPPa) puede determinarse la presencia de coagulopatía, un TP mayor a 18 s y un TPPa mayor a 60 s se encuentra un cuadro compatible con esta entidad y debe abordarse y tratarse de inmediato, por su alta mortalidad (Bashaw & Triplett, 2017). Sin embargo, como se verá en el capítulo de herramientas diagnósticas, no ofrecen un resultado expedito, por lo que no siempre es posible esta caracterización en el contexto coagulopatía que amenaza la vida (Erdoes et al., 2023). Coagulopatía Congénita Existen anormalidades congénitas a nivel del endotelio que afectan el tejido conectivo como el síndrome de Ehlers-Danlos y la telangiectasia hemorrágica hereditaria también conocida como síndrome de Rendu-Osler-Weber, que se caracteriza por la formación de vasos sanguíneos delgados y tortuosos principalmente a nivel de mucosas, donde pueden darse sangrados con facilidad (Bhat & Cabey, 2017). 10 Las malformaciones vasculares como hemangiomas, linfangiomatosis kaposiforme y linfagioendotelimatosis focal que asocia trombocitopenia pueden presentar fenómenos que predispongan a importante coagulopatía como lo son la coagulopatía intravascular local y el fenómeno de Kasabach-Merritt. Este último consiste en un cuadro de trombocitopenia grave (menos de 50 000/µL plaquetas), elevación del dímero d (DD), hipofibrinogenemia y prolongación del TP y del TPPa; sin embargo, es raro. La coagulopatía intravascular local se presenta principalmente en malformaciones vasculares con flujo lento, especialmente aquellas con un importante componente venoso (Levi, & Sivapalaratnam, 2018; Mack & Crary, 2022). Las plaquetas son esenciales para el inicio y mantenimiento de la hemostasia, por suerte las afecciones congénitas son raras, pero existen condiciones descritas en todos los procesos. A nivel de la adhesión plaquetaria puede presentarse la ausencia del receptor de colágeno o la ausencia o malfuncionamiento de la GPIIb que une al FvW, esta anomalía es conocida como el síndrome de Bernard-Soulier; en el proceso de secreción se han descrito deficiencia tanto de gránulos densos como de gránulos α, este último es nombrado como el síndrome de la plaqueta gris; por último en la agregación plaquetaria se ha descrito la trombastenia de Glanzman que se caracteriza por la inhibición en la formación de los puentes de fibrina entre las plaquetas por la deficiencia o disfunción del receptor GPIIb/IIIa (Bhat & Cabey, 2017). Alteraciones a nivel del modelo celular de la coagulación pueden darse en cualquier parte del proceso; sin embargo, las más comunes son las hemofilias A y B. Ambas son asociadas al cromosoma X, se presentan de forma recesiva y presentan distintos perfiles de coagulopatía que dependen del genotipo heredado y de la expresión fenotípica del mismo (Bhat & Cabey 2017). La hemofilia A se caracteriza por la deficiencia del FVIII, mientras que la hemofilia B se caracteriza por la deficiencia del FIX (Bashaw & Triplett, 2017) el diagnóstico de estas afecciones mediante detección cuantitativa puede ser engañoso, ya que los niveles de estos factores varían mucho en población sana e incluso con niveles normales su función puede ser deficiente (Denis et al., 2021). 11 La enfermedad de von Willebrand (EvW) es la afección hereditaria más común relacionada con coagulopatía y está caracterizada por una clínica heterogénea lo que dificulta su diagnóstico. Existen tres tipos de enfermedad de EvW: la tipo 1 de herencia autosómica dominante de expresión variable, asocia la reducción en la cantidad o calidad del FvW circulante; la tipo 2 se da por mutaciones puntuales (sin sentido) donde se cambia un solo nucleótido que produce moléculas largas y anormales del FvW y por último, está la EvW tipo 3 que es la más común, se da por herencia autosómica recesiva, donde la deficiencia de FvW es casi completa (<5%), por lo que las manifestaciones hemorrágicas son muy similares a la hemofilia A, donde también se ve afectada la estabilidad del FVIII (Denis et al., 2021). Aproximadamente entre el 95% al 97% de todas las deficiencias congénitas de factores de coagulación corresponden a la hemofilia A, la hemofilia B y la EvW. La evidencia indica que la gran mayoría de estos pacientes son abordados desde la niñez por haber presentado episodios de sangrado e idealmente ya se ha instaurado tratamiento especializado por hematología (Innerhofer & Kienast, 2010). En nuestro medio es posible que no todos los pacientes hayan sido evaluados ni manejados previamente, por ende, la sospecha clínica es una herramienta indispensable. Coagulopatía por Factores Adquiridos Circulación Extracorpórea La circulación extracorpórea para soporte cardiopulmonar en cirugía cardiaca ha permito grandes avances y ha evolucionado de manera positiva con los años; sin embargo, aún es un claro factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones deletéreas como la embolización, estados de hipoperfusión, desarrollo lesión de órganos esenciales y de interés para este trabajo el desarrollo de coagulopatía (Erdoes et al., 2023). Para mejorar la precisión de esta cirugía se realiza un arresto cardiaco que amerita ocluir la aorta ascendente y perfundir el corazón con una solución de cardioplegia fría alta en potasio. Este proceso requiere el uso de una máquina de 12 circulación extracorpórea para garantizar la perfusión, presión y oxigenación tisular durante el periodo de arresto cardiaco isquémico que generalmente dura entre 60 a 120 min (Alexander & Smith, 2016). Esta se denomina máquina de baipás cardiopulmonar (CPB) o de circulación extracorpórea (Bauer et al., 2020). Hasta el 10% de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca van a presentar sangrado grave, que conlleva aumento en la morbimortalidad (Bartoszko & Karkouti, 2021). La etiología de esta coagulopatía por lo general es multifactorial, se menciona la hemodilución por cebado, pérdidas quirúrgicas, activación del factor tisular y de la vía de contacto (intrínseca) por el mismo circuito. Se producen respuestas de fibrinolisis, alteración en la función y conteo plaquetario, disminución tanto en el fibrinógeno como en factores de la coagulación, lo que podría culminar en una insuficiente generación de trombina (Bartoszko & Karkouti, 2021). El fibrinógeno unido al circuito de CPB une y activa a las plaquetas a través del receptor GP IIb/IIIa, causando la expresión de una serie de receptores en su superficie, mencionados al inicio de este capítulo, formando la superficie cargada negativamente indispensable para el ensamblaje de los factores coagulación. La trombina generada aumenta la liberación de t-PA por parte de las células endoteliales (Bollinger & Tanaka, 2017; Yan et al., 2018). Durante la circulación extracorpórea se desarrolla un importante daño del glicocálix de la superficie luminal del endotelio, demostrado mediante la medición de distintas sustancias como lo son el heparán sulfato, el hialuronato y el sindecan- 1 a nivel plasmático, esta relación se explica porque estas moléculas en condiciones normales forman parte de la estructura del glicocálix endotelial. Se observó que estas sustancias incrementaban posterior a la liberación de la pinza aórtica. El heparán sulfato puede inducir el fenómeno de autoheparinización que se asocia con un aumento en la mortalidad y el desarrollo de fibrinólisis tardía. Niveles elevados de sindecan-1 se relacionan con un aumento de la respuesta simpática, liberación excesiva de catecolaminas ocasionado un mayor daño de la superficie endotelial. Esta noxa lleva al aumento en la expresión de trombomodulina endotelial, aumento en la activación de la proteína C y a la inhibición de la formación de trombina y en la actividad del PAI-1 (Wu et al., 2019). 13 Endoteliopatía o Disfunción Endotelial La endoteliopatía es un síndrome vascular frecuente que se presenta posterior a alteraciones tanto anatómicas como funcionales a nivel del endotelio, ocasiona una serie de respuestas moleculares. Se caracteriza por la pérdida de la función de barrera, activación del endotelio, adhesión leucocitaria, disfunción de órganos, formación de trombos y coagulopatía. Es mediada por la hipoperfusión y el daño al glicocálix por cizallamiento con liberación de sus componentes a la circulación (Moore et al., 2021). Durante el trasplante cardiaco, tanto el daño quirúrgico como el sistema de circulación extracorpórea generan una respuesta inflamatoria que estimula la liberación de interleucinas (IL), principalmente IL-8 e IL-10 y factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α). Además, la activación de contacto y del FXII tienen la capacidad de producir un aumento en las bradiquininas y activar al complemento, generando aún más respuesta inflamatoria. La bradiquinina generada tiene la capacidad de inducir tanto la expresión del FT y generar AP-t. (Bartoszko, & Karkouti, 2021). La liberación del sindecan-1 se asocia a fuerzas de cizallamiento y el desprendimiento del heparán sulfato sucede en estados de hipoperfusión, liberación importante de catecolaminas y estrés oxidativo. El impacto de la autoheparinización por el heparán sulfato es aún controversial por la variabilidad encontrada en estudios viscoelásticos (Moore et al., 2021). El papel de la familia de una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM, por sus siglas en inglés) puede causar un clivaje anormal del sindecan-1 del glicocálix, favoreciendo su destrucción. Dentro del endotelio se encuentran los cuerpos de Weibel-Palade que contiene altas cantidades del FvW que favorece la adhesión plaquetaria, en condiciones normales son degradados por una desintegrina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo1, 13 (ADAMTS13), pero en estados de endoteliopatía su función se ve disminuida favoreciendo aún más un estado protrombótico y proinflamatorio (Moore et al., 2021). La liberación endotelial excesiva de FvW, FT y el factor activador de plaquetas causa una estimulación plaquetaria anormal, que lleva a un fenómeno de 14 agotamiento, donde el conteo plaquetario puede ser normal, pero estas al ser corpúsculos anucleados ya han liberado todo su contenido y ya no pueden participar en la hemostasia primaria (Moore et al., 2021). Depleción de Fibrinógeno e Hiperfibrinólisis El fibrinógeno es el factor más abundante de la coagulación, el 98% de su producción es a nivel hepático, su concentración sanguínea oscila entre 2-4g/L y tiene una vida media aproximada de 4 días, su conversión de fibrina a fibrinógeno es mediada por la trombina, que realiza cortes en dos sitios del fibrinógeno, liberando los sitios de unión iniciando el proceso de polimerización espontánea. Se generan puentes cruzados entre las protofibrillas de la fibrina mediante la acción del FXIIIa, que actúa como una enzima de tipo transglutaminasa, dando lugar a una unión mecánica más fuerte y resistente a la degradación (Erdoes et al., 2023). La concentración puede aumentar hasta 20 veces, mediada por la IL-6 en estados de lesión tisular e inflamación, a pesar de esto, es el primer factor en llegar a niveles críticamente bajos en pacientes con sangrado profuso. La hipofibrinogenemia también puede darse por hemodilución, consumo en sitios de lesión e hipotermia, la acidosis puede favorecer su degradación enzimática. Los niveles bajos de fibrinógeno son un factor independiente de mortalidad, un marcador de gravedad y un predictor independiente de uso de hemocomponentes (Moore et al., 2021). La alteración en la función plaquetaria y el aumento de plaquetas circulantes que ya han secretado sus gránulos α (plaquetas agotadas) ocasiona una limitación en la liberación del PAI-1, aumentando la respuesta al AP-t que favorece la hiperfibrinólisis. Una gran cantidad de AP-t proveniente de los cuerpos de Weibel- Palade se libera en respuesta al daño endotelial. La pérdida de α2 antiplasmina y PAI-1, sumado a la disfunción plaquetaria con el concomitante aumento de AP-t ocasionan una respuesta hiperfibrinolítica (Moore et al., 2021). Durante el inicio del sangrado la generación de trombina puede resultar insuficiente, dando paso a la formación de coágulos de fibrina gruesos, pero inestables que facilita también su lisis. La generación de trombina también puede 15 limitarse en estados de hemodilución (cebado), consumo de factores, acidosis e hipotermia (Bollinger & Tanaka, 2017; Levi, & Sivapalaratnam, 2018). Hipocalcemia El calcio, también conocido como FIV de la coagulación participa en la formación y estabilización de la fibrina en sus sitios de polimerización, por este motivo también todas las funciones plaquetarias se afectan si sus niveles son insuficientes. En estado de shock y con el uso de productos sanguíneo que contienen citrato, su concentración plasmática puede disminuir significativamente (Erdoes et al., 2023). El citrato es un quelante de calcio y su impacto en el paciente es más notorio con la transfusión de plasma y plaquetas, generalmente su aclaramiento es hepático, pero en estados de hipoperfusión también se ve disminuido. Habitualmente se ha descrito la tríada en el shock hemorrágico de coagulopatía, hipotermia y acidosis; sin embargo, se propone incluir la hipocalcemia y convertir la tríada en un “diamante”. Se presenta hasta el 50% de paciente con trauma significativo y en la mayoría de paciente que han sido sometidos a protocolos de transfusión masiva (Moore et al., 2021; Erdoes et al., 2023). Shock Hemorrágico La caracterización fisiopatología de este tipo de shock consiste en la pérdida significa de sangre que lleva a depleción de volumen intravascular con una consecuente disminución del contenido arterial de oxígeno, ambos factores son determinantes de la entrega de oxígeno a nivel tisular. Cuando esto ocurre la entrega de oxígeno a nivel de la microvasculatura es insuficiente causando acidosis metabólica (Moore et al., 2021). En el contexto de cirugía cardiaca con CPB es, además, acompañado de daño tisular, hemodilución y alteración en los factores de la coagulación, traduciéndose en el desarrollo de coagulopatía (Ramakrishna et al., 2015; Bollinger & Tanaka, 2017; Erdoes et al., 2023). 16 Hipotermia El descenso en la temperatura corporal afecta de manera importante la función plaquetaria, al fibrinógeno y a los factores de coagulación. Cuando el paciente presenta hipotermia, las muestras sanguíneas se calientan a 37°C para su procesamiento, es por esta razón que su impacto no se evidencia en los resultados de laboratorio. Cuando la hipotermia es leve entre los 35 y 33° el aumento en el sangrado sucede principalmente por alteración en la adhesión y agregación plaquetaria, cuando la temperatura corporal es menor a 33° hay alteración en las funciones enzimáticas que aumentan aún más el sangrado (Wolberg et al., 2004; Wallner et al., 2020). Se ha descrito la presencia de trombocitopenia inducida por hipotermia asociada al incremento del secuestro hepático. Además, a través de estudios se ha demostrado que la hipotermia altera tanto cuantitativa como cualitativa a las plaquetas y que estas alteraciones son reversibles cuando se da el retorno a temperaturas normales (Wallner et al., 2020). La hipotermia es, además, un factor de mal pronóstico cuando persiste posterior a un sangrado significativo, porque traduce una importante disfunción metabólica (Moore et al., 2021). Coagulopatía Inducida por Trauma (CIT) A pesar de que su nombre parece circunscribirse a trauma, esta entidad fisiopatológica se da únicamente en estados de shock. Se manifiesta por una respuesta de anticoagulación generalizada que asocia hiperfibrinólisis (Brohi et al., 2008; Erdoes et al., 2023). No se encontrará en la literatura un síndrome llamado coagulopatía inducida por cirugía de trasplante cardiaco, es por este motivo que se describirá esta entidad para entender cómo se produce y su impacto en las respuestas normales de la hemostasia. El modelo celular de la hemostasia recalca la importante labor de las plaquetas y el endotelio para iniciar y limitar la respuesta de la coagulación. La plaquetas se activan favoreciendo su unión al sitio lesionado y prestando su membrana y receptores para la formación de tenasas enzimáticas que producen 17 trombina, por el otro lado las células endoteliales tienen una actividad constante para generar anticoagulantes y en caso de lesión evitar la diseminación de la respuesta hemostática a sitios íntegros. Cuando este comportamiento es afectado por traumas graves, existe una regulación anormal que origina una coagulopatía aun cuando los niveles de las demás proteínas y factores se encuentren normales (Levi, & Sivapalaratnam, 2018). En la descripción de la CIT, habitualmente se describen dos etapas una temprana (primeras 6 h) y otra tardía (posterior a las 24 h). La etapa tardía se asocia a un estado de hipercoagulabilidad y fenómenos tromboembólicos y la etapa temprana con un estado de hipocoagulabilidad, es por este motivo que esta etapa es la de interés durante el acto anestésico del trasplante cardiaco (Moore et al., 2021). Acidosis Metabólica El comportamiento de hipocoagulabilidad es atribuido al desarrollo de acidosis metabólica por hipoxia tisular. En estudios donde se emplean análisis viscoelásticos se ha asociado con debilidad en el coágulo formado, menor actividad los factores V y IX, menor conteo y agregación plaquetaria que ocasiona menor generación de trombina y aumento en el consumo de fibrina con retraso en su polimerización. Un descenso en el pH de 7,4 a 7,2 ocasiona por sí solo una disminución del 50% de todos los factores de la coagulación (Moore et al., 2021). 18 CAPÍTULO II. FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE COAGULOPATÍA EN EL PACIENTE SOMETIDO A TRASPLANTE CARDIACO Introducción En el año 2016 murieron cerca de 18 millones de personas de enfermedades cardiovasculares, ubicándolas como la primera causa de muerte mundial (OMS, 2017). Una gran cantidad de respuestas fisiológicas se presentan en el paciente con enfermedad cardiaca, cuando estos mecanismos son insuficientes y aparecen los síntomas de la falla cardiaca congestiva, el tiempo se vuelve un participante crítico en la toma de decisiones. Cuando aparece la primera descompensación, la sobrevida esperada dentro de 5 años es menor al 50%. Al agotarse las opciones terapéuticas el paciente debe ser definido dentro de la línea de manejo paliativo o como candidato para un trasplante cardiaco (Ramakrishna et al., 2015; Bartoszko & Karkouti, 2021). El momento en que el paciente candidato a trasplante cardiaco ortotópico es abordado por el anestesiólogo, este se encuentra bajo el máximo régimen terapéutico, tanto farmacológico y en muchos casos cuenta con dispositivos implantables. Los dispositivos implantables generalmente tienen como objetivo el control del ritmo cardiaco como los marcapasos, resincronizadores y hasta desfibriladores biventriculares, pero en casos de falla cardiaca refractaria en espera de trasplante el paciente puede ser portador de un dispositivo de asistencia mecánica circulatoria, con el propósito de mejorar o reemplazar la función ventricular o de ser necesario biventricular (Velleca et al., 2023; Saeed et al., 2023). El sangrado excesivo se ha descrito hasta en el 10% de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca, incluso un 4% llega a requerir reintervención quirúrgica. La incidencia real de la coagulopatía en pacientes sometidos a cirugía cardiaca es difícil de estimar y altamente variable en definición. Ser capaz de anticipar la coagulopatía es la primera medida en su manejo (Bartoszko, & Karkouti, 2021). Sumado a esto muchas aristas relacionadas con la coagulopatía permanecen sin ser estudiadas a través de ensayos clínicos de valor en pacientes sometidos a cirugía de trasplante cardiaco (Despotis et al., 2009). 19 Entrevista Prequirúrgica Enfocada en la Identificación de Factores de Riesgo La valoración prequirúrgica en anestesiología es una herramienta imprescindible para la toma de decisiones y estrategias de manejo, tanto operativas, por ejemplo, el manejo de la vía aérea y la administración del capital de accesos vasculares, antecedentes médicos, establecer una capacidad funcional basal y hallazgos semiológicos y de gabinete que resultan determinantes. En los pacientes sometidos a cirugía de trasplante cardiaco con falla cardiaca (FC) es común encontrar fragilidad alcanzando una incidencia de hasta 30%, condiciones que se correlacionan con aumento en la morbimortalidad en la población estudiada (Velleca et al., 2023). Lastimosamente aún existen deficiencias en la evidencia publicada sobre el abordaje de la coagulopatía perioperatorio del trasplante cardiaco. A pesar de esto existe consenso en la comunidad científica en que se debe realizar una historia clínica que aborde datos que puedan alertar sobre coagulopatía preexistente. Se debe indagar en antecedentes sobre sangrado excesivo posquirúrgico o asociado a trauma, historia familiar de sangrados o patologías como hemofilias (Hansson & Jeppsson, 2016; Nguyen & Banks, 2017). Es imprescindible obtener información sobre el uso de fármacos antiagregantes, anticoagulantes y fármacos que puedan predisponer a sangrado, además de información sobre la función renal y hepática. Indagar sobre factores de riesgo modificables que podrían modificar el umbral para la administración de hemocomponentes con el objetivo de disminuir el riesgo de coagulopatía, como el hallazgo de anemia grave (< 7 g/dl) o trombocitopenia prequirúrgica (Innerhofer & Kienast, 2010; Hansson & Jeppsson, 2016; Bartoszko, & Karkouti, 2021). Dentro del análisis sobre hepatopatías se ha recomendado el uso del modelo para enfermedad hepática terminal XI (MELD – XI, por sus siglas en inglés), que se ha utilizado para predecir resultados en paciente críticos con falla cardiaca aguda (Wernly et al., 2017). Muchos de estos pacientes utilizan fármacos que afectan el equilibrio hemostático, como lo son antiagregantes plaquetarios y distintas formas de 20 anticoagulación, existen recomendaciones según el fármaco y la indicación para su manejo. Por ejemplo, no es infrecuente que se mantenga la aspirina en el perioperatorio; sin embargo, si es importante conocer cuando es seguro realizar una esternotomía luego de su suspensión, tener claridad en como contrarrestar o en algunos casos hasta revertirlos si no hubo el plazo recomendando de suspensión por condición de urgencia (Bartoszko, & Karkouti, 2021). Razón por la que según el contexto debe considerarse complicaciones asociadas a la farmacoterapia prequirúrgica (Velleca et al., 2023). Escala MELD-XI Existen múltiples escalas que han sido objeto de estudio para predecir resultados y evaluar la gravedad del estado fisiopatológico del paciente. Sin embargo, algunas de ellas requieren parámetros complejos y datos de historia clínica que en ocasiones no están disponibles en la valoración preanestésica. La disfunción hepática causada por FC recibe el nombre de hepatopatía cardiaca o congestiva. Es por esta razón que se ha estudiado la escala MELD XI para predecir resultados en la población con falla cardiaca aguda, donde se ha demostrado que un valor elevado se asocia con un mal pronóstico en paciente con FC avanzada con trasplante cardiaco y/o dispositivos de asistencia ventricular (Abe et al., 2014). Dentro de la población sometida a trasplante cardiaco existe la posibilidad de presentar falla cardiaca aguda, complicación que puede estar presente justo antes del procedimiento. En estos pacientes la determinación de la escala MELD podría estar sesgada por uso de fármacos anticoagulantes (como la Warfarina) que alteren el INR (índice internacional normalizado, por sus siglas en inglés), razón por la que se plantea el uso de la escala MELD-XI (Wernly et al., 2017). La escala MELD analiza las alteraciones orgánicas como función renal y hepática, también predice el fallo multiorgánico. El paciente con falla cardiaca terminal puede presentar un aumento en la bilirrubina sérica, relacionada con hipoxia hepatocelular producto de bajo gasto cardiaco y/o un incremento en las presión venosa del parénquima hepático. El análisis de la función hepática es una herramienta que permite estimar la supervivencia de los paciente sometidos a CPB, 21 resaltando la importancia de la estratificación de pacientes con comorbilidades hepato-cardiacas. De la misma forma el riñón depende de un flujo sanguíneo constante y una presión de perfusión adecuada, el deterioro de su función en estos pacientes refleja un estado global de hipoperfusión y congestión venosa (Abe et al., 2014; Wernly et al., 2017). Utiliza la siguiente fórmula: 𝑀𝐸𝐿𝐷 − 𝑋𝐼 = 5.11 𝑥 ln (𝑏𝑖𝑙𝑖𝑟𝑟𝑢𝑏𝑖𝑛𝑎 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑎 𝑒𝑛 𝑚𝑔 𝑑𝐿 ) ± 11.76 𝑥 ln (𝑐𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑎 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑎 𝑒𝑛 𝑚𝑔 𝑑𝐿 ) ± 9.44. Mediante el análisis de 3637 por parte de Wernly et al., (2017) en la unidad de cuidados intensivos en el Hospital Universitario Jena, donde se determinó que un valor de MELD-XI mayor a 12 se asoció con un aumento significativo en la mortalidad tanto a corto como a largo plazo. También se ha demostrado que un valor mayor se asocia con desnutrición, mayor colestasis, mayor sobrecarga volumétrica del corazón derecho e incluso mayor presión arterial en la arteria pulmonar. Incluso se ha correlacionado con el hallazgo de signos sonográficos de sobrecarga derecha como lo son dilatación de ventrículo derecho, mayor diámetro vena cava inferior y parámetros subrogados de presión sistólica pulmonar elevada (Abe et al., 2014). Cuando se compara con escala ampliamente conocidas y válidas con la escala fisiológica simplificada aguda II (SAPS 2, por sus siglas en inglés) y la evaluación de la fisiología aguda y de la salud crónica (APACHE, por sus siglas en inglés) tiene una menor precisión, pero esta debilidad es sopesada por su facilidad para ser calculada y no se ve sesgada por parámetros que pueden ser subjetivos y volátiles como lo son la escala de Glasgow, la oxigenación, la presión arterial y la frecuencia cardiaca (Abe et al., 2014; Wernly et al., 2017). Signos Pivote Durante el Examen Clínico Existen factores de riesgo para el desarrollo de coagulopatía que no son modificables y son fácilmente identificables como el hábito corporal (obesidad con 22 índice de masa corporal mayor a 35 kg/m2 o por el contrario bajo peso asociado a desnutrición con un índice de masa corporal menor a 18,5 kg/m2), edad avanzada, estado crítico prequirúrgico, reapertura de esternotomía, soporte circulatorio mecánico o evidencia de otras terapias como terapia de reemplazo renal (Bartoszko, & Karkouti, 2021). Además de datos semiológicos de falla derecha por sobrecarga volumétrica como hepatoesplenomegalia, edemas podálicos o en zonas de declive, ingurgitación hepatoyugular y ortopnea que ameritan profundizar en la función hepatorrenal y hematológica, para descartar trombocitopenia, anemia y alteración en las pruebas de coagulación que ameriten una corrección prequirúrgica (Innerhofer & Kienast, 2010; Abe et al., 2014; Wernly et al., 2017). Impacto de los Dispositivos de Asistencia Mecánica Circulatoria El paciente en espera de trasplante puede haber tenido deterioro significativo en su condición asociado a su enfermedad cardiaca en estadio terminal, ameritando la colocación de dispositivos mecánicos de asistencia circulatoria, como balón de contrapulsación aórtica, soporte extracorpóreo y dispositivos de asistencia ventricular, así como cirugías previas de revascularización coronaria, aumentando el riesgo de sangrado en los sitios quirúrgicos previos (Sánchez et al., 2017; Nguyen & Banks, 2017; Velleca et al., 2023). El uso de dispositivos de asistencia mecánica circulatoria es aprobado en Estados Unidos y Europa con una terapia puente para trasplante. Las complicaciones más frecuentes asociadas a esta terapia son sangrado y trombosis (Sánchez et al., 2017). Existe un rango terapéutico descrito por el fabricante para la terapia con warfarina, pero el manejo con respecto a la dosis e inicio de la terapia antiplaquetaria y de la heparina no fraccionado aún genera incertidumbre y existe importante variabilidad entre instituciones. Sumado al factor de riesgo asociado con la terapéutica, los dispositivos de asistencia mecánica circulatoria con flujos continuos someten al tejido hemático a altas fuerzas de cizallamiento, ocasionando una deficiencia adquirida del FvW (Saeed et al., 2023). 23 Coagulopatía Perioperatoria Incidencia Las complicaciones asociadas a la hemostasia en el contexto de la cirugía cardiovascular son frecuentes y se asocian con incremento en la morbimortalidad. Su etiología es multifactorial y tomar decisiones terapéuticas oportunas es de vital importancia (Ramakrishna et al., 2015; Newcomb et al., 2020). Las pérdidas hemáticas mayores son comunes en cirugía cardiaca, con una incidencia de hasta 15% (Meesters & von Heymann, 2019). El sangrado produce anemia, administración de hemocomponentes y aumenta la posibilidad de reintervención quirúrgica, todos estos se asocian de forma independiente con aumento en la morbimortalidad (Ramakrishna et al., 2015). Impacto del Tiempo de la Circulación Extracorpórea La preparación de la máquina de CPB puede ocasionar una importante hemodilución, dependiendo de la técnica puede ocasionar la mezcla de hasta 1,5 L de líquido no hemático, causando un disminución en la concentración de los factores de la coagulación (Ramakrishna et al., 2015). Al iniciarse la cirugía cardiaca el sistema de coagulación se expone a alteraciones significativas. Primero el paciente sufre traumas importantes por esternotomía, venodisección y canulación arterio-venosa que inicia la activación de la hemostasia. Luego, la sangre fluye a través de una larga superficie de tubuladuras en la máquina de soporte cardiopulmonar extracorpóreo, que a pesar de estar heparinizada es altamente trombogénica. La heparina actúa inhibiendo la formación de trombina, se une a la AT y aumenta en mil veces su inhibición sobre la activación de la trombina. También se ha descrito algún grado de inhibición sobre la activación del FX (Despotis et al., 2009; Bartoszko, & Karkouti, 2021). Cuando se inicia la perfusión extracorpórea se activan diversos mecanismos que convergen dando pie al desarrollo de coagulopatía, a pesar de la heparinización sanguínea siempre existe un grado activación de la coagulación. El fibrinógeno se une a la superficie no biológica del circuito extracorpóreo, produciendo activación plaquetaria. El propio daño quirúrgico y los leucocitos expuestos a las tubuladuras 24 y a la cavidad pericárdica se activan, expresando factor tisular que inicia la activación del factor VII (Meesters & von Heymann 2019). Impacto de la Técnica Quirúrgica La realización del trasplante cardiaco ortotópico es una técnica de alta complejidad quirúrgica, a pesar de ser comentada en algunas publicaciones como un procedimiento de rutina. El primer trasplante de este tipo realizado de forma exitosa sucedió en Sudáfrica, por el Dr. Christiaan Barnard, el 2 de diciembre de 1967, el paciente sobrevivió solo 18 días, pero esto marcó el inicio de una nueva era para el manejo de la cardiopatía en estadio terminal. Este fue realizado con la técnica que hoy en día conocemos como clásica o sutura biauricular descrita por Shumway y Lower en 1960 (Santibánez, 2001; Lázaro et al., 2011; Zalaquett, 2017). Se han descrito tres técnicas principales: 1) la técnica clásica, esta consiste en anastomosar los dos atrios por separado y las arterias pulmonar y aorta, en este caso la resección del corazón del receptor deja cuatro cavidades los troncos arteriales, el atrio derecho con las venas cavas y el atrio izquierdo con las 4 venas pulmonares; 2) la técnica de trasplante total descrita por primera vez en Francia, consiste en anastomosar de forma independiente las venas pulmonares al atrio izquierdo del donante, luego se realiza la anastomosis bicava y por último las arteriales; 3) en 1993 surge una técnica intermedia entre las descritas previamente que se denomina técnica bicava, difiere de la técnica clásica en que no se conserva el atrio derecho receptor, sino que las venas cavas son anastomosas de forma independiente al atrio derecho del donante y se separa de la técnica de trasplante total en la anastomosis del atrio izquierdo, donde se conserva la cavidad atrial izquierda como se describe en la técnica clásica (Lázaro et al., 2011; Nguyen & Banks, 2017). Como se ha descrito la técnica es un proceso complejo que requiere múltiples líneas de sutura, cada una con el riesgo de presentar sangrado o dehiscencia, causado consecuencia graves, sumado a que estos pacientes tienen un mayor riesgo de presentar reintervención con consecuente reapertura esternal, causando un mayor riesgo de coagulopatía (Ramakrishna et al., 2015). 25 Coagulopatía Posquirúrgica El sangrado posquirúrgico y la coagulopatía tienen un impacto significativo en la morbimortalidad, relacionado al incremento en uso de productos sanguíneos alogénicos, tasa de reintervención, eventos tromboembólicos, tiempo de intubación, ventilación mecánica y estancia en la unidad de cuidados intensivos (Bollinger & Tanaka, 2017). Después de una cirugía cardiaca que amerita el uso de CPB la hemorragia es una complicación grave que siempre debe considerarse y manejarse teniendo en consideración los múltiples factores previamente descritos (Ortmann et al., 2015). La reintervención quirúrgica por sangrado excesivo posterior a cirugía cardiaca es una complicación grave y temida, porque asocia aumento en la mortalidad, en la morbilidad y prolonga la estancia en la unidad de cuidados intensivos (Brown et al., 2021). Incidencia y Factores de Riesgo La incidencia de reintervención quirúrgica por sangrado excesivo ha cambiado poco desde los años 80´s, se mantiene entre 2,2%- 5,9%. Siendo esta un área importante de investigación y mejora para alcanzar mejores resultados en los próximos años (Brown et al., 2021). Existen múltiples factores que contribuyen a la coagulopatía y sangrado abundante en el posquirúrgico de cirugía cardiaca, estos incluyen: el uso de heparina para evitar la formación de coágulos en circulación extracorpórea, reversión incompleta con protamina, exceso de protamina, reheparinización por aumento de fracción libre, hemodilución, activación con consecuente consumo de factores de la coagulación, hiperfibrinólisis, hipofibrinogenemia, hipotermia, hipocalcemia y disfunción plaquetaria asociada a la circulación extracorpórea e hipotermia (Moore et al., 2021; Bollinger & Tanaka, 2017). Se ha demostrado que el sangrado posquirúrgico es un claro factor de riesgo para mortalidad, los pacientes que presentan un sangrado mayor o igual a 2 L en las primeras 24 asocian un riesgo de muerte 3 veces mayor que los paciente que no fueron reintervenidos por sangrado excesivo (Despotis et al., 2009). En general, 26 no hay criterios establecidos para determinar la necesidad de reintervención quirúrgica asociado a sangrado excesivo (coagulopatía); sin embargo, en algunos centros estadounidenses se utilizan los criterios siguientes: Cuadro 3. Criterios empleados para considerar reapertura quirúrgica por sangrado 1. Sangrado mayor a 800 mL en la primera hora. 2. Sangrado mayor a 300 mL/h por las primeras 4 h. 3. Sangrado mayor a 150 mL/h por 12 horas o más. 4. Inestabilidad hemodinámica asociado a sangrado excesivo, descenso en la hemoglobina o evidencia radiográfica de hematoma mediastinal. 5. Signos de taponamiento cardiaco. 6. Evidencia de hematoma en mediastino con descenso en la hemoglobina, sin datos de sangrado excesivo o inestabilidad hemodinámica (menos frecuente). Fuente: Adaptado de “Long-Term Outcomes of Reoperation for Bleeding After Cardiac Surgery”, por: Brown, et al., (2021), en Seminars in thoracic and cardiovascular surgery, 33(3), 764–773. Impacto de la Presión Arterial El manejo de la presión arterial en pacientes sometidos a cirugía cardiaca es un aspecto que aún se encuentra en investigación, debido a su impacto teórico en el desarrollo de lesión renal aguda y el aumento sobre la tensión de la pared vascular de las anastomosis arteriales (Rodés-Cabau & Mongrain, 2006). Se ha detectado hasta un 30% de incidencia de lesión renal aguda en la evolución posquirúrgica de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca, su aparición conlleva un aumento significativo en la morbilidad a corto y largo plazo, además eleva los costos y el riesgo de mortalidad. La hipoperfusión se describe como un factor importante en su desarrollo. La hipoperfusión también puede tener repercusiones devastadores en pacientes con lesiones en la circulación cerebral de tipo estenóticas que limiten el flujo, así como en pacientes hipertensos con modificación en la autorregulación, en este escenario podría desarrollarse un evento 27 cerebrovascular isquémico, donde más del 50% se presentan en el periodo posoperatorio (Tarakji et al., 2011; Garg et al., 2014). En general la Sociedad Americana de Cirugía Torácica y la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos recomiendan alcanzar al menos una presión arterial media de 65 mmHg, en los pacientes con shock y metas aún mayor en pacientes que presentan hipertensión arterial (Garg et al., 2014; McIlroy et al., 2017). Es concordante pensar en mantener presiones arteriales mayores en paciente hipertensos y con factores de riesgo para presentar lesión de órgano blanco asociada a la hipoperfusión, pero en el contexto del trasplante cardiaco donde hay múltiples anastomosis vasculares y sitios de sutura esta medida podría aumentar el riesgo de sangrado, es por este motivo que el Dr. McIlroy y sus colaboradores analizaron de manera secundaria los análisis del estudio LICRA (Limitar el cloruro intravenoso para reducir de la lesión renal aguda, por sus siglas en inglés) donde se analizaron datos de 793 pacientes, para determinar la relación entre la presión arterial media (PAM), presión arterial sistólica (PAS) y presión venosa central (PVC) y el drenaje de las sondas torácicas colocadas. Se comparó parámetros de PAM que oscilan desde 60 mmHg hasta 90 mmHg y PAS entre 90 y 140 mmHg, descrito en revisiones narrativas previas, con una PAM mayor a 95 mmHg, PAS mayor a 145 y de PVC mayor a 16 mmHg. Los resultados no mostraron un aumento en el sangrado con mayores cifras tensionales, pero si mostraron una correlación entre mayores cifras de PAM con menor mortalidad hospitalaria y menor transfusión de glóbulos rojos empacados (GRE) e interesantemente se encontró un mayor drenaje de sonda torácicas e incluso mayor riesgo de reexploración quirúrgica en el grupo con PVC mayores (McIlroy et al., 2019). 28 CAPÍTULO III. HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS EN COAGULOPATÍA Introducción El sangrado durante cirugía cardiovascular es frecuente, produciendo anemia, aumento en el uso de hemocomponentes, taponamiento pericárdico, reintervención quirúrgica e incluso la muerte. Su etiología es multifactorial, incluye inadecuada hemostasia quirúrgica, heparinización por aumento de heparina libre, trombocitopenia, defectos en la función plaquetaria, deficiencias en factores de coagulación y fibrinólisis. Tomar decisiones terapéuticas oportunas es imprescindible, resulta vital conocer las herramientas para determinar factores de riesgo, corregir lo posible y prever el manejo según los hallazgos y evolución perioperatoria (Bollinger & Tanaka, 2017). Exámenes de Gabinete Los estudios clásicos de laboratorio para el análisis de la coagulación tienen una utilidad limitada por el tiempo que consumen, entre 30 y 90 min, sus resultados en el contexto de un paciente que está sangrado gravemente. Esto ha producido un interés por el desarrollo de tecnologías para el abordaje del estado de la coagulación al lado del paciente, como lo son la tromboelastometria (ROTEM; TEM International, Múnich, Alemania) y la tromboelastografía (TEG; Haemonetics, Braintree, MA) que favorecen un análisis integral y expedito (Bollinger & Tanaka, 2017). Con respecto al texto anterior, es importante enfatizar, que todos los pacientes que van a ser sometidos a una cirugía de trasplante cardiaco deben contar con exámenes de gabinete prequirúrgicos como lo son las pruebas de coagulación, dentro de las que no pueden faltar el TP, el TPPa, concentración de fibrinógeno y el conteo plaquetario (Velleca et al., 2023). El monitoreo de la coagulopatía en el perioperatorio debe contemplar la identificación de trombocitopenia, disfunción plaquetaria, coagulopatía de consumo o dilucional y el estado de la fibrinolisis (Bollinger & Tanaka, 2017). 29 Hemograma y Pruebas de Coagulación Los estudios más comunes para valorar la coagulación incluyen tiempo de protrombina (TP), índice internacional normalizado (INR), tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPa) y el nivel de fibrinógeno (Bollinger & Tanaka, 2017). El intervalo para determinar valores de riesgo para sangrado y coagulopatía para las pruebas convencionales como TP/TTPa no han sido definidos en pacientes que se encuentran en el posoperatorio inmediato de cirugía cardiaca. Es importante recalcar también que el TP y el TTPa no pueden ser medidos cuando la concentración de heparina supera el rango de 2 a 6 u/mL, por lo que durante la heparinización en la circulación extracorpórea no son de utilidad (Bollinger & Tanaka, 2017). Posterior a esta existe una amplia gama de alteraciones descritas: aumento de hasta 33% de TP y el INR, disminución hasta en 36% del fibrinógeno plasmático y descenso de la función plaquetaria hasta en un 70% y de su concentración en un 45% (Bartoszko, & Karkouti, 2021). Tiempo de Coagulación Activada El tiempo de coagulación activada (ACT, por sus siglas en inglés) es una prueba donde la sangre completa del paciente es activada por contacto (caolín o celite). Mide el tiempo desde el inicio de la formación del coágulo hasta el comienzo de la formación inicial de fibrina. Es altamente utilizado en cirugía cardiaca para medir el efecto de la heparina no fraccionada, la dosis empleada para la circulación extracorpórea oscila en el rango de 300-400 U/kg para alcanzar un ACT de >480 s (Nguyen & Banks, 2017; Bartoszko, & Karkouti, 2021). La respuesta en el ACT puede verse modificada por los distintos analizadores y es influenciado por la potencia de la heparina, deficiencia en factores procoagulantes, hipofibrinogenemia, hipotermia, anemia, hemodilución, presencia de inhibidores de la GPIIb/IIIa y trombocitopenia (Bollinger & Tanaka, 2017). Su uso también ha llevado a identificar un fenómeno conocido como resistencia a la heparina, donde el paciente con dosis mayores a las recomendadas previamente no alcanza un valor de ACT óptimo para que se considere segura la circulación extracorpórea. Se ha definido como la incapacidad para alcanzar un ACT 30 terapéutico con dosis superiores a las 600 U/kg de heparina (Bartoszko, & Karkouti, 2021). Un ACT persistentemente prolongado en ocasiones se asociaba únicamente a heparina residual o fenómeno de reheparinización por aumento en la concentración plasmática de heparina libre; sin embargo, hay que tener en consideración que en pacientes sometidos a cirugía cardiaca no es infrecuente la deficiencia crítica de factores procoagulantes y la sobredosificación de protamina, en la reversión de heparina, puede ocasionar la prolongación paradójica del ACT por inhibición sobre el FVa (Bollinger & Tanaka, 2017). A pesar de estas consideraciones el ACT sigue siendo una herramienta clave en el monitoreo del efecto de la heparina no fraccionada en la cirugía cardiaca. Pruebas Viscoelásticas Las pruebas viscoelásticas constituyen una herramienta para el estudio de la coagulación al lado del paciente, en comparación con las pruebas de coagulación clásicas, las pruebas viscoelásticas han demostrado ser más baratas y efectivas para el monitoreo de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca. Estas permiten evaluar el tiempo de coagulación, el tiempo de formación del coágulo, su fortaleza, la dinámica en su formación y la fibrinolisis (Whiting et al., 2015; Wells et al., 2022). Se analizarán dos tipos de pruebas viscoelásticas, la tromboelastometría rotacional (ROTEM) y la tromboelastografía (TEG). Tanto el ROTEM, como el TEG, utilizan una pipeta que expone la sangre completa del paciente recalcificada, previamente quelada con citrato de sodio, sobre distintas superficies que contienen activadores de la coagulación específicos para cada análisis. Utilizan una copa que contiene los activadores específicos y un pin en el centro (Görlinger & Pérez, 2019). En el ensayo TEG la copa gira alrededor del pin, mientras que en el ROTEM el pin rota siguiendo un eje circular. Al iniciarse la formación de bandas de fibrina, estas se adhieren a la pared de la copa, causando una mayor resistencia al movimiento de rotación. Generando un gráfico que ilustra la cinética de formación del coágulo y los resultados pueden comenzar a ser valorados en los primeros 10 min (Dias et al., 2019). Cuando se presenta hiperfibrinólisis el movimiento 31 coordinado entre el pin y la copa se pierde, generando un estrechamiento en el trazo (Wells et al., 2022). Estas mediciones se pueden realizar, incluso, durante la circulación extracorpórea, ya que cuentan con un ensayo que utiliza heparinasa. Analizan fundamentalmente la polimerización de la fibrina y la interacción entre plaquetas y fibrina, aspectos que no son analizados en las pruebas de TP y TTPa (Bollinger & Tanaka, 2017; Erdoes et al., 2023). Al exponerse al FT se analiza el EXTEM o rapidTEG, cuando se coloca frente un activador de contacto se puede analizar INTEM o kaolinTEG. Una vez que se genera trombina se induce la expresión plaquetaria de la glucoproteína activada IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), produciendo generación y polimerización de fibrina, causando un aumento en la viscosidad sanguínea y un incremento del torque detectado de manera óptica (ROTEM) o de manera mecánica (TEG) y mostrado en la pantalla (Bollinger & Tanaka, 2017). El daño quirúrgico y la circulación extracorpórea ocasionan alteraciones a nivel de la coagulación y aumentan la respuesta inflamatoria, mediante ensayos clínicos se ha logrado identificar que la actividad de los factores de coagulación, de forma independiente, puede disminuir en un 10% hasta un 50%, los hallazgos observados se describen de forma general en el cuadro 4 (Bartoszko, & Karkouti, 2021). El uso de estas tecnologías por parte de los anestesiólogos durante la cirugía cardiaca ha producido una disminución en la administración de productos sanguíneos alogénicos, sumado a que la implementación de algoritmos de transfusión basados en estas tecnologías impresiona ser superior a los algoritmos basados en las pruebas convencionales (como TP/TTPa) (Bollinger & Tanaka, 2017; Dias et al., 2019). En la revisión sistémica realizada por Dias y colaboradores (2019), donde se analizó los resultados de estudios aleatorizados y controlados en cirugía cardiaca electiva se demostró que el uso de estas pruebas es una herramienta clave para guiar la terapia hemostática, disminuir de forma significativa el uso de hemocomponentes, hubo reducción estadísticamente significativa en el uso de 32 plasma y plaquetas. Además, se demostró reducción en la tasa de sangrado y en los días de estancia en la unidad de cuidados intensivos; sin embargo, la tasa de mortalidad fue similar entre el grupo de estudio y el grupo control. Recalcando su importancia en la reducción de costos en el manejo y evolución de estos pacientes (Dias, et al., 2019). Dentro de las limitaciones descritas para estas herramientas es la incapacidad para evaluar el efecto de los antiagregantes plaquetarios, también se ha demostrado que cuando la temperatura corporal disminuye, estos estudios no son capaces de reconocer la alteración plaquetaria que resulta de la hipotermia (Wallner et al., 2020). Esto no ha impedido que adquieran gran popularidad en cirugía cardiaca, favoreciendo el desarrollo de la terapia hemostática guiada y la implementación de algoritmos tanto para cirugía cardiaca como en trauma, trasplante hepático y hemorragia postparto (Raphael et al., 2019; Bugaev et al., 2020). Cuadro 4. Principales alteraciones viscoelásticas de la circulación extracorpórea. I. Aumento de tiempos de coagulación II. Disminución en la fuerza del coágulo III. Reducción en la firmeza del coágulo dependiente de fibrina IV. Función plaquetaria disminuida V. Aumento de la fibrinolisis Fuente: Adaptado de “Managing the coagulopathy associated with cardiopulmonary bypass" (pp 618), por Bartoszko, J., & Karkouti, K. (2021). Journal of thrombosis and haemostasis. 129(6). Tromboelastometría Rotacional La tromboelastometría rotacional se ha popularizado con el desarrollo del sistema ROTEM que incluye la tecnología ROTEM delta semiautomática, que utiliza una pipeta automática computarizada a través de cuatro canales independientes (EXTEM, FIBTEM, INTEM y APTEM o HEPTEM) donde se genera un TEMograma 33 (nombre del gráfico generado en esta tecnología) en tiempo real mediante el análisis de la viscosidad sanguínea con base en el incremento del torque que experimenta el pin mientras gira en la copa y es censado de manera óptica (Dias et al., 2019). Se utiliza una muestra de sangre completa del paciente que ha sido colocada en un tubo con citrato de sodio (en nuestra seguridad social corresponde al tubo color celeste). Los dispositivos ROTEM sigma cuentan con dos tipos de cartuchos: cartucho de tipo 1 o completo: incluye los canales de EXTEM, FIBTEM, INTEM y APTEM y cartucho de tipo 2 o completo + heparinasa: EXTEM, FIBTEM, INTEM y HEPTEM (Görlinger & Pérez, 2019). Al exponerse al FT se genera el gráfico del EXTEM y cuando se expone al activador de contacto se obtiene el gráfico del INTEM. Su popularidad ha llevado al desarrollo de más exámenes, incluso permite añadir heparinasa a la muestra para neutralizar el efecto de la heparina plasmática en la muestra estudiada hasta en una concentración de 7 UI/ml y también se desarrolló una modalidad para el estudio del fibrinógeno, este se conoce como FIBTEM, donde se agrega citocalasina D al EXTEM para inhibir la unión del fibrinógeno a la receptor plaquetario GPIIb/IIIa (Bollinger & Tanaka, 2017). El FIBTEM puede utilizarse como un estudio subrogado para determinar el nivel de fibrinógeno plasmático. Existe una adecuada correlación entre la máxima firmeza del coágulo (MCF, por sus siglas en inglés) en el FIBTEM con fibrinogenemia (Görlinger & Pérez, 2019). Al igual que la mayoría de los estudios que analizan la coagulación, puede verse afectada por factores como el hematocrito, el recuento plaquetario y altos niveles de FXIII circulantes (Whiting et al., 2015; Wells et al., 2022). Previamente esta tecnología era incapaz de analizar la función plaquetaria en pacientes que utilizan antiagregantes, un punto ciego a considerar. Este punto de mejora permitió incorporar al sistema ROTEM sigma el módulo ROTEM platelet (palabra anglosajona para plaqueta), brindando dos canales adicionales para agregometría de impedancia de sangre entera, lo que permite analizar la función plaquetaria (Görlinger & Pérez, 2019; Wells et al., 2022; Erdoes et al., 2023). 34 Tromboelastografía De manera similar al ROTEM, para la tromboelastografía se menciona la tecnología TEG, donde la copa es la que gira alrededor del pin y la detección del aumento del torque es mecánica. Esta tecnología puede analizar tanto la vía del FT (extrínseca) como la vía activada por contacto (intrínseca). También incluye un ensayo para el análisis del fibrinógeno funcional, donde se expone la muestra a una mezcla de kaolin con un antagonista monoclonal del receptor plaquetario GP IIb/IIIa (Bollinger & Tanaka, 2017). Como se mencionó previamente con la MCF del FIBTEM, la amplitud máxima del fibrinógeno funcional en TEG, también posee una correlación apropiada con los niveles de fibrinógeno plasmático. Interpretación de las Pruebas Viscoelásticas Formación del Coágulo Con la activación de los factores de la coagulación se produce generación de trombina, produciendo activación plaquetaria y conversión de fibrinógeno a fibrina. Tanto en el ROTEM como en TEG, esta fase inicial se observa como una línea que subsecuentemente se abre dando con esto la representación gráfica del proceso de iniciación de la coagulación. Cuando la amplitud alcanza los 2 mm se obtiene el primer parámetro para el análisis, en ROTEM se conoce como tiempo de coagulación (CT, por sus siglas en inglés) y en TEG se conoce como tiempo de reacción y se abrevia en el gráfico con un R. Este parámetro es de gran valor para determinar si los factores de la coagulación son adecuados y para analizar si hay efecto de fármacos anticoagulantes (como heparina o Warfarina) (Whiting et al., 2015; Wells et al., 2022). La interpretación de la cinética durante la formación del coágulo se describe al analizar su amplitud desde los 2 mm hasta alcanzar los 20 mm, al medir el tiempo transcurrido se evalúa la velocidad en la formación de fibrina y la fortaleza de su adhesión plaquetaria. El tiempo que transcurre recibe el nombre de tiempo de formación de coágulo (CFT, por sus siglas en inglés) en ROTEM y es descrito como k en TEG. También se analiza el ángulo de la pendiente que se forma entre la línea base y el punto donde se alcanzan los 20 mm de amplitud. La prolongación de este 35 tiempo o una disminución del ángulo que se forma puede ser causado por hipofibrinogenemia y/o trombocitopenia o disfunción plaquetaria (Wells et al., 2022; Erdoes et al., 2023). Fortaleza del Coágulo Depende de la interacción entre la fibrina, las plaquetas y el FXIII. Se analiza midiendo la amplitud de gráfico generado, en ROTEM se describe como máxima firmeza del coágulo (MCF) y en TEG como amplitud máxima (MA, por sus siglas en inglés). Una MCF/MA disminuida implica una deficiencia o disfunción en los componentes que la determinan, principalmente fibrinógeno y plaquetas. La medición del fibrinógeno funcional o la valoración del FIBTEM permite determinar cuál es el responsable de la disminución en la fortaleza del coágulo formado. Si el fibrinógeno funcional está disminuido o la MCF en el FIBTEM está disminuida indica una deficiencia de fibrinógeno, mientras que una MCF disminuida en EXTEM con una MCF en el FIBTEM o fibrinógeno funcional normal sugiere trombocitopenia o disfunción de las plaquetas circulante (Bollinger & Tanaka, 2017; Wells et al., 2022). Estabilidad del Coágulo Cuando el endotelio lesionado es reparado comienza la retracción del coágulo y contracción de la malla de fibrina, este proceso es parte del balance que existe en la hemostasia que permite mantener la patencia del flujo sanguíneo y limitar la extensión de la coagulación. Como se describió en los factores adquiridos de coagulopatía la hiperfibrinólisis es una respuesta patológica excesiva que produce lisis del coágulo de forma prematura. Su desarrollo tiene un impacto negativo en la morbimortalidad (Theusinger et al., 2011; Wells et al., 2022). Existen definiciones descritas para su diagnóstico mediante estudios viscoelásticos, pero aún no existe un consenso universal. En TEG se ha descrito como una reducción en la MA > 7.5% después de 30 min o > 15% después de 60 min, además se observa una disminución continua en la MA a través del tiempo. En TEG se expresa el porcentaje de lisis con las letras LY seguidas por los minutos correspondientes al análisis, por ejemplo: LY60 representa el porcentaje de lisis del 36 coágulo a los 60 min. Cuando se utiliza ROTEM esta se define como un porcentaje de lisis máxima mayor al 15% que corresponde a la reducción en la firmeza del coágulo en relación con la MCF en todo el periodo analizado. El ROTEM permite el análisis de la muestra con la adición de un agente antifibrinolítico, este se expresa como APTEM, si la lisis máxima se normaliza facilita el diagnóstico de la hiperfibrinólisis (Wells et al., 2022). Utilidad del ROTEM en Sangrado Agudo Grave El manejo temprano de la coagulopatía permite disminuir sus complicaciones. Cuando o