UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO Análisis de tratamiento en pacientes pediátricos con diagnóstico de hipertiroidismo y enfermedad de Graves, en el período del 1 enero 2010 al 31 diciembre 2019 en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. Trabajo final de investigación aplicada sometido a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Pediatría para optar al grado y título de Especialidad en Pediatría. Dra. Carina Breuning Velásquez Tutor: Dr. Fred Cavallo Aita Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2021 2 INVESTIGADORES INVESTIGADOR PRINCIPAL Dra. Carina Breuning Velásquez Residente de Pediatría, Universidad de Costa Rica Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” Correo: caribreve@gmail.com INVESTIGADOR SECUNDARIO Dr. Fred Cavallo Aita Endocrinólogo Pediatra Servicio de Endocrinología, Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” Correo:fcavalloa@gmail.com 3 DEDICATORIA A mi mamá por todo el apoyo y amor durante estos años, por guiarme y enseñarme los valores que hoy tengo tanto personales como laborales. 4 AGRADECIMIENTOS A mi tutor el Dr. Cavallo por la paciencia y por ofrecerme el tema de investigación. Al Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños por permitirme realizar este estudio. A los pediatras del hospital que me guiaron durante los últimos tres años. A mi familia y a mis amigos por el apoyo. A mi jefe de grupo el Dr. Flores por toda la enseñanza que me deja y por el cariño de padre que me dio durante estos años. A Dani por ser mi amiga incondicional, porque se convirtió en mi hermana durante este proceso. A Mari por siempre estar presente. A Majo y Jorge por ser mi familia en el hospital y fuera de él, los amo. Sin ustedes la residencia no habría sido lo mismo, les doy las gracias por ser tan especiales en mi vida. 5 6 Tabla de contenido RESUMEN ...........................................................................................................................7 LISTA DE TABLAS ................................................................................................................8 LISTA DE ABREVIATURAS..................................................................................................10 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................12 JUSTIFICACIÓN .................................................................................................................16 OBJETIVOS ........................................................................................................................17 PACIENTES Y MÉTODOS ...................................................................................................18 MÉTODO PARA EL ANÁLISIS DE DATOS ............................................................................19 ASPECTOS ÉTICOS .............................................................................................................20 FUENTES DE FINANCIAMIENTO ........................................................................................22 RESULTADOS ....................................................................................................................23 DISCUSIÓN .......................................................................................................................27 CONCLUSIONES ................................................................................................................34 LIMITACIONES Y SESGOS ..................................................................................................36 RECOMENDACIONES ........................................................................................................37 TABLAS .............................................................................................................................38 ANEXOS ............................................................................................................................44 BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................................50 7 RESUMEN Introducción: La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo en la infancia, debido a una hiperfunción de la glándula tiroides. El objetivo principal del tratamiento se basa en disminuir la excreción de hormonas tiroideas mediante distintas opciones terapéuticas. La terapia farmacológica es la primera línea, sin embargo, presenta tasas de remisión menores, por lo que se considera también el tratamiento con yodo radioactivo y cirugía. El objetivo del presente estudio es describir la respuesta clínica y bioquímica al tratamiento del hipertiroidismo tanto con drogas antitiroideas (DAT) como con I131 o tiroidectomía y sus complicaciones, en niños y adolescentes. Comparar las tasas de remisión y los factores relacionados a ésta, describir complicaciones del tratamiento con DAT y I131. Metodología: Revisión retrospectiva de expedientes de pacientes con diagnóstico de hipertiroidismo, con seguimiento en la consulta externa de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, en el período comprendido desde el 1 de enero 2010 al 31 de diciembre 2019. Se realiza un registro de descripción tanto epidemiológica como del tratamiento recibido, tasas de remisión y recaída, uso de yodo radioactivo, necesidad de tiroidectomía y sus complicaciones respectivas. Evaluación de la evolución de la función tiroidea posterior al tratamiento. Resultados: La población estudiada correspondió a 62 pacientes. Se documentó la misma relación en cuanto a frecuencia de presentación de sexo femenino 5:1, una tasa de incidencia relativamente mayor a la reportada a nivel internacional de 0.5/100 000 menores de 15 años. La dosis de PTU promedio al inicio del tratamiento fue de 7 mg/kg/d con la cual se documentó una relación lineal en la mejoría de las pruebas de función tiroidea al año de tratamiento. La tasa de complicaciones con PTU fue de 6.4% reportando entre ellas agranulocitosis, vasculitis y elevación de transaminasas. La tasa de recaída en pacientes que recibieron tratamiento con PTU fue de 16.1%. Todos los pacientes recibieron tratamiento con yodo radiactivo logrando remisión del hipertiroidismo sin complicaciones asociadas. A un paciente se le realizó tiroidectomía presentando como complicación parálisis de cuerdas vocales. Se establecieron las tasas de remisión con PTU 22.5%, yodo radioactivo 100% y tiroidectomía 100%. Durante el tratamiento el 69.3% de los pacientes logró ablación tiroidea, establecida por un valor de TSH > 0.6 uUI/ml. Conclusión: El tratamiento del hipertiroidismo continúa siendo objeto de controversia, en especial el uso de drogas antitiroideas como primera línea ha sido cuestionado por las bajas tasas de remisión que documentan, se cuenta con factores predictivos de remisión y recaída documentados a nivel internacional que pueden facilitar la decisión de manejo terapéutico e individualizarlo. Cabe destacar que en nuestro medio la DAT que se utiliza es propiltiouracilo, la cual presenta menor tasa de remisión y mayores complicaciones asociadas que el metimazol. 8 LISTA DE TABLAS Tabla 1. Distribución de frecuencia de las características sociodemográficas principales de los pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 2. Incidencia de casos por provincia de los pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 3. Medidas antropométricas al diagnóstico de los pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 4. Distribución de frecuencia de los signos y síntomas reportados al diagnóstico en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019, n=62 Tabla 5. Medidas de resumen de los valores de las pruebas tiroideas realizadas al diagnóstico en pacientes con hipertiroidismo en seguimiento en el servicio de endocrinología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 6. Distribución de los hallazgos ultrasonográficos reportados en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 7. Tratamiento recibido por los pacientes con diagnóstico de hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Gráfico 1. Pruebas de función tiroidea al diagnóstico y en la evolución a un año y dos años de tratamiento en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 8. Resultado de prueba t para diferencia de medias para muestras independientes entre el valor de TSH al diagnóstico y luego de un año de tratamiento en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 9. Resultado de prueba t para diferencia de medias para muestras independientes entre el valor de TSH al diagnóstico y luego de dos años de tratamiento en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 9 Tabla 10. Correlación de Spearman entre la dosis recibida y el nivel de TSH reportado al diagnóstico, 1 año y 2 años de tratamiento en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 11. Causas de cambio de terapéutica en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=15 Tabla 12. Complicaciones por tratamiento con drogas antitiroideas en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=4 Tabla 13. Medidas de resumen en años entre la progresión de los eventos en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. Tabla 14. Factores predictivos de remisión en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=14 Tabla 15. Factores predictivos de recaída en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=10 Tabla 16. Ablación tiroidea en pacientes con hipertiroidismo tratados con propiltiouracilo versus sin tratamiento, atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Tabla 17. Pruebas de función tiroidea de pacientes con hipertiroidismo en seguimiento en el servicio de endocrinología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” que fueron trasladados a otros centros en el periodo del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=23 10 LISTA DE ABREVIATURAS CCSS Caja costarricense del seguro social DAT Drogas antitiroideas HNN Hospital Nacional de Niños I131 Yodo radioactivo MMI Metimazol PTU Propiltiouracilo TRAb Auto anticuerpos dirigidos contra el receptor de tirotropina (TSH) TSH Tirotropina TSI Inmunoglobulina estimulante de la tiroides IMC: Índice de masa corporal AntiTGB: antitiroglobulina AntiTPO: antimicrosomal 11 12 INTRODUCCIÓN El hipertiroidismo es una enfermedad que se debe a la hiperfunción tiroidea secundaria a un exceso de secreción de hormonas tiroideas, triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). La causa más frecuente de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves-Basedow en un 70-80% de la población adulta, es una enfermedad autoinmune, caracterizada por la tríada de tirotoxicosis, bocio difuso y exoftalmos. (1) El hipertiroidismo es una enfermedad menos frecuente en niños que en adultos y la enfermedad de Graves también es la causa más común de hipertiroidismo en niños. En Estados Unidos la prevalencia en población pediátrica es de 1 en cada 10 000 niños (2) y la prevalencia en mujeres es unas 3-5 veces mayor que en varones (1,2,3). En la patogenia de la enfermedad intervienen diversos factores como la genética, inmunológicos y ambientales (1,2). La enfermedad de Graves ocurre por la formación de anticuerpos contra el receptor de tirotropina (TSH) llamados inmunoglobulinas estimuladoras del receptor de TSH. (2) Al unirse estas inmunoglobulinas estimulan el receptor de TSH en las células foliculares tiroideas causando un aumento de vascularidad en la glándula, hipertrofia e hiperplasia folicular con la subsecuente síntesis y secreción excesiva de hormona tiroidea. (2) Clínicamente cursan con síntomas similares a los adultos, en niños se presenta con nerviosismo, irritabilidad, dificultad para concentrarse, alteraciones del sueño, intolerancia al calor, sudoración, temblores, taquicardia, palpitaciones, aumento del gasto cardíaco, cansancio, debilidad, aumento del apetito con pérdida de peso, aumento del número de deposiciones y protrusión ocular conocido como oftalmopatía de Graves la cual es menos frecuente en niños que en adultos. (1,2,3) En niños los efectos en el crecimiento y desarrollo pueden causar síntomas neuropsicológicos importantes. Durante la infancia pueden presentar craneosinostosis, inicio tardío de la pubertad, ciclos anovulatorios y oligomenorrea. (2-4) Al examen físico también presentan con frecuencia bocio debido a la hiperplasia de las células foliculares, caracterizado por aumento homogéneo y difuso de la glándula, sin nódulos palpables. (1-4) Bioquímicamente presentan triyodotironina(T3) y tiroxina(T4) aumentadas y TSH suprimida, con la presencia de anticuerpos TSI positivos hasta en el 90% de los casos. En pacientes con anticuerpos negativos, se realiza gammagrafía tiroidea para determinar el diagnóstico. (1-5) El manejo del tratamiento para hipertiroidismo es controversial, sus tres pilares fundamentales son las drogas antitiroideas, el yodo radioactivo y la cirugía y está enfocado en disminuir la tasa de producción de hormonas tiroideas. (5,6,7) Al inicio del tratamiento es frecuente el uso de beta bloqueadores para mejorar la sintomatología cardiovascular como palpitaciones y controlar la hipertensión. Las tionamidas son utilizadas como tratamiento de primera línea, de las cuales el metimazol es el tratamiento de elección para niños con enfermedad de Graves ya que el propiltiouracilo presenta riesgo elevado de hepatotoxicidad y se han reportado casos de falla hepática fulminante y necrosis hepática. (5,6,7) 13 El PTU se utiliza en pacientes con alergia o reacciones adversas al metimazol. En caso de tormentas tiroideas aún se utiliza PTU como tratamiento dada su rápida habilidad para inhibir la conversión periférica de T4 a T3. (6,7) En el manejo usual internacional, posterior al inicio de tratamiento se evalúan las pruebas de función tiroidea cada dos semanas hasta la normalización de los valores. Se considera remisión si el paciente se encuentra asintomático y/o eutiroideo luego de 6 meses de suspendido el tratamiento; y recaída, cuando se encuentran valores hormonales alterados luego de un período mayor a 6 meses de eutiroidismo sin tratamiento. (3,4,7) Los pacientes que presentan agranulocitosis como efecto adverso se consideran candidatos para tratamiento con yodo radioactivo o tiroidectomía. Se sugiere que los pacientes que hayan recibido tratamiento con DAT por dos años sin alcanzar remisión se sometan a tratamiento con yodo radioactivo. (8,9) La respuesta a la terapia con DAT se correlaciona con el volumen de la glándula tiroides, lo cual influye en la tasa de remisión la cual es moderada de 40-50% con el tratamiento farmacológico a los 2 a 3 años de tratamiento. Presentan alta tasa de recidiva hasta 30- 50%, además de incumplimiento del tratamiento, la toxicidad y a menudo el crecimiento del bocio. (9,10,11) La controversia del tratamiento con yodo se ha dado por la asociación con malignidad secundaria a la radiación, razón por la que se ha dejado como una segunda línea de tratamiento, sin embargo, su efectividad para lograr ablación tiroidea es mayor y se requiere una menor duración para alcanzarla. (10,11) La tiroidectomía tanto parcial como total cursan con posterior hipotiroidismo, logrando una remisión completa del hipertiroidismo. (10,11) Se ha propuesto el uso de DAT por periodos más prolongados de 2 a 4 años en niños para lograr obtener remisión. Dentro de las reacciones adversas severas las cuales se reportan en menos del 2% de los pacientes, se encuentran: agranulocitosis, vasculitis, hepatitis, falla hepática y un síndrome similar al lupus. (7-11) La recaída en hipertiroidismo, niveles suprimidos de TSH 0.05uUI/l y niveles altos de T3L y T4L posterior a 6 meses de haber suspendido tratamiento sucede con frecuencia en el primer año de descontinuar el tratamiento. (11,12) Dentro de factores predictivos de remisión se documentan: mayor edad, menor gravedad de la enfermedad en el momento de diagnóstico, glándula tiroidea de pequeño tamaño, índice de masa corporal adecuado, pacientes post puberales y un descenso de los anticuerpos TSI en la evolución de la enfermedad.(12,13,14) Los factores predictivos de recaída: etnia no caucásica, pacientes de menor edad, concentraciones iniciales de T4 libre altas al momento del diagnóstico con enfermedad 14 severa en el momento de presentación inicial y niveles altos de anticuerpos contra el receptor de tirotopina. Los anticuerpos TSI son un factor predictor de recaída si se encuentran positivos posterior a la suspensión de tratamiento. Los pacientes no caucásicos presentan 2.5 veces mayor riesgo de recaída que los caucásicos.(12,13,14) El tabaquismo, el bocio y la presencia de anticuerpos contra el receptor de TSH al final del tratamiento con DAT son predictores fuertes de recaída.(15) El yodo radioactivo, fue usado por primera vez en el tratamiento del hipertiroidismo en 1941 por Hertz y Roberts, inicialmente limitado para pacientes adultos y se amplió a la población infantil por su seguridad, efectividad y bajo costo. (16) El yodo radioactivo es un tratamiento que obtiene una remisión de más del 95% e induce el hipotiroidismo en un período de aproximadamente 6 meses posterior a una dosis. (17,28) La respuesta al tratamiento con I131 está relacionada con el tamaño de la glándula y dosis utilizada, distintos autores destacan que se prefieren dosis elevadas para conseguir ablación tiroidea con dosis mayores a 150 mCi/g. Sin embargo, otros autores abogan por dosis más bajas de 8-15 mCi/g principalmente en pacientes entre 5-10 años de edad. Se recomienda evitar esta terapia en niños menores de 5 años por el riesgo potencial de neoplasias secundarias. (18,19,20,26) La complicación más seria del yodo radioactivo es la incidencia aumentada de cáncer en especial gástrico, renal y de mama en pacientes tratados con I131 por diagnóstico de hipertiroidismo la cual ha sido también controversial durante los años dado que en varios estudios antiguos se había reportado que no había diferencia en los pacientes tratados con yodo radioactivo de los que no tenían el antecedente de irradiación cuando presentaban una malignidad. (21) En estudios más recientes se documenta un riesgo elevado de cáncer en los órganos que concentran radiación como glándulas salivales, tracto digestivo, riñones y vejiga además de la glándula tiroidea. (21,22) En niños menores de 5 años al momento de la exposición se reporta un aumento de incidencia de cáncer tiroideo hasta dos decadas después de la exposición a la radiación. Estos resultados evidencian la importancia del seguimiento a largo plazo de los pacientes que reciben tratamiento con yodo. (21,22) Cuando el tamaño de la tiroides excede los 80 g las tasas de remisión con I131 son bajas por lo que se prefiere la cirugía en caso de glándulas grandes mayores de 60-80 gramos. (22,23) La tiroidectomía total o parcial se prefiere dado que se reduce el riesgo de recurrencia del hipertiroidismo. La tasa de mortalidad es muy baja menor al 0.1% y con la tiroidectomía total hay menor riesgo de empeoramiento de la oftalmopatía, hay poco tejido residual por lo que el riesgo de transformación maligna es menor. (22,24) 15 Se prefiere realizar tiroidectomía en niños menores de 5 años que ameriten un tratamiento de ablación tiroidea definitivo. (25,26) En un estudio Sueco del 2006 se describe que la calidad de vida de los pacientes hipertiroideos independientemente del tratamiento utilizado en su infancia sea con drogas antitiroideas, yodo o cirugía se ve afectada, principalmente a nivel de vitalidad y desempeño intelectual, resultado que no se ha podido correlacionar con los niveles de TSH.(27) En el estudio realizado en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” en el período del 2000 al 2010 se envidencian resultados similares a los reportados en la literatura con el uso de PTU, medicamento utilizado como droga de primera línea en Costa Rica, demostrando la baja efectividad para conseguir remisión del hipertiroidismo. Se observaron efectos adversos menores como elevación de las enzimas hepáticas, sin embargo, no se documentó falla hepática ni agranulocitosis como en estudios previos. Es un estudio con limitaciones dado que no presenta los resultados del uso de yodo radioactivo que ha presentado francos beneficios y documentado excelentes tasas de remisión a nivel internacional. (28,29,30) 16 JUSTIFICACIÓN El hipertiroidismo representa una patología endocrinológica frecuente, la cual puede tener presentación temprana y con importante morbilidad si no se trata de la manera adecuada, por lo que representa un problema importante para los profesionales en pediatría. En nuestro país, a nivel de la seguridad social se ofrece tratamiento con propiltiouracilo como droga antitiroidea oral, yodo radioactivo y cirugía, sin embargo, el PTU a pesar de ser la primera línea en nuestro medio, es la opción menos recomendada en niños a nivel internacional. A nivel institucional aún no se cuenta con estudios que documenten los resultados de las opciones terapéuticas de I131 y tiroidectomía como tratamiento en enfermedad de Graves en población pediátrica, por lo que este estudio retrospectivo es importante ya que brindará información acerca de cuál tratamiento es más efectivo para la ablación tiroidea, en el menor tiempo posible y cuáles son las complicaciones descritas con cada uno de ellos. Con este estudio se podría dirigir el tratamiento según los factores predictivos de remisión que presenten los pacientes al inicio del tratamiento. Se busca además considerar la opción de tratamiento con metimazol en niños dentro de la CCSS y respaldar su uso basado en evidencia internacional, comparando también las complicaciones que se describen con el tratamiento ofrecido actualmente. 17 OBJETIVOS Objetivo general Describir las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes con hipertiroidismo y analizar las opciones terapéuticas, con fármacos antitiroideos, yodo radioactivo y cirugía, en el período del 1 enero 2010 al 31 diciembre 2019 Objetivos Específicos 1. Describir el perfil epidemiológico, de laboratorio y gabinete de la población con enfermedad de Graves. 2. Describir el tratamiento recibido, ya sea con propiltiouracilo (PTU), yodo radioactivo y/o cirugía (tiroidectomía parcial o total) 3. Describir las complicaciones / efectos adversos del tratamiento antitiroideo y yodo radioactivo. 4. Describir las complicaciones de tiroidectomía e implicaciones clínicas. 5. Establecer las causas de cambio de tratamiento 6. Determinar la tasa de remisión con el respectivo tratamiento utilizado en pacientes con diagnóstico de hipertiroidismo. 7. Documentar pacientes que logran suspender tratamiento sin presentar recaída tiroidea. 8. Documentar los pacientes que se trasladan a hospital de adultos. 18 PACIENTES Y MÉTODOS Diseño del estudio Este estudio es de tipo observacional, descriptivo, retrospectivo basado en la revisión de registros médicos de pacientes con diagnóstico de hipertiroidismo, en seguimiento en el servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” en el período del 1 de enero 2010 al 31 de diciembre 2019. Se incluyeron pacientes cuyo expediente clínico reunió los criterios de inclusión definidos para el mismo. Características de la población del estudio Pacientes mayores de 1 mes y menores de 15 años de edad con diagnóstico de hipertiroidismo. La población se obtuvo de la lista de pacientes de consulta externa registrados en el expediente electrónico de MediSys y EDUS. Criterios de inclusión Todo paciente, niño o niña menor de 15 años, con el diagnóstico de hipertiroidismo, enfermedad de Graves, tirotoxicosis, del 01 de enero 2010 al 31 de diciembre del 2019, en seguimiento por el Servicio de Endocrinología el Hospital Nacional de Niños. A. Rango de edad: mayores de 1 mes y menores de 15 años de edad B. Género: Sin distinción C. Etnia: Sin distinción D. Inclusión de clases especiales o participantes vulnerables: Sin distinción E. Pruebas de laboratorio y Gabinete: No se realizarán estudios de laboratorio y/o gabinete con fines de investigación. Se tomará del expediente el resultado de TSH que documente como remisión TSH > 0.6uU/ml Criterios de exclusión A. Pacientes con expedientes incompletos, definido como un faltante de más del 30% de datos necesarios para su análisis. B. Ausencia a más de 2 citas durante el seguimiento. Tamaño de la muestra. Se tomó a toda la población con diagnóstico de hipertiroidismo, tirotoxicosis, enfermedad de Graves en seguimiento en consulta externa del Servicio de Endocrinología, brindado por el centro de gestión de informática y el Servicio de Estadística del Hospital Nacional de Niños. Se reclutaron 74 pacientes de los cuales 62 cumplieron criterios de inclusión por lo que se realizó el estudio con esta población. 19 MÉTODO PARA EL ANÁLISIS DE DATOS Una vez obtenidos los datos de los registros y agregados a una base creada en Microsoft Excel 365 ®, se procedió al análisis de las variables dependiendo de la naturaleza de las mismas y las asociaciones posibles con otras variables, utilizando el software STATA IC 14® de licencia personal para correr las pruebas. Para el análisis de los datos se realizó la determinación de la descripción de las características epidemiológicas, clínicas, de laboratorio, gabinete y tratamiento, así como las complicaciones asociadas al tratamiento por medio de la determinación de frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas y de la estimación de las medianas, medias respectivas e intervalo de confianza, desviación estándar y rango de valores para las variables cuantitativas. Para realizar el análisis descriptivo se realizaron pruebas de U de Mann Whitney por la distribución no normal y chi cuadrado para determinar la posibilidad de asociaciones entre la recaída o remisión con posibles variables predictoras al diagnóstico según su naturaleza. Se corrió una rho de Spearman entre las variables cuantitativas de dosis y nivel de TSH en distintos momentos para determinar la existencia de correlación lineal entre estas variables. Posteriormente se estimó la tasa de remisión según cada uno de los tratamientos determinando como numerador al número de pacientes que alcanzaron la meta de tratamiento según grupo, y denominador como el número de pacientes que iniciaron el tratamiento específico bajo estudio. 20 ASPECTOS ÉTICOS El estudio fue aprobado por el Comité Ético Científico del HNN con el código CEC-HNN-036- 2020 (se adjunta nota de aprobación, COM-I: Anexo 2). Corresponde a una revisión retrospectiva del tratamiento de los pacientes con hipertiroidismo en control en el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”. Se respetaron todos los principios bioéticos estipulados en el informe de Belmont, como dictan las Buenas Prácticas Clínicas y se cumple lo que dicta la Ley 9234 “Reguladora de la investigación biomédica” y su reglamento en Costa Rica. CONSIDERACIONES BIOÉTICAS Principio de autonomía La autonomía expresa la capacidad que tiene cada paciente para darse normas o reglas a sí mismo sin influencia de presiones externas o internas. Se respetará el principio de autonomía y se mantendrá la privacidad de los pacientes. Al ser un estudio retrospectivo observacional se solicita exención de consentimiento informado puesto que no se tomará información sensible de los pacientes y este estudio no confiere más del riesgo mínimo. Toda la información recolectada de los expedientes se analizará y reportará sin identificar los individuos participantes, la misma será resguardada bajo llave. Principio de justicia Se respetará el principio de justicia, asegurando equidad para todos los pacientes sin discriminación. Esto con el objetivo de disminuir situaciones de desigualdad. Se incluirán todos los pacientes que cuenten con el diagnóstico de hipertiroidismo y estén en control en el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños, en el período previamente especificado, independiente del estatus socioeconómico, ideológico, sexo o etnia, siempre y cuando no cumplan los criterios de exclusión. Principio de beneficencia Este principio corresponde a la obligación que tienen los investigadores y médicos de actuar en beneficio de los pacientes, promoviendo sus intereses y suprimiendo prejuicios. Se respetará el principio de beneficencia, ya que se velará por el bienestar de los participantes y se asegurará se respeten sus intereses. La investigación descrita permitirá adquirir información acerca de la respuesta a las opciones terapéuticas con las que contamos a nivel institucional para el tratamiento del hipertiroidismo que permitirá mejorar la calidad del tratamiento y manejo brindado a los pacientes, por lo tanto, se beneficiará a la población con dicha patología en seguimiento. El paciente no se ve beneficiado directamente por la investigación, pero tampoco se le hará daño con fines investigativos. Principio de no maleficencia Este principio corresponde a abstenerse de realizar acciones que puedan causar daño o perjudicar a los pacientes. 21 En este estudio no se realizará ningún tipo de intervención a los pacientes. La participación en la investigación acarrea un riesgo inferior al mínimo, similar al de no participar en la investigación por lo que no se realizará daño a los participantes con fines investigativos puesto que se trata de un estudio observacional. Se tomarán todas las medidas clínicas habituales que se utilizan en estos pacientes, siendo que ninguna medida será utilizada con el fin de hacer daño al paciente. Población especial: Se trata de población vulnerable, al tratarse de menores de edad. Se respetarán los acuerdos de las buenas practicas clínicas internacionales y la Ley 9234. 22 FUENTES DE FINANCIAMIENTO Esta investigación no contó con medios de financiamiento externo y no representó gastos adicionales para la institución Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS) ni para el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” dado que consistía únicamente en una revisión de expedientes clínicos/electrónicos y registros de laboratorio y gabinete. Los gastos de papelería, impresión, así como los de presentación de resultados fueron cubiertos en su totalidad por los investigadores. 23 RESULTADOS La lista de pacientes con diagnóstico de hipertiroidismo en seguimiento en consulta de Endocrinología, en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, se obtuvo del registro por parte del servicio de estadística e informática. La información analizada se obtuvo de la revisión de expedientes clínicos digitales, así como de las bases de datos de expedientes previamente digitalizados y microfilmados, almacenados en la base de datos del HNN. Se realizó la revisión de 74 expedientes clínicos, de los cuales 12 cumplieron con los criterios para ser excluidos del estudio; documentación incompleta mayor al 30% y/o ausencia a mas de 2 citas durante el período de estudio. La muestra total analizada fue de 62 pacientes en un período comprendido entre el 1 de enero 2010 al 31 de diciembre 2019, la mayoría provenientes de San José (37.1%), seguido de Guanacaste 10 (16.1%), Cartago 7 (11.2%), Heredia (11.2%), Puntarenas 7 (11.2%), Alajuela 4 (6.4%) y Limón 4 (6.4%). Se documentó un pico de diagnósticos entre el 2013 y el 2017. (Tabla 1) Con base en esta información se estimaron las tasas de incidencia por provincia utilizando la estadística del Instituto Nacional de Estadística y Censos (INEC) con tasas de incidencia por provincia reportadas en según su frecuencia en: Guanacaste 1.1/ 100.000, San José 0.7/ 100.000, Cartago 0.6/ 100 000, Heredia 0.6/100 000, Puntarenas 0.5/ 100 000, Limón 0.3/100 000, Alajuela 0.1/100.000. (Tabla 2) Se calculó la tasa de incidencia promedio en 10 años en 0.5 casos por 100 000 niños menores de 15 años. En cuanto al sexo hubo predominio del sexo femenino en un 50 (80%) y el 12 (20%) restante masculino (Tabla 1). La edad promedio al diagnóstico fue de 9 años y 6 meses con un rango de 4 a 14 años. Se excluyó de esta medición a un paciente diagnosticado a los 3 meses. El peso promedio fue de 32.1 kg con un rango de 5 kg a 65.4 kg. La talla tuvo una media de 136,2 cm con un rango de 97,2-162 cm. (Tabla 3). Con respecto al IMC al diagnóstico, se documentó que 47 (75.9%) de los pacientes se encontraban eutróficos, seguido de 10 (16.1%) que presentaban bajo peso, 3 pacientes con obesidad (4.8%) y 2 pacientes con sobrepeso (3.2%). (Tabla 1). En la presentación clínica al diagnóstico de los pacientes se documentó que el síntoma más frecuente fue taquicardia 41 (66.1%) seguido de tremor 25 (40,3%), aumento de deposiciones 13 (20.9%), intolerancia al calor 11 (17.7%) el signo más frecuente al examen físico fue bocio 56 (90.3%), seguido de oftalmopatía 33 (53.2%) y pérdida de peso 26 24 (41.9%). En cuanto a los grados de bocio reportados al diagnóstico se documentó como el más frecuente el grado I 33(53.2%) grado II 19(30.6%) grado III 4(6.4%). (Tabla 4). Con respecto a los análisis de laboratorio, en las pruebas de función tiroideas al diagnóstico se evidenció que la totalidad de pacientes contaban con valores de TSH y T4L sin embargo los anticuerpos contra receptor de TSH y la inmunoglobulina estimulante de la tiroides se realizaron únicamente en 28 y 12 pacientes respectivamente. Los anticuerpos antitiroglobulina se realizaron en 56 pacientes y los anticuerpos antimicrosomales se midieron en 58 pacientes. La mediana de la TSH al diagnóstico fue de 0.005 uUI/ml con un rango de 0.00 a 0.09 uUI/ml. La T4L presentó una mediana de 3.78 ng/dl y un rango de 1.04-47 ng/dl. Los anticuerpos antitiroglobulina con una mediana en 435.8 UI/ml y un rango de 10.95-11906 UI/ml y los antimicrosomales en 347.6 pg/ml con un rango en 8.30-1011 pg/ml. En cuanto al anticuerpo contra receptor de TSH se estableció la mediana en 39.9 UI/L y un rango de 1.13-205.3 UI/L. La inmunoglobulina estimulante de la tiroides presentó una mediana de 19.35 UI/L y un rango de 1.55-36.2 UI/L. (Tabla 5). El ultrasonido al diagnóstico se realizo únicamente en 25 pacientes (40.4%), no se realizó en 37 pacientes (59.6%), documentó como principales hallazgos aumento de volumen y/o bocio en 17 pacientes (27,4%) seguido de tiroiditis en 4 (6.4%) e hipervascularidad o hipercaptación en 3 (4.8%). Únicamente se reportó un ultrasonido normal (1.6%). (Tabla 6). De la población en estudio correspondiente a 62 pacientes, se documentó que la mayoría 60 (96.7%) recibió tratamiento con PTU y 2 (3.3%) no recibieron ningún tratamiento durante el seguimiento. Los pacientes que ameritaron cambio de terapéutica recibieron tratamiento con yodo radioactivo 13 (20.9%) y un paciente que ameritó tratamiento quirúrgico con tiroidectomía total y presentó como complicación parálisis de cuerdas vocales. En esta tabla cabe destacar que los pacientes que recibieron PTU también pudieron recibir otro tratamiento como yodo y/o cirugía. (Tabla 7). La dosis de PTU utilizada al diagnóstico en mg/kg promedio fue de 7 mg/kg/día con un rango de 2,3 – 12,7 mg/kg/día. Posterior al inicio de tratamiento con DAT se documentaron los niveles de TSH al año y a los 2 años de tratamiento presentando una diferencia significativa p=0.0007 al año de tratamiento, pero sin demostrar una diferencia significativa en la respuesta entre 1 año a los 2 años de tratamiento. (Gráfico 1, Tabla 8, Tabla 9). Se estableció una correlación de Spearman entre la dosis recibida y el nivel de TSH reportado al diagnóstico, al año de tratamiento y a los 2 años de tratamiento. Se documentó una correlación lineal moderada negativa por el valor obtenido (-0.47 que equivale a un 47%) en la dosis al año con el valor de TSH reportado; esta correlación no está presente en la dosis inicial y se pierde en la dosis de 2 años. (Tabla 10). 25 Durante el período estudiado 15 pacientes ameritaron cambio de tratamiento. Se establecieron causas de cambio de terapéutica oral definidas según su frecuencia como enfermedad activa en 9 pacientes (14.5%) seguido de bocio 4(6.4%), efectos adversos 4 (6.4%) y poca adherencia al tratamiento 2 (3.2%), además se documentó un caso (1.6%) de remisión espontánea a hipotiroidismo primario que ameritó cambio de tratamiento a levotiroxina. (Tabla 11). De los pacientes que recibieron tratamiento con PTU, 4 (6.4%) presentaron complicaciones asociadas, un paciente con agranulocitosis (1.6%), leucopenia y neutropenia 1 (1.6%), elevación de transaminasas 1 (1.6%) y un caso de vasculitis y neutropenia 1 (1.6%). El tiempo transcurrido desde el inicio de tratamiento con PTU hasta la fecha de la complicación fue en promedio de 1.8 años con un rango que va desde los 4 meses hasta los 2.4 años. (Tabla 12). De la muestra total de pacientes, 24 (38,7%) lograron suspender tratamiento con DAT, de estos 14 presentaron remisión y 10 presentaron recaída de su enfermedad ameritando reinicio de tratamiento. El tiempo transcurrido desde el inicio de tratamiento con DAT a la remisión fue en promedio de 2 años con un rango de 2 meses a 4 años. Presentando una tasa de remisión del 22.5 % de la población total estudiada. El tiempo transcurrido desde la suspensión de tratamiento hasta la recaída tiroidea fue en promedio de 4 meses con un rango que va desde el mes hasta 1.5 años posterior a la suspensión de tratamiento. El porcentaje que presentó recaída fue del 16.1% de la población total con diagnóstico de hipertiroidismo. (Tabla 13). De los 13 pacientes que recibieron yodo radioactivo (20.9%) lo hicieron a una dosis promedio de 12.8 mCi (milicuries) con un rango de 8-15 mCi, no se reportaron complicaciones y se estableció un promedio de tiempo desde el diagnóstico hasta la fecha de recepción de yodo de 2.2 años con un rango de 0.3 a 7.5 años. (Tabla 13). Se cruzaron las variables determinadas como factores de remisión como mayor edad al diagnóstico, T4L, descenso de anticuerpos contra receptor TSH en la evolución, tamaño de la glándula tiroidea definido como bocio grado I, IMC normal y pacientes post puberales mayor o igual a 13 años, se aplicaron pruebas de U de Mann Whitney, Chi cuadrado y test de Fisher sin documentar asociación significativa en la muestra de pacientes que presentaron remisión que correspondía a 14 pacientes. (Tabla 14). También se buscó relación con los factores predictivos de recaída como menor edad al diagnóstico definido como menores de 5 años, T4L alta mayor a 2.5ng/dl, anticuerpos contra receptor TSH al diagnóstico y bocio, se aplicaron pruebas de U de Mann Whitney y Chi cuadrado sin encontrar relación significativa en la muestra de 10 pacientes que presentaron recaída. (Tabla 15). 26 Se estableció el porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento con PTU y presentaron ablación tiroidea con este tratamiento con un 69.3% de ablación durante el tratamiento con DAT con un p=0.37 no significativa. (Tabla 16). Por último, se documentaron 23 pacientes (48,94%) que durante el período del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019 se trasladaron a sus centros de atracción por edad y se determina la función tiroidea al traslado con TSH con una media de 2.48 uUI/ml (rango de 0.005-14.88) y T4L con una media de 1.31 ng/dl (rango 0.93-2.29). (Tabla 17). 27 DISCUSIÓN En este estudio se incluyeron un total de 62 pacientes, cuyo resultado fue similar al reportado de manera internacional, con un porcentaje de prevalencia del sexo femenino en un 80% de la población estudiada, con una relación mujer: hombre de 5:1 así como se ha reportado previamente en la literatura con una relación 3-5:1. La tasa de incidencia de diagnósticos nuevos durante los diez años contemplados en este estudio fue de 0.5 casos por 100 000 niños menores de 15 años, menor a la documentada en Inglaterra e Irlanda por Srinivasan y Misra(2) en el 2015 en un estudio realizado también en menores de 15 años donde se reportó una incidencia de 0.9 casos por 100 000; significativamente mayor a la reportada en otros estudios donde se estima una incidencia de 0.1 casos /100 000 niños antes de la pubertad y 0.3 casos/100 000 después de la pubertad como lo hace Kaguelidou en Francia, en su publicación del 2009 (5). Incidencias que también se han reportado de esta manera en España y Estados Unidos. Al ser la población de este estudio tan pequeña no se diferencia entre post y pre puberal por lo que no se estableció una comparación de incidencia en estos grupos. La edad promedio al diagnóstico fue de 9 años y 6 meses con un rango de 4 a 14 años, muy similar a la reportada en el estudio peruano de Calagua (4) con un promedio de 10.5 años, similar al pico de incidencia documentado a nivel internacional entre los 11-14 años. En cuanto a la antropometría se documentó el peso y la talla al diagnóstico para realizar el cálculo del IMC inicial, se documentó que la mayoría de los pacientes se encontraban eutróficos, seguido de los que presentaban bajo peso, esto refleja la clínica reportada por los padres de pérdida de peso y aumento del metabolismo energético presentado en pacientes con hipertiroidismo, los cuales en su mayoría van a debutar con bajo peso o eutrofia. Dentro de los síntomas al diagnóstico se documentó que la taquicardia suele ser el más frecuente, reportado en más de 70% de los pacientes por Calagua et al (4) y en nuestro estudio en 66.1%. El tremor presentó una frecuencia mucho mayor a la reportada en la literatura con un 13% por Calagua et al (4), al igual que la intolerancia al calor comparado con 4.8% reportado por Esen (10) la cual se asocia a la vasodilatación cutánea y también llama la atención la diferencia en su frecuencia. Esto puede estar en relación con los pacientes que se diagnostican con cifras muy altas de T4L y anticuerpos positivos lo que llevaría a pensar que se encontraban más descompensados de su patología tiroidea. El aumento de deposiciones se reportó en un estudio de Inglaterra por Srinivasan y Misra (2) asociado al aumento de movimientos intestinales sin documentar la frecuencia en sus pacientes. La perdida de peso es un síntoma asociado a la calorigénesis y se ha presentado en un porcentaje mucho mayor de hasta un 63% en estudios previos como en el de Calagua et al del 2014(4). 28 El signo más frecuente al examen físico, así como documentado en estudios previos fue el bocio. La correlación entre el tamaño de la glándula con la actividad de la enfermedad y como factor predictivo de recaída demuestra la importancia de la documentación de este hallazgo al examen físico. Calagua et al (4) reporta el bocio como la manifestación clínica más frecuente, encontrado en más de 95% de niños con un porcentaje similar en el presente estudio. La oftalmopatía es un signo que ha presentado variabilidad según los estudios reportados en Turquía por Esen (10) con un 31% e Inglaterra (2) con un 50-70% de frecuencia. Este es un signo dependiente del evaluador y dentro de los expedientes valorados no se describe el grado de oftalmopatía, por lo que puede estar sobreestimado. Para las pruebas de función tiroidea en los pacientes con Enfermedad de Graves, el estudio multicéntrico realizado por Esen at al publicado en 2019(10) documenta los valores al diagnóstico y establecen hallazgos similares a nuestro estudio con T4L con una mediana de 3.65 y un rango de 1.69 a >7.70 ng/dl. En nuestro estudio se documentó una mediana de T4L de 3.78 ng/dl y un rango de 1.04-47 ng/dl denotando así la actividad de la glándula tiroides francamente alterada con valores de T4L de hasta 47ng/dl. El porcentaje de anticuerpos antitiroglobulina que en el estudio de Esen fueron positivos en 82.4%, en nuestro caso estuvieron presentes en 93.5% de la población y los anticuerpos anti receptor TSH presentaron una mediana de 4.1 y un rango desde 0.06 hasta >40.0 uUI/L valores francamente superados en este estudio con una mediana en 39.9uUI/L y un rango de 1.13- 205.3uUI/L. Estos datos señalan el estado de supresión del eje neuroendocrino y concuerdan con la definición por laboratorio de hipertiroidismo. En este estudio se presenta una limitación de recursos y accesibilidad para la realización del análisis de inmunoglobulina estimulante de la tiroides por lo que no se puede establecer una clara relación con la recaída y el valor de TSI. Las TSI no se implementaban en el cribado y diagnóstico inicial de rutina en el HNN hasta hace poco más de 5 años por lo que se cuenta con un registro muy bajo de pacientes con este resultado, otro factor limitante es que se procesa en el laboratorio del Hospital San Juan de Dios. Se realizó únicamente a 12 pacientes todos presentando un resultado positivo, sin embargo, con un control inconstante durante la evolución del paciente. Según se recomienda en la literatura se debe dar seguimiento a los pacientes que logran suspender PTU con pruebas de función tiroidea y TSI para documentar recaídas y se ha visto la relación en pacientes con TSI persistentemente positivos posterior a suspender drogas antitiroideas como un factor predictivo de recaída, dato que no se pudo establecer en el presente estudio. Cabe destacar que durante el primer año del diagnóstico se le realizó estudio de gabinete con ultrasonido únicamente a 25 pacientes, no se realizó una medición confiable de la glándula por lo tanto no se puede realizar una comparación con estudios previos que reportan una asociación de recaída en pacientes con glándulas que pesen más de 80g o midan más de 2.5 cm. Esto llama la atención puesto que se trata del centro de referencia nacional para niños con esta patología e insta a optimizar la obtención de estos datos. Los 29 hallazgos descriptivos reportados no brindan mayor información pronostica para nuestros pacientes. El tratamiento de la Enfermedad de Graves en pacientes pediátricos continúa siendo un tema controversial en la endocrinología pediátrica. A pesar de que la mayoría de los pacientes inicien tratamiento con drogas antitiroideas existe una tasa elevedada de fallo en el tratamiento y recaída temprana. Esta es la razón por la cual las alternativas terapéuticas con yodo radioactivo y tiroidectomía son tan importantes en el manejo de los pacientes. En pacientes de diagnóstico nuevo, se inicia tratamiento con PTU, medicamento aprobado por la CCSS, 96.7% recibieron tratamiento con PTU y 3.3% no recibieron ningún tratamiento durante el seguimiento puesto que presentaban una enfermedad leve y se encontraban asintomáticos. En cuanto al tratamiento con PTU se observa que en el estudio latinoamericano de Calagua (4) la totalidad de los pacientes iniciaron tratamiento con DAT, en ese caso con metimazol y presentaron una tasa de remisión del 37% que corresponde a una tasa 1.6 veces mayor a la tasa de remisión reportada en nuestro estudio con una tasa de 22.5%, con la diferencia de que en Perú utilizan metimazol y en Costa Rica PTU como primera línea de tratamiento. El tiempo transcurrido desde el inicio de tratamiento con DAT a la remisión tuvo una media de 2.8 años en el estudio peruano lo cual concuerda con los resultados de nuestro estudio con una media de 2 años con un rango de 2 meses a 4 años. La dosis de PTU utilizada en niños al diagnóstico es de 5-10 mg/kg/d, en este estudio se documentó una dosis inicial promedio de 7 mg/kg/d con un rango de 2.3-12.77 mg/kg/d. Esen et al publicado en 2019 en Turquía (10) reporta la dosis inicial utilizada de PTU en mg/kg/día tuvo promedio de 4.92 con un rango desde 1.79 hasta 10.13 mg/kg/día, datos que son similares a los arrojados en nuestros resultados. Posterior al inicio de tratamiento con DAT se documentaron los niveles de TSH al año y a los 2 años con la respectiva dosis de medicamento utilizada, documentando una diferencia significativa p=0.0007 al año de tratamiento con un cambio en 5 unidades, esto refleja una mejoría en la función tiroidea y por consiguiente en la sintomatología de los pacientes, se documentó una correlación lineal moderada en la dosis al año con el valor de TSH reportado que equivale a un 47%; lo que denota que hay una tendencia a una mejoría en la analítica y una correlación positiva entre la dosis implementada y el valor de TSH que se documentó, lo que demuestra que a mayor dosis de PTU mayor ablación tiroidea se consigue, esta correlación no está presente en la dosis inicial puesto que apenas se está abordando la enfermedad y se pierde en la comparación con la dosis de PTU utilizada a los 2 años de tratamiento, no se documenta una relación lineal puesto que puede que ya la terapia haya alcanzado su rango terapéutico o se deba aumentar para lograr un mejor resultado. En el estudio de Calagua se documentó un tiempo medio de tratamiento con DAT de 1.5 a 4.8 años y el estudio realizado en Turquía en 2019 (10) presentó un promedio de tratamiento de 2.5 años, resultados muy similares a los nuestros. Los pacientes que lograron suspensión de tratamiento con PTU fueron un total de 24 (38.7%) y lo realizaron en una media de tiempo de 3.2 años, sin embargo, según la literatura 30 suele darse tratamiento con DAT por un período de 2 años de tiempo valorando si presenta ablación y se logra suspender tratamiento, posterior a esto se da un seguimiento de aproximadamente 6 meses a 1 año con controles de laboratorio para valorar recaída. Según la literatura se ha documentado que las recaídas se presentan en un tiempo aproximado de 1 año. En nuestro estudio se documentó que 10 de los pacientes que lograron suspender tratamiento, presentaron recaída en una media de tiempo de 4 meses y un rango desde el mes hasta 1.5 años posterior a la suspensión de tratamiento. Esto demuestra la importancia de seguimiento por un tiempo prudencial de por lo menos 12 meses previo al alta como recomendado por estudios internacionales. La tasa de recaída fue del 16.1% de la población total con diagnóstico de hipertiroidismo. El estudio de Jara, et al en el año 2008, realizado en España (1) reporta que son frecuentes las recaídas en los 2 años posteriores a suspensión de DAT, se indica que se puede repetir la terapia médica, aunque con menos probabilidades de éxito. El bocio pequeño, la normalización de la TSH y la negatividad de los anticuerpos contra receptor TSH son factores predictivos de probable remisión. Durante el período estudiado un 24.1% de los pacientes ameritaron cambio de terapéutica oral, esto debido a enfermedad activa, persistencia de bocio, aparición de efectos adversos y/o mala adherencia al tratamiento. Un caso además presentó remisión espontánea a hipotiroidismo primario que ameritó cambio de tratamiento a levotiroxina. Estos hallazgos se asemejan a los reportados en estudios previos en los cuales se documenta como principal causa de cambio de terapéutica la ausencia de remisión a los dos años de tratamiento, las complicaciones asociadas al tratamiento con DAT y el cumplimiento irregular con el tratamiento utilizado presentados por Rivkees y Dinauer en 2006. (19) A nivel internacional se propone estratificar a los pacientes para ofrecer la mejor opción terapéutica a cada uno, otra forma de manejo es valorar si presentan remisión a los 2 años de tratamiento y en caso contrario plantear el cambio de terapéutica idealmente previo a que presenten efectos adversos al tratamiento. Los pacientes que ameritaron cambio de terapéutica recibieron tratamiento con yodo radioactivo 13 (20.9%) y un paciente que ameritó tratamiento quirúrgico con tiroidectomía total. Esto considerando que un mismo paciente pudo haber recibido PTU y posteriormente I131 o cirugía. Las complicaciones asociadas al tratamiento con PTU que se presentaron en un 6.4% de la población estudiada fueron agranulocitosis, leucopenia, elevación de transaminasas y un caso de vasculitis las cuales concuerdan con las documentadas a nivel internacional y se presentaron en un promedio de 1.8 años, en general se han reportado complicaciones con DAT en un promedio de 2 años lo que concuerda con nuestro hallazgo. En caso de presentar efectos adversos a las drogas antitiroideas, recidiva o no lograr remisión se considera el yodo o la tiroidectomía como tratamiento definitivo buscando ablación tiroidea efectiva y el consiguiente hipotiroidismo. Los pacientes pediátricos presentan una menor tasa de remisión de la enfermedad en comparación con los adultos 31 por lo que optimizar su manejo desde un momento temprano de la evolución de la enfermedad le brindara beneficios a largo plazo. El tratamiento de primera línea en estos pacientes ha sido controversial por las complicaciones que asocian al yodo radioactivo y aún se encuentra en discusión cuál tratamiento se debe considerar como primera línea, sin embargo, se recomienda en niños menores de 5 años iniciar con DAT por el riesgo de presentar malignidad secundaria a la radiación. En Europa suele utilizarse más el I131 como primera línea. A nivel internacional se ha utilizado yodo radioactivo en mayores de 5 años con excelentes resultados y tasas de remisión mayores al 95% y tasas de recaída menores de 1%, con muy pocas complicaciones asociadas. En el estudio de Sánchez et al del 2006 (18) realizado en Lima Perú, se sometieron a tratamiento con I131 13 pacientes, utilizando dosis bajas de 4,47- con DE de 1,66 mCi con remisión de la Enfermedad de Graves en un 100%. En nuestro estudio recibieron tratamiento con I131 13 pacientes (20.9% de la población), con una dosis promedio de 12.8mCi (milicuries) con un rango de 8-15mCi, dosis las cuales continúan siendo bajas comparadas con las reportadas a nivel internacional al igual que en el estudio de Sánchez, así como un porcentaje de remisión del hipertiroidismo del 100%, datos que correlacionan con los presentados por Sánchez et al. Por otro lado, el tratamiento con drogas antitiroideas recibido en los pacientes del estudio de Sánchez et al fue con metimazol y por un tiempo promedio de 3.8 años (rango de 2-5años) en el presente estudio se utilizó propiltiouracilo y el período de tiempo desde el inicio de DAT hasta la recepción de yodo fue de 2.2 años con un rango de 0.3 a 7.5 años. Estos datos podrían demostrar el manejo similar que se da en países latinoamericanos en los cuales se utilizan esquemas prolongados de drogas antitiroideas antes de considerar la opción de tratamiento con I131. El riesgo de neoplasias secundarias a exposición de yodo se da más frecuentemente con dosis bajas de radiación, por lo que se prefieren dosis altas de I131 para conseguir ablación tiroidea, sin embargo, en pacientes de 5–10 años en Estados Unidos la dosis calculada no supera los 10mCi. Administrado de la manera adecuada, el yodo radioactivo se mantiene siendo el tratamiento ideal para la enfermedad de Graves. En Estados Unidos el tratamiento con yodo se ha utilizado como primera elección terapéutica con la excepción de pacientes menores de 5 años para evitar malignidad por radiación. El I131 puede utilizarse en pacientes puberales, cuando no tienen respuesta a DAT o ante efectos secundarios con esta medicación. Enes Romero et al (26) publicaron un estudio en 2013 que evidenció que para conseguir el hipotiroidismo como objetivo de tratamiento con I131 se recomendaban dosis ablativas de >150 mCi/g para evitar la persistencia de tejido glandular residual parcialmente irradiado con el potencial riesgo de desarrollar cáncer. Por otro lado, autores prefieren el uso de dosis bajas, con las que se ha reportado menor tasa de hipotiroidismo posterior al tratamiento y se describen ausencia de efectos secundarios durante los 12 años de seguimiento tras la administración de yodo radioactivo. En nuestro estudio, se utilizaron dosis bajas, consiguiendo la remisión del hipertiroidismo y el consiguiente hipotiroidismo que 32 actualmente recibe tratamiento sustitutivo. No se reportaron complicaciones con yodo de las cuales una de las más temidas reportadas es la malignidad secundaria al tratamiento, sin embargo, en los 10 años que abarca este estudio no se reportó ninguna malignidad en los pacientes que recibieron yodo en este período. En estudios previos de Rivkees (19), autor ampliamente conocido por sus publicaciones sobre hipertiroidismo, se describió la aplicación de I131 como tratamiento del hipertiroidismo en 1200 niños con porcentajes de remisión que excedieron el 95% y con pocas complicaciones relacionadas, con un seguimiento de hasta 20 años sin evidencia de incremento del riesgo de cáncer tiroideo. En el presente estudio se realizó tiroidectomía total a un paciente con la consiguiente complicación de parálisis de cuerdas vocales y la implicación clínica de rehabilitación con terapia de lenguaje, con tasa de remisión del 100%. Según la literatura la tiroidectomía total o parcial se prefiere dado que se reduce el riesgo de recurrencia del hipertiroidismo. La tasa de mortalidad es muy baja menor al 0.1% y con la tiroidectomía total hay menor riesgo de empeoramiento de la oftalmopatía, hay poco tejido residual por lo que el riesgo de transformación maligna es menor. En la publicación de Liu et al(24) del año 2015 se realizó un estudio controlado aleatorio que comparo los resultados de las diferentes técnicas quirúrgicas como tiroidectomía total o subtotal para valorar cuál proporciona un mejor control de la enfermedad tiroidea a largo plazo, documentando que la tiroidectomía total presenta mejores tasas de remisión, para los síntomas oculares y la lesión del nervio laríngeo recurrente que provoca disfunción de las cuerdas vocales no se encontró relación con la técnica quirúrgica. Aunque las tasas de remisión sean similares entre yodo y cirugía, el riesgo mínimo que supone el yodo en tasa de mortalidad, neoplasias, hiperparatiroidismo y el cáncer de tiroides hacen a la cirugía una opción atractiva de tratamiento, actualmente la cirugía queda restringida a los casos con bocio grande (determinado por tamaño de la glándula mayor de 60-80g), oftalmopatía grave o niveles muy altos de anticuerpos antitiroideos o TSI. A nivel internacional se han documentado factores predictivos de remisión con DAT que permiten definir la terapéutica empleada, entre los cuales se encuentran: mayor edad, niveles bajos de hormonas tiroideas en la presentación y el estado eutiroideo a los 3 meses de tratamiento. Sin embargo, ya en el estudio previo de Enes Romero et al (26) del 2013 no se encontró asociación entre estos factores, así como en el estudio realizado en este centro en el cual se cruzaron las variables determinadas como factores predictivos de remisión y de recaída sin encontrar relación significativa entre estos. Cabe resaltar que en este estudio el tamaño de la población es pequeño por lo que el poder estadístico no es suficiente para asumir conclusiones. Identificar los factores predictivos de recaída en los pacientes ha hecho posible estratificar a los pacientes de acuerdo al riesgo de recaída que presentan al suspender tratamiento antitiroideo, lo que ha llevado a una mejoría en el manejo de los pacientes facilitando la 33 decisión de quienes requerirán un tratamiento con DAT prolongado o un tratamiento alternativo temprano como el yodo radioactivo o la cirugía. La tasa de remisión con el respectivo tratamiento utilizado en pacientes con diagnóstico de hipertiroidismo fue de 22.5% con PTU y 100% con yodo y cirugía. Marques, Antunes y Oliveira reportan en 2017(9) una tasa de remisión de 32.6% en pacientes los cuales todos iniciaron tratamiento con DAT, en ese caso metimazol. En el estudio de Enes Romero et al (26) del 2013 se encontró una tasa de remisión con tratamiento con DAT prolongado de 46% discretamente más alta a la evidenciada en otros estudios. Comparativamente la tasa de remisión en este estudio fue sustancialmente más baja con un 22.5%, cabe destacar que a nivel mundial el tratamiento antitiroideo oral más utilizado es el metimazol y en nuestro medio el PTU, con la desventaja en la adherencia al tratamiento al ser un medicamento que amerita administrarse con una frecuencia de tres veces al día comparado con el metimazol que se administra en una o dos dosis diaria. Nakamura et al reporta en 2007(6) un estudio comparativo entre metimazol y PTU a distintas dosis para valorar la eficacia y los efectos adversos. En el cual se reporta que con MMI a 30 mg/d se normalizaron los niveles de T4L en más pacientes que los que usaron PTU a 300 mg/d y MMI 15mg/d a las 12 semanas. En el estudio de Srinivasan y Misra del 2015 se documentó una tasa de remisión en niños que variaba del 25% a los 2 años hasta un 40% en los pacientes que recibieron DAT por 8 o más años. Esto llama la atención dando la opción de valorar un tratamiento con DAT prolongado para determinar la tasa de remisión. Se estableció el porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento con PTU y presentaron ablación tiroidea con este tratamiento con un 69.3% de ablación durante el tratamiento con DAT con un p=0.37 no significativa. Lo que demuestra que si es un tratamiento efectivo logrando un estado eutiroideo sin embargo de estos solo un porcentaje bajo logra remisión definitiva. En el período estudiado se documentan los pacientes que se trasladan a hospital de adultos y el estado de función tiroidea con la cual se trasladan, se documentaron 23 pacientes (48,94%) que durante el período del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019 se trasladaron a sus centros de atracción por edad y se determina la función tiroidea al traslado con TSH con una media de 2.48 uUI/ml y T4L con una media de 1.31 ng/dl demostrando en su mayoría un estado eutiroideo. 34 CONCLUSIONES El hipertiroidismo es una enfermedad que presenta una morbilidad importante en la población pediátrica, razón por la cual definir un tratamiento con el cual obtener una remisión pronta mejorará la calidad de vida del paciente. Existe amplia evidencia de las tasas de remisión relativamente bajas que presentan las drogas antitiroideas, así como demostrado en el presente estudio en el cual la tasa de remisión fue de 22.5%, por lo que se debería considerar el tratamiento con yodo radioactivo como primera línea en los casos que presenten múltiples factores predictivos de recidiva, los cuales se describen desde el diagnóstico de un paciente en caso de ser adecuadamente valorado, lo cual debería incluir por lo menos: anamnesis completa, antropometría con IMC, examen físico detallado con descripción de oftalmopatía y grado de bocio, laboratorios con pruebas de función tiroidea completas, anticuerpos y determinación de TSI, así como imágenes de ultrasonido con descripción del tamaño de la glándula. La única excepción al tratamiento con yodo radioactivo documentada en la literatura es sobre su uso en menores de 5 años para así disminuir el riesgo de malignidad la cual se ha asociado hasta dos décadas después de aplicado. La dosis de yodo utilizada no es estandarizada y se han propuesto dosis altas para alcanzar ablación tiroidea, sin embargo, en nuestro estudio se utilizaron dosis bajas que documentaron una tasa de remisión del 100%. En caso de ausencia de respuesta a tratamiento con DAT, glándula de gran tamaño o un alto riesgo de recaída se debe considerar también la tiroidectomía puesto que se trata de un tratamiento definitivo que brindará una solución a la patología del paciente. En este estudio únicamente un paciente fue sometido a tiroidectomía, reportando como complicación parálisis de cuerdas vocales que ameritó seguimiento por parte de terapia de lenguaje, sin mayores implicaciones clínicas. La edad del paciente, la clínica, el tipo de presentación y la probabilidad de remisión son factores que se deben de tener en cuenta al considerar la opción terapéutica más adecuada y personalizada. Es importante recordar que todo tratamiento tiene riesgos y complicaciones, se han descrito reacciones adversas menores y mayores con propiltiouracilo y sigue utilizándose como primera línea en varios países del mundo, pero no se debe retrasar una opción terapéutica definitiva en pacientes que reúnen las condiciones óptimas para realizar terapia con yodo radioactivo o tiroidectomía. En Costa Rica a nivel de la seguridad social se cuenta únicamente con propiltiouracilo como opción farmacológica oral, medicamento que como mencionado previamente no se recomienda como primera elección en niños por sus complicaciones y se espera en un futuro cercano poder ofrecer tratamiento con metimazol. Los resultados arrojados en el 35 estudio realizado en el Hospital Nacional de Niños con esquema de tratamiento con PTU son similares a los presentados a nivel internacional, con una adecuada respuesta al PTU logrando ablación tiroidea durante el tratamiento de hasta 69.3%, sin embargo, documentando también efectos adversos importantes y una baja tasa de remisión, lo que nos insta a promover otras opciones terapéuticas para estos pacientes. 36 LIMITACIONES Y SESGOS Limitaciones: 1. Las inherentes a un estudio retrospectivo. 2. La muestra total de pacientes pequeña. 3. Los reportes ultrasonográficos no describían el peso de la glándula tiroides. Sesgos: 1. Los pacientes fueron evaluados por distintos profesionales, lo que dificulta la homogeneidad de los datos para el seguimiento de la evolución de cada paciente. 37 RECOMENDACIONES • Realizar adecuada anamnesis, examen físico y completar estudios de laboratorio e imagen para estratificar a los pacientes según el riesgo de recaída o remisión. • Utilizar los anticuerpos de TSI como medición y factor predictor de recaída en pacientes que suspenden tratamiento y presentan títulos altos en un control posterior. • Definir un rango de tiempo para proponer cambio de terapéutica en pacientes que no presentan ablación tiroidea en un periodo máximo de tres a cuatro años. • Utilizar información como tasas de efectividad/remisión y documentar complicaciones graves con PTU para incentivar la compra de metimazol como droga antitiroidea oral que ha demostrado mejores resultados. 38 TABLAS Tabla 1. Distribución de frecuencia de las características sociodemográficas principales de los pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019, n=62 Variable Nivel n (%) Sexo Hombre 12 (19,3) Mujer 50 (80,7) Provincia San José 23 (37,1) Alajuela 4 (6,4) Cartago 7 (11,2) Heredia 7 (11,2) Guanacaste 10 (16,1) Puntarenas 7 (11,2) Limón 4 (6,4) Año de diagnóstico 2010 3 (4,8) 2011 2 (3,2) 2012 5 (8,1) 2013 8 (12,9) 2014 8 (12,9) 2015 6 (9,6) 2016 12 (19,3) 2017 8 (12,9) 2018 5 (8,1) 2019 5 (8,1) IMC Bajo Peso Peso normal Sobrepeso Obesidad 10 (16,1) 47 (75,9) 2 (3,2) 3 (4,8) Tabla 2. Incidencia de casos por provincia de los pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019, n=62 Provincia Incidencia por 100 000 menores de 15 años San José 0.7 Alajuela 0.1 Cartago 0.6 Heredia 0.6 Guanacaste 1.1 Puntarenas 0.5 Limón 0.1 39 Tabla 3. Medidas antropométricas al diagnóstico de los pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019, n=62 Variable Media Rango Distribución normal Valor p* Edad al diagnóstico (años) 9,6 4,1 – 14,5 0,027 Peso (kg) 32,1 5 – 65,4 0,613 Talla (cm) 136,2 97,2 - 162 0,000 Tabla 4. Distribución de frecuencia de los signos y síntomas reportados al diagnóstico en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019, n=62 Signo y Síntomas n (%) Bocio Total Grado 1 Grado 2 Grado 3 56 (90,3) 33 (53.2) 19 (30,6) 4 (6,4) Taquicardia 41 (66,1) Oftalmopatía 33 (53,2) Pérdida de peso 26 (41,9) Tremor 25 (40,3) Aumento deposiciones 13 (20,9) Intolerancia al calor 11 (17,7) Tabla 5. Medidas de resumen de los valores de las pruebas tiroideas realizadas al diagnóstico en pacientes con hipertiroidismo en seguimiento en el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019, n=62 Variable Mediana Rango TSH uUI/ml (n=62) 0,005 0,00 – 0,09 T4 Libre ng/dl (n=62) 3,78 1,04 - 47 AntiTGB UI/ml (n=56) 435,8 10,95 – 11906 AntiTPO pg/ml (n=58) 347,6 8,30 – 1011 Anti receptor TSH UI/L (n=28) 39.9 1.13-205.3 TSI UI/L (n=12) 19,35 1,55 – 36,2 40 Tabla 6. Distribución de los hallazgos ultrasonográficos reportados en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Hallazgo n (%) No se realizó el ultrasonido 37 (59,6) Aumento de volumen / Bocio 17 (27,4) Tiroiditis 4 (6,4) Hipervascularidad / hipercaptación 3 (4,8) Normal 1 (1,6) Tabla 7. Tratamiento recibido por los pacientes con diagnóstico de hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 TRATAMIENTO RECIBIDO n (%) PTU 60 (96,7) YODO 13 (20,9) CIRUGÍA 1 (1.4) NINGUNO 2 (3.2) Grafico 1. Pruebas de función tiroidea al diagnóstico y en la evolución a un año y dos años de tratamiento en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Diagnóstico 1 año 2 años TSH uUI/ml 0,008 5 4,3 T4L ng/dl 7,8 1,5 1,1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Pruebas de función tiroidea en la evolución del tratamiento TSH uUI/ml T4L ng/dl 41 Tabla 8. Resultado de prueba t para diferencia de medias para muestras independientes entre el valor de TSH al diagnóstico y luego de un año de tratamiento en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Grupo n Media IC95% p TSH uUI/ml al diagnóstico 62 0,0083 0,0046 – 0.0120 0,0007 TSH uUI/ml 1 año de tratamiento 57 5,0149 2,0154 – 8,0145 diferencia -5,0065 -7,8489 – -2,1643 Tabla 9. Resultado de prueba t para diferencia de medias para muestras independientes entre el valor de TSH al diagnóstico y luego de dos años de tratamiento en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Grupo n Media IC95% p TSH uUI/ml al diagnóstico 62 0,0083 0,0046 – 0.0120 0,0131 TSH uUI/ml 2 años de tratamiento 49 4,3145 0,4472 – 8,1818 diferencia -4,3062 0,1881 – 3,6303 Tabla 10. Correlación de Spearman entre la dosis recibida y el nivel de TSH reportado al diagnóstico, 1 año y 2 años de tratamiento en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Variable n Rho p Dosis inicial 60 -0,12 0,379 Dosis a 1 año 52 -0,47 0,004 Dosis a 2 años 35 -0,32 0,062 Tabla 11. Causas de cambio de terapéutica en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=15 Justificación cambio de terapia (n=15) n (%) Bocio 4 (6,4) Enfermedad activa 9 (14,5) Efecto adverso 4 (6,4) Poca adherencia 2 (3,2) 42 Remisión espontanea a hipotiroidismo 1 (1,6) Tabla 12. Complicaciones por tratamiento con drogas antitiroideas en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=4 Complicaciones DAT (n=4) n (%) Agranulocitosis por PTU 1 (1,6) Leucopenia y neutropenia 1 (1,6) Elevación de transaminasas 1 (1,6) Vasculitis y neutropenia 1 (1,6) Tabla 13 Medidas de resumen en años entre la progresión de los eventos en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. Evento Mediana Rango Proporción de la población (%) Duración de tratamiento hasta suspensión (n=24) 3,2 1,1 -5,7 - Recaída (n=10) 0,4 0,1 - 1,5 16,1 Remisión (n=14) 2,0 0,2 - 4,0 22,5 Complicación (n=4) 1,8 0,4 - 2,4 6,45 Recepción de yodo (n=13) 2,2 0,3 - 7,5 20,9 Tabla 14. Factores predictivos de remisión en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=14 Grupo p Mayor edad diagnóstico (>11años) 0,45* T4 libre al diagnóstico <2.50ng/dl 0,92* Descenso anticuerpos contra receptor TSH evolución 0,19* Glándula tiroidea de pequeño tamaño (Bocio grado I) 0,45** IMC normal 0,65*** Postpuberal (≥13 años) 0,89** * U de Mann Whitney ** Chi cuadrado *** Test de Fisher 43 Tabla 15 Factores predictivos de recaída en pacientes con hipertiroidismo atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=10 Grupo P Menor edad diagnóstico (<5años) 0,45* T4 libre al diagnóstico (>2.5 ng/dl) 0,92* Anticuerpos contra receptor TSH al diagnóstico 0,19* Bocio 0,10** * U de Mann Whitney ** Chi cuadrado Tabla 16. Ablación tiroidea en pacientes con hipertiroidismo tratados con propiltiouracilo versus sin tratamiento, atendidos en el Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=62 Ablación tiroidea No DAT PTU Total p Si 2 43 45 0,37 No 0 17 17 Total 2 60 62 69,35% Realizaron ablación con PTU. Tabla 17. Pruebas de función tiroidea de pacientes con hipertiroidismo en seguimiento en el Servicio de Endocrinología del Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera” que fueron trasladados a otros centros en el periodo del 1 enero 2010 al 31 de diciembre 2019. n=23 Variable Mediana Media Rango Distribución normal Valor p* TSH uUI/ml al traslado (n=23) 1,39 2,48 0,005 – 14,88 0,000 T4 libre ng/dl al traslado (n=23) 1,26 1,31 0,93 – 2,29 0,010 * Prueba Shapiro-Francia, normalidad >0,05 44 ANEXOS 45 Anexo 1: Hoja de recolección de datos 46 47 48 Anexo 2. Formulario de autorización de investigación 49 50 BIBLIOGRAFÍA 1. Jara A, Andía V. 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